JPS6322520A - 学習促進・記憶増強用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は学習促進・記憶増強用薬剤に関する。

近年、工業化諸国における生活水準の改良は高老年の人
々に対する相当罠高い平均寿命の期待、及び彼等の人口
の成長へと導いた。これは延いては記憶障害を伴うもの
を含む老年に特徴的な病気の発生の増大に導いた。後者
は脳血管性痴呆（脳アテローム性動脈硬化症）及びアル
ツハイマー（Ａｌｚｈ＠ｉｍａｒ）型及びビニツク（Ｐ
ｌｅｃｋ）型老人痴呆などの各種老人性痴呆を含むもの
である。

実用的目的のため罠は、これらの範Ｃの患者に顕著な治
療効果をもたらす有効な医薬製剤は存在しない。脳血管
性痴呆の治療のためには専ら脳血管拡張剤、脳代謝及び
血液循環活性化製剤が用いられているのに対し、老人性
痴呆、アルツハイマー及びビニツク病などの萎縮性過程
の場合には、如何なる群の医薬調剤も余り効果を与えて
いない。

アルツハイマー病がコリン作動性神経伝達の減少に起因
すると主張されている現存する仮説は、治療目的のため
にコリン刺激剤、アセチルコリン前駆体、コリンエステ
ラーゼ阻害剤を用いる数多（の試みへ導いた。しかしな
がら、これまでのところ、その様な試みは失敗に終って
いる。

にも拘らず、我々の見解では、脳における神経化学的過
程に作用する全ての可能性が酒盛された訳ではない。従
って、我々は各種物質の中でその作用の範囲が膜のカリ
ウム浸透性の遮断とコリンエステラーゼ阻害を組合わせ
るような調剤の探索を継続している。もし、その様な組
合わせが見出されるならば、コリン作動性神経伝達を含
むメディエータ神経伝達がより顕著となる。カリウムの
流れの遮断の結果、作用ポテンシャルのより長い再分極
相が生じ、よって、Ｃａ２＋のシナプシス前部神経末端
へのより長い時間の侵入及びその後シナプシス間隙中へ
の増大したメディエータの放出が生ずる。その様な物質
はそれらの作用の範囲内においてシナプシス前部、シナ
プシス及びシナプシス後部の効果と幸せに結び付く。従
って、これらの物質はピラセタム、ホパンテン酸塩、フ
イゾスティグミン、及びダーアミノピリジンなどの製剤
に比べて学習・記憶促進剤としてより顕著な効果を及ぼ
すことが期待される。

この考え方に基づき、学習促進・記憶増張作用を有する
薬物を得るべく、広範な化合物についてスクリーニング
を行った結果、キノリン系化合物の一種である９−アミ
ノーコ、ｊ、ｙ、Ａ、？、ｇ−へキサヒドロ−／Ｈ−シ
クロペンタ（ｂｌキノリン−／水和物・塩酸塩が動物の
非連続回避反応学習に対し、高い学習促進および記憶増
強効果を有することを見出した。

本発明の活性成分は次式（１） で表わされる化合物で、これまでソ連邦において神経−
筋肉伝達、平滑筋および興奮伝導の刺激剤として用いら
れていたものである。しかしながら、この化合物が動物
の学習を促進し、記憶を増強する効果を有することはこ
れまで全く知られていな力）ったう 本発明者らは、上述の如き考え方に基づ〜・て、動物の
非連続回避反応学習に対する式（１）で表わされる活性
成分の作用を詳細に検討した結果、同活性成分が学習促
進および記憶増強の面で従来の同種薬剤にみられない極
めて優れた作用を有するという知見を得た。

本発明は上記のような新知見に基づいて完成されたもの
で、式（１）で表わされる活性成分を含有することを特
徴とする、学習促進・記憶増強用薬剤である。

本発明に用いられる物質は、例えば次のような方法で製
造することができる。即ち、／−アミンーーーシアノー
シクロベンテン−／、シクロヘキサノン、ポリリン酸及
び乾燥ベンゼンを沸騰させながら３時間攪拌する。冷却
後１反応混合物を水で稀釈し、エーテルで抽出する。エ
ーテル抽出液を廃棄する。水層をアンモニア溶液でｐＨ
７に中和し、析出したＳ、Ｓ−ペンタメチレン−７−オ
キソ−／、２．ｊ、　ψ、６，７−ヘキサヒトロシクロ
ペンタ〔ｄ〕ピリジンを沢別して水によりフィルター上
で数回洗浄する。この析出物を分離後、水層（Ｐ液）と
洗浄液とを合せクロロホルムを加えて抽出し、この抽出
液を廃棄する。次罠水層をアンモニア水によりｐＨ３〜
１０のアルカリ性にすると９−アミノーコｊ　３ｔ　’
ｌ　’ｊ　り２ｇ−へキサヒドロ−／Ｈ−シクロペンタ
（ｂ）−キノリンが析出する。

この析出物をｒ別し、洗浄し、乾燥する。得られた白色
の粉末を更にメタノール−水の混合溶媒から結晶化する
と純品かえられる。次に、この白色粉末をエタノールに
溶解し、このエタノール混合液にｊ−＃’Ｃの温度にお
いて塩化水素ガスを通じて酸性にして処理した後、エチ
ルエーテルを加えるとデーアミノーコｌ　’ｊ　’ｌ　
’ｊ　り１ｇ−へキサヒドロ−／Ｈ−シクロヘプタ（ｂ
）キノリン−／水和物塩酸塩の白色結晶状粉末が得られ
る。

上記製造工程中で分離される析出物（ｒ、ｒ−ペンタメ
チレン−７−オキソ−７、λｊ　３ｊ　”ｌ　’＋７−
へキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕ピリジン）は次のよう
に反応させてこの物質に変えることができる。即ち、当
該析出物をオキシ塩化リン、および無水トルエンと７１
０°Ｃで３時間加熱したのち、トルエンとオキシ塩化リ
ンの余剰分を除去してから残渣を静かに冷水中へ注ぎあ
げる。

次いで、トルエン層を分離して廃棄し、更にエーテルで
水層を抽出して廃棄する。水層を稀釈アンモニア水（／
ニア）でｐＨ９〜１０にすると９−アミンーー、３．夕
、Ａ、７．ｇ−へキサヒドロ−／Ｈ−シクロペンタ（ｂ
）−キノリンが析出する。この析出物を更に上記と同様
にエタノール中で塩化水素ガスにより処理して／水和物
塩酸塩を得る。

かくして得られた活性成分は、水に易溶、灯チェタール
に徐々に溶解し、アセトン、エーテル、クロロホルムに
不溶性で酸の稀釈溶液に易溶性で、無臭の粉末である。

上記のようにして製造される活性成分は、所望により常
用の手段を用いて薬理学的に許容される他の塩に変える
ことができる。ここに、薬理学的に許容される他の塩と
は、例えば臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸などの無機
酸塩、或いはマレイン酸、フマール酸、コハク酸、酢酸
、マロン酸、クエン酸、安臭香酸などの有機酸塩を意味
する。

本発明によれば、本活性成分は経口的又は非経口的に患
者に投与される。本活性成分の患者に対する投与量は、
疾患の種類、症状の程度、患者の年令、或いは投与方法
に応じて適宜増減され、必ずしも一定ではないが、経口
投与又は皮下・筋肉内・静脈内投与の場合では成人１日
当り０．／−χダ、好ましくは０．５−５−１Ｏである
。

本活性成分を固形または液状の製剤に調製するには、当
該分野で常用されている技術を用いて錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、シロップ剤等の経口剤又は注射剤或い
は座剤に調製される。

経口用固形製剤を調製する場合は、式（１）で表わされ
る活性成分に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤
、滑決剤、着色剤等を加えた後常法により錠剤、被覆錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形剤としては１例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
グルコース、ソルビトール、結晶セルロース等が用いら
れる。結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、
ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロ
ース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラツ
ク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルスターチ、ポリビニルピロリドンが用いられる。崩壊
剤としては、例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶
セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、ク
エン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が用いら
れる。滑決剤としては、例えばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、シリカ、ポリエチレングリコール、硬化植
物油等が用いられる。

尚、上記の錠剤、顆粒剤に対して糖衣、ゼラチン衣、そ
の他必要に応じて適宜コーティングを施すことは差支え
ない。

゛液剤（シロップ剤）を調製するには、糖類、保存料を
溶かした水溶液に所定量の活性成分を加えジし て容解し、更に必要に応じて着色剤、芳香剤、乳化・分
散剤、等を加えて溶解した後１過してシロップ剤とする
。

糖類としては、白糖、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビ
トール、マルチトール、グリセリン等が用いられる。

保存剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デと
ドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香
酸エステル等が用いられる。

乳化・分散剤としては、アラビアゴム、トラガント、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロー
ス、結晶セルロース、アルギン酸ナトリウム等が用いら
れる。

注射薬を調製するには、所定量の上記活性成分を注射用
蒸溜水に溶解し、更にこの溶液に必要に応じてｐＨ調整
剤、緩衝剤、安定化剤、保存在等を添加し、次いでメン
ブランフィルタ−等で濾過した後、常法によりアンプル
、バイアル等に所定量を分注し、密封・滅菌して注射薬
とする。

次に、本活性成分の学習促進・記憶増強効果を確認する
ために行った動物実験について説明する。

本発明の製剤の効果を／ざ０〜＝２０９の体重の雄のラ
ッ）、　　２．ｒ〜３に９のウサギ及び３０〜ダ０９の
体重 重及び／コ週令の雄マウスについて研究した。最初の一
連の実験は活性回避方法を用いたシャトル型実験箱中に
おけるラットの訓練の効果の研究に献げられた。これに
おいて、ラットは鋼製棒で作られた実験箱の床（寸法３
ｔ、　Ｘ　／９　Ｘ　／１ｒＣ７１Ｌ）にかけられた電
流によるショックを回避する訓練を行う。ラットは特別
の開き扉により第一の実験箱江連通している隣接の実験
箱に逃げることにより電流に打たれることを回避するこ
とが出来る。カチリという音を伴う光信号が条件付けら
れた刺激として用いられた。一連の訓練実験はＳＯ組よ
り構成された。

組合せの数が確立されると、動物を条件信号に応答して
他の実験箱に逃げるように再生的に訓練することが行わ
れる。任意のＳつの連続した正しい応答が獲得された習
慣の安定性の証明としてとられ、訓練の標準として役立
つものとして受取られる。７日間が過ぎると、全訓練コ
ースが繰返され、再び訓練の標準を演鐸するに必要な組
合せの数を確立する試みが行われる。第一番目及び第二
番目のデータの差から獲得された習慣の保存率が計算さ
れる。この方法は学習過程並びに記憶痕跡の保存に及ぼ
す物質の効果を評定するのに極めて便利である。後者の
場合において、試験される物質は最初の訓練実験の後に
動物に投与される。この方法は文具った薬品の使用から
得られる効果の比較にも便利である。

この実験において、物質の効果について訓練の容易なラ
ット及び意図的に選択された訓練の困難なラッ）Ｋつい
て別々の評価がなされた。我々の経験は幾つかの調剤に
よりこれらの群の動物にもたらされる効果の差の相違を
立証している。我々は訓練の困難なラットとしてＳＯ組
よりなる訓練コースを行った後に何等の訓練標準も達成
しなかったラットを分類した。換言すると、これらのラ
ットは活性回避の安定した習慣を獲得しなかったのに対
し、訓練の容易な動物は／！ｒ−＃の組合せを通過した
後に訓練の標準を達成する。試験製剤及び比較用製剤は
第一の訓練系列の前或いはその後に投与された。又／４
日間における我々の製剤の７回及び慢性的投与から生ず
る効果についても研究が行われた。

第二番目の実験においては、その一つの分岐路が食物を
充填した餌箱を与えるＴ字型迷路における２ツトの訓練
に及ぼす薬品の効果について研究が行われた。−９時間
食物を断たれたラットを迷路の出発分岐路におき、迷路
の所望の分岐路における餌箱をみつげるように訓練した
。応答時間、誤った応答の数、潜在期間及び誤いの数を
記録した。

第三番目の実験においては、薬剤の効果が脳の機能の非
対称について確実された。これらの実験は脳中に電極を
植付けられたラビットについて行われた。ラビットはネ
ムビュタール（ＩＩｏ〜／′に９）を用いた催眠下に眠
らされた。電極は右及び左脳半球のこめかみ皮質の横表
面上の聴覚領域中に厳格に対称的に植込ま式たのに対し
、無関係電極はラビットの頭蓋骨の鼻骨に固定された。

聴覚刺激はイヤーホーン、ＴＭ−ｕＢ型を通して導入さ
れた。

聴覚刺激として電子刺激器ＥＳＬ−コ型により０．／〜
０．２　Ｈ２の周波数で発生された矩形パルス電流によ
り作り出されたカチリという音が用いられた。

このカチリという音の強度は！−ｇＯｄＢに亘って調整
可能である。取出されたバイオポテンシャルは０ＲＩＯ
Ｎ装置（ｇチャンネル、ハンガリー製、脳波計）により
増幅されたのに対し、誘発ポテンシャルはアナライザー
（ＮＯＫＩＡ社製、ＬＰ　ｅｆダＯ型）を用いて得られ
た。全部でｉｏｏ回の実験を２匹の動物について行い、
個々の動物についての実験は７日後に繰返された。誘発
ポテンシャルの大きさ及び形状を求めた。非対称因子（
Ｃａｓ　）は次式から計算した： （式中、Ａｔｉは脳の右半球の換起ポテンシャルの大き
さくｍｃＶ）であり、Ａカは左半球の換起ポテンシャル
の大きさである）。実験薬剤はポテンシャルの取出し３
分前に水溶液の形で皮下投与された。

更に、ラットのＴ牢屋迷路における自由単動の左右の機
能分化における変動についての研究が行われた。／ｇＯ
−２，３０９の体重の両性のラットがこの実験に参加し
た。７２０匹の動物について予備実験を行い、それに基
づき３日間の間これらのラツトの全てが彼等の迷路をか
け抜ける最初の試みにおいて左手の分岐路をとったとい
う事実の強さに基づいてＵ匹のラットを選んだ。四番目
の試験には／ユ週令のｄｄ系マウスを用いた。

第１番目の実験に際してｌ、５及び／Ｑｍり／ｋｌｉ＋
の投与量で接種された本発明の薬剤はラットの学習を促
進することが確立された。この薬剤の投与は「訓練の標
準」（表／参照）を決定するのに必要な組合せの数を少
なくすることを可能にした。薬剤が学習を促進するのみ
ならず、又それはその様に獲得された習慣を保存するの
も助ける。即ち、それは記憶そのものに作用することに
注意する必要がある。この薬剤の効果はこれ迄訓練が困
難であり、適格の動物の数から除外されていたラット−
において特に顕著なものである（表２参照）。この物質
の２週間の投与後、その学習促進効果はその１回投与に
対比しても又高められたものであった。これらの表から
見られるように、本発明の薬剤は上記試験においてグー
アミノピリジン、フィゾスチグミン、ピラセタム及びリ
ジルーパンブレソシンよりも相当により活性なものであ
った。

それと類似の結果が１人種的食物付与を用いたＴ字型迷
路における試験において得られた。／、！及び１０ｍｇ
／ｋｇの投与量で本発明の薬剤で予め処理されたラット
においては未充足応答の数がより少なかった。即ちｔｒ
！Ｌ９／ｋｙの投与量で投与された場合に、本発明の薬
剤はチ１１練の第１８目における出発水準と対比して訓
練コースのＶ日目までに未充足応答の数を、３０−１１
０　％減少させたのに対し、対照群の動物においてはこ
の数値はｂｏ〜７０％に留まった。

第３番目の実験は本発明の薬剤がウサギの大脳皮質にお
ける換起聴覚ポテンシャルに作用し、大脳の左半球の活
性を高めることを示した（表３参照）。更に、非対称係
数が相当により犬ぎくたるのに対し、左半球における換
起ポテンシャルの大きさが増大する。我々が研究した全
製剤の他の如何なる調剤もその様な効果を示さなかった
。即ち、ピラセタム（ヌートロビル）はあらゆるこれら
のパラメータに何等の効果も及ぼさなかったのに対し、
グーアミノピリジン及びフィゾスチグミンは非対称因子
（Ｃａｎ　）の値を増大することなく或いは後者を減少
させながら、誘発ポテンシャルの大きさを増大させた（
表ダ参照）。

本発明の薬剤の大脳の一方（左側）の半球の優勢を増大
する能力についての我々の発見はＴ字型迷路におけるラ
ットの自由挙動の左右の機能分化における変動を研究し
たラットの挙動研究の結果として更に支持を得た。最初
の食物に到達する試みに際して迷路の左側分岐路を再生
的に選ぶラットよりなる群が選ばれた場合に、次いでこ
れらに本発明の薬剤を投与したところ、同一ラットが迷
路の左側分岐路に走ったという状況の統計学的に顕著な
増大が見られた（表３参照）。

上記実験結果は重い頭部外傷に悩む侵入の患者に本発明
の薬剤を投与することにより臨床条件下において部分的
に確認された。薬剤は患者（０，５チ及びｉ、５ｏ）ｉ
溶液の／ゴ注射として毎日１回皮下的に処方された。研
究された患者の群において彼等の傷の逆発達がより迅速
に起こり、彼等の神経心理的機能のリハビリテーション
がより短時間で起こり、薬剤を投与されなかった患者よ
りもより完全であることが確立された。この薬剤の積極
的効果は構成的及び空間的実習、読む能力、及び書く能
力において最も顕著であるのに対し、その他の機能の回
復は遅れている。これらの知見は神経心理的及び電気生
理学的研究の結果と共に本発明の薬剤が大脳の左半球の
後方領域の機能を大幅に促進するものであると想像する
ことを可能にする。

表３ ウサギの大脳半球における誘発ポテ ンシャルの大きさに及ぼす本発明の 物質及びその他の薬剤の投与の効果 表５ これ迄迷路の左側分岐路に安定して走ることを選択した
ラットにおける自由挙動の左右機能分化に及ぼす本発明
の物質の投与の効果１　　　　　　　　　　１−−、、
　−−一；第四番目の実験は、シャトル現実験箱を使用
して行い又、動物としてはｄｄ系雄性マウス（７２週令
、体重３０〜侵９）を使用した。

本実験における動物の回避行動が薬剤による自発運動に
よるものか否かを判断するために、群犬式アンピュロメ
ーター（冷態医科産業ＫＫ製、ＡＭ−ＩＯ）を用いて被
験薬剤の自発運動活性（歩行活性）を測定した。

実験に用いたシャトル現実験箱は３ｏ　（ｗ）　Ｘ　？
（Ｄ）ｘ／ｌ（Ｈ）ｃｍのサイズで、／ざ二の間隔をお
いて２個の赤外線オドビームが通じていた。床はステン
レススチール棒製のグリッドで、電気ショック通電用の
配線が施され、天井には警告刺激提示用のスピーカーが
取付けである。

非連続回避反応の制御と記録はり連続式条件回避装置（
ＤｅＣＡＲＥＳＧＴ　−Ｍ　ｓ　：冷態医科産業ＫＫ製
）で行った。

非連続回避スケジュールの時間構成は、試行間隔＝ｎ秒
、警告刺激（１００Ｈｚ純音）提示時間＝５秒、シ目ツ
ク提示時間＝３秒とした。ショックには／ユ！ｒ　Ｖ、
　０．７　ｍＡ、　ｊＯＨｚＡｃを実験箱の床グリッド
に通電したが、逃避反応を考慮し、ショック被曝中の反
応（実験箱内を移動し、反対側のオドビームを切る）が
あった時点でショックは自動的圧切れたが、基本スケジ
ュールはそのままとした。即ち、回避試行は常時３０秒
に７回あて行われた。回避反応の指標としては反応率（
シャ）　ＩＪソング数／分）および回避率（回避成功数
／試行回数）をとった。

動物の訓練は、７日１回／１０試行（１時間の訓練）を
ｌセツションとし、評時間間隔でコセッシ田ン実施した
。

マウスの自発運動活性の測定は、マウスをＪ分間にわた
り測定環境に順応させた後、薬剤を投与し、以後７．３
時間に亘って運動活性を観察した。

本実験には薬物経験のないマウスのみを使用し、反復使
用は避けた。

試験薬剤としては、本活性成分の他、対照薬剤としては
既に痴呆症の治療に使用されているダーアミノピリジン
（和光紬薬は製品）、硫酸フィゾスチグミン（シグマケ
ミカルＫＫ　Ｆ！品）、ピラセタム（日本チバガイギー
ＫＫ製品）およびボパテン酸カルシウム（田辺製薬ＫＫ
Ｆ品）を使用した。

これらの薬剤は、いずれも所定量を生理食塩水に溶解し
、／ｍ／１００１１体重の割合で、第１セツシヨン開始
直前にノ回だけ経口又は皮下注射により投与した。

実験の結果を第１−７図に示す。これらの図には第７及
び第二セツションとも〃試行（７０分間の訓練）をｌブ
ロックとし、各ブロック内における回避率が示されてい
る。

第１図から明らかなように、本活性成分の皮下投与群は
第１及び第２セツシヨンにおいて対照群より高い回避率
を示した。

又、第６図に示すように、本活性成分は経口投与によっ
て皮下投与の場合と同等あるいはそれ以上の回避率が示
されており、いずれの場合にも顕著な学習促進効果及び
記憶増強効果が認められる。

これに比べて、対照薬剤としてテストした＋−アミノピ
リジンの皮下投与群は、第一図に示すように第１セツシ
ヨンにおいて用量依存的な回避率の上昇が認められるが
、第一セツションでは対照（生理食塩水）と比較して差
がみられなかった。

同じく対照薬剤としてテストしたフィゾスチグミンの皮
下投与群ではｏ、ｏｓ　ｒ４／に９投与群において第１
セツシヨンの第！及び第６ブロツク、及び第二セツショ
ンの回避率を軽度に上昇した。しかし、０．／■／ゆ投
与群では投与後３〜１１０分間に亘り、行動抑制が顕著
に認められ、回避率は対照群のレベルを下回った。

一方、同じく対照薬剤としてテストしたピラセタムの皮
下投与群では、第９図に示すように第１及び第二セツシ
ョンにおいて用量依存的な回避率の上昇が認められ、顕
著な学習促進効果が認められたが、第１セツション終了
時と第二セツション開始時の回避率の差の大きいことか
ら、記憶保持に対する効果は認められなかった。同じビ
ラセタムの経口投与群では、皮下投与群の成績罠比べて
学習促進・記憶増強効果共著しく劣り、経口投与では効
果が期待できないことが示されている。

更に、同じく対照薬剤としてテストしたポパテン酸カル
シウムの皮下投与群では、第５図に示すよ５に第１及び
第λセッシ１ン共１０ｏｍｙ／’に９の投与時を最大と
する回避率の上昇を示したが、学習の促進効果は低かっ
た。同じホバテン酸カルシウムの経口投与群では第７図
に示すよ５に皮下投与群の成績に比べて学習促進、記憶
増強効果とも劣っており、杼口投与では効果が期待でき
ないことが示されている。

以上の結果を検討すると、本活性成分は対照薬剤のダー
アミノピリジン、フィゾスチグミン、ビラセタム、ホパ
テン酸カルシウムに比べて格段に優れた非連続回避反応
学習の促進効迷が認められ、又練習効果を誘発すること
なく記憶の保持（増強）効果が認められる。

Ｂｏｖｅ　を等Ｃ５ｃｉｅｎｃｅ　１４３、／３９−　
／ＩＩ９　（／？Ａ？）　］によれば、同一セッション
内における回避反応の向上は学習能力の指標になり、一
方、セラシコン間でみられる練習効果は記憶能力の指標
になるということから、上記の結果より本発明の活性成
分は上記ダーアミノビリジン、フィゾスチグミン、ピラ
セタム、ホパテン酸カルシウムよりも優れた学習促進・
記憶増強効果を有すると判断される。

本発明の活性成分の急性並びに慢性毒性はマウスに対す
る腹腔内投与のＬＤ！；０は４１１Ｉ■／ゆであり、皮
下投与では二η／ユ、経口投与では６ｇ■八である。又
、ラッ）Ｋ対する皮下投与ではｂｏｍｙｌｋｇである。

上述したよつ罠、本発明の薬剤はフィゾスチグミン、ピ
ラセタム、ホバテン酸カルシウムに比較して格段に優れ
た学習促進効果および記憶増強効果を有している。

これらの対照薬剤はいずれも世界各国で痴呆の治療に用
いられており、それぞれかなりの効果が認められている
ものである。中でも、ホバテン酸カルシウムはこのよう
な痴呆の治療薬剤の中の標準薬として評価されているも
のである。従って、本発明の薬剤がこれらの対照剤に比
較して学習促進・記憶増強効果の面で格段に優れている
という事実は、本発明の薬剤がアルツノ・イマー型老人
痴呆（それらは認知能力および記憶能力の障害を中心と
した症状が集積されたものである）の治療剤として極め
て有用であることを示している。

従って、本発明者らが得た実験結果は潜在的記憶改良剤
及び学習促進剤としての本発明による薬剤の高い効率を
立証する。この分野の薬理学の不十分な発達、公知の医
薬製剤の不適切な量及び比較的悪い効率、記憶障害を伴
う各種大脳疾患に悩む病気の人々の常に増大する数に伴
うその様な製剤に対する高い需要全てのこれらの要因を
合せて本発明の薬剤を新規記憶改良剤として使用するこ
とを推薦することが可能となる。学習過程及び記憶に及
ぼすこの新規治療剤の緩和効果は分子水準において最適
な組合せにおいて起こる過程、即ちカリウム系路の遮断
及びコリンエステラーゼの抑制により説明され、その組
合せ効果は全てのシナプス特にコリン作動性シナプスに
おける神経伝達物質の放出速度を増大することである。

究極的にこれは、神経系を通るデータ伝達の際の各神経
パルスのより高い効率に導く。

ある種の重要性は又本発明者らにより見出された本発明
による薬剤の大脳の機能的非対称性に及ぼす効果、即ち
多くの記憶を含む心理的機能の促進に導く左半球の顕著
な優勢を有する効果に帰することができる。全てのこれ
らの知見にも拘らず、この薬剤の記憶改良作用の機構が
十分罠解明されたものとはとても考えることはできす、
これは今後なされる課題である。現在明確罠知られてい
ることは、本発明の薬剤は各種の大脳疾患に悩む数多（
の病気の人々の記憶を改良する最も活性な医薬品の一つ
となり得ることである。後者は老年に特徴的な病（脳血
管性痴呆、老人性痴呆、アルツハイマー病）を含むのみ
ならず、又ある種の子供及び青年における学習における
困難を伴う大脳の病気（例、最少大脳不全）も含むもの
である。

次に、実施例を示し、本発明を更に詳細かつ具体的に説
明する。

例／ 本発明の活性成分、ｙｏ　ｙ　、コーンスターチ３’ｌ
！　、ｌｉ’および乳糖＆００１を秤量した。これらを
万能混合攪拌機にて均一になるまで混合した後、ヒドロ
キシプロピルセルロースの”％（ｗ／ｖ）エタノール溶
液、２ｏｏｍｔを加え捏和した。得られた捏和物をロー
タリー型造粒機を使用して径０６ｇｒｍｎの顆粒とした
。この顆粒を熱風乾燥により３０℃にて３時間乾燥した
後、／Ａメツシュ篩を使用して整粒する。整粒した顆粒
にステアリン酸マグネシウム５ｇを加え混合した後、打
錠機により圧縮成形し、−錠当り重量１００Ｔｎ９、径
ｇｒａｍ、主薬活性成分含量３ｍりの錠剤とした。

例コ 本発明の活性成分３０！ｊ及び塩化す）　ＩＪウム／Ａ
Ｏｇを注射用蒸留水／Ｅｌに溶解した。溶液を攪拌１−
ながら、０．／ＮＮ凰ＯＨを滴下してｐ）（を！〜乙に
調整した。次に注射用蒸留水を迫加して全量をｍ！とし
た後攪拌して均一とした。この溶液を、ポアーサイズｏ
、ｐｒμのメンブランフィルタ−により濾過した後、ア
ンプルに２ｄずつ分注し溶封した。

次に高圧蒸気滅菌法により滅菌して／アンプル当たり主
薬含量３ｍ９の注射剤とした。

例３ 精製水’１００ｍ１にバラオキシ安息香酸エチル０．５
ｇを加え、加温溶解し、次に白糖ｂｏｏ　！！を加え攪
拌し溶解した。次にクエン酸ｏ、ｔ、、ｙ　ｙ、クエン
酸ナトリウム２，０３；ｊｌ及び本発明の活性成分０．
６１を加え攪拌し、溶解した後、精製水を加え全量１０
ｏｏ　ｄとした。次にボアーサイズｏ０ｇμのメンブラ
ンフィルタ−によりｆ過して、！ｒｒｎｌ中に生薬３■
を含有するシロップ剤とした。

【図面の簡単な説明】

第１図はマウスに対するｔ−アミノ−λ、３゜５、４．
７．ざ−ヘキサヒドロー／Ｈ−シクロペンタ（ｂ）キノ
リンｌ水和物塩酸塩（本発明の活性成分）の皮下投与に
よるシャトル型非連続回避反応学習に及ぼす効果を示す
グラフである。 第一図はマウスに対するｑ−アミノピリジンの皮下投与
によるシャトル型非連続回避反応学習に及ぼす効果を示
すグラフである。 第３図はマウスに対するフィゾスチグミンの皮下投与に
よるシャトル型非連続回避反応学習て及ぼす効果を示す
グラフである。 第９図はマウスに対するピラセタムの皮下投与によるシ
ャトル凰非連続回避反応学習に及ぼす効果を示すグラフ
である。 第３図はマウスに対するホパテン酸カルシウムの皮下投
与によるシャトル型非連続回避反応学習に及ぼす効果を
示すグラフである。 第６図はマウスに対する９−アミノーユ、３゜ｊ、６．
り９ｇ−へキサヒドロ−／Ｈ−シクロペンタ（ｂ）キノ
リン／水和物塩酸塩（本発明の活性成分）の経口投与に
よるシャトル型非連続回避反応学習に及ぼす効果を示す
グラフである。 第７図はマウスに対するピラセタムおよびホノくテン酸
カルシウムの経口投与によるシャトル凰非連続回避反応
学習に及ぼす効果を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） で表わされる９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘ
   キサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ（ｂ）キノリン１水和
   物塩酸塩を有効成分として含有することを特徴とする、
   学習促進・記憶増強用薬剤。