JP2003501469A - 皮膚麻酔薬 - Google Patents

皮膚麻酔薬

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における皮膚麻酔薬及び局所性麻酔薬として特に重要な性質を有する、新規なアミノインダンピペリジン化合物、局部麻酔薬としてのアミノインダン化合物の使用方法、並びに前記化合物を含有する組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、以下に示すような一般式１の新規な化学物質（chemical entities
）、前記化学物質を含有する組成物、及び疼痛の予防と治療のために前記化学物
質を用いる方法に関する。 上記式中、ｎは１、２又は３に等しく、Ａは例えばフェニル又は置換フェニルの
ような芳香族置換基を表す、Ｚは２個の水素原子又は酸素原子を表す、（ＣＨ2
）n基は直鎖又は分枝鎖を有する、Ｂは水素、炭素原子１〜３個を含むアルコキ
シラジカル又は式： で示される基を表す、上記式中、Ｒ1とＲ2はメトキシ、エトキシ、炭素原子１〜
３個を含む低級アルキル若しくはヒドロキシアルキルラジカルから成る群から独
立的に選択されることができ、Ｄは式： で示される基を表す、上記式中、Ｒ3は水素、炭素原子１〜３個を含む低級アル
キル又はヒドロキシアルキルラジカルを表す、Ｒ4は炭素原子１〜３個を含む低
級アルキル若しくはヒドロキシアルキルラジカル、又は炭素数２若しくは３の低
級アルケニル若しくはアルキニルラジカルを表す、この場合、Ｒ1とＲ2は同一若
しくは異なるものであることができ、また隣接窒素原子と共に、ピペリジノ、ピ
ロリジノ、モルホリノ及びピペラジノ環から成る群から選択される窒素含有複素
環を形成することもできる。Ｄはさらにピペリジン基を表すこともでき、この場
合窒素の置換基は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチル
、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシブチルから成る群から選択され、ピペリジ
ン核は２−、３−又は４−位置において付着する。
【０００２】 本発明の化学化合物は、前記化合物を疼痛の予防及び治療に有用であるものに
する薬理学的性質を有する。これらの化合物は痙攣、しゃっくり及び心不整脈を
含む状態の治療に用いることもでき、身体における細胞膜上のナトリウム及びカ
リウムイオン流動（fluxes）を阻害するために用いることができる。
【０００３】 本発明の化合物を用いた、疼痛の予防及び治療は、前記化学物質を含有する組
成物を皮膚上に塗布することによって、又は前記化学物質を含有する組成物を粘
膜上に塗布することによって、又は前記化学物質の溶液を注射して、生物学的組
織に前記溶液を浸潤させることによって、又は神経の解剖学的な近辺に前記化学
的物質の溶液を注射して、前記化学物質を生物学的組織に浸透させて、皮膚麻酔
、局所性麻酔、浸潤麻酔又は神経ブロックを惹起させることによって達成するこ
とができる。
【０００４】 本発明はまた、前記化学物質の少なくとも１種類を含有する組成物、本発明の
化学物質と種々な他の化学物質との組み合わせ及び種々な浸透促進デバイスとの
組み合わせにも関する。
【０００５】 （発明の背景） 例えばリドカイン、プリロカイン、メピバカイン及びブピバカインのような膜
安定化剤は局部麻酔効果を有することが判明しており、浸潤麻酔と神経ブロック
誘導とのために広く用いられている。これらの化合物は高濃度で投与されなけれ
ばならず、このような高濃度は組織刺激状態及び組織損傷の危険性を高めるので
、これらの化合物は皮膚麻酔薬としての限定されて用いられるに過ぎない。例え
ばテトラカインのような、他の化合物は組織を通じて良好に浸透しうるので、皮
膚麻酔のためにより良好に適する。しかし、テトラカインと同様な薬物はエステ
ルであり、組織刺激状態を惹起することが知られ、事実上全ての組織がエステラ
ーゼを含有する人体においては不安定であることが知られている。
【０００６】 本発明の目的は、局部麻酔薬、局所性麻酔薬及び皮膚麻酔薬としての持続性効
果を有する、強力な膜安定化剤であり、有利な浸透性を有し、眼組織並びに、直
腸組織を含めた粘膜組織に浸透することができ、局所皮膚塗布後にヒトの皮膚に
浸透することもできる化合物を得ることである。したがって、本発明の化合物は
局部（local）麻酔、局所性（topical）麻酔及び皮膚麻酔の短い開始時間（onse
t time）及び長い持続期間を保証する。
【０００７】 安全であり、効果的であり、最小の副作用を有する局部麻酔、局所性麻酔及び
皮膚麻酔の方法を提供することも、本発明の目的である。
【０００８】 局部麻酔薬又は局所性麻酔として用いた場合の膜安定化剤の作用機構は、神経
におけるイオンチャンネルを不活化し、それによって、ニューロンインパルス伝
導を阻害することである。これをするために、膜安定化化合物は、局部浸透バリ
ヤーを克服して、治療目的を達成するために充分に高い濃度で神経構造に達する
必要がある。本発明の化合物は、このような組織浸透バリヤーを効果的に克服す
る能力を有する。
【０００９】 局所性麻酔（topical anesthesia）なる用語は、この明細書では、例えば、眼
、耳、口、鼻、直腸領域及び尿生殖路の粘膜のような粘膜の局部麻酔として定義
される。皮膚麻酔（derual anesthesia）なる用語は、この明細書では、皮膚の
局部麻酔（local anesthesia）として定義される。求心性神経及び遠心性神経の
浸潤麻酔及び神経ブロックは、この明細書では、局部麻酔（local anesthesia）
と呼ばれる。
【００１０】 （発明の概要） 本発明は、上述したような新規な神経膜安定化化合物と、神経インパルスの開
始又は伝導をブロックする濃度で神経末端上又は神経上の作用部位に短時間内に
達しうるような浸透性を有する、少なくとも１種類の化学物質を含有する組成物
を投与することによって局部麻酔、局所性麻酔又は皮膚麻酔を誘導する方法とに
関する。本発明の化合物の少なくとも１種類を含有する組成物が眼麻酔及び皮膚
麻酔のために並びに、例えば浸潤麻酔及び神経ブロックのような、他の形式の局
部麻酔のために特に有用であることが判明している。本発明の化合物は、注射針
の挿入、外科処置に関連した疼痛の防止のために及び上記医療処置、昆虫刺傷、
日焼けに関連した疼痛の治療のために及び帯状疱疹と、痔疾を含めた尿生殖器疼
痛との治療のために有用である。
【００１１】 したがって、本発明は、例えば局部火傷及びかゆみ、特に、壊死を生じる組織
毒性のような、不快な副作用を減じながら、局所性麻酔性、皮膚麻酔性及び局部
麻酔性組成物によってヒト及び動物を処置する効果的な方法を提供する。
【００１２】 （発明の詳細な説明） 本発明の目的は、局所性、皮膚及び局部麻酔効果を有し、注射又は局所若しく
は皮膚塗布のいずれかによって投与されることができ、短い開始時間と長時間持
続する効果とを与える化合物を得ることである。
【００１３】 下記式の化合物がこのような性質を有することが、現在判明している。 本発明の化合物は、一般式１： で示される化合物である、 上記式中、ｎは１、２又は３に等しく、Ａは例えばフェニル又は置換フェニルの
ような芳香族置換基を表し、Ｚは２個の水素原子又は酸素原子を表し、（ＣＨ2
）n基は直鎖又は分枝鎖を有し、Ｂは水素、炭素原子１〜３個を含むアルコキシ
ラジカル又は式： で示される基を表す、上記式中、Ｒ1とＲ2はメトキシ、エトキシ、炭素原子１〜
３個を含む低級アルキル若しくはヒドロキシアルキルラジカルから成る群から独
立的に選択されることができ、この場合、Ｒ1は水素を表すこともできる、Ａは
２−ピリジルラジカル、非置換フェニルラジカル又はオルト、メタ及び／若しく
はパラ位置において少なくとも１つの置換基によって置換されたフェニルラジカ
ルである、Ｄは式： で示される基を表す、上記式中、Ｒ3は水素、炭素原子１〜３個を含む低級アル
キル又はヒドロキシアルキルラジカルを表し、Ｒ4は炭素原子１〜３個を含む低
級アルキル若しくはヒドロキシアルキルラジカル又は炭素原子２若しくは３個含
む低級アルケニル若しくはアルキニルラジカルを表す、この場合、Ｒ3とＲ4は同
一又は異なるものであることができ、また隣接窒素原子と共に、ピペリジノ、ピ
ロリジノ、モルホリノ及びピペラジノ環から成る群から選択される窒素含有複素
環を形成することもできる。Ｄはさらにピペリジン基を表すこともでき、この場
合窒素の置換基Ｅは水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチ
ル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシブチルから成る群から選択され、ピペリ
ジン核は２−、３−又は４−位置において付着する。
【００１４】
【００１５】 上記式２の化合物は、下記方法： （ａ）式３： で示される化合物を式４： ［式中、Ｒとｎは上記意味を有する、但し、Ｒは水素であることはできない、Ｘ
はハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ）又は反応性エステル化ヒドロキシ基である
］ で示される化合物と反応させて、式５の化合物を形成すること； （ｂ）式２の化合物［式中、Ｅは還元によって除去可能な残基であり、ｎは上
記意味を有する］を水素化して、式５の化合物［式中、Ｅは水素ではない］を得
ること； （ｃ）式５： ［式中、Ｅは加水分解によって除去可能な残基であり、ｎは上記意味を有する］
で示される化合物を加水分解して、Ｒが水素である式５の化合物を形成すること
によって、調製することができる。
【００１６】 これらの反応は、例えばナトリウムアミド又は水素化ナトリウムのような強塩
基の存在下の例えばベンゼン又はトルエンのような不活性有機溶媒中で行なわれ
る。
【００１７】 上記方法（ａ）では、Ｘはハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ）又は反応性エス
テル化ヒドロキシ基、即ち、例えばトリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオ
ロ酢酸、トリクロロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸
若しくは４−トルエンスルホン酸のような強有機酸によってエステル化されたヒ
ドロキシ基であることができる。
【００１８】 上記方法（ｃ）では、加水分解によって除去可能な残基は例えば、アシル残基
（これは、存在する場合に、官能基によって変化した（functionally varied）
カルボキシ基、例えばオキシカルボニル若しくはアルコキシカルボニル残基、例
えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル残基若しくはエトキシカルボニル残基である
）；アラルコキシカルボニル残基、例えばカルボベンジルオキシ残基のような、
フェニル置換低級アルコキシカルボニル残基；ハロゲンカルボニル残基、例えば
、クロロカルボニル残基；アリールスルホニル残基、例えばトルエンスルホニル
若しくはブロモベンゼンスルホニル残基；ハロゲン化された、例えばフッ素化さ
れた低級アルカノイル残基、例えばホルミル−、アセチル−若しくはトリフルオ
ロアセチル残基；又はベンジル残基、シアノ基、又はシリル残基、例えばトリメ
チルシリル残基でありうる。
【００１９】 加水分解は既知方法で、例えば加水分解剤の存在下で、例えば希薄な無機酸、
例えば硫酸若しくはハロゲン化水素酸のような酸性剤の存在下で；又は例えばア
ルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムのような塩基性剤の存在下で行な
われる。オキシカルボニル残基、アリールスルホニル残基及びシアノ基は適当な
方法で、例えばハロゲン化水素酸、適当には臭化水素酸のような酸性剤を用いて
切断されうる。希臭化水素酸を、恐らく酢酸との混合物として用いて、切断が行
なわれるのが好ましいと考えられる。シアノ基は好ましくは臭化水素酸を用いて
、“臭化シアン法”（ｖ．Ｂｒａｕｎ）に従って、沸騰臭化水素酸中のような高
温において切断される。さらに、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル残基は無水条件
下で、トリフルオロ酢酸のような、適当な酸による処理によって切断されうる。
【００２０】 上記方法（ｂ）では、還元によって除去可能な残基は、例えばベンジル残基の
ようなα−アリールアルキル残基、又は例えばベンジルオキシカルボニル残基の
ようなα−アラルコキシカルボニル残基であり、これらは既知方法で、特に、例
えばラネーニッケル又は炭素上のパラジウムのような水素化触媒の存在下での水
素によるような、触媒的に活性化された水素による水素化分解を用いて切断され
うる。還元によって除去可能な他の残基は、２−ハロゲンアルコキシカルボニル
残基、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル残基又は２−ヨードエ
トキシ−若しくは２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル残基であり、これ
らは既知方法で、適当には金属還元（いわゆる発生期の水素）を用いて切断され
うる。発生期水素は例えばカルボン酸、アルコール又は水のような、水素を与え
る化合物に対する金属の作用又は、アマルガムのような金属合金の作用によって
得ることができ、この場合に特に亜鉛又は亜鉛合金を酢酸と共に用いることがで
きる。２−ハロゲンアルコキシカルボニル残基の切断は、同様に、クロム又は例
えば塩化クロム（ＩＩ）若しくは酢酸クロム（ＩＩ）のようなクロム（ＩＩ）化
合物を用いて行なうことができる。
【００２１】 還元によって除去可能な残基は例えばトルエンスルホニル基のようなアリール
スルホニル基であることもでき、これは既知方法で、発生期水素を用いる還元に
よって、即ち、液体アンモニア中で例えばリチウム又はナトリウムのようなアル
カリ金属を用いて、切断されることができ、適当には、窒素原子から切断される
ことができる。残基を還元によって除去するときには、分子中の他の還元可能な
基の還元を避けるように注意しなければならない。
【００２２】 ピペリジン核中の窒素原子をアンモノリシス、熱分解及び発酵を用いて除去可
能な残基によって置換して、Ｒが水素である式１の化合物を形成することもでき
る。
【００２３】 アンモノリシスによって切断可能な残基は特に、例えばクロロカルボニル残基
のような、ハロゲン−カルボニル残基である。アンモノリシスは一般的な方法で
、例えばメチルアミン若しくはジメチルアミンのような、モノ−若しくはジ−低
級アルキルアミン又は特にアンモニアのような、窒素原子に結合した少なくとも
１つの水素原子を含有するアミンを用いて、好ましくは高温において行なわれう
る。アンモニアの代わりに、ヘキサメチレンテトラアミンのようなアンモニアを
生じる作用剤を用いることもできる。
【００２４】 熱分解によって切断可能な残基、特に窒素原子から切断可能な残基は、存在す
る場合に、置換した、好ましくは非置換のカルバモイル基である。適当な置換基
は例えば、メチル若しくはベンジルのような、低級アルキル若しくはアリール低
級アルキル、又はフェニルのようなアリールである。熱分解は一般的な方法で行
なわれるが、この場合、他の熱に感受性の基の熱分解を避けるように注意しなけ
ればならない。
【００２５】 発酵によって切断可能な残基、特に窒素原子から切断可能な残基は、存在する
場合に、置換した、しかし、好ましくは非置換のカルバモイル基である。適当な
置換基は例えば、メチル若しくはベンジルのような、低級アルキル若しくはアリ
ール低級アルキル、又はフェニルのようなアリールである。発酵は一般的な方法
で、例えば酵素ウレアーゼ又は大豆抽出物を用いて、約２０℃又はやや高温にお
いて行なわれる。
【００２６】 本発明のピペリジン含有化合物は、一般式２の化合物［式中、Ｅは水素、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒ
ドロキシブチルから成る群から選択され、Ａ、Ｂ、Ｚ及びｎは上述した通りであ
る］である。出発物質と式６の化合物とは調製されていた。
【００２７】
【００２８】 合成経路の実施例： 例１ 出発物質（ＳＭ）の合成
【００２９】 １−ベンジル−２−クロロメチルピペリジンの合成
【００３０】 アセトニトリル（２５０ｍｌ）中のピペリジンメタノール（２４．５ｇ，０．
２１ｍｏｌ）、臭化ブチル（２７．５ｍｌ，０．２３ｍｏｌ）、炭酸カリウム（
５８ｇ，０．４２ｍｏｌ）の混合物を室温において一晩撹拌した。真空下で濃縮
した後に、残渣を水によって処理し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を蒸発させた。残留油状物を高真空下で乾燥さ
せた（４３ｇアルコール）。クロロホルム（７０ｍｌ）中の上記アルコール（４
３ｇ）の溶液に、室温において、塩化チオニル（１６ｍｌ）を滴加した。３時間
還流下で撹拌した後に、溶液を冷却し、真空下で濃縮し、残渣を水によって処理
し、塩化メチレンによって抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液とブラ
インとによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で一晩乾燥させた。濾液を蒸発させ、
残渣をシリカゲルカラム上で精製した。酢酸エチル：石油エーテル（１：９）に
よる溶出により１−ベンジル−２−クロロメチルピペリジン（４４ｇ）を油状物
として得た。
【００３１】 例２ ２−［（Ｎ−フェニル−Ｎ−２−インダニル）アミノメチル］ピペリジン塩酸塩
（ＴＡＣ２８）
【００３２】 Ｎ−フェニル−２−アミノインダン、即ち、ＳＭ（１３．２ｇ，６７ｍｍｏｌ
）を乾燥トルエン（２２０ｍｌ）中に溶解して、ナトリウムアミド（４．５ｇ，
１１５ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に室温において加えた。３時間後に、１−ベンジル
−２−クロロメチルピペリジン（１５ｇ，６３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２
０時間還流下で撹拌した。混合物を水中に注入し、ジエチルエーテルによって抽
出した。エーテル層を水とブラインとによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させた。溶媒を蒸発させた後に、残渣をシリカゲルカラム上で溶出液として酢酸
エチル：石油エーテル（１：９）を用いて精製した。遊離塩基（２１ｇ，７９％
）としての生成物を油状物として単離した。
【００３３】 エタノール（３００ｍｌ）中の遊離塩基（１９ｇ）の溶液をメタノール中の塩
酸によってｐＨ４に酸性化した。混合物を５０ｐｓｉ、室温において触媒として
Ｐｄ／Ｃ（１０％，０．５ｇ）を用いて水素化した。混合物を濾過し、濃縮し、
残渣をアセトニトリルから結晶化して、１０．２ｇ（５６％）のＴＡＣ２８を塩
酸塩として得た。
【００３４】 例３ １−ブチル−２−［（Ｎ−フェニル−Ｎ−２−インダニル）アミノメチル］ピペ
リジンＨＣｌ（ＴＡＣ５０）
【００３５】 アセトニトリル（２００ｍｌ）中のＳＭ（５．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）と炭酸カ
リウム（７．０ｇ）との混合物に、ヨウ化ｎ−ブチル（９．２ｇ，５０ｍｍｏｌ
）を加えた。室温において一晩撹拌した後に、混合物を真空下で濃縮し、残渣を
水によって処理し、溶出液としての酢酸エチル（１：１）によって抽出して、１
−ブチル−３−ピペリジンメタノール（７．３ｇ，８５％）を油状物として得た
。
【００３６】 クロロホルム（２０ｍｌ）中のこの中間体（７．３ｇ，４２ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、塩化チオニル（３．２ｍｌ，４２ｍｍｏｌ）を滴加した。３時間還流下
で撹拌した後に、冷却した溶液を真空下で濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水
溶液によって処理し、塩化メチレンによって抽出した。有機層を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液とブラインとによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、残渣を
シリカゲルカラム上で精製した。１−ブチル−２−（クロロメチル）ピペリジン
の収量は３．８ｇ（４８％）であった。
【００３７】
【００３８】 この中間体（３．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）と、トルエン（７０ｍｌ）中のＳＭ（
４．４ｇ，２２ｍｍｏｌ）及びナトリウムアミド（１．５ｇ，３８ｍｍｏｌ）と
の、上記ｂにおいて述べたような反応は４．６ｇの遊離塩基１−ブチル−２−［
（Ｎ−フェニル−Ｎ−２−インダニル）アミノメチル］ピペリジンを生じた。こ
の化合物を塩酸塩（５．１ｇ）に転化させた。
【００３９】 例４ １−メチル−２−［（Ｎ−フェニル−Ｎ−２−インダニル）アミノメチル］ピペ
リジンＨＣｌ（ＴＡＣ２９）
【００４０】 １−メチル−２−ピペリジンメタノール（１２．９ｇ，０．１ｍｏｌ）の、ク
ロロホルム（４０ｍｌ）中の塩化チオニル（７．６ｍｌ）による、例３において
述べたような処理は１−メチル−２−（クロロメチル）ピペリジン（５．０ｇ，
３４％）を生じた。
【００４１】
【００４２】 この中間体（５．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）と、トルエン（１２０ｍｌ）中のＳＭ
（７．８ｇ，３７ｍｍｏｌ）及びナトリウムアミド（２．５ｇ，６２ｍｍｏｌ）
との、上記例３において述べたような反応は９．９ｇ（９１％）の遊離塩基１−
メチル−２−［（Ｎ−フェニル−Ｎ−２−インダニル）アミノメチル］ピペリジ
ンを生じた。ジオキサン中の塩化水素による処理によって、無色結晶の塩酸塩（
１１．０ｇ）を得た。
【００４３】 例５ １−（２−ヒドロキシエチル）−２−［（Ｎ−フェニル−Ｎ−インダニル）アミ
ノメチル］ピペリジンＨＣｌ（ＴＡＣ３１）
【００４４】 アセトニトリル（１００ｍｌ）中のＴＡＣ２８（５．１ｇ，１５ｍｍｏｌ）と
ヨウ化ナトリウム（１ｇ，６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１５ｇ）との混合物に
、２−ブロモエタノール（２．８ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温におい
て３日間撹拌した後に、混合物を真空下で濃縮して、残渣を水によって処理し、
酢酸エチルによって抽出し、残渣をシリカゲルカラム上で精製した。酢酸エチル
：メタノール：トリエチルアミン（９：１：０．３）による溶出は生成物の遊離
塩基（４．９ｇ，９３％）を油状物として生じた。この遊離塩基の、ジオキサン
中の塩化水素による処理は５．４ｇのＴＡＣ３１塩酸塩を無色結晶として生じた
。
【００４５】 例６ 出発物質１−ベンジル−２−（２−クロロエチル）ピペリジン
【００４６】 アセトニトリル（２５０ｍｌ）中の２−ピペリジンエタノール（２５．８ｇ，
０．２ｍｏｌ）、臭化ベンジル（２６．２ｍｌ）及び炭酸カリウム（５５．３ｇ
）は、上述したように、１−ベンジル−２−ピペリジンエタノール（４３．８ｇ
，１００％）を生じた。 この中間体の、クロロホルム（１５０ｍｌ）中の塩化チオニル（１５．３ｍｌ
，０．２ｍｏｌ）による上記例２において述べたような処理は１−ベンジル−２
−（２−クロロエチル）ピペリジン（３６．７ｇ，７５％）を油状物として生じ
た。
【００４７】 例７ ２−［２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−２−インダニル）アミノエチル］ピペリジンＨ
Ｃｌ（ＴＡＣ３４）
【００４８】 トルエン（５００ｍｌ）中の１−ベンジル−２−（２−クロロエチル）ピペリ
ジン（３６．７ｇ，０．１５ｍｏｌ）、ＳＭ（３４．３ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）
及びナトリウムアミド（１１ｇ，０．２８ｍｏｌ）は、上記例３において述べた
ように、２７ｇ（４４％）の遊離塩基２−［２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−２−イン
ダニル）アミノエチル］ピペリジンを生じた。 この遊離塩基の、上記例において述べたような水素化は１９．５ｇ（５５％）
のＴＡＣ３４を塩酸塩として生じた。
【００４９】 例８ １−ブチル−２−［（Ｎ−フェニル−Ｎ−２−インダニル）アミノエチル］ピペ
リジンＨＣｌ（ＴＡＣ５１）
【００５０】 アセトニトリル（２５０ｍｌ）中の２−ピペリジンエタノール（１５ｇ，０．
１２ｍｏｌ）、ヨウ化ｎ−ブチル（２３．５ｇ，０．１３ｍｏｌ）及び炭酸カリ
ウム（３２．１ｇ，０．２３ｍｏｌ）は、上記例３において述べたように、１−
ブチル−２−ピペリジンエタノール（１６．２ｇ，７５％）を生じた。
【００５１】 クロロホルム（２５０ｍｌ）中のこの中間体と塩化チオニル（６．７ｍｌ）とは
、上記例３において述べたように、１−ブチル−２−（２−クロロエチル）ピペ
リジン（１１．９ｇ，６８％）を生じた。
【００５２】
【００５３】 トルエン（２５０ｍｌ）中の１−ブチル−２−（２−クロロエチル）ピペリジ
ン（１０．７ｇ，５３ｍｍｏｌ）、ＳＭ（１２．１ｇ，５８ｍｍｏｌ）及びナト
リウムアミド（３．８ｇ，９６ｍｍｏｌ）は、上記２．ｃ．において述べたよう
に、遊離塩基１−ブチル−２−［（Ｎ−フェニル−Ｎ−２−インダニル）アミノ
エチル］ピペリジンを生じた。この遊離塩基の、ジオキサン中の塩化水素による
処理は、上記２．ｃ．に述べたように、ＴＡＣ５１（７．６ｇ，３５％）を無色
結晶として生じた。
【００５４】 例９ １−（２−ヒドロキシエチル）−２−［２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−２−インダニ
ル）アミノエチル］ピペリジン塩酸塩（ＴＡＣ４０）
【００５５】 アセトニトリル（２００ｍｌ）中のＴＡＣ３４（１０ｇ，２８ｍｍｏｌ）、２
−ブロモエタノール（３．９ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１．７ｇ）及び炭酸カリ
ウム（１１．６ｇ）は、上記例３に述べたように、４．０ｇ（４０％）の遊離塩
基１−（２−ヒドロキシエチル）−２−［２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−２−インダ
ニル）アミノエチル］ピペリジンを生じた。この遊離塩基の、ジオキサン中の塩
化水素による処理は４．２ｇのＴＡＣ４０塩酸塩を無色結晶として生じた。
【００５６】 このようにして、本発明のピペリジン含有化合物は下記方法： （ａ）式７： で示される化合物を式８： ［式中、Ｒとｎは上記意味を有する、但し、Ｒは水素であることはできない、Ｘ
はハロゲン又は反応性エステル化ヒドロキシ基である］ で示される化合物と反応させて、式１化合物を形成すること； （ｂ）式９： ［式中、Ｒ1は還元によって除去可能な残基であり、ｎは上記意味を有する］ で示される化合物を水素化して、Ｒが水素である上記式１化合物を得ること；及
び （ｃ）式１０［式中、Ｒ2は加水分解によって除去可能な残基であり、ｎは上
記意味を有する］で示される化合物を加水分解して、Ｒが水素である式１化合物
を形成すること、 によって合成することができる。
【００５７】
【００５８】 これらの反応は例えばベンゼン又はトルエンのような不活性有機溶媒中で例え
ばナトリウムアミド又は水素化ナトリウムのような強塩基の存在下において行な
われる。
【００５９】 上記方法（ａ）では、Ｘは例えばＣｌ、Ｂｒ若しくはＩのようなハロゲン又は
反応性エステル化ヒドロキシ基、即ち、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸若しく
は４−トルエンスルホン酸のような強有機酸によってエステル化されたヒドロキ
シ基であることができる。
【００６０】 上記方法（ｃ）では、加水分解によって除去可能な残基は例えば、アシル残基
（これは、存在する場合に、官能基によって変化したカルボキシ基、例えばオキ
シカルボニル若しくはアルコキシカルボニル残基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル残基若しくはエトキシカルボニル残基である）；アラルコキシカルボニ
ル残基、例えばカルボベンジルオキシ残基のような、フェニル置換低級アルコキ
シカルボニル残基；ハロゲンカルボニル残基、例えば、クロロカルボニル残基；
アリールスルホニル残基、例えばトルエンスルホニル若しくはブロモベンゼンス
ルホニル残基；ハロゲン化された、例えばフッ素化された低級アルカノイル残基
、例えばホルミル−、アセチル−若しくはトリフルオロアセチル残基；又はベン
ジル残基、シアノ基、又はシリル残基、例えばトリメチルシリル残基でありうる
。
【００６１】 加水分解は既知方法で、例えば加水分解剤の存在下で、例えば希薄な無機酸、
例えば硫酸若しくはハロゲン化水素酸のような酸性剤の存在下で；又は例えばア
ルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムのような塩基性剤の存在下で行な
われる。オキシカルボニル残基、アリールスルホニル残基及びシアノ基は適当な
方法で、例えばハロゲン化水素酸、適当には臭化水素酸のような酸性剤を用いて
切断されうる。希臭化水素酸を、恐らく酢酸との混合物として用いて、切断が行
なわれるのが好ましいと考えられる。シアノ基は好ましくは臭化水素酸を用いて
、“臭化シアン法”（ｖ．Ｂｒａｕｎ）に従って、沸騰臭化水素酸中のような高
温において切断される。さらに、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル残基は無水条件
下で、トリフルオロ酢酸のような、適当な酸による処理によって切断されうる。
【００６２】 上記方法（ｂ）では、還元によって除去可能な残基は、例えばベンジル残基の
ようなα−アリールアルキル残基、又は例えばベンジルオキシカルボニル残基の
ようなα−アラルコキシカルボニル残基であり、これらは既知方法で、特に、例
えばラネーニッケル又は炭素上のパラジウムのような水素化触媒の存在下での水
素によるような、触媒的に活性化された水素による水素化分解を用いて切断され
うる。還元によって除去可能な他の残基は、２−ハロゲンアルコキシカルボニル
残基、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル残基又は２−ヨードエ
トキシ−若しくは２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル残基であり、これ
らは既知方法で、適当には金属還元（いわゆる発生期の水素）を用いて切断され
うる。発生期水素は例えばカルボン酸、アルコール又は水のような、水素を与え
る化合物に対する金属の作用又は、アマルガムのような金属合金の作用によって
得ることができ、この場合に特に亜鉛又は亜鉛合金を酢酸と共に用いることがで
きる。２−ハロゲンアルコキシカルボニル残基の切断は、同様に、クロム又は例
えば塩化クロム（ＩＩ）若しくは酢酸クロム（ＩＩ）のようなクロム（ＩＩ）化
合物を用いて行なうことができる。
【００６３】 還元によって除去可能な残基は例えばトルエンスルホニル基のようなアリール
スルホニル基であることもでき、これは既知方法で、発生期水素を用いる還元に
よって、即ち、液体アンモニア中で例えばリチウム又はナトリウムのようなアル
カリ金属を用いて、切断されることができ、適当には、窒素原子から切断される
ことができる。残基を還元によって除去するときには、分子中の他の還元可能な
基の還元を避けるように注意しなければならない。
【００６４】 ピペリジン核中の窒素原子をアンモノリシス、熱分解及び発酵によって除去可
能な残基によって置換して、Ｒが水素である式１化合物を形成することもできる
。
【００６５】 アンモノリシスによって切断可能な残基は特に、例えばクロロカルボニル残基
のような、ハロゲノ−カルボニル残基である。アンモノリシスは一般的な方法で
、例えばメチルアミン若しくはジメチルアミンのような、モノ−若しくはジ−低
級アルキルアミン又は特にアンモニアのような、窒素原子に結合した少なくとも
１つの水素原子を含有するアミンを用いて、好ましくは高温において行なわれう
る。アンモニアの代わりに、ヘキサメチレンテトラアミンのようなアンモニアを
生じる作用剤を用いることもできる。
【００６６】 熱分解によって切断可能な残基、特に窒素原子から切断可能な残基は、存在す
る場合に、置換した、好ましくは非置換のカルバモイル基である。適当な置換基
は例えば、メチル若しくはベンジルのような、低級アルキル若しくはアリール低
級アルキル、又はフェニルのようなアリールである。熱分解は一般的な方法で行
なわれるが、この場合、他の熱に感受性の基の熱分解を避けるように注意しなけ
ればならない。
【００６７】 発酵によって切断可能な残基、特に窒素原子から切断可能な残基は、存在する
場合に、置換した、しかし、好ましくは非置換のカルバモイル基である。適当な
置換基は例えば、メチル若しくはベンジルのような、低級アルキル若しくはアリ
ール低級アルキル、又はフェニルのようなアリールである。発酵は一般的な方法
で、例えば酵素ウレアーゼ又は大豆抽出物を用いて、約２０℃又はやや高温にお
いて行なわれる。
【００６８】 プロセス条件と出発物質とに依存して、最終生成物は遊離塩基又は酸付加塩の
いずれかとして得られ、これらの両方が本発明の範囲内に包含される。したがっ
て、塩基性、中性又は混合塩、並びにヘミ−、モノ−、セスキ−又はポリ水和物
を得ることができる。新規な化合物の酸付加塩は、それ自体知られた方法で、例
えばアルカリのような塩基性剤を用いて又はイオン交換によって遊離塩基に変換
されることができる。他方では、得られた遊離塩基は有機酸又は無機酸によって
塩を形成することができる。酸付加塩の調製では、治療的に受容される適当な塩
を形成するような酸が好ましく用いられる。このような酸はハロゲン化水素酸、
硫酸、リン酸、硝酸及び過塩素酸；脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式カルボン
酸又はスルホン酸、例えば酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸
、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、ア
ントラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸若しくはｐ−アミノサリチ
ル酸、エンボン酸（embonic acid）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒ
ドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸
、トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸若しくはスルファニル酸；メチオニ
ン、トリプトファン、リシン又はアルギニンを包含する。
【００６９】 新規な化合物のこれらの塩及び他の塩、例えばピクリン酸塩は、得られた遊離
塩基の精製剤（purifying agent）として役立つことができる。これらの塩基の
塩を形成し、溶液から分離することができ、次に、この新規な塩溶液から遊離塩
基をより純粋な状態で回収することができる。遊離塩基の形態の新規な化合物と
それらの塩との間の関係のために、対応する塩が本発明の範囲内に包含されるこ
とは理解されるであろう。
【００７０】 出発物質は既知物質であるか、又は出発物質が新規である場合には、それ自体
知られたプロセスによって得ることができる。
【００７１】 臨床使用では、本発明の化合物は、遊離塩基として又は例えば塩酸塩、乳酸塩
、酢酸塩、スルファミン酸塩のような製薬的に受容される非毒性酸付加塩として
少なくとも１種類の本発明の化合物を製薬的に受容されるキャリヤーと共に含有
する製薬的製剤の形態で、注射によって、経皮的に、局所的に又は表皮的に投与
される。通常、活性化合物量は調製物の０．０５〜１０重量％、眼科用調製物で
は０．０５〜２．５重量％；皮膚麻酔用の調製物では０．５〜１０重量％、非眼
科局所（例えば、口腔、鼻腔、直腸、尿道、膣等）用の調製物では０．５〜５重
量％、注射用には０．２５〜３％及び注入（例えば、硬膜外、脊髄又は局所麻酔
）用には０．１〜３％である。いずれの場合にも、薬物の投与量は個別的な基準
で決定され、薬物の薬理学的効力、投与経路に基づき、少なくとも部分的には個
体のサイズ、治療されるべき症状の重症度及び求められる結果の考慮に基づく。
一般に、好ましくない状態を除去するために充分な、本発明の化合物量が投与さ
れる。実際の投与量（濃度及び量）と１日当りの投与回数とは、薬物の薬物動態
的性質と投薬形式（例えば眼への局所投与による）とに依存する。
【００７２】 本発明の方法では、本発明の化合物を眼に、例えば溶液、懸濁液又は軟膏とし
て局所投与することができる。本発明に用いることができる眼に適合可能なキャ
リヤーは、眼に適合可能な防腐剤、界面活性剤、緩衝剤、及び粘度を高めるため
の例えばポリマーのような作用剤を含有する、例えば、生理的食塩水溶液のよう
な水溶液、油溶液又は軟膏を含む。これらの組成物は安定剤、抗菌剤、緩衝剤を
含有することもでき、眼への投与に適した、種々な投与量単位で製造することが
できる。さらに、溶解性又は不溶性のいずれかの薬物インサート（drug inserts
）を用いることもできる。
【００７３】 注射又は注入用の溶液は、活性化合物の水溶性の製薬的に受容される塩の、好
ましくは０．１〜３．０％濃度での水溶液として調製することができる。これら
の溶液は安定剤、抗菌剤、緩衝剤をも含有することができ、種々な投与量単位、
アンプル又はボトル入りで製造することができる。
【００７４】 直腸投与のための投与量単位は、中性脂肪基剤との混合物中に活性物質を含有
する、軟膏若しくは座薬の形態で製造することができる、又はこれらは例えば植
物油若しくはパラフィン油との混合物中に活性化合物を含有するゼラチン−直腸
カプセルの形態で製造することができる。少なくとも１種類の本発明の化合物を
含有する軟膏、座薬又はクリームは、痔疾の治療に有用であり、血管収縮効果と
共に局所性麻酔効果を有する本発明の化合物は痔疾の治療に特に有用である。
【００７５】 皮膚麻酔のための投与形態は例えば溶液、軟膏又はクリームとして製造するこ
とができる。皮膚用組成物は乳化剤（例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル）、増粘剤（例えば、カルボキシポリメチレン）、ｐＨ調節剤（例えば、水酸
化ナトリウム）、防腐剤、浸透促進剤（例えば、ヒドロキシポリエトキシドデカ
ン、ＤＭＳＯ、ＤＭＡＣ等）をも含有することができる。皮膚用組成物は１種類
以上の活性化合物を含有することができ、これらの化合物は皮膚浸透を促進する
ための塩基又は塩として製造することができる。組成物は密封包帯下の皮膚に又
は皮膚送達系（“パッチ”等）の構成成分として適用することができる。
【００７６】 本発明の方法では、本発明の化合物を１種類以上の他の化合物と共に投与する
ことができる。例えば、注射可能な溶液は血管収縮剤（例えば、エピネフリン又
はバソプレシン）を含有することができ；注入又は局所麻酔用溶液はグルコース
又はデキストロースを含有することができ；尿生殖器局所処置用のゼリーは増粘
剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含有することができ；局
所又は皮膚塗布用の製剤は浸透促進剤（例えば、ヒドロキシポリエトキシドデカ
ン、ＤＭＳＯ、ＤＭＡＣ）をも含有することができ；口腔又は中咽頭の局所性麻
酔用のスプレーはサッカリン及びアルコールを含有することができ；アクセス可
能な粘膜用の軟膏は潤滑剤を含有することができる。本発明の化合物は例えば共
融混合物を形成するために、他の膜安定化剤（局部麻酔薬）と共に投与すること
もできる。
【００７７】 生物学的試験 Ａ．局所性麻酔活性 試験溶液のアリコート（０．２５ｍｌ）を有意識ウサギ（いずれかの性；２〜
４ｋｇ）の結膜嚢中に適用して、眼瞼を約２０秒間閉じた状態で維持した。試験
溶液の供給前と、供給後の５分間毎に角膜反射を検査した。角膜反射を試験する
ために、柄のついた弾性剛毛（stalked elastic bristle）で角膜に６回触れた
。麻酔の持続期間は、動物が６回の剛毛による接触のいずれも感じなかった時点
から、動物が再び６回接触のうちの３回に反応した時点までの期間として算出し
た。局所性麻酔効果の可逆性を実証するために、動物が剛毛の６回接触の全てに
反応するまで、少なくとも１５分間試験を続けた。
【００７８】 Ｂ．皮膚麻酔活性 各実験前の約１８〜２４時間に、雄モルモットの背中の皮膚の毛をそって、商
業的に入手可能なヘアリムーバー（hair remover）によって脱毛した。皮膚塗布
後の各作用剤の麻酔作用をＡｂｅｒｇ（Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘ
ｉｃｏｌ，１９７２，３１：２７３−２８６）が述べているような“ピン−痛覚
（pin-prick）”法を用いて判定した。処置前と、処置後の種々な間隔において
、予め定められた最大負荷１０ｇの先端の尖った金属“痛覚計”による６回の標
準化皮膚調査に反応した皮膚痙攣の有無に関して該皮膚領域を試験した。皮膚痙
攣反応を生じなかった平均調査回数を“麻酔スコア”と指定した。この系では、
６回刺激に対する６回反応は“麻酔活性なし”を表し、６回刺激に対する無反応
は“最大麻酔活性”を表す。皮膚麻酔活性に関する実験では、各動物の背中の中
央に皮膚１インチ平方の単一領域を区画した。この領域を１インチ平方の１６層
厚さのガーゼパッドで覆い、このパッド上にＤＭＳＯを含む水中の試験作用剤の
１０％溶液０．４５ｍｌを置いた。このガーゼパッドをサランラップ（Ｓａｒａ
ｎ Ｗｒａｐ）（商標）の１．５インチ平方シートによって覆って、このシート
を周囲皮膚にテープで取り付けた。次に、動物の胴体の周囲に弾性包帯を巻き付
けることによって、この領域全体を被覆した。予め定められた処置期間後に、被
覆を除去し、上述したように麻酔の存在に関して皮膚を評価した。皮膚麻酔試験
を１０分間間隔で行なって、皮膚麻酔活性の開始時間と持続期間とを測定した；
基準化合物とビヒクルに対して比較を行なった。全ての試験化合物は塩基形態で
あり、皮膚麻酔に関して試験したときに、ＤＭＳＯ／水中に溶解した。
【００７９】 Ｃ．局部（浸潤）麻酔活性 各実験前の約１８〜２４時間に、雄モルモットの背中の皮膚の毛をそって、商
業的に入手可能なヘアリムーバーによって脱毛した。皮内注射後の各作用剤の麻
酔作用をＡｂｅｒｇ（Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ，１９７
２，３１：２７３−２８６）が述べているような“ピン−痛覚”法を用いて判定
した。処置前と、処置後の種々な間隔において、予め定められた最大力２０ｇの
先端の尖った金属“痛覚計”による６回の標準化皮膚反応調査に反応した皮膚痙
攣の有無に関して該皮膚領域を試験した。皮膚痙攣反応を生じなかった平均調査
回数を“麻酔スコア”と指定した。この系では、６回刺激に対する６回反応は“
麻酔活性なし”を表し、６回刺激に対する無反応は“最大麻酔活性”を表す。作
用剤の皮内注射による実験では、マーキングペンを用いて、モルモットの背中を
４区画に分割して、生理食塩水中の試験化合物の０．２５％、０．５％並びに１
．０％溶液、ビヒクル（生理食塩水）及び少なくとも１種類の基準化合物の注射
を、４個の画定領域の各々に１回の注射で行なった。 全ての試験化合物は塩形態（通常は塩酸塩）であり、浸潤麻酔に関して試験す
るときに、生理食塩水中に溶解した。
【００８０】 Ｄ．マウスにおける急性静脈内毒性 ＮＭＲＩ系統、体重２０〜２２ｇのマウス（雄）を試験施設における少なくと
も１０日間及び実験室における少なくとも１時間の安定化期間後に用いた。試験
前の１６時間にわたって、全ての動物に水以外の食物は与えなかった。通常９．
００ＡＭ頃に行なわれた薬物投与２時間後から開始して、動物を再び食物に自由
にアクセスさせた。投与後の７日間にわたって１日１回、全ての動物を観察する
。
【００８１】 同等物 当業者は、ルーチンの実験のみを用いて、本明細書に述べた本発明の特定の実
施態様の多くの同等物を理解し、又は確認することができるであろう。したがっ
て、式２のピペリジン部分はアザビシクロ部分によって置換されることができ、
このアザビシクロ部分もオルト、メタ又はパラ位置において付着することができ
る。本発明の化合物は、例えば平滑筋痙攣、心不整脈及びしゃっくりを予防又は
治療するためのように、他の適応症にも使用することができる。単一の異性体の
使用は、他方の異性体に存在する副作用を回避することができるという利益を有
しうる。したがって、例えば呼吸への影響のような神経系副作用と、例えば陰性
筋変力作用効果、陰性変時性効果及び陰性変伝導効果のような心血管系副作用と
は、単一異性体を用いることによって、完全に又は部分的に回避することができ
る。全ての同等物は特許請求の範囲内に包含されるように意図される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 チェン、ジャン、エル アメリカ合衆国 マサチューセッツ、ウォ ーセスター、イースト マウンテン スト リート 216ビー Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB01 CC01 CC02 CC07 DD16 EE01 FF01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 MA01 MA56 MA63 NA14 ZA21 ZA89

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： を有する化合物 （上記式中、ｎは１、２又は３に等しく、Ａは例えばフェニル又は置換フェニル
    のような芳香族置換基を表す、Ｚは２個の水素原子又は酸素原子を表す、（ＣＨ 2 ）n基は直鎖又は分枝鎖を有する、Ｂは水素、炭素原子１〜３個を含むアルコキ
    シラジカル又は式： で示される基を表す、上記式中、Ｒ1とＲ2はメトキシ、エトキシ、炭素原子１〜
    ３個を含む低級アルキル若しくはヒドロキシアルキルラジカルから成る群から独
    立的に選択されることができ、この場合、Ｒ1は水素を表すこともできる、Ａは
    ２−ピリジルラジカル、非置換フェニルラジカル又はオルト、メタ及び／若しく
    はパラ位置において少なくとも１つの置換基によって置換されたフェニルラジカ
    ルである、Ｅは水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、
    ヒドロキシプロピル又はヒドロキシブチルから成る群から選択され、この場合に
    ピペリジン核は２−、３−又は４−位置において付着する）。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物の調製方法であって、 （ａ）式３： で示される化合物を式４： ［式中、Ｒとｎは請求項１において与えた同じ意味を有する、但し、Ｒは水素で
    あることはできない、Ｘは反応性エステル化ヒドロキシ基である］ で示される化合物と反応させて、式１化合物を形成すること；及び （ｂ）式１の化合物［式中、Ｅは水素化分解によって除去可能な残基である］
    を水素化して、上記式１化合物［式中、Ｒは水素ではない］を得ること；及び （ｃ）式１の化合物［式中、Ｅは加水分解によって除去可能な残基である］を
    加水分解して、式１の化合物［式中、Ｒは水素である］を形成すること； 及び得られた遊離塩基をそれらの塩に変換するか、又は得られた塩をそれらの
    塩基に変換すること を特徴とする前記方法。
  3. 【請求項３】 Ｘがクロロ、ブロモ又はヨードである、請求項２に記載の方
    法。
  4. 【請求項４】 反応（ａ）が不活性有機溶媒中で行なわれる、請求項２に記
    載の方法。
  5. 【請求項５】 反応（ａ）が強塩基の存在下で行なわれる、請求項２に記載
    の方法。
  6. 【請求項６】 一般式５： で示される化合物の治療量を投与することを含む、ヒトを含めた哺乳動物に局部
    麻酔を誘導する方法、 上記式中、ｎは１、２又は３に等しく、Ａは例えばフェニル又は置換フェニルの
    ような芳香族置換基を表す、Ｚは２個の水素原子又は酸素原子を表す、（ＣＨ2
    ）n基は直鎖又は分枝鎖を有する、Ｂは水素、炭素原子１〜３個を含むアルコキ
    シラジカル又は式６： で示される基を表す、上記式中、Ｒ3とＲ4はメトキシ、エトキシ、炭素原子１〜
    ３個を含む低級アルキル若しくはヒドロキシアルキルラジカルから成る群から独
    立的に選択されることができ、この場合、Ｒ3は水素を表すこともできる、Ａは
    ２−ピリジルラジカル、非置換フェニルラジカル又はオルト、メタ及び／若しく
    はパラ位置において少なくとも１つの置換基によって置換されたフェニルラジカ
    ルである、Ｄは式７： で示される基を表す、上記式中、Ｒ1は水素、炭素原子１〜３個を含む低級アル
    キル若しくはヒドロキシアルキルラジカルを表す、Ｒ2は炭素原子１〜３個を含
    む低級アルキル若しくはヒドロキシアルキルラジカル、又は炭素原子２若しくは
    ３個含む低級アルケニル若しくはアルキニルラジカルを表す、この場合、Ｒ1と
    Ｒ2は同じ若しくは異なるものであることができ、隣接窒素原子と共に、ピペリ
    ジノ、ピロリジノ、モルホリノ及びピペラジノ環から成る群から選択される窒素
    含有複素環を形成することもできる、Ｄはさらにピペリジン基を表すこともでき
    、この場合窒素の置換基は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキ
    シエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシブチルから成る群から選択され、
    ピペリジン核は２−、３−又は４−位置において付着する。
  7. 【請求項７】 前記局部麻酔が皮膚麻酔である、請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記皮膚麻酔が外科的介入、針穿刺、痔疾、帯状疱疹、日焼
    け及び昆虫刺傷から成る群から選択される要素に起因する疼痛に対して誘導され
    る、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記局部麻酔が粘膜の局所性麻酔である、請求項６に記載の
    方法。
  10. 【請求項１０】 前記粘膜が眼、口、耳、咽頭、気管、尿生殖器及び直腸の
    膜から成る群から選択される、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記局部麻酔が浸潤麻酔である、請求項６に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記局部麻酔が神経ブロックである、請求項６に記載の方
    法。
  13. 【請求項１３】 活性剤として、少なくとも一種類、式５： で示される化合物 （上記式中、ｎは１、２又は３に等しく、Ａは例えばフェニル又は置換フェニル
    のような芳香族置換基を表す、Ｚは２個の水素原子又は酸素原子を表す、（ＣＨ 2 ）n基は直鎖又は分枝鎖を有する、Ｂは水素、炭素原子１〜３個を含むアルコキ
    シラジカル又は式６： で示される基を表す、上記式中、Ｒ3とＲ4はメトキシ、エトキシ、炭素原子１〜
    ３個を含む低級アルキル若しくはヒドロキシアルキルラジカルから成る群から独
    立的に選択されることができ、この場合、Ｒ3は水素を表すこともできる、Ａは
    ２−ピリジルラジカル、非置換フェニルラジカル又はオルト、メタ及び／若しく
    はパラ位置において少なくとも１つの置換基によって置換されたフェニルラジカ
    ルである、Ｄは式７： で示される基を表す、上記式中、Ｒ1は水素、炭素原子１〜３個を含む低級アル
    キル若しくはヒドロキシアルキルラジカルを表す、Ｒ2は炭素原子１〜３個を含
    む低級アルキル若しくはヒドロキシアルキルラジカル、又は炭素原子２若しくは
    ３個を含む低級アルケニル若しくはアルキニルラジカルを表す、この場合、Ｒ1
    とＲ2は同じ若しくは異なるものであることができ、隣接窒素原子と共に、ピペ
    リジノ、ピロリジノ、モルホリノ及びピペラジノ環から成る群から選択される窒
    素含有複素環を形成することもできる、Ｄはさらにピペリジン基を表すこともで
    き、この場合窒素の置換基は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロ
    キシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシブチルから成る群から選択され
    、ピペリジン核は２−、３−又は４−位置において付着する） あるいはその光学活性異性体並びにそれらの治療的に受容される塩又は塩基を医
    学的に有効な濃度で、製薬的に受容されるキャリヤーと共に含有する、局部麻酔
    の誘導のための薬剤組成物。
  14. 【請求項１４】 前記局部麻酔が皮膚麻酔、局所性麻酔、浸潤麻酔及び神経
    ブロックから成る群から選択される、請求項１３に記載の薬剤組成物。
  15. 【請求項１５】 前記局部麻酔が皮膚麻酔であり、前記化合物が組成物の０
    ．５〜１０重量％を占める、請求項１３に記載の薬剤組成物。
  16. 【請求項１６】 前記局部麻酔が局所性麻酔であり、化合物が組成物の０．
    １〜１０重量％を占める、請求項１３に記載の薬剤組成物。
  17. 【請求項１７】 前記局部麻酔が浸潤麻酔であり、前記化合物が組成物の０
    ．１〜５重量％を占める、請求項１３に記載の薬剤組成物。
  18. 【請求項１８】 前記局部麻酔が神経ブロックであり、前記化合物が組成物
    の０．１〜５重量％を占める、請求項１３に記載の薬剤組成物。
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