DE3715218A1

DE3715218A1 - Arzneimittel zur stimulation des lernens und zur verbesserung des gedaechtnisses

Info

Publication number: DE3715218A1
Application number: DE19873715218
Authority: DE
Inventors: Geb Smarian Lavreckaja; Geb Kuznecova Upadyseva; Geb Kolisnicenko Znamenskaja; Geb Pavlovskaja Suchanova; Geb Perlova Grigorieva; Ilmar Charievic Penke; Geb Guseva Timofeeva
Original assignee: NII TEKH BEZOPAS LEKARST SRED
Current assignee: NII TEKH BEZOPAS LEKARST SRED
Priority date: 1986-07-01
Filing date: 1987-05-07
Publication date: 1988-01-07
Also published as: JPS6322520A; JPH0354922B2; GB2192129B; GB8705317D0; FR2600891A1; RU2057531C1; FR2600891B1; IT8719532A0; CH670952A5; GB2192129A; LV5405A3; IT1221905B; US4735953A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Medizin und insbesondere auf ein neues Arzneimittel zur Stimulation des Lernens und zur Verbesserung des Gedächtnisses, das bei der Behandlung von Erkrankungen, die von Gedächtnisfunktionsstörungen und von Schwierigkeiten beim Lernen begleitet werden, bei Geistesschwäche vom Typ der Alzheimer- und Pick-Krankheit, bei Altersschwachsinn sowie bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen, die an verschiedenen Formen organischer Gehirnschädigungen leiden, beispielsweise an minimaler Gehirnfunktionsstörung, Anwendung findet.

Die Erhöhung der durchschnittlichen Lebenserwartung in den letzten Jahrzehnten und die erhöhte Anzahl von Menschen im fortgeschrittenen Lebensalter und Greisenalter waren Gründe für eine Zunahme von Alterserkrankungen, darunter Erkrankungen, die von Gedächtnisfunktionsstörungen begleitet werden.

Zu den letzteren zählen solche Arten von Geistesschwäche wie vaskuläre, arteriosklerotische Erkrankungen des Gehirns und Altersschwachsinn vom Typ der Alzheimer- und Pick-Krankheit.

Es fehlen praktisch effektive Präparate, die eine ausgeprägt therapeutische Wirkung auf diese Patientengruppen ausüben. Zur Behandlung der cerebralen Arteriosklerose und Hypertonie werden hauptsächlich gefäßerweiternde Mittel und Präparate angewendet, die den Metabolismus des Gehirns und den Blutfluß verbessern. Bei atrophischen Prozessen, wie dem Altersschwachsinn oder der Alzheimer- und Pick-Krankheit, erbringt keine Gruppe von Präparaten eine spürbare Wirkung. Die Theorie der Störung der cholinergischen Übertragung (Transmission) bei der Alzheimer-Krankheit führte zu Versuchen, Cholinomimetika, Vorläufer des Acetylcholins und Inhibitoren der Cholinesterase für Behandlungszwecke zu verwenden. Diese Versuche blieben vorerst jedoch erfolglos.

Gegenwärtig werden für die Verbesserung des Gedächtnisses bei diesen Formen von Pathologien Präparate wie Nootropil (Piracetam) oder Calciumsalz der Homopantothensäure (Pantogam) angewendet. Für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit wendet man einige Inhibitoren der Cholinesterase, z. B. Physostigmin, an (Biological Psychiatry, Vol. 16, No. 2, 1981, S. 145-153; Biological Psychiatry, Vol. 17, No. 2, 1982, S. 275-280; Pharmakologie und Toxikologie, Verlag Medicina, Moskau, Nr. 4, 1973, S. 489-494).

Alle diese Präparate sind durch eine unzureichende Effektivität gekennzeichnet und führen nicht zu einer vollständigen Wiederherstellung des Gedächtnisses.

Bekannt ist die Verbindung 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro- 1H-cyclopenta(b)chinolin-monohydrat-hydrochlorid, die als Wirkstoff eines die neuromuskuläre Übertragung, die glatte Muskulatur und die Leitung von Reizen im peripheren und im zentralen Nervensystem stimulierenden Arzneimittels Verwendung findet (US-PS 45 50 113).

Die Anwendung der genannten Verbindung als Wirkstoff eines Arzneimittels zur Stimulation des Lernens und zur Verbesserung des Gedächtnisses ist jedoch unbekannt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Arzneimittel zur Stimulation des Lernens und zur Verbesserung des Gedächtnisses mit einem neuen Mechanismus der Einwirkung auf die Funktionen des Gehirns zu entwickeln, das eine hohe effektive Wirkung und eine niedrige Toxizität aufweist.

Die Aufgabe wird wie aus dem vorstehenden Anspruch ersichtlich gelöst, wobei das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Stimulation des Lernens und zur Verbesserung des Gedächtnisses einen Wirkstoff und einen pharmazeutischen Verdünner enthält, der erfindungsgemäß das 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro- 1H-cyclopenta(b)chinolin-monohydrat-hydrochlorid der folgenden Formel

ist.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in verschiedenen Arzneiformen angewendet werden. Bevorzugt wird es in Form von Injektionslösungen und Tabletten verwendet. Das Arzneimittel in Form von Injektionslösungen enthält den Wirkstoff vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 1,5 Gew.-%, und als pharmazeutischen Verdünner enthält es vorzugsweise ein Lösungsmittel - zweimal destilliertes Wasser, das auf einen pH-Wert von 3,0 angesäuert ist. Das Arzneimittel in Form von Tabletten enthält den Wirkstoff vorzugsweise in einer Menge von 10 bis 20 mg je Tablette auf. Als pharmazeutischen Verdünner enthält es eine Trägersubstanz für Tabletten, vorzugsweise Stärke und Puderzucker.

Die pharmakologische Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittels wurde in Tierversuchen und in Klinikversuchen an Menschen erprobt, die an Erkrankungen des Gehirns mit Gedächtnisfunktionsstörungen litten.

Die Untersuchung der Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittels wurde an männlichen Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 220 g, an männlichen Mäusen mit einem Gewicht von 30 bis 40 g im Alter von 12 Wochen und an Kaninchen mit einem Gewicht von 2,5 bis 3 kg durchgeführt.

In der ersten Versuchsreihe wurde die Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittels auf das Lernvermögen von Ratten in einer "Schiffchen-Kammer" mit den Maßen 36 × 18 × 19 cm unter Anwendung der Methode des aktiven Meidens untersucht. Dabei wird den Ratten beigebracht, einen Stromschlag zu meiden, indem sie in eine benachbarte Kammer überwechseln, die mit der ersten Kammer durch eine spezielle Pforte verbunden ist. Der Strom wird an den aus Metallplatten bestehenden Boden der Kammer angelegt. Als bedingter Reiz dient ein Lichtsignal in Verbindung mit einem Knackgeräusch. Die Lernreihe bestand aus 50 Kombinationen. Es wurde die Anzahl der Kombinationen ermittelt, die zur Erzielung einer stabilen Fähigkeit des Tieres erforderlich ist, damit es bei einem bedingten Signal in die andere Kammer überwechselt. Fünf von sechs richtigen Reaktionen in Folge dienten als Beweis der Stabilität der erworbenen Fähigkeit und wurde als "Lernziel" bezeichnet. Nach 7 Tagen wurde der Lernvorgang wiederholt und man ermittelte erneut die Anzahl an Kombinationen, die zur Erreichung des "Lernziels" erforderlich waren. Aus der Differenz zwischen der zweiten und der ersten Kennziffer wurde der Prozentsatz der Erhaltung der erworbenen Fähigkeit berechnet.

Im folgenden Experiment wurde die Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittels mit der von bekannten Arzneimitteln an gut lernenden und an speziell ausgewählten, schlecht lernenden Ratten gesondert verglichen. Der Versuch ergab einen unterschiedlichen Einfluß einiger Präparate auf diese Gruppe von Tieren. Zu den schlecht lernenden Ratten wurden diejenigen gezählt, die in einer Lernreihe aus 50 Kombinationen kein "Lernziel" erreichten, mit anderen Worten, es entwickelte sich bei ihnen keine stabile Fähigkeit des aktiven Meidens. Gut lernende Tiere erreichten das "Lernziel" nach 15 bis 25 Kombinationen. Das erfindungsgemäße Arzneimittel und die Vergleichspräparate wurden vor oder nach der ersten Lernreihe verabreicht.

Als Vergleichspräparate wurden Piracetam, Physostigmin, 4- Aminopyridin, Calciumsalz der Homopantothensäure, Lysyl-Vasopressin und als Kontrolle eine physiologische Kochsalzlösung verwendet.

Ebenfalls untersucht wurde die Wirkung einer einmaligen und einer permanenten Verabreichung des Arzneimittels im Verlauf von 14 Tagen.

In einer zweiten Versuchsreihe wurde der Einfluß des erfindungsgemäßen Arzneimittels auf das Lernvermögen von Ratten in einem T-förmigen Labyrinth untersucht, bei dem sich in einem Abschnitt ein Futternäpfchen befand. Ratten, die 24 Stunden kein Futter bekamen, wurden im Startabschnitt des Labyrinths untergebracht und es wurde ihnen beigebracht, das Futternäpfchen im entsprechenden Abschnitt des Labyrinths zu finden. Registriert wurde die Reaktionszeit, die Anzahl der nichterfolgten Reaktionen, die Latenzzeit und die Anzahl der Fehler.

In der dritten Versuchsreihe wurde der Einfluß des erfindungsgemäßen Arzneimittels auf die funktionelle Asymmetrie des Gehirns ermittelt. Die Versuche wurden an Kaninchen, denen Elektroden in das Gehirn implantiert wurden, durchgeführt. Die Elektroden wurden unter Nembutalnarkose (40 mg/kg) streng symmetrisch in die Gehörzone an der lateralen Oberfläche der Temporalhirnrinde der rechten und linken Hirnhemisphären implantiert und eine indifferente Elektrode wurde am Nasenbein des Kaninchenschädels befestigt. Der Gehörreiz erfolgte durch Kopfhörer. Als Gehörreiz diente ein akustisches Knackgeräusch, das durch einen rechteckigen Stromimpuls von einem Elektrodenstimulator mit einer Frequenz von 0,1 bis 0,2 Hz hervorgerufen wurde. Die Intensität des Knackgeräusches wurde von 5 bis 80 dB geregelt. Die Verstärkung der abzuleitenden Biopotentiale erfolgte an einem Elektroenzephalograph. Die angeregten Potentiale erzielte man mit Hilfe eines Analysators. Es wurden 100 Versuche an 20 Tieren durchgeführt, der Abstand zwischen den Versuchen an einem Tier betrug 7 Tage. Man ermittelte die Amplitude und die Form des angeregten Potentials. Der Asymmetriekoeffizient K _as wurde nach folgender Formel berechnet:

worin A _r die Amplitude des angeregten Potentials der rechten Hirnhemisphäre (µV) und A ₁ die Amplitude des angeregten Potentials der linken Hirnhemisphäre ist. Die zu untersuchenden Präparate führte man in Form von 0,5 bis 1,5%igen wäßrigen Lösungen subkutan 20 Minuten vor Beginn der Ableitung ein.

Außerdem wurde die Veränderung der Lateralisation des ungezwungenen Verhaltens der Ratten im T-förmigen Labyrinth bestimmt. Im Versuch wurden Ratten beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 180 bis 230 g untersucht. Die Vorexperimente wurden an 120 Tieren durchgeführt. Dann wurde eine Gruppe von 40 Ratten ausgewählt, die 20 Tage lang im ersten Versuch des Durchlaufens des Labyrinths den linken Korridor wählten.

In der ersten Versuchsreihe wurde festgestellt, daß das erfindungsgemäße Arzneimittel in Dosen von 1,5 und 10 mg/kg das Lernvermögen der Ratten stimuliert. Dabei verringert sich die Anzahl der Kombinationen, die zum Erreichen des "Lernziels" erforderlich sind. Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle 1 dargestellt. Es muß hervorgehoben werden, daß das erfindungsgemäße Arzneimittel nicht nur das Lernvermögen, sondern auch das Beibehalten der Fähigkeit, d. h. das eigentliche Gedächtnis beeinflußt. Besonders ausgeprägt kommt der Einfluß des erfindungsgemäßen Arzneimittels bei den Ratten zum Ausdruck, die bislang schlecht lernten und die von der Auswahl ausgeschlossen wurden. Bei einer zweiwöchigen Anwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels verstärkt sich auch seine stimulierende Wirkung im Vergleich zur einmaligen Verabreichung. Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle 2 aufgeführt. Wie aus den Tabellen 1 und 2 zu ersehen ist, war das erfindungsgemäße Arzneimittel in diesen Versuchen bedeutend wirksamer als 4-Aminopyridin, Physostigmin, Piracetam und Lysyl-Vasopressin.

Analoge Ergebnisse wurden auch in Versuchen im T-förmigen Labyrinth unter Verwendung einer positiven Nahrungsverstärkung erzielt. Bei Ratten, denen zuvor das erfindungsgemäße Arzneimittel in einer Dosis von 1,5 und 10 mg/kg verabreicht worden war, wurde eine Verringerung der Anzahl der Fehlreaktionen festgestellt. So verringerte das erfindungsgemäße Arzneimittel in einer Dosis von 5 mg/kg die Anzahl der Fehlreaktionen bis zum vierten Tag des Lernens auf 40% gegenüber dem Ausgangsniveau am ersten Tag des Lernens. In der Kontrolle blieb diese Zahl bei 60 bis 70%.

In einer dritten Versuchsreihe wurde gezeigt, daß das erfindungsgemäße Arzneimittel die angeregten Gehörpotentiale in der Hirnrinde von Kaninchen beeinflußt und die Aktivität der linken Hirnhemisphäre vergrößert. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Tabelle 3 aufgeführt. Dabei vergrößert sich die Amplitude der angeregten Potentiale in der linken Hirnhemisphäre stärker und der Asymmetriekoeffizient nimmt wesentlich zu. Kein anderes der untersuchten Präparate zeigte eine solche Wirkung. Piracetam (Nootropil) beeinflußte alle diese Kennziffern nicht, 4-Aminopyridin und Pysostigmin vergrößerten zwar die Amplitude des angeregten Potentials, veränderten jedoch nicht den Asymmetriekoeffizienten. Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 1

Einfluß des erfindungsgemäßen Arzneimittels und der Vergleichspräparate auf das Lernvermögen von Ratten in einer "Schiffchenkammer"

Tabelle 2

Einfluß des erfindungsgemäßen Arzneimittels auf das Lernvermögen von zuvor nach dem Merkmal der schlechten Lernfähigkeit ausgewählten Ratten

Tabelle 3

Einfluß des erfindungsgemäßen Arzneimittels und der anderen Präparate auf die Amplitude des angeregten Potentials in den Hirnhemisphären beim Kaninchen

Tabelle 4

Einfluß des erfindungsgemäßen Arzneimittels und der anderen Präparate auf den Asymmetriekoeffizienten gemäß den Kennziffern des angeregten Potentials in der Gehörhirnrinde von Kaninchen

Die Angaben über die Eigenschaften des erfindungsgemäßen Arzneimittels, die Dominanz nur einer (der linken) Hirnhemisphäre zu vergrößern, wurden in Verhaltensversuchen an Ratten bestätigt, als die Lateralisation des ungezwungenen Verhaltens der Ratten im T-förmigen Labyrinth untersucht wurde. Es wurden Ratten ausgewählt, die im ersten Durchlauf konstant die linke Abzweigung des Labyrinths gewählt hatten. Nach der Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels nahm die Zahl der Fälle, in denen die Ratten die rechte Abzweigung wählten statistisch bedeutend zu.

Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5

Einfluß des erfindungsgemäßen Arzneimittels auf die Lateralisation des ungezwungenen Verhaltens der Ratten, die konstant die linke Abzweigung des Labyrinths gewählt hatten

Die Ergebnisse der Versuche mit 12 Wochen alten Mäusen zeigten, daß das erfindungsgemäße Arzneimittel in Dosen von 1, 3 und 10 mg/kg das Lernen bei diesen Tieren am ersten Lerntag erleichterte und die Beibehaltung der erworbenen Fähigkeiten bei der Überprüfung nach 24 Stunden verbesserte. Dabei war das erfindungsgemäße Arzneimittel wirksamer als Piracetam, 4-Aminopyridin, Physostigmin und als das Calciumsalz der Homopantothensäure. Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle 6 aufgeführt. Beim Vergleich der verschiedenen Verabreichungsarten des erfindungsgemäßen Arzneimittels wurde festgestellt, daß bei peroraler Verabreichung des Arzneimittels gleiche oder sogar bessere Ergebnisse der Gedächtnisstimulation als bei der subkutanen Verabreichung erzielt wurden. 4-Aminopyridin erleichtert das Lernen, beeinflußt jedoch nicht die Beibehaltung der Fähigkeit des aktiven Meidens. Bei einer Dosis von 0,03 mg/kg wird durch Physostigmin das Lernvermögen leicht verbessert, während es bei einer Dosis von 0,1 mg/kg verschlechtert wird. Piracetam verbessert bei subkutaner Verabreichung das Lernen, nicht aber das Gedächtnis; bei peroraler Verabreichung verringert sich diese Wirkung wesentlich. Das Calciumsalz der Homopantothensäure übt eine stimulierende Wirkung auf das Lernen nur in einer hohen Dosis von 100 mg/kg aus; dabei erzielt man bei subkutaner Verabreichung dieses Präparates eine deutlichere Wirkung als bei peroraler Verabreichung.

Untersucht wird die akute und die chronische Toxizität des erfindungsgemäßen Arzneimittels.

Der LD ₅₀-Wert beträgt bei Mäusen bei einmaliger Verabreichung intraperitoneal 44 mg/kg, subkutan 52 mg/kg und peroral 68 mg/kg. Bei Ratten beträgt dieser Wert 60 mg/kg subkutan.

Die chronische Toxizität des Arzneimittels wurde an drei Tierarten (Ratten, Hunde und Kaninchen) untersucht. Im Dauerversuch an den genannten Tierarten wurde der Einfluß einer längerfristigen subkutanen Verabreichung des Arzneimittels auf das Allgemeinbefinden und das Gewicht der Tiere, auf das Blutbild, das kardiovaskuläre System, die Atmung, das Zentralnervensystem und auf den Status der Nieren, Leber und Schilddrüse untersucht. Auf der Grundlage der erzielten Ergebnisse und der morphologischen Untersuchungen wurde festgestellt, daß das Arzneimittel bei längerfristiger Verabreichung (Ratten - 3 Monate, Kaninchen - 2 Monate und Hunde - 6 Monate) keine toxische Wirkung auf die Versuchstiere ausübt. Die in den Versuchen verabreichten Dosen des Arzneimittels übertrafen die für einen Menschen erforderliche Dosis (je kg des Gewichts) um das 5- bis 10-fache.

Es wurde die allergogene Wirkung des Arzneimittels untersucht. Die Versuchsergebnisse zeigten, daß das Arzneimittel keine allergogene Wirkung aufweist.

Das Arzneimittel zeigte ebenfalls weder eine karzinogene, noch eine mutagene, teratogene oder embryotoxische Wirkung.

Tabelle 6

Einfluß des erfindungsgemäßen Arzneimittels im Vergleich zu den bekannten Präparaten auf das Lernvermögen von Mäusen im Alter von 12 Wochen (Gewicht 30 bis 40 g) in einer "Schiffchenkammer"

Das erfindungsgemäße Arzneimittel wurde an 130 Patienten klinisch getestet.

Nach Diagnose und Geschlecht verteilen sich die Patienten wie folgt:

In der Patientengruppe mit kraniocerebralen Verletzungen waren die Patienten im Alter von 17 bis 60 Jahren, bei den übrigen Gruppen im Alter von 52 bis 75 Jahren.

Neben den klinisch-psychopathologischen Untersuchungsmethoden wurden alle Patienten einer neuropsychologischen Untersuchung unterzogen, bei der sie bestimmte Aufgaben zu lösen hatten. Ihre Antworten wurden dabei nach einem Vierpunktesystem bewertet: 3 - maximal ausgeprägte Schädigung, vollständige oder fast vollständige Unfähigkeit, eine Aufgabe zu lösen; 2 - durchschnittlich ausgeprägter Grad des Defektes, Lösen von Aufgaben mit Unterstützung des Experimentators; 1 - leichte Störungen, selbständiges Korrigieren von Fehlern; 0 - Fehlen von Störungen.

Allen Patienten wurde das erfindungsgemäße Arzneimittel in einer Dosis von 5 bis 30 mg pro Tag in Form von subkutanen Injektionen oder je 5 ml Piracetam (20%ige Lösung) intramuskulär verabreicht (90 bzw. 40 Patienten pro Gruppe). Die Dauer der Behandlung betrug 30 bis 60 Tage. Bei einer akuten kraniocerebralen Verletzung (65 Patienten) wurde die Behandlung 15 bis 20 Tage nach dem Eintreten der Verletzung begonnen und dauerte 20 bis 30 Tage.

Die Ergebnisse der Behandlung zeugen von einer hohen therapeutischen Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels und von seinen Vorteilen gegenüber dem Piracetam.

Zu Beginn der Behandlung waren bei beiden Patientengruppen wesentliche Störungen der psychischen Funktionen zu verzeichnen, dabei unterschieden sich die beiden Gruppen im Schweregrad und im Charakter der Gedächtnis- und Intellektfunktionsstörungen nicht wesentlich voneinander. Am Ende der Behandlung war in beiden Gruppen eine bedeutende Rückbildung aller Störungen bzw. die Verringerung ihres Schweregrades, zu beobachten. Bei Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels erfolgte jedoch die Wiederherstellung der psychischen Funktionen schneller und vollständiger als bei Piracetam.

Die beiden Patientengruppen unterschieden sich nicht nur in der Geschwindigkeit der Wiederherstellung des Gedächtnisses und der Praxis, sondern auch im Charakter dieser Wiederherstellung. Piracetam führte zu einer gleichmäßigen Rückbildung aller vorhandenen Störungen, während das erfindungsgemäße Arzneimittel eine selektive Wirkung zeigte. Unter dem Einfluß des letzteren wurde besonders effektiv die Konstruktionspraxis und die Raumwahrnehmung, das Lesevermögen und das Gedächtnis wiederhergestellt.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel übte auch eine ungleichmäßige Wirkung auf verschiedene Parameter einer Funktion aus. Besonders deutlich kam das bei der neuropsychologischen Untersuchung der Gedächtnisfunktionen zum Ausdruck.

Es ist bekannt, daß die Funktion des Gedächtnisses eine komplizierte Gehirnstruktur besitzt und daß verschiedene Bereiche des Gehirns an ihrer Steuerung beteiligt sind. Während der Untersuchungen führte man eine umfassende Bewertung der Gedächtnisfunktionen durch. Man bewertete: 1. die mnestische Orientierungskomponente des Gedächtnisses eines Patienten; 2. das unwillkürliche Gedächtnis für laufende Ereignisse; 3. das willkürliche extra-experimentelle Gedächtnis; 4. der Umfang und die Qualität des akustischen Gedächtnisses; 5. der Umfang und die Qualität des visuellen Gedächtnisses; 6. das operative Gedächtnis; 7. das Gedächtnis für die vor der Erkrankung erworbenen Kenntnisse.

Dabei übte das erfindungsgemäße Arzneimittel eine besonders schnelle und vollständige wiederherstellende Wirkung auf folgende Parameter des Gedächtnisses aus: mnestische Orientierungskomponente des Gedächtnisses, Festigen der Kenntnisse aus früheren Erfahrungen, unwillkürliches Gedächtnis für laufende Ereignisse und willkürliches extra- experimentelles und operatives Gedächtnis. Es muß hervorgehoben werden, daß die genannten Parameter bei einer raschen sozialen Rehabilitation der Patienten von besonders großer Bedeutung sind. Das visuelle Gedächtnis ließ sich schneller wiederherstellen als das akustische.

Diese Angaben lassen die Annahme zu, daß das erfindungsgemäße Arzneimittel in erster Linie auf posteroparietale Gegenden der linken Hirnhemisphäre wirken.

Hierdurch wurden sowohl in den experimentellen als auch in den klinischen Untersuchungen die Fähigkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels festgestellt, die funktionelle Asymmetrie des Gehirns zu beeinflussen und die Aktivität der dominierenden Hirnhemisphäre zu erhöhen. Piracetam besitzt diese Wirkung nicht.

Am wirksamsten war das erfindungsgemäße Arzneimittel bei akuten kraniocerebralen Verletzungen, bei denen eine schnellere und vollständigere Wiederherstellung der psychischen Funktionen erfolgte. Es übte eine gute therapeutische Wirkung auf die Patienten aus, die an den Folgen einer erworbenen vaskulären Hirnschädigung litten. Dabei wurde eine Verbesserung des Gedächtnisses und eine Erhöhung der Arbeitsfähigkeit beobachtet.

Wesentliche Verbesserungen waren auch bei Patienten mit der Alzheimer- und Pick-Krankheit zu verzeichnen.

Als Grundlage der Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittels auf das Lernen und die Verbesserung des Gedächtnisses dienen die sich in einer optimalen Proportion auf der molekularen Ebene vereinigenden Wirkungen, nämlich die Blockade der Kaliumkanäle einer Membran und die Hemmung der Cholinesterase, die zur erhöhten Freisetzung von Neurotransmittern in allen Synapsen, insbesondere in den cholinergischen, führen. Das fördert die Erhöhung der Effektivität jedes Nervenimpulses bei der Informationsübertragung im Nervensystem. Außerdem kann der ermittelte Einfluß der erfindungsgemäßen Arzneimittels auf die funktionelle Asymmetrie des Gehirns bei Verstärkung der Dominanz der linken Hirnhemisphäre zur Stimulation einer Reihe von psychischen Funktionen, darunter des Gedächtnisses, führen.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird in verschiedenen Darreichungsformen angewendet: peroral in Form von Tabletten, Kapseln, Sirup, Oblaten, subkutan, intramuskulär und intravenös in Form von Injektionslösungen, und in Form von Suppositorien. Das erfindungsgemäße Arzneimittel verwendet man in einer Dosis von 5 bis 20 mg ein- bis zweimal täglich. Die Behandlungsdauer wird individuell gewählt und beträgt durchschnittlich 20 bis 60 Tage. Die Behandlungen können mehrmals im Jahr im Abstand von 1 bis 2 Monaten durchgeführt werden.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel ist gut verträglich. Als Nebenwirkungen sind Anzeichen der Stimulation der m-cholinergischen Systeme zu beobachten: Übelkeit, Durchfall und in seltenen Fällen Erbrechen. In seltenen Fällen wird eine Senkung bzw. Steigerung des arteriellen Blutdrucks und Bradykardie beobachtet, die bei Verringerung der Dosierung des Präparats bzw. bei vorübergehendem Absetzen desselben verschwinden. Bei Vergiftungen kann man Atropininjektionen verabreichen.

Kontraindikationen sind Extrapyramis-Funktionsstörungen des Nervensystems mit Hyperkinesie, organische Schädigungen des Herzens mit Bradykardie, Bronchialasthma und Epilepsie.

Die Arzneiformen des erfindungsgemäßen Arzneimittels werden nach den üblichen Verfahren hergestellt. Der Wirkstoff, 9- Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta(b)chinolin-monohydrat- hydrochlorid, wird zweckmäßigerweise wie folgt hergestellt:

1-Amino-2-cyancyclopenten-1, Cyclohexanon, Polyphosphorsäure und trockenes Benzol werden unter Sieden 2 Stunden lang vermischt. Nach dem Abkühlen verdünnt man die Reaktionsmasse mit Wasser und extrahiert mit Diethylether. Der Etherextrakt wird verworfen. Die wäßrige Schicht neutralisiert man bis zum pH 7. Den ausgefallenen Niederschlag filtert man ab und wäscht mehrmals an einem Filter mit Wasser. Nach dem Abtrennen des Niederschlags setzt man der wäßrigen Schicht Spülwasser zu und alkalisiert mit Ammoniak bis auf pH 9-10. Der ausgefallene Niederschlag an 9-Amino- 2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta(b)chinolin wird abgefiltert und gewaschen. Dann löst man ihn in 20 ml Ethylalkohol und führt gasförmigen Chlorwasserstoff bei einer Temperatur von 5 bis 25°C in die Alkohollösung ein bis ein pH 3 erreicht ist. Das erhaltene Salz wird mit Diethylether ausgefällt und der Niederschlag mit Ether aus Ethanol umgefällt. Man erhält 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta (b)chinolin-monohydrat-hydrochlorid, ein weißes oder leicht cremefarbenes Pulver, das geruchlos, leicht in Wasser, schwer in 95%igem Alkohol und praktisch nicht in Aceton, Ether, Chloroform löslich ist. In verdünnten Säurelösungen ist es leicht löslich.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel gehört zur B-Liste und wird lichtgeschützt aufbewahrt.

Claims

Verwendung von 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta (b)chinolin-monohydrat-hydrochlorid der Formel zur Behandlung von Erkrankungen, die von Gedächtnisfunktionsstörungen und von Schwierigkeiten beim Lernen begleitet werden, bei Geistesschwäche vom Typ der Alzheimer- und Pick-Krankheit, bei Altersschwachsinn und bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen, die an verschiedenen Formen organischer Gehirnschädigungen, beispielsweise an einer minimalen Gehirnfunktionsstörung, leiden.