DE3715218A1 - Arzneimittel zur stimulation des lernens und zur verbesserung des gedaechtnisses - Google Patents
Arzneimittel zur stimulation des lernens und zur verbesserung des gedaechtnissesInfo
- Publication number
- DE3715218A1 DE3715218A1 DE19873715218 DE3715218A DE3715218A1 DE 3715218 A1 DE3715218 A1 DE 3715218A1 DE 19873715218 DE19873715218 DE 19873715218 DE 3715218 A DE3715218 A DE 3715218A DE 3715218 A1 DE3715218 A1 DE 3715218A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- learning
- memory
- drug
- rats
- brain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der
Medizin und insbesondere auf ein neues Arzneimittel zur
Stimulation des Lernens und zur Verbesserung des Gedächtnisses,
das bei der Behandlung von Erkrankungen, die von
Gedächtnisfunktionsstörungen und von Schwierigkeiten beim
Lernen begleitet werden, bei Geistesschwäche vom Typ der
Alzheimer- und Pick-Krankheit, bei Altersschwachsinn sowie
bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen, die an
verschiedenen Formen organischer Gehirnschädigungen leiden,
beispielsweise an minimaler Gehirnfunktionsstörung, Anwendung
findet.
Die Erhöhung der durchschnittlichen Lebenserwartung in den
letzten Jahrzehnten und die erhöhte Anzahl von Menschen im
fortgeschrittenen Lebensalter und Greisenalter waren Gründe
für eine Zunahme von Alterserkrankungen, darunter Erkrankungen,
die von Gedächtnisfunktionsstörungen begleitet werden.
Zu den letzteren zählen solche Arten von Geistesschwäche
wie vaskuläre, arteriosklerotische Erkrankungen des Gehirns
und Altersschwachsinn vom Typ der Alzheimer- und Pick-Krankheit.
Es fehlen praktisch effektive Präparate, die eine ausgeprägt
therapeutische Wirkung auf diese Patientengruppen ausüben.
Zur Behandlung der cerebralen Arteriosklerose und Hypertonie
werden hauptsächlich gefäßerweiternde Mittel und
Präparate angewendet, die den Metabolismus des Gehirns und
den Blutfluß verbessern. Bei atrophischen Prozessen, wie
dem Altersschwachsinn oder der Alzheimer- und Pick-Krankheit,
erbringt keine Gruppe von Präparaten eine spürbare
Wirkung. Die Theorie der Störung der cholinergischen Übertragung
(Transmission) bei der Alzheimer-Krankheit führte zu
Versuchen, Cholinomimetika, Vorläufer des Acetylcholins und
Inhibitoren der Cholinesterase für Behandlungszwecke zu verwenden.
Diese Versuche blieben vorerst jedoch erfolglos.
Gegenwärtig werden für die Verbesserung des Gedächtnisses
bei diesen Formen von Pathologien Präparate wie Nootropil
(Piracetam) oder Calciumsalz der Homopantothensäure (Pantogam)
angewendet. Für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit
wendet man einige Inhibitoren der Cholinesterase, z. B. Physostigmin,
an (Biological Psychiatry, Vol. 16, No. 2, 1981,
S. 145-153; Biological Psychiatry, Vol. 17, No. 2, 1982,
S. 275-280; Pharmakologie und Toxikologie, Verlag Medicina,
Moskau, Nr. 4, 1973, S. 489-494).
Alle diese Präparate sind durch eine unzureichende Effektivität
gekennzeichnet und führen nicht zu einer vollständigen
Wiederherstellung des Gedächtnisses.
Bekannt ist die Verbindung 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-
1H-cyclopenta(b)chinolin-monohydrat-hydrochlorid, die als
Wirkstoff eines die neuromuskuläre Übertragung, die glatte
Muskulatur und die Leitung von Reizen im peripheren und im
zentralen Nervensystem stimulierenden Arzneimittels Verwendung
findet (US-PS 45 50 113).
Die Anwendung der genannten Verbindung als Wirkstoff eines
Arzneimittels zur Stimulation des Lernens und zur Verbesserung
des Gedächtnisses ist jedoch unbekannt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Arzneimittel
zur Stimulation des Lernens und zur Verbesserung des
Gedächtnisses mit einem neuen Mechanismus der Einwirkung
auf die Funktionen des Gehirns zu entwickeln, das eine hohe
effektive Wirkung und eine niedrige Toxizität aufweist.
Die Aufgabe wird wie aus dem vorstehenden Anspruch ersichtlich
gelöst, wobei das erfindungsgemäße Arzneimittel zur
Stimulation des Lernens und zur Verbesserung des Gedächtnisses
einen Wirkstoff und einen pharmazeutischen Verdünner
enthält, der erfindungsgemäß das 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-
1H-cyclopenta(b)chinolin-monohydrat-hydrochlorid der
folgenden Formel
ist.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in verschiedenen
Arzneiformen angewendet werden. Bevorzugt wird es in Form
von Injektionslösungen und Tabletten verwendet. Das Arzneimittel
in Form von Injektionslösungen enthält den Wirkstoff vorzugsweise
in einer Menge von 0,5 bis 1,5 Gew.-%, und als pharmazeutischen
Verdünner enthält es vorzugsweise ein Lösungsmittel -
zweimal destilliertes Wasser, das auf einen pH-Wert von 3,0
angesäuert ist. Das Arzneimittel in Form von Tabletten enthält
den Wirkstoff vorzugsweise in einer Menge von 10 bis
20 mg je Tablette auf. Als pharmazeutischen Verdünner enthält
es eine Trägersubstanz für Tabletten, vorzugsweise
Stärke und Puderzucker.
Die pharmakologische Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittels
wurde in Tierversuchen und in Klinikversuchen an
Menschen erprobt, die an Erkrankungen des Gehirns mit Gedächtnisfunktionsstörungen
litten.
Die Untersuchung der Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittels
wurde an männlichen Ratten mit einem Gewicht von
180 bis 220 g, an männlichen Mäusen mit einem Gewicht von
30 bis 40 g im Alter von 12 Wochen und an Kaninchen mit einem Gewicht
von 2,5 bis 3 kg durchgeführt.
In der ersten Versuchsreihe wurde die Wirkung des erfindungsgemäßen
Arzneimittels auf das Lernvermögen von Ratten
in einer "Schiffchen-Kammer" mit den Maßen 36 × 18 × 19 cm unter
Anwendung der Methode des aktiven Meidens untersucht.
Dabei wird den Ratten beigebracht, einen Stromschlag zu
meiden, indem sie in eine benachbarte Kammer überwechseln,
die mit der ersten Kammer durch eine spezielle Pforte verbunden
ist. Der Strom wird an den aus Metallplatten bestehenden
Boden der Kammer angelegt. Als bedingter Reiz dient
ein Lichtsignal in Verbindung mit einem Knackgeräusch. Die
Lernreihe bestand aus 50 Kombinationen. Es wurde die Anzahl
der Kombinationen ermittelt, die zur Erzielung einer stabilen
Fähigkeit des Tieres erforderlich ist, damit es bei einem
bedingten Signal in die andere Kammer überwechselt.
Fünf von sechs richtigen Reaktionen in Folge dienten als
Beweis der Stabilität der erworbenen Fähigkeit und wurde
als "Lernziel" bezeichnet. Nach 7 Tagen wurde der
Lernvorgang wiederholt und man ermittelte erneut die Anzahl
an Kombinationen, die zur Erreichung des "Lernziels"
erforderlich waren. Aus der Differenz zwischen der
zweiten und der ersten Kennziffer wurde der Prozentsatz der
Erhaltung der erworbenen Fähigkeit berechnet.
Im folgenden Experiment wurde die Wirkung des erfindungsgemäßen
Arzneimittels mit der von bekannten Arzneimitteln an
gut lernenden und an speziell ausgewählten, schlecht lernenden
Ratten gesondert verglichen. Der Versuch ergab einen
unterschiedlichen Einfluß einiger Präparate auf diese Gruppe
von Tieren. Zu den schlecht lernenden Ratten wurden diejenigen
gezählt, die in einer Lernreihe aus 50 Kombinationen
kein "Lernziel" erreichten, mit anderen Worten, es
entwickelte sich bei ihnen keine stabile Fähigkeit des aktiven
Meidens. Gut lernende Tiere erreichten das "Lernziel"
nach 15 bis 25 Kombinationen. Das erfindungsgemäße
Arzneimittel und die Vergleichspräparate wurden vor oder
nach der ersten Lernreihe verabreicht.
Als Vergleichspräparate wurden Piracetam, Physostigmin, 4-
Aminopyridin, Calciumsalz der Homopantothensäure, Lysyl-Vasopressin
und als Kontrolle eine physiologische Kochsalzlösung
verwendet.
Ebenfalls untersucht wurde die Wirkung einer einmaligen und
einer permanenten Verabreichung des Arzneimittels im Verlauf
von 14 Tagen.
In einer zweiten Versuchsreihe wurde der Einfluß des erfindungsgemäßen
Arzneimittels auf das Lernvermögen von Ratten
in einem T-förmigen Labyrinth untersucht, bei dem sich in
einem Abschnitt ein Futternäpfchen befand. Ratten, die 24
Stunden kein Futter bekamen, wurden im Startabschnitt des
Labyrinths untergebracht und es wurde ihnen beigebracht, das
Futternäpfchen im entsprechenden Abschnitt des Labyrinths zu
finden. Registriert wurde die Reaktionszeit, die Anzahl der
nichterfolgten Reaktionen, die Latenzzeit und die Anzahl der
Fehler.
In der dritten Versuchsreihe wurde der Einfluß des erfindungsgemäßen
Arzneimittels auf die funktionelle Asymmetrie
des Gehirns ermittelt. Die Versuche wurden an Kaninchen, denen
Elektroden in das Gehirn implantiert wurden, durchgeführt.
Die Elektroden wurden unter Nembutalnarkose (40 mg/kg)
streng symmetrisch in die Gehörzone an der lateralen Oberfläche
der Temporalhirnrinde der rechten und linken Hirnhemisphären
implantiert und eine indifferente Elektrode wurde
am Nasenbein des Kaninchenschädels befestigt. Der Gehörreiz
erfolgte durch Kopfhörer. Als Gehörreiz diente ein akustisches
Knackgeräusch, das durch einen rechteckigen Stromimpuls
von einem Elektrodenstimulator mit einer Frequenz von 0,1
bis 0,2 Hz hervorgerufen wurde. Die Intensität des Knackgeräusches
wurde von 5 bis 80 dB geregelt. Die Verstärkung der
abzuleitenden Biopotentiale erfolgte an einem Elektroenzephalograph.
Die angeregten Potentiale erzielte man mit Hilfe
eines Analysators. Es wurden 100 Versuche an 20 Tieren
durchgeführt, der Abstand zwischen den Versuchen an einem
Tier betrug 7 Tage. Man ermittelte die Amplitude und die
Form des angeregten Potentials. Der Asymmetriekoeffizient
K as wurde nach folgender Formel berechnet:
worin A r die Amplitude des angeregten Potentials der rechten
Hirnhemisphäre (µV) und A 1 die Amplitude des angeregten
Potentials der linken Hirnhemisphäre ist. Die zu untersuchenden
Präparate führte man in Form von 0,5 bis 1,5%igen
wäßrigen Lösungen subkutan 20 Minuten vor Beginn der Ableitung
ein.
Außerdem wurde die Veränderung der Lateralisation des ungezwungenen
Verhaltens der Ratten im T-förmigen Labyrinth bestimmt.
Im Versuch wurden Ratten beiderlei Geschlechts mit
einem Gewicht von 180 bis 230 g untersucht. Die Vorexperimente
wurden an 120 Tieren durchgeführt. Dann wurde eine
Gruppe von 40 Ratten ausgewählt, die 20 Tage lang im ersten
Versuch des Durchlaufens des Labyrinths den linken Korridor
wählten.
In der ersten Versuchsreihe wurde festgestellt, daß das erfindungsgemäße
Arzneimittel in Dosen von 1,5 und 10 mg/kg
das Lernvermögen der Ratten stimuliert. Dabei verringert
sich die Anzahl der Kombinationen, die zum Erreichen des
"Lernziels" erforderlich sind. Die Ergebnisse der
Versuche sind in Tabelle 1 dargestellt. Es muß hervorgehoben
werden, daß das erfindungsgemäße Arzneimittel nicht nur
das Lernvermögen, sondern auch das Beibehalten der Fähigkeit,
d. h. das eigentliche Gedächtnis beeinflußt. Besonders
ausgeprägt kommt der Einfluß des erfindungsgemäßen Arzneimittels
bei den Ratten zum Ausdruck, die bislang schlecht
lernten und die von der Auswahl ausgeschlossen wurden. Bei
einer zweiwöchigen Anwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels
verstärkt sich auch seine stimulierende Wirkung im Vergleich zur
einmaligen Verabreichung. Die Ergebnisse der Versuche sind
in Tabelle 2 aufgeführt. Wie aus den Tabellen 1 und 2 zu ersehen
ist, war das erfindungsgemäße Arzneimittel in diesen
Versuchen bedeutend wirksamer als 4-Aminopyridin, Physostigmin,
Piracetam und Lysyl-Vasopressin.
Analoge Ergebnisse wurden auch in Versuchen im T-förmigen
Labyrinth unter Verwendung einer positiven Nahrungsverstärkung
erzielt. Bei Ratten, denen zuvor das erfindungsgemäße
Arzneimittel in einer Dosis von 1,5 und 10 mg/kg verabreicht
worden war, wurde eine Verringerung der Anzahl der Fehlreaktionen
festgestellt. So verringerte das erfindungsgemäße Arzneimittel
in einer Dosis von 5 mg/kg die Anzahl der Fehlreaktionen
bis zum vierten Tag des Lernens auf 40% gegenüber
dem Ausgangsniveau am ersten Tag des Lernens. In der Kontrolle
blieb diese Zahl bei 60 bis 70%.
In einer dritten Versuchsreihe wurde gezeigt, daß das erfindungsgemäße
Arzneimittel die angeregten Gehörpotentiale in
der Hirnrinde von Kaninchen beeinflußt und die Aktivität der
linken Hirnhemisphäre vergrößert. Die Ergebnisse dieser Versuche
sind in Tabelle 3 aufgeführt. Dabei vergrößert sich
die Amplitude der angeregten Potentiale in der linken Hirnhemisphäre
stärker und der Asymmetriekoeffizient nimmt wesentlich
zu. Kein anderes der untersuchten Präparate zeigte
eine solche Wirkung. Piracetam (Nootropil) beeinflußte alle
diese Kennziffern nicht, 4-Aminopyridin und Pysostigmin
vergrößerten zwar die Amplitude des angeregten Potentials,
veränderten jedoch nicht den Asymmetriekoeffizienten. Die
Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Die Angaben über die Eigenschaften des erfindungsgemäßen Arzneimittels,
die Dominanz nur einer (der linken) Hirnhemisphäre
zu vergrößern, wurden in Verhaltensversuchen an Ratten
bestätigt, als die Lateralisation des ungezwungenen Verhaltens
der Ratten im T-förmigen Labyrinth untersucht wurde.
Es wurden Ratten ausgewählt, die im ersten Durchlauf konstant
die linke Abzweigung des Labyrinths gewählt hatten.
Nach der Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels
nahm die Zahl der Fälle, in denen die Ratten die rechte Abzweigung
wählten statistisch bedeutend zu.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Die Ergebnisse der Versuche mit 12 Wochen alten Mäusen zeigten,
daß das erfindungsgemäße Arzneimittel in Dosen von 1,
3 und 10 mg/kg das Lernen bei diesen Tieren am ersten Lerntag
erleichterte und die Beibehaltung der erworbenen Fähigkeiten
bei der Überprüfung nach 24 Stunden verbesserte. Dabei
war das erfindungsgemäße Arzneimittel wirksamer als Piracetam,
4-Aminopyridin, Physostigmin und als das Calciumsalz
der Homopantothensäure. Die Ergebnisse der Versuche sind in
Tabelle 6 aufgeführt. Beim Vergleich der verschiedenen Verabreichungsarten
des erfindungsgemäßen Arzneimittels wurde
festgestellt, daß bei peroraler Verabreichung des Arzneimittels
gleiche oder sogar bessere Ergebnisse der Gedächtnisstimulation
als bei der subkutanen Verabreichung erzielt
wurden. 4-Aminopyridin erleichtert das Lernen, beeinflußt
jedoch nicht die Beibehaltung der Fähigkeit des aktiven Meidens.
Bei einer Dosis von 0,03 mg/kg wird durch Physostigmin
das Lernvermögen leicht verbessert, während es bei einer Dosis
von 0,1 mg/kg verschlechtert wird. Piracetam verbessert
bei subkutaner Verabreichung das Lernen, nicht aber das Gedächtnis;
bei peroraler Verabreichung verringert sich diese
Wirkung wesentlich. Das Calciumsalz der Homopantothensäure
übt eine stimulierende Wirkung auf das Lernen nur in einer
hohen Dosis von 100 mg/kg aus; dabei erzielt man bei subkutaner
Verabreichung dieses Präparates eine deutlichere Wirkung
als bei peroraler Verabreichung.
Untersucht wird die akute und die chronische Toxizität des
erfindungsgemäßen Arzneimittels.
Der LD 50-Wert beträgt bei Mäusen bei einmaliger Verabreichung
intraperitoneal 44 mg/kg, subkutan 52 mg/kg und peroral
68 mg/kg. Bei Ratten beträgt dieser Wert 60 mg/kg subkutan.
Die chronische Toxizität des Arzneimittels wurde an drei
Tierarten (Ratten, Hunde und Kaninchen) untersucht. Im Dauerversuch
an den genannten Tierarten wurde der Einfluß einer
längerfristigen subkutanen Verabreichung des Arzneimittels
auf das Allgemeinbefinden und das Gewicht der Tiere,
auf das Blutbild, das kardiovaskuläre System, die Atmung,
das Zentralnervensystem und auf den Status der Nieren, Leber und Schilddrüse
untersucht. Auf der Grundlage der erzielten Ergebnisse und der morphologischen
Untersuchungen wurde festgestellt, daß das Arzneimittel
bei längerfristiger Verabreichung (Ratten - 3 Monate,
Kaninchen - 2 Monate und Hunde - 6 Monate) keine toxische
Wirkung auf die Versuchstiere ausübt. Die in den Versuchen
verabreichten Dosen des Arzneimittels übertrafen die für
einen Menschen erforderliche Dosis (je kg des Gewichts) um
das 5- bis 10-fache.
Es wurde die allergogene Wirkung des Arzneimittels untersucht.
Die Versuchsergebnisse zeigten, daß das Arzneimittel
keine allergogene Wirkung aufweist.
Das Arzneimittel zeigte ebenfalls weder eine karzinogene,
noch eine mutagene, teratogene oder embryotoxische Wirkung.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel wurde an 130 Patienten
klinisch getestet.
Nach Diagnose und Geschlecht verteilen sich die Patienten
wie folgt:
In der Patientengruppe mit kraniocerebralen Verletzungen
waren die Patienten im Alter von 17 bis 60 Jahren, bei
den übrigen Gruppen im Alter von 52 bis 75 Jahren.
Neben den klinisch-psychopathologischen Untersuchungsmethoden
wurden alle Patienten einer neuropsychologischen Untersuchung
unterzogen, bei der sie bestimmte Aufgaben zu lösen
hatten. Ihre Antworten wurden dabei nach einem Vierpunktesystem
bewertet: 3 - maximal ausgeprägte Schädigung, vollständige
oder fast vollständige Unfähigkeit, eine Aufgabe
zu lösen; 2 - durchschnittlich ausgeprägter Grad des Defektes,
Lösen von Aufgaben mit Unterstützung des Experimentators;
1 - leichte Störungen, selbständiges Korrigieren von
Fehlern; 0 - Fehlen von Störungen.
Allen Patienten wurde das erfindungsgemäße Arzneimittel in
einer Dosis von 5 bis 30 mg pro Tag in Form von subkutanen
Injektionen oder je 5 ml Piracetam (20%ige Lösung) intramuskulär
verabreicht (90 bzw. 40 Patienten pro Gruppe).
Die Dauer der Behandlung betrug 30 bis 60 Tage. Bei einer
akuten kraniocerebralen Verletzung (65 Patienten) wurde die
Behandlung 15 bis 20 Tage nach dem Eintreten der Verletzung
begonnen und dauerte 20 bis 30 Tage.
Die Ergebnisse der Behandlung zeugen von einer hohen therapeutischen
Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels
und von seinen Vorteilen gegenüber dem Piracetam.
Zu Beginn der Behandlung waren bei beiden Patientengruppen
wesentliche Störungen der psychischen Funktionen zu verzeichnen,
dabei unterschieden sich die beiden Gruppen im
Schweregrad und im Charakter der Gedächtnis- und Intellektfunktionsstörungen
nicht wesentlich voneinander. Am Ende
der Behandlung war in beiden Gruppen eine bedeutende Rückbildung
aller Störungen bzw. die Verringerung ihres Schweregrades,
zu beobachten. Bei Verabreichung des erfindungsgemäßen
Arzneimittels erfolgte jedoch die Wiederherstellung
der psychischen Funktionen schneller und vollständiger als
bei Piracetam.
Die beiden Patientengruppen unterschieden sich nicht nur in
der Geschwindigkeit der Wiederherstellung des Gedächtnisses
und der Praxis, sondern auch im Charakter dieser Wiederherstellung.
Piracetam führte zu einer gleichmäßigen Rückbildung
aller vorhandenen Störungen, während das erfindungsgemäße
Arzneimittel eine selektive Wirkung zeigte. Unter dem
Einfluß des letzteren wurde besonders effektiv die Konstruktionspraxis
und die Raumwahrnehmung, das Lesevermögen und
das Gedächtnis wiederhergestellt.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel übte auch eine ungleichmäßige
Wirkung auf verschiedene Parameter einer Funktion aus.
Besonders deutlich kam das bei der neuropsychologischen Untersuchung
der Gedächtnisfunktionen zum Ausdruck.
Es ist bekannt, daß die Funktion des Gedächtnisses eine
komplizierte Gehirnstruktur besitzt und daß verschiedene
Bereiche des Gehirns an ihrer Steuerung beteiligt sind.
Während der Untersuchungen führte man eine umfassende Bewertung
der Gedächtnisfunktionen durch. Man bewertete:
1. die mnestische Orientierungskomponente des Gedächtnisses
eines Patienten; 2. das unwillkürliche Gedächtnis für
laufende Ereignisse; 3. das willkürliche extra-experimentelle
Gedächtnis; 4. der Umfang und die Qualität des akustischen
Gedächtnisses; 5. der Umfang und die Qualität des
visuellen Gedächtnisses; 6. das operative Gedächtnis;
7. das Gedächtnis für die vor der Erkrankung erworbenen
Kenntnisse.
Dabei übte das erfindungsgemäße Arzneimittel eine besonders
schnelle und vollständige wiederherstellende Wirkung
auf folgende Parameter des Gedächtnisses aus: mnestische
Orientierungskomponente des Gedächtnisses, Festigen der
Kenntnisse aus früheren Erfahrungen, unwillkürliches Gedächtnis
für laufende Ereignisse und willkürliches extra-
experimentelles und operatives Gedächtnis. Es muß hervorgehoben
werden, daß die genannten Parameter bei einer raschen
sozialen Rehabilitation der Patienten von besonders
großer Bedeutung sind. Das visuelle Gedächtnis ließ sich
schneller wiederherstellen als das akustische.
Diese Angaben lassen die Annahme zu, daß das erfindungsgemäße
Arzneimittel in erster Linie auf posteroparietale Gegenden
der linken Hirnhemisphäre wirken.
Hierdurch wurden sowohl in den experimentellen als auch
in den klinischen Untersuchungen die Fähigkeit des erfindungsgemäßen
Arzneimittels festgestellt, die funktionelle
Asymmetrie des Gehirns zu beeinflussen und die Aktivität
der dominierenden Hirnhemisphäre zu erhöhen. Piracetam besitzt
diese Wirkung nicht.
Am wirksamsten war das erfindungsgemäße Arzneimittel bei
akuten kraniocerebralen Verletzungen, bei denen eine schnellere
und vollständigere Wiederherstellung der psychischen
Funktionen erfolgte. Es übte eine gute therapeutische Wirkung
auf die Patienten aus, die an den Folgen einer erworbenen
vaskulären Hirnschädigung litten. Dabei wurde eine
Verbesserung des Gedächtnisses und eine Erhöhung der Arbeitsfähigkeit
beobachtet.
Wesentliche Verbesserungen waren auch bei Patienten mit
der Alzheimer- und Pick-Krankheit zu verzeichnen.
Als Grundlage der Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittels
auf das Lernen und die Verbesserung des Gedächtnisses
dienen die sich in einer optimalen Proportion auf der molekularen
Ebene vereinigenden Wirkungen, nämlich die Blockade
der Kaliumkanäle einer Membran und die Hemmung der Cholinesterase,
die zur erhöhten Freisetzung von Neurotransmittern
in allen Synapsen, insbesondere in den cholinergischen,
führen. Das fördert die Erhöhung der Effektivität
jedes Nervenimpulses bei der Informationsübertragung im
Nervensystem. Außerdem kann der ermittelte Einfluß der erfindungsgemäßen
Arzneimittels auf die funktionelle Asymmetrie
des Gehirns bei Verstärkung der Dominanz der linken
Hirnhemisphäre zur Stimulation einer Reihe von psychischen
Funktionen, darunter des Gedächtnisses, führen.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird in verschiedenen Darreichungsformen
angewendet: peroral in Form von Tabletten,
Kapseln, Sirup, Oblaten, subkutan, intramuskulär und intravenös
in Form von Injektionslösungen, und in Form von Suppositorien.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel verwendet man
in einer Dosis von 5 bis 20 mg ein- bis zweimal täglich.
Die Behandlungsdauer wird individuell gewählt und beträgt
durchschnittlich 20 bis 60 Tage. Die Behandlungen können
mehrmals im Jahr im Abstand von 1 bis 2 Monaten durchgeführt
werden.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel ist gut verträglich. Als
Nebenwirkungen sind Anzeichen der Stimulation der m-cholinergischen
Systeme zu beobachten: Übelkeit, Durchfall und in
seltenen Fällen Erbrechen. In seltenen Fällen wird eine
Senkung bzw. Steigerung des arteriellen Blutdrucks und Bradykardie
beobachtet, die bei Verringerung der Dosierung des
Präparats bzw. bei vorübergehendem Absetzen desselben verschwinden.
Bei Vergiftungen kann man Atropininjektionen
verabreichen.
Kontraindikationen sind Extrapyramis-Funktionsstörungen des
Nervensystems mit Hyperkinesie, organische Schädigungen des
Herzens mit Bradykardie, Bronchialasthma und Epilepsie.
Die Arzneiformen des erfindungsgemäßen Arzneimittels werden
nach den üblichen Verfahren hergestellt. Der Wirkstoff, 9-
Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta(b)chinolin-monohydrat-
hydrochlorid, wird zweckmäßigerweise wie folgt hergestellt:
1-Amino-2-cyancyclopenten-1, Cyclohexanon, Polyphosphorsäure
und trockenes Benzol werden unter Sieden 2 Stunden
lang vermischt. Nach dem Abkühlen verdünnt man die Reaktionsmasse
mit Wasser und extrahiert mit Diethylether. Der
Etherextrakt wird verworfen. Die wäßrige Schicht neutralisiert
man bis zum pH 7. Den ausgefallenen Niederschlag filtert
man ab und wäscht mehrmals an einem Filter mit Wasser.
Nach dem Abtrennen des Niederschlags setzt man der wäßrigen Schicht
Spülwasser zu und alkalisiert mit Ammoniak bis
auf pH 9-10. Der ausgefallene Niederschlag an 9-Amino-
2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta(b)chinolin wird abgefiltert
und gewaschen. Dann löst man ihn in 20 ml Ethylalkohol
und führt gasförmigen Chlorwasserstoff bei einer
Temperatur von 5 bis 25°C in die Alkohollösung ein bis ein
pH 3 erreicht ist. Das erhaltene Salz wird mit Diethylether
ausgefällt und der Niederschlag mit Ether aus Ethanol umgefällt.
Man erhält 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta
(b)chinolin-monohydrat-hydrochlorid, ein weißes oder
leicht cremefarbenes Pulver, das geruchlos, leicht in Wasser,
schwer in 95%igem Alkohol und praktisch nicht in Aceton,
Ether, Chloroform löslich ist. In verdünnten Säurelösungen
ist es leicht löslich.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel gehört zur B-Liste und
wird lichtgeschützt aufbewahrt.
Claims (1)
- Verwendung von 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta (b)chinolin-monohydrat-hydrochlorid der Formel zur Behandlung von Erkrankungen, die von Gedächtnisfunktionsstörungen und von Schwierigkeiten beim Lernen begleitet werden, bei Geistesschwäche vom Typ der Alzheimer- und Pick-Krankheit, bei Altersschwachsinn und bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen, die an verschiedenen Formen organischer Gehirnschädigungen, beispielsweise an einer minimalen Gehirnfunktionsstörung, leiden.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU864076765A RU2057531C1 (ru) | 1986-07-01 | 1986-07-01 | Средство для стимуляции обучения и памяти |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3715218A1 true DE3715218A1 (de) | 1988-01-07 |
Family
ID=21241130
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19873715218 Withdrawn DE3715218A1 (de) | 1986-07-01 | 1987-05-07 | Arzneimittel zur stimulation des lernens und zur verbesserung des gedaechtnisses |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4735953A (de) |
JP (1) | JPS6322520A (de) |
CH (1) | CH670952A5 (de) |
DE (1) | DE3715218A1 (de) |
FR (1) | FR2600891B1 (de) |
GB (1) | GB2192129B (de) |
IT (1) | IT1221905B (de) |
LV (1) | LV5405A3 (de) |
RU (1) | RU2057531C1 (de) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO890328L (no) * | 1988-01-26 | 1989-07-27 | Nii Tekhnol I Bezopasnosti Lek | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-amino-2,3-disubstituert-6,7-dihydro-5h-1-pyrindinderivater. |
CA2015282A1 (en) * | 1989-04-25 | 1990-10-25 | Renzo Ohuchi | Pyridine derivatives |
US4985560A (en) * | 1990-01-12 | 1991-01-15 | American Home Products Corporation | Pyridazino(4,5-b)indolizines |
RU2024509C1 (ru) * | 1991-05-07 | 1994-12-15 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность |
EP0793963A4 (de) * | 1994-10-24 | 2001-12-12 | Nikken Chemicals Co Ltd | Transdermal verabreichbare zubereitung |
JP2001106674A (ja) * | 1999-05-13 | 2001-04-17 | Nikken Chem Co Ltd | 塩酸イピダクリン水和物の製造方法 |
JP4587529B2 (ja) * | 1999-07-09 | 2010-11-24 | 興和創薬株式会社 | イピダクリン及び塩酸イピダクリン水和物の製造方法 |
US6433173B1 (en) * | 1999-07-09 | 2002-08-13 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Process for the preparation of ipidacrine or ipidacrine hydrochloride hydrate |
US20050063998A1 (en) * | 1999-10-26 | 2005-03-24 | Francois Marc Karel Jozef | Oral solution containing galantamine and a sweetening agent |
JP2004292316A (ja) * | 2000-12-25 | 2004-10-21 | Nikken Chem Co Ltd | アルツハイマー型痴呆の日常生活動作能力改善剤 |
RU2213565C1 (ru) * | 2002-06-24 | 2003-10-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Паркинфарм" | Способ лечебного воздействия на организм пациента при лечении болезни паркинсона |
US9132135B2 (en) * | 2004-09-24 | 2015-09-15 | University Of Maryland, Baltimore | Method of treating organophosphorous poisoning |
US7888346B2 (en) * | 2004-09-24 | 2011-02-15 | Universtiy of Maryland, Baltimore | Method of treating organophosphorous poisoning |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3231571A1 (de) * | 1982-08-25 | 1984-03-01 | Naučno-issledovatel'skij institut po biologičeskim ispytanijam chimičeskich soedinenij, Staraja Kupavna, Moskovskaja oblast' | Arzneipraeparat als stimulator der nervmuskeluebertragung, der glatten muskel, der erregungsleitung in dem peripherischen und zentralnervensystem |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4550113A (en) * | 1982-08-19 | 1985-10-29 | Nauchno-Issledovatelsky Institut Po Biologicheskikm Ispytaniyam Khimicheskikh Soedineny | 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta(b)quinoline monohydrate hydrochloride as stimulant of neuro-muscular transmission of smooth muscles |
GB2125696B (en) * | 1982-08-23 | 1985-11-06 | Nii Biolog Ispytaniam Khim Soe | Compositions containing quinoline derivatives |
-
1986
- 1986-07-01 RU SU864076765A patent/RU2057531C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1986-08-06 JP JP61184986A patent/JPS6322520A/ja active Granted
-
1987
- 1987-02-26 US US07/019,486 patent/US4735953A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-27 IT IT19532/87A patent/IT1221905B/it active
- 1987-03-02 FR FR878702792A patent/FR2600891B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-06 GB GB8705317A patent/GB2192129B/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-04 CH CH1687/87A patent/CH670952A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-07 DE DE19873715218 patent/DE3715218A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-06-21 LV LV930632A patent/LV5405A3/xx unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3231571A1 (de) * | 1982-08-25 | 1984-03-01 | Naučno-issledovatel'skij institut po biologičeskim ispytanijam chimičeskich soedinenij, Staraja Kupavna, Moskovskaja oblast' | Arzneipraeparat als stimulator der nervmuskeluebertragung, der glatten muskel, der erregungsleitung in dem peripherischen und zentralnervensystem |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB2192129A (en) | 1988-01-06 |
JPS6322520A (ja) | 1988-01-30 |
LV5405A3 (lv) | 1994-03-10 |
FR2600891A1 (fr) | 1988-01-08 |
US4735953A (en) | 1988-04-05 |
GB2192129B (en) | 1991-01-23 |
IT1221905B (it) | 1990-07-12 |
IT8719532A0 (it) | 1987-02-27 |
GB8705317D0 (en) | 1987-04-08 |
JPH0354922B2 (de) | 1991-08-21 |
FR2600891B1 (fr) | 1992-08-14 |
RU2057531C1 (ru) | 1996-04-10 |
CH670952A5 (de) | 1989-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3338995C2 (de) | ||
DE69129331T2 (de) | Verwendung von inosittriphosphat zur zubereitung von medikamenten | |
DE3715218A1 (de) | Arzneimittel zur stimulation des lernens und zur verbesserung des gedaechtnisses | |
DE69615984T2 (de) | Verwendung von Ursolsäure zur Herstellung eines Arzneimittels zur Unterdrückung von Metastasen | |
DE69021415T2 (de) | Mittel zur Behandlung von seniler Demenz, Gedächtnisstörungen und ähnlichen Zuständen. | |
DE3530767C2 (de) | ||
DE69829290T2 (de) | Verwendung von alkanoylcarnitinderivaten zur behandlung von hyperaktivität mit aufmerksamkeitsstörungen | |
DE69328792T2 (de) | Behandlung von migräne | |
DE68907392T2 (de) | Dysmnesie modifizierende Arzneimittel. | |
DE3643119A1 (de) | Therapeutische zusammensetzung fuer diabetes-komplikationen | |
DE3916417C2 (de) | ||
DE2527552A1 (de) | Mittel zur behandlung von krankheitszustaenden, die durch demyelierungsprozesse oder hypercholinergie bedingt werden | |
DE2660486C2 (de) | Verwendung von 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin als Arzneimittel | |
DE69937574T2 (de) | Verwendung des pharmazeutischen präparates "histochrome" zur behandlung des akuten herzinfarkts und ischämischer herzerkrankungen | |
DE69330638T2 (de) | Verwendung von 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine zur herstrllung eines medikaments zur behandlung von bestimmten schmerzen und ödem | |
DE3125512A1 (de) | L-arginin-d,l-pyroglutamat als auf neuroedokrinem gebiet wirksames mittel | |
DE69725613T2 (de) | Neue therapeutische verwendung eines thienylcyclohexylaminderivates | |
DE2328896A1 (de) | Quaternaere phenylcycloalkylammoniumverbindungen und daraus hergestellte arzneipraeparate | |
WO1998058639A1 (de) | Synergistisch wirkende zusammensetzungen zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe | |
EP0132595A2 (de) | Tokolytisches Mittel | |
EP0493861B1 (de) | Nicotinamid-adenin-dinukleodid enthaltendes Antidepressionsmittel | |
DE69027577T2 (de) | Verwendung von Benzothiazepinen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von epileptischen Anfällen | |
DE3231571C2 (de) | ||
EP0278013B1 (de) | Antihypoxisches Mittel | |
DE2501649C3 (de) | Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8130 | Withdrawal |