JPH01308259A - ４‐アミノ‐２，３‐二置換‐６，７‐ジヒドロ‐５ｈ‐１‐ピリンジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、有機化学に関し、詳細には、記１さの回復、
抗不整脈および鎮痛効果を示す神経系および筋肉系の貝
當伝４を同時に促進し、そして薬テ１すの活性成分とし
て医薬に利用することができる、４−アミノ−２，３−
二置換−６，７−シヒトロー５Ｈ−１−ピリンジン誘導
体のような新規１ヒ自物に関する。

本発明の化合物群は、 １）アルツハイマー症および池の種々の老人性痴呆症、
子供の最小限度の大脳機能不全、各種の生物体の大脳病
変のような記１意障害を伴う一連の疾病、 ２）神経病、を髄神経根多発性神経炎、聴覚神経炎を含
む神経炎のような末梢神経系の病変、３）筋無力症、多
発性硬化症および神経系の他の脱髄症、 ４）産科学分野ムこおける婦人の分玖免活動度の刺激、
ならびに ５）「再入」型により生ずる不整脈に対する抗不整脈剤
としての療法に使用することができる。

〔従来の技術〕

当該技術分野で既知のものとしては、活性成分として２
，３，４．５−テトラヒドロ−９−アミノアクリジンを
含んでなるククリン（ＴＨＡ）と称される薬剤か存在す
る（Ｓｕ「ｎ・Ｔｌｅｒｓら、０ｒａｌ　Ｔｅｔｒａ−
ｈｙｄｒｏａｍｉｎｏ−ａｃｒｉｄｉｎｅ　ｉｎ　Ｌｏ
ｎｇ−Ｔｅｒｍ、　Ｔｒｅａｔｙｌｔｅｎｔｏｆ　５ｅ
ｎｉｌｅ　Ｄｅｍｅｎｔｉａ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　Ｔ
ｙｐｅ、　Ｊａｕｒｎａｌ　ｏｒｉｌｅｄｉｃｉｎｅ、
　Ｖｏｌ、３１５．１９８６．１２４１〜１２４５ベー
ジ、参照）。このものは、抗りラーレ性、抗不整脈性お
よび抗モルヒネ性を示すコリンエッチラーゼ阻害剤とし
て種々の国の医Ｍ業で１吏用されてきた。

しかし、その臨床像における弱い効果のため、広。

範には使用されていなかった。事実上、Ｔ　ＨＡは、１
９８６年前に使用されていない。

本発明の化合物と密接なものとしては、活性成分として
、アミリジン（Ａｍｉｒｉｃｌｉｎｅ）と称される９−
アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ＩＨ
−シクロペンク（ｂ）キノリン塩酸塩水和物を含んでな
る薬剤が存在する（Ｌａｖｒｅ　Ｌｓｋａｙａら、米国
特許第４５５０１１３号および同第４７３ｂ９５３号、
１９８５年および１９８８年、明細書参照）。

この種の薬剤効果の特徴は、文献、１．ａｖｒｅｔｓｋ
ａｙａら＼ｒＮｅｗ　Ｔｙｐｅ　ｏｆ　Ｅｆｆｅｃｔ　
ｏｆ　Ｃｏｍｐｏｕｎｒ］ｓ　ｏｎ　Ｎｅｒｖｅ−Ｍｕ
ｓｃｌｅ　Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ、１　、Ｃｈｅ＋
１＋ｏ　ｈａｒａｍａｃｅｎｔｉｃＪｏｕｒｎａｌ、　
Ｎｏ、２．１９８２．２４９〜２５１ページおよびｒＰ
ｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　　ｏｆ　　ｔｈｅ　　Ａｃａｄ
ｅｒｎｙ　　ｏｆ　　５ｃｉｅｎｃｅｓ　　ｏｆｔｈｅ
　　ＵＳＳＲＪ　Ｂｉｏｌｏ　　１ｃａｌ　　５ｅｒｉ
ｅｓ、Ｎｏ、１．１９８８＋　　８６〜９０ページ、に
記載されている。

アミリジンの主要な特性は、タフリンのそれらを遥かに
凌駕することが実験で支持されている。

すなわち、その薬剤は、より強くコリンエステラーゼを
遮断し、カリウムの膜透過性を遮断し、神。

経−筋肉の伝達を刺激し、神経系および筋肉系における
興奮伝導を回復し、そして学習能力および記憶を回復し
、さらに低毒性である（Ｅ、Ｆ、Ｌａｖｒｅｔｓｋａｙ
ａ”５ｏｖｉｅｔ　Ｅｘ　ｏｒｔ”、　Ｎｏ、１７４．
４２〜４３ページ、１９８８、参照）。タフリンおよび
アミリジンの両薬剤とも、カリウムの膜透過性の遮断お
よびコリンエステラーゼ阻害のような２分子機構の組み
合せに基礎が置かれている。これらは、コリンの作動性
受容体に直接的な作用を示さない。

すべての工業国の人口に占める高齢者および老　　。

年月の人口の増加は、アルツバ、１′マー症にかかって
いる膨大な数の病人をもたらしており、その療法は重要
な社会的責務となってきた。現在は、この疾病の処置に
タフリンおよびアミリジンが使用されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながら、前記２種の薬剤は、アルツハイマー症に
対して十分な効果を奏さず、従って、現在も引続き、こ
れらの疾病および他の多様な痴呆症および記憶障害を処
置するためのより効果的な薬剤の新た。な開発の必要性
が存在する。

本発明の目的は、当該技術分野で既知の化合物に比べて
遥かに高い活性を有し、そして神経系および筋肉系にお
ける興奮伝導を促進し、記憶を回復し、抗不整脈効果お
よび鎮痛効果を奏する新規化合物を提供するにある。

〔課題を解決するため手段〕

前記課題は、次式 〔上式中、Ｒ３は、水素原子または低級アルキル基を表
しており、Ｒ２は、低級アルキル基またはフェニル基を
表しており、Ｒ３は、低級アルキル基を表しており、か
つ、ＨＲａは、無機酸および脂肪族もしくは芳香族系の
有機酸を含んでなる群から選ばれる酸またはＲ２０を表
すか、あるいはＲ１は、水素原子または低級アルキル基
を表しており、（ＲＺ＋Ｒ３）は、式−＋ＣＨ２＋−（
該式中、ｎは、整数３，４もしくは５を表す）で示され
るシクロアルカンを表しており、かつ、ＨＲ４は、ＨＣ
ＩまたはＨＣｊ２０４を表す〕で示される４−アミノ−
２゜３−二置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリン
ジン誘導体の提供によって達成される。

４−アミノ−２，３−二置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−１−ピリンジン誘導体における基Ｒ１の低級アルキル
基としてｊ吏用されるものとしては、ＣＨ：ｌ−、Ｃ，
Ｒ５−および−ＣＩ□−ＣＩｔＪ　（Ｃｚｌｌｓ）　ｚ
からなる群より選ばれる基が好ましい。

４−アミノ−２，３−二置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−１−ピリンジン誘導体における基Ｒ２として使用され
るものは、ＣＨ３、Ｃｚｌｌｓ　　、　Ｃ３Ｈ７゜Ｃ４
Ｈ，−”、およびＣ６Ｈ，、−からなる群より選ばれる
基が有用である。

４−アミノ−２，３−二置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−１−ピリンジン誘導体における基Ｒ３として使用され
るものは、ＣＨ，−およびＣ，Ｒ５−からなる群より選
ばれる基が好ましい。

４−アミノ−２，３−二置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−１−ピリンジン誘導体における基Ｒ４として使用され
るものは、周期表の第１〜３周期にある第Ｖ〜ＶＩＩ族
元素の化合物が有用である。

４−アミノ−２，３−二置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−１−ピリンジン誘導体におりる前記無機酸として使用
されるものは、ＨＣｆｉ、　ＨＣｐ、０４゜ＦＩ２ＳＯ
４１）１：ｌＰＯ，、ＦＩＢｒおよびｌ（Ｉからなる群
より選ばれる酸が有用である。

４−アミノ−２，３−二置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−１−ピリンジン誘導体における前記脂肪族および芳香
族系の有爾酸として［土用されるものは、酢酸、ヘキサ
ン酸、安息香し、ニコチン酸、オクタン酸、パルミチン
酸、ステアリン酸、オルソ−Ｉ・ルイル酸からなる群よ
り選ばれるモノカルボン酸であることが好ましい。

４−アミノ−２，３−二置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−１−ピリンジン誘導体における前記脂肪族および芳香
族系有機酸として使用されるものは、マレイン酸、フマ
ル酸およびケイ皮酸からなる群より選ばれる丁飽和酸で
あるものが有用である。

４−アミノ−２，３−二置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−１−ピリンジン誘導体における前記脂肪族系の有機酸
として使用されるものは、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸
、アジピン酸からなる群より選ばれるジカルボン酸であ
るものか好ましい。

４−アミノ−２，３−二置換−６，７−ジヒＦロ〜５Ｈ
−１−ピリンジン誘募（７Ｋにおり乙前記脂肪族および
芳香族系のを叙しとして使用されるものは、す・リナル
酸、酒石酸およびクエン酔からなる群より選ばれるヒド
ロキシモノ−、シーおよびＦジカルボン酸であるものか
有用である。

４−アミノ−２，３−二置換−６，７−シヒＩ・ロー５
Ｈ−１−ピリンジン誘導体における前記脂肪族および芳
香族系の有機酸として使用されるものは、グルタミン酸
およびＮ−ヘンシー１′ルーε−アミノヘキサン酸から
なる群から選ばれるアミノ酸であることが好ましい。

本発明の化合物は、無色結晶性物質であり、水に易溶で
あり、９５％のアルコールへの溶解性に乏しく、クロロ
ホルム、エーテルに不溶であり、７０〜３００°Ｃの融
点を有している。

これらの化合物の構造は、元素分析および赤外線吸収ス
ペクトラムの結果により支持された。

本発明の化合物は、神経および筋肉系における興奮伝導
の促進、学習能力および記［σの改善および回復、抗不
整脈効果および鎮痛効果を奏することができる。

以下の第１表に、一般式 で示される４−アミノ−２，３−二置換−６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−１−ピリンジン誘導体を含んでなる検討し
た化合物を示す。

＝＝、’：：（ｊ（ｊ（ｊ 工　　　工　　　＝　　　Ｅ　　　　”：ｅ　　　　　
　：ｅＯつ　　　　　＼ｒｕつ　　　　　ｃｏ　　　’
　　ｒ−ｃつＩＩ　　　　　　　Ｉｌｌ ：ｌ：：Ｉ：：ｌ：　　　　二　　工 ＝ ＝０：　　　　エ　　　エ　　　＝　　　＝工 旨　　　　　　　　宏 ＝　　　　　暉　　　：ｌＩ：＝ ロ　　−　　　　ｃｏ　　　の　　リ ＩＩ　　　　　　　Ｉｌｌ 〜 壬　ポ　　　冨　　諮　　鋸 Δ ：Ｄ　　　　：Ｉ：　　　　　　：０　　　：ｅ　　　
　：ｅ：ｃ＝：ｃ：ｃ：ｅ Ｉ 本発明の化合物の主要な蘂理作用は、動物、草離した神
経−筋肉調製物、平滑筋器官、コリンエステラーゼ酵素
に関する試験を通して検討した。

マウスに対する単回腹腔内投与後のそれらの角性毒性は
、リンチフィールト（１，１ｔｃｈｆｉｅｌｄ）、つ４
ルコクソン（１す１ｌｃｏｘｏｎ）　（１９４９）の方
法を用いるプロビット解析によって検討した。第２表は
、本発明の（ヒ合物が中位の毒性を有することを示す高
毒ｉ生データ（ＬＤ５ｏ）を含む。

２０〜２２ｇの雄マウスの実験により検討した。このマ
ウスを室の明所に置き、次いで暗所への移動の潜伏期を
、０．５’ｍＡの電流によりその動物にションクを与え
ることで採点した。その後、室の暗所への移動の潜伏期
が長くなりそして暗所に留まる期間が減少した。記憶障
害を引き起こすスコポラミン（コリン遮断剤）を、実験
前３０分に０．７ｍｑ／ｋｇ景でマウスの腹腔内に導入
した。本発明の（ヒ合物を、学習実験前５分に皮下投与
した。

スコポラミンは、貼室乙こ移動する潜伏期を減少させ、
本発明の化合物は、それを対照群（第１表）の回数また
はいくふん多重に後戻りさせた。同時に、室の暗所に動
物の留まる周期は２５十０．３度に減少した。もっとも
活性なものは、第１グループの化合物であった。

末梢神経系における興奮伝導に対する効果は、ム１ｔう
、トの坐骨神経を団用する実験において検討した。この
神経は、ネンブタールの麻酔下（６０ｍｇ　／　ｋｇ　
）でラットから羊離した。この神経を根マクロ電極で刺
激し、次いでその結果をオノシログラフ・スクリーン上
で記録した。作用電位（ＥＰ）の遮断がノボカイン（０
，２５％）またはＫＣｆｆ（４％）のような局所麻酔剤
で生した。本発明の化合物をその神経部を洗浄する潅流
液に最終濃度１．１０−５〜１．１０−’Ｍとして導入
１７た。

本発明のすべての化合物が、神経における興奮伝導の遮
断を除去し、そして７０−１？５−％までＥＰの振幅を
回復した（第２図）。

行ったこの実験では、また、第１グループの化合物がア
ミリジン塩よりも遥かに効果的であった。

０２とＣＯ２のン琵合物を通じたリリー（Ｌｉｌｌｙ）
　ン容液を潅流したマウスの神経−筋肉調製物（腓骨神
経−脂の伸縮長筋）を使用して、神経−筋肉伝達に対す
る化合物の効果を埃計した。この溶液は、３７°Ｃの温
度で次の組成（Ｎａ”　１３５．帆Ｋ”　４．０゜Ｃａ
”　２．０．　Ｍｇ”　１．０．　Ｃｐ、−１４７，８
，ｌＩＣ０３−１２，０゜１１ＰＯ４−１０，０、グル
コース１１．０）を有する。末端プレート・電位（ＴＰ
Ｐ）およびＳ゛二ケエ了ＴＰＰ（ミニＴＰＰ）を、記録
磁力計で記録し、次いてコンピューター処理した。ミニ
ＴＰＰおよびＴＰＰの頻度（ｆ）、振幅（Ａ）および持
続期間（１）を測定した。それぞれ、結果を第２表に示
す。

本発明のすべてのｊヒ合物は、ミニＴＰＰおよびＴＰＰ
の両方の振幅および持続期間の増大に影響を及ぼすが、
顔度は変化しないで残存した。前記化合物は、ミニＴＰ
Ｐの振幅および持続期間の増大だけに影響を及ぼす通常
のコリンエステラーゼ阻害剤と似ていない。本発明の化
合物のＴＰＰの振幅および持続期間の増大、「巨大」な
ＴＰＰの発現の誘導に対する効能は、それらの−一→約
＞７７′ス（ｐｒｅｃｙｎａｐｔｉｃ）効果、射精メゾ
エータ−の増大と一致する。このような効果では、２グ
ループの化合物、すなわち、第１および第２グループの
ものが最も有効であった（第２表）。

本発明の化合物の平滑筋の収縮活性に対する効果ならび
にアセチルコリン、セロトニン、アドレナリンおよびＫ
ＣＩ！、のようなアゴニストに接触することによるそれ
らの反応は、平滑筋器官（ラットの子宮、ラットの種々
の管路、モルモットの回腸）を使用する実験により検討
した。平滑筋の振幅および収縮期間は、可動電極管を使
用して記録した。

結果を第３表に示す。

駆　儒　儒　鶴　佃　似　駆　靭　似 ＋ｌ　　　＋ｌ　　　＋ｌ　　　＋ｌ　　　＋ｌ　　　
＋ｌ　　　＋ｌ　　　＋１　　　＋１゛−゛〜　′〜　
ＬＭ　　Ｌ′Ｉ　　Ｃ″″′″Ｊ−Ｃ−Ｊ　　　　　　
　ご＋１ マのりω■の■寸〜 ＋ｌ　　＋ｌ　　＋ｌ　　＋ｌ　　＋ｌ　　＋ｌ　　＋
ｌ　　＋１　　＋１ト 巳　　　。　。　ｌｊ’）　　０　　　　、１４”）　
　０　０　０二ｊ　　　　　　寸　　Ｃつ　　〜　　Ｘ
デ　　　　　　Ｇ　　へ　　○つ　　ｃｑｏつ儒 ■　　　　　　　Ｃｏ（Ｉ）　　００　　　Ｌｌ”）　
　　　　　　　−３’　　　−ｆ　　　＋”）　　　−
ｆ　　　（’Ｊ＋ｌ　　　　　　＋ｌ　　　＋ｌ　　　
＋ｌ　　　＋ｌ　　　　　　＋ｌ　　　→−１＋ｌ　　
　＋１　　　＋１′″ゝ　“″″″″″″１″〜　パ′
〜　〜　　　　　　ご＋１＋１ ＋ｌ　　　＋ｌ　　　＋ｌ　　　＋ｌ　　　＋ｌ　　＋
ｌ　　　＋ｌ　　　＋１　　＋１ｆ　　　１１″）　　
　　　　　　Ｃｏ　　　ＣＤ　　　＋’！　　　（）＋
ｌ　　　＋ｌ　　　　　　＋ｌ　　　＋ｌ　　＋１　　
　＋１＋ｌ　　　＋ｌ　　　　　　＋ｌ　　　＋ｌ　　
　＋１　　　＋１の　へ　　　　　の すべての化合物、特に、第１および第２クループの化合
物が、アドレナリンおよび七ロトニンに応答する筋収縮
を増大した。

アセチルコリンに対する反応に関しては、第１グループ
の化合物が、他の化合物と相違していた。

このものは、回腸筋の自然な収縮を強くそして長＜（シ
かし、徐々に進展する）惹起するが、アセチルコリンに
対する筋肉の収縮応答に影８を与えない。

第１グループの化合物は、アミリジンよりも全、ての濃
度で対象とする全ての平滑筋の強い収縮を惹起し、Ｉ（
Ｃｆｆｉを除く全ての７ゴニストに対する筋収縮応答を
強める（第３表）。

これらの化合物は、子宮だけでなく、種々の管および回
腸の自然な収縮を惹起し、タフリンとは異なる。

得られた結果は、第１グループの化合物が新規な特性、
すなわち、Ｍ−コリン様作用効果を有することと一致す
る。強い自然な筋肉の収縮を惹起するこれらの効能は、
回腸のＩ＋、（−コリン受容体にこれらの化合物が直接
作用することによって説明される。アセチルコリンの作
用は、それらによって変化せず、この作用はこのグルー
プの受容体と化合物との組め台上に伴って異り、従って
、アセチルコリンはその刺激作用を発揮することができ
ない（第３表）。

直接的なＭ−コリン様作用を発揮する第１グループの化
合物の特性は、また、実験動物の記１，９に対するそれ
らの強い効果にとって特に重要である。

本発明の化合物の抗不整脈効果は、塩化カルシウム不整
脈標準型を有しているラビットおよびラットの右の耳介
から単離した調製物を使用する２系列の実験で検討した
。右の耳介から単離した調製物を使用する実験を通して
、ＩＥＰの持続期間（ｆ民期間）（Ｐ）および最大４４
（Ｑ）をミクロ電極によって測定し、ならびに不整脈仝
生に対する心筋層のカｊヒ木エイオ１，２スＱ／Ｐをｆ
Ｉ］定した。

ラットを使用する実験では、動物に塩化カルシウム２５
０１′Ｉ１ｇ／ｋｇを投与した。心臓の心室のおよびそ
の動物の生存時間を記録した。結果を第４表に示す。

Ｏｏ　　ｏ　　ｏ　　　　　の　　ｏ　　ｏ　　ｌ／）
　　１．／）ｃｏｃｒ）　　　寸　　の　　　　　寸　
　寸　　寸　　囚　　の０　　１、／）　　　０　　０
　　　　　　Ｌ／）　　　Ｌ／’３　０　　Ｌｎ　　　
。

Ｈ＋−４へ−〇の■マ■ 本発明のすべてのイ、ヒ合物が、抗不整脈効果を示した
。これらは、筋肉の孕ル期間およびＥＰを８０〜１４５
％まで増大し、同時に、心筋層の弱ゴ菟ネリ５テｙ７７
ＸＱ／Ｐを５５〜７５％減少する（第４表）。

第１グループの化合物のこの種の効果は、アミリジンの
それより強力であった。塩化カルシウム２５０■／ｋｇ
を動物に投与した後の心室のＷｆｔ３　ｆｆｐ　ｇ＠　
（／’　桧女ヒ死亡からの防護能に関しては、化合物の
序列に変化をきたさなかった。このことは、塩化カルシ
ウム不整脈標準型が使用される場合、本発明の殆どの化
合物がキニジンのような通常の抗不整脈化合物−より４
釦れた活性を有することを示す。他の標準型では、この
ような効果を発揮しなかった。得られた結果は、再大型
の不整脈に対して特に有効であることと一致する。

本発明の化合物の鎮痛効果は、次の２種の実施、すなわ
ち、酢酸の腹腔内投与による苦悶実験および「ホットプ
レート」実験を通じて雄のマウスに対して検討した。最
初のケースでは、化合物の鎮痛効果の割合を苦悶行動え
示す数の減少パーセントから決定した。第２の実験では
、足を舐める行動を観察することにより疼茄感応性の閾
１直を決定した。第１グループの化合物は、アミリジン
より鎮痛効果が強いが、本発明の全ての化合物がモルヒ
ネより弱い（第４表）。

本発明の化合物の中枢神経系に対する作用および動物の
挙動を観察することは重要である。これらの全てが刺激
性および鎮静性を共に有し、高率で振せん、過流泡、下
痢を起こすＭ−コリン様作用を有する。

本発明の第１グループの化合物は、最も著しい鎮静効果
とＭ−コリン様副作用を有する（第２表）。

従って、このグループの化合物は、マ・ンハｆ’ｆ７１
ＱうＬ色反応でスコポラミンを使用する拮抗作用実験に
おける低いＥＤ、。のため、高い通用安全性インデック
ス、防護インデックス（ＴＤ５０／ＥＤＳ。）を有する
。

本発明の化合物の作用機構は、次の方法を使用して検討
した。すなわち、 １）ヒト赤血球のアセチルコリンエステラーゼに対する
作用は、分光光度法を使用して検討し７．２）カエルの
坐骨神経の神経線維膜のカリウムンプ・メソッド（ｖｏ
ｌｔａｇｅ　ｃｌａｍｐ　ｍｅｔｈｏｄ）を使用して検
討した。結果を第５表に示す。

本発明の全ての化合物は、活Ｉ生コリ〉′エステラーゼ
阻害剤である。ごれらの阻害定８に１は、不３Ｘ　１０
−’−＋、ｇＸ　１０−　”モル濃度である。５．６７
Ｘ１０−’ｔｖ［のＫｌ値を有するタフリンは、活Ｉ生
か劣る（第５表）。

本発明の全ての化合物は、膜のカリウム透過ｉ生の遮断
剤でもあり、それらの間の差違は幾分小さいが、なお第
１グループの化合物は多少強い。しかしながら、それら
は膜のナトリウム透過性を大部分遮断し、このことはそ
の鎮静［生および鎮痙性と関連付けることができる。ア
ミリジンおよびタフリンとの差違は、α２−アドレノ受
容体を遮断できることであり、このことば、一方ではタ
フリンの活性スベク）・ラムと池のアミノアクリジン頗
との間の差違、油力ではアミノピリジン類との間の差違
を説明することができる。これは、いくつかの本発明の
化合物の特殊な放射性リガンドの検討によって確認され
る（第６表）。

新規な本発明の化合物およびタフリンは、実際にはアミ
リジンで生じなし咽−ｇ、＜−７ｈ″レナクン遮断効果
を示す。

Ｍ−コリノ遮断効果を示すのはタフリンのみである。

これらの２種の効果は、それらが記１．ａに対するそれ
らの刺激を消去することができるので、本発明のグルー
プの製剤に対する負のものとしてみなさなければならな
い。

木出廓により提供される実験部は、この種の化合物が、
新しい種類の薬理効果を示すことを実証する。それらは
、以下の必然的に複合した薬理活性を有する。

１）学習能力および記憶の刺激および回復、２）種々の
理由（炎症、外傷、抗生物質の作用、局所麻酔剤、毒素
、ＫＣｉ！、）により興奮伝導の遮断が惹起される場合
における末梢神経系の興奮伝導の回復、 ３）神経−筋肉伝達の刺拠λｒツ・’＋ｔ７．−レオ毛
０１＋′１ ４）平滑筋の刺激およびＫＣｆ！、を除くアゴニストに
対するそれらの反応の強化、 ５）中枢神経系に影響を及ぼすと同時に刺、倣効果およ
び鎮静効果の組み合せ、 ６）抗不整脈効果、ならびに ７）鎮痛特性。

種々のグループの本発明の化合物および先行技術の化合
物の活性の領域における差違は、概して全ての化合物に
対して必須ではない池の作用Ｍｍのどれかに依存する。

そのため、前述した薬理効果は、膜のカリウム透過性お
よびコリンエステラーゼ阻害に対する組み合わせた効果
に依存する。

４−アミノピリジン（化合物番号７２）および関連化合
物は、膜のカリウム透過の遮断性を有するが、実際には
いかなるコリンエステラーゼ阻害性も有さない。従って
、４−アミノピリジンは、Ｃａ”の膜透過性に対する刺
激効果を示し、これが強くまたはこの化合物のてんかん
発作作用にとって重要であり得るが、４−アミノピリジ
ンは、膜のＮａ”流に影響を与えない。

本発明の第１グループの化合物の前記膜のに゛透過性お
よびコリンエステラーゼ阻害性は、他のすべての化合物
では減少されない直接的なＭ−コリン様作用をも兼ね備
える。Ｋ“の膜透過性の遮断、コリンエステラーゼの阻
害およびＭ−コリン様作用を併有することが、かなりの
コリン作動性伝達の強化をもたらし、このことが記憶障
害、就中、コリン作動性大脳系の急性不全症としての特
徴を有するアルツハイマー症の処置にとって特に重要で
あると指摘することができる。

塩である本発明の化合物は、常法、例えば、適当な酸と
塩基の反応によって調製される。塩基（前記式のＲｌ　
＝　Ｈ）である化合物、ならびにすべての出発原料とな
る塩基は常法によって製造される。前記式におけるＲ１
がアルキル基を表す塩基である化合物は、４−アミノピ
リジン類のアルキル化の常法によって製造される。

２−アミノシクロペンテンカルホニトリルシアナミンと
対応するケトンを、過剰のポリリン酸中、７０〜８０°
Ｃの温度で２〜５時間混合される。

Ｒ Ｒ シアナミノ　　　ケトン　　　ポリリン酸　　　塩　基
冷却後、反応混合物を水で希釈し、次いでエチルエーテ
ルまたはクロロホルムで抽出される。エーテル抽出物は
廃棄される。水層がｐＨ７に中和される。沈澱残渣を濾
過し、水で洗浄し、次いで残渣を捨てる。残渣を取り除
いた後、洗浄水を水層に添加し、合わせた水層をアンモ
ニア水でｐｆ１９〜１０のアルカリ性にする。沈澱塩基
残液を濾取し水で洗浄しそして乾燥する。

本発明の化合物の具体的な合成例を以下に示す。

前記塩基（−水和物）　９．５　ｇ　（０，０５３モル
）をアルコール（メタノール、エタノール、イソプロパ
ツール）１５戚に溶解し、次いでこの溶液に無水エチル
アルコール中の塩酸を１５〜２０°Ｃの温度下でｐＨ３
，５〜４になるまで滴下した。得られた塩をスー　　ル
フェー）　１００ｍＲで沈澱させ、濾過、次いでニー３
　　チルで洗浄した。この残渣をエーテルを含むアルコ
ールから再沈澱させた。収量は、１０．２ｇ（９８％）
であった。

殿塩 前記塩基（−水和物）　８．４　ｇ　（０，０４７モル
）をメクノール１２ｇに７容解し、次いてこの）容、夜
にアルコール１０ｍ１中のサリチル酸６．５　ｇ　（０
，０４７モル）溶液を添加した。アルコールを除去した
後、残渣をアセＩ・ンを用いて粉砕した。この収量は、
１３３ｇ（９５％）であった。

塩 前記塩基（＝水和物）　７．７　ｇ　（０，０４３モル
）をメタノール１２ｍ１に溶解し、この溶液にアルコー
ル１２ｍ、２中のフマル酸５　ｇ　（０，０４３モル）
溶液を添加した。アルコールを除去した後、アセトンを
用いて粉砕し、次いでアセトンを含むメタノールから再
沈澱した。この収量は、１１．４２ｇ　（９６％）であ
った。

乾燥エーテル５　ｍｆｌ中の４−アミノ−２，３，５゜
６．７．８−へキザヒトローＩＨ−シクロペンタ（ｂ）
キノリン水和物０．２　ｇ　（０，００１モル）懸濁１
′（ソに、ヘキサン酸０．１３　ｇ　（０，００１モル
）を添加した。

この混合物を溶解が完結するまで加熱した。冷却後、沈
澱した白色針状晶を濾取し、エーテルで洗浄し、次いで
乾燥した。

同様な方法を使用して、それぞれ オクタン酸塩を８１％の収率て、パルミチン酸塩を９４
．５％の収率で、そしてステアリン酸塩を９５．５％の
収率で得た。

前記塩基の水和物０．２　ｇ　（０，００１モル）およ
びアジピン酸０．１５　ｇ　（０，００１モル）を無水
アルコール３ｍｌに溶解し、乾燥エーテルを用いて沈澱
させ、沈澱物をエーテルで洗浄し、次いで乾燥した。こ
の収量は、０．３３ｇ　（９９％）であった。

同様な方法を使用して、琥珀酸塩を８ＪｉＩ製した（収
率は、９９％であった）。

巧　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（
５５）前記塩基の水和物０．２０６　ｇ　（０，００１
モル）およびサリチル酸０．１３８　ｇ　（０，００１
モル）を、無水アルコール３　ｍｌに溶解した。この試
薬類゛を溶解した後、標題のサリチル酸塩の結晶残渣が
自動的に沈澱してきた。この生成物を濾取し、次いで乾
燥して得られたものは、０．３ｇ（９２％）であった。

アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパツー
ル）２０威に９−アミノ−２，３，５゜６．７．８−へ
キサヒドロ−ＩＨ−シクロペンタ（ｂ）キノリンの一水
和物１０．８ｇ　（０，０５モル）を溶解し、次いて５
〜２５°Ｃの温度にてこの溶液に臭化水素酸ガスを通過
してｐｔ＋３にした。得られた塩をエーテル１２０ｍｆ
で沈澱させた。この残）査をエーテルを含むエタノール
から再沈澱した。この収率は、８０％であった。

前記塩基の水和物０．２３ｇ　（０，００１１モル）を
無水ジオキサン１０ｍ１に溶解し、この溶液にニコチン
酸０．１３７ｇ　（０，００１１モル）を添加した。得
られた溶液を濾過して残渣を得、これをエーテルで洗浄
し、次いで乾燥した。この収量は、０．３４ｇ（９５％
）であった。

刺」− 同様の方法を使用して、有機酸の他の塩、さらに９−ア
ミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ＩＨ−
シクロペンタ（ｂ）キノリン過塩素酸塩、リン酸塩およ
び硫酸塩を調製−した。

メチルプロピルケトン８．５　ｒｎｌ　（０，０８モル
）およびポリリン酸５０ｇをシアナジン８　ｇ　（０，
０７モル）に加えた。この混合物を７０〜７２°Ｃの加
熱下で５時間撹拌した後、次いで冷却した。反応混合物
を水に溶解し、アンモニアでｐＨ６までアルカリ化し、
残渣濾去し、次いで水溶液をｐＨ１０にアルカリ化した
。沈澱物を濾取し、アルカリ水溶液をクロロホルムで抽
出し、クロロホルムを留去した後、この残渣をアルカリ
媒体中の沈澱物と合わせた。残゛　　渣を水で洗浄し、
次いで乾燥・して得られたものは１．４ｇ（１０％）で
あった。アルコールおよび水の混合液から再結晶した後
、その融点は、１４０〜１４２°Ｃであった。元素分析
（％）：実験値、Ｃ−７５，１、Ｈ−９，３、Ｎ　−１
５，３計算値（Ｃ＋　＋Ｈ＋　６Ｎ２・Ｈ２Ｏとして計
算した）Ｃ−７５，０，Ｈ−９，１、Ｎ−１５，９ＩＲ
スペクトラム（ＫＢｒ錠）、 １５８０　、１６４２　（δＮＨ２環ν）および３２０
Ｑ　、　３３１５　、３４３０　、３４８０ｃｍ−’　
（ＮＨ２ｖ　）。

同様な方法を使用して、ポリリン酸の存在下で２−アミ
ノシクロペンテンカルボニトリルを対応するケトン類と
反応し、２，３−ジアルキル置換−４−アミノピリンジ
ン類を製造した。

出願人代理人　　佐　　蕩　　−雄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上式中、Ｒ＿１は、水素原子または低級アルキル基を
   表しており、Ｒ＿２は、低級アルキル基またはフェニル
   基を表しており、Ｒ＿３は、低級アルキル基を表してお
   り、かつ、ＨＲ＿４は、無機酸および脂肪族もしくは芳
   香族系の有機酸を含んでなる基から選ばれる酸またはＨ
   ＿２Ｏを表すか、あるいはＲ＿１は、水素原子または低
   級アルキル基を表しており、（Ｒ＿２＋Ｒ＿３）は、式
   ▲数式、化学式、表等があります▼（該式中、ｎは、整
   数３、４もしくは５を表す）で示されるシクロアルカン
   を表しており、かつ、ＨＲ＿４は、ＨＣｌまたはＨＣｌ
   Ｏ＿４を表す〕で示される４−アミノ−２，３−二置換
   −６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリンジン誘導体。 ２、前記Ｒ＿１の低級アルキル基が、ＣＨ＿２−、Ｃ＿
   ２Ｈ＿５−および−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ（Ｃ＿２Ｈ＿５
   ）＿２からなる基より選ばれる基である請求項１記載の
   ４−アミノ−２，３−二置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ
   −１−ピリンジン誘導体。 ３、前記Ｒ＿２が、ＣＨ＿３−、Ｃ＿２Ｈ＿５−、Ｃ＿
   ３Ｈ＿７−、Ｃ＿４Ｈ＿９−およびＣ＿６Ｈ＿５−から
   なる群より選ばれる基である請求項１記載の４−アミノ
   −２，３−二置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリ
   ンジン誘導体。 ４、前記Ｒ＿２が、ＣＨ＿３−である請求項１記載の４
   −アミノ−２，３−二置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
   １−ピリンジン誘導体。 ５、前記Ｒ＿３が、ＣＨ＿３−およびＣ＿２Ｈ＿５−か
   らなる群より選ばれる基である請求項１記載の４−アミ
   ノ−２，３−二置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピ
   リンジン誘導体。 ６、前記Ｒ＿４が、周期表の第１〜３周期における第Ｖ
   〜VII族元素である請求項１記載の４−アミノ−２，３
   −二置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリンジン誘
   導体。 ７、前記無機酸が、ＨＣｌ、ＨＣｌＯ＿４、ＨＢｒ、Ｈ
   Ｉ、Ｈ＿２ＳＯ＿４およびＨ＿３ＰＯ＿４からなる群よ
   り選ばれる酸である請求項１記載の４−アミノ−２，３
   −二置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリンジン誘
   導体。 ８、前記脂肪族および芳香族系の有機酸が、酢酸、ヘキ
   サン酸、オクタン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、安
   息香酸、オルソ−トルイル酸、ニコチン酸である請求項
   １記載の４−アミノ−２，３−二置換−６，７−ジヒド
   ロ−５Ｈ−１−ピリンジン誘導体。 ９、前記脂肪族および芳香族系の有機酸が、マレイン酸
   、フマル酸およびケイ皮酸からなる群より選ばれる不飽
   和酸である請求項１記載の４−アミノ−２，３−二置換
   −５，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリンジン誘導体。 １０、前記脂肪族系の有機酸が、シュウ酸、マロン酸、
   琥珀酸およびアジピン酸からなる群より選ばれるジカル
   ボン酸である請求項１記載の４−アミノ−２，３−二置
   換−５，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリンジン誘導体。 １１、前記脂肪族ならびに芳香族系の有機酸が、サリチ
   ル酸、酒石酸ならびにクエン酸からなる群より選ばれる
   ヒドロキシモノ−、ジ−およびトリカルボン酸である請
   求項１記載の４−アミノ−２，３−二置換−６，７−ジ
   ヒドロ−５Ｈ−１−ピリンジン誘導体。 １２、前記脂肪族および芳香族系の有機酸が、グルタミ
   ン酸およびＮ−ベンゾイル−ε−アミノヘキサン酸から
   なる群より選ばれるアミノ酸である請求項１記載の４−
   アミノ−２，３−二置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１
   −ピリンジン誘導体。