NO323856B1 - Dermale anestetika, deres fremstilling, sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse. - Google Patents

Dermale anestetika, deres fremstilling, sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse. Download PDF

Info

Publication number
NO323856B1
NO323856B1 NO20016037A NO20016037A NO323856B1 NO 323856 B1 NO323856 B1 NO 323856B1 NO 20016037 A NO20016037 A NO 20016037A NO 20016037 A NO20016037 A NO 20016037A NO 323856 B1 NO323856 B1 NO 323856B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
hydrogen
formula
piperidine
composition
Prior art date
Application number
NO20016037A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20016037L (no
NO20016037D0 (no
Inventor
Jan L Chen
Gunnar A K Aberg
George L Wright
Original Assignee
Bridge Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bridge Pharma Inc filed Critical Bridge Pharma Inc
Publication of NO20016037D0 publication Critical patent/NO20016037D0/no
Publication of NO20016037L publication Critical patent/NO20016037L/no
Publication of NO323856B1 publication Critical patent/NO323856B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Teknisk felt
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye kjemiske entiteter med generell formel 1 ifølge krav 1, deres fremstilling, sammensetninger inneholdende de kjemiske entiteter og anvendelse av de kjemiske entiteter for fremstillingen av en sammensetning for forebyggingen og behandlingen av smerte.
De kjemiske forbindelser av denne oppfinnelse har farmakologiske egenskaper som gjør forbindelsene nyttige i forebyggingen og behandlingen av smerter. Forbindelsene kan også anvendes for å behandle tilstander omfattende konvulsjoner, hikke og hjerte-arytmier og kan anvendes for å hemme natrium- og kaliumioneflukser over cellemambraner i kroppen.
Forebygging og behandling av smerte ved å anvende forbindelsene av denne oppfinnelse kan oppnås ved å applisere sammensetninger inneholdende de kjemiske entiteter på huden eller ved å applisere sammensetninger inneholdende de kjemiske entiteter på mukøse membraner eller ved å injisere løsninger av de kjemiske entiteter for å infiltrere biologiske vev med løsningene eller ved å injisere løsninger av de kjemiske entiteter i den anatomiske nærhet av nerver, for derved å tillate de kjemiske entiteter å penetrere de biologiske vev og forårsake dermal anestesi, topisk anestesi, infiltrasjonsanestesi eller nerveblokker.
Man kan også tenke seg sammensetninger som inneholder minst en av de kjemiske entiteter og kombinasjoner av de foreliggende kjemiske entiteter med forskjellige andre kjemiske entiteter og med forskjellige penetrajonsfremmende mekanismer.
Oppfinnelsens bakgrunn
Membranstabiliserende midler, slik som lidokain, prilokain, mepivakain og bupivakain har blitt vist å inneha lokale anestetiske effekter og er vidt anvendt for infiltrasjonsanestesi og for induksjon av nerveblokker. Disse forbindelser har begrenset anvendelse som dermale anestetika siden de må gis i høye konsentrasjoner, som øker risikoen for vevsirritasjon og vevsskade. Andre forbindelser, slik som tetrakain er bedre egnet for dermalanestesi siden de bedre kan penetrere gjennom vevene. Imidlertid er tetrakain og lignende legemidler estere og er kjent for å forårsake vevsirritasjon og for å være ustabile i menneskekroppen hvor praktisk talt alle vev inneholder esteraser.
Formål med foreliggende oppfinnelse er å oppnå forbindelser som er potente membranstabiliserende midler med en for-lenget effekt som lokal anestetika og topisk anestetika og dermal anestetika og som har fordelaktige penetrasjonsegenskaper og er i stand til å penetrere de okulære vev samt mukøse vev inklusive rektale vev, og også penetrere gjennom menneskehud etter topisk dermal applikasjon. Således vil forbindelsene av oppfinnelsen sikre kort begynnelsestid og lang varighet av lokal anestetika, topisk anestetika og dermal anestetika.
Det er også et mål for den foreliggende oppfinnelse å til-veiebringe anvendelsen av de foreliggende forbindelser for fremstillingen av en sammensetning for lokal, topisk og dermal anestesi som er sikker, effektiv og har et minimum av bieffekter.
Virkningsmekanismen til membranstabiliserende midler, når de anvendes som lokal anestetiske eller topisk anestetiske legemidler, er å inaktivere ionekanaler i nerver og derved hemme nevronal impulsoverføring. For å gjøre dette trenger den membranstabiliserende forbindelse å overvinne de lokale penetrasjonsbarrierer og nå nervestrukturen i en konsentrasjon som er høy nok til å oppnå det terapeutiske mål. Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse har evnen til effektivt å overvinne slike vevspenetrasjonsbarrierer.
Begrepet topisk anestesi er i dette dokument definert som lokal anestesi av mukøse membraner, slik som for eksempel de i øyet, øret, munnen, nesen, det rektale området og urogenetale system. Begrepet dermal anestesi er i dette dokument definert som lokal anestesi av huden. Infiltrasjonsanestesi og nerveblokker av afferente eller efferente nerver er i dette dokument kalt lokal anestesi.
Oppsummering av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye nervemembransta-biliserende forbindelser som beskrevet under og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av sammensetninger for å indusere lokal, topisk og dermal anestesi. En slik sammensetning inneholdende minst en slik kjemisk entitet som har slike penetrasjonsegenskaper at den i en kort tidsperiode kan nå virkningsstedet på nerve-enden eller en nerve i en konsentrasjon som vil blokkere initieringen eller overføringen av nerveimpulser. Det har blitt funnet at sammensetninger inneholdende minst en av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er spesielt nyttige for okulær og dermal anestesi og for andre former for lokal anestesi, slik som for eksempel infiltrasjonsanestesi og nerveblokker. Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er nyttige for forebyggingen av smerte i forbindelse med innsetting av injeksjonsnål, kirurgiske prosedyrer og for behandlingen av smerter i forbindelse med de overnevnte medisinske prosedyrer, insektsbitt, solbrenthet og for behandlingen av helvetesild og urogenital smerte, inklusive hemoroider.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan således benyttes i effektive fremgangsmåter for å behandle mennesker og dyr med topiske, dermale og lokale anestetiske sammensetninger, mens uønskede bieffekter reduseres, for eksempel lokal brenning og kløing og spesielt vevstoksisitet som resulterer i nekrose.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Målet for den foreliggende oppfinnelse er å oppnå forbindelse som har topiske, dermale og lokal anestetiske effekter og som kan administreres enten ved injeksjon eller ved topisk eller dermal applikasjon og som gir en kort begynnelsestid og en langvarig effekt.
Det har nå blitt funnet at forbindelser med formlene under innehar slike egenskaper.
Forbindelser av oppfinnelsen er de med den generelle formel 1
eller en optisk aktiv isomer derav, hvori
n er lik 0, 1, 2 eller 3,
Z representerer to hydrogenatomer,
(CH2) n-gruppen har en rett kjede,
B representerer hydrogen, et alkoksyradikal inneholdende 1 til 3 karbonatomer,
A er et usubstituert fenylradikal eller et fenylradikal substituert med minst én Ci-C6-alkylgruppe i orto-, meta-og/eller para-stillingen,
E er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl, propyl, butyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl eller hydroksybutyl og hvor piperidinkjernen er bundet i 2-, 3- eller 4-stilling,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelser med formel 1 over kan fremstilles i henhold til de følgende fremgangsmåter:
a) ved å reagere en forbindelse med formel 3
med en forbindelse med formel 4,
hvor E har i betydningene gitt over unntatt at E ikke kan være hydrogen, og X er en reaktiv forestret hydroksygruppe, for å danne en forbindelse med formel 1;
hvori n er lik 1, 2 eller 3 og
b) å hydrogenere en forbindelse med formel 1, hvori E er et residu som kan fjernes ved hydrogenolyse, for å gi en
forbindelse med formel 1 hvori E er hydrogen;
c) å hydrolysere en forbindelse med formel 1,
hvori E er et residu som kan fjernes ved hjelp av hydrolyse for å danne en forbindelse med formel 1, hvori E er hydrogen, og omdannelse av oppnådde frie baser til deres salter eller omdannelse av oppnådde salter til deres
baser.
Reaksjonene utføres i et inert organisk løsningsmiddel slik som benzen eller toluen i nærvær av en sterk base slik som natriumamid eller natriumhydrid.
I fremgangsmåten a) over, kan X være en reaktiv, forestret hydroksygruppe, dvs. en hydroksygruppe forestret med en sterk, organisk syre slik som trifluormetansulfonsyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre, benzensulfonsyre, 4-brombenzensulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre.
I fremgangsmåten c) over, kan et residu fjernbart ved hjelp av hydrolyse være for eksempel et acylresidu, som når det er til stede, er en funksjonelt variert karboksygruppe, for eksempel oksykarbonyl- eller alkoksykarbonylresiduer; slik som tert-butoksykarbonylresidu eller etoksykarbonylresidu; et aralkoksykarbonylresidu slik som fenyl substituert lavere alkoksykarbonylresidu, for eksempel et karbobenzyloksyresidu; et haologenkarbonylresidu, for eksempel et klorkarbonylresidu; et arylsulfonylresidu slik som toluensulfonyl- eller brombenzensulfonylresiduer; et halogenert for eksempel fluorert, lavere alkanoylresidu som formyl-, acetyl- eller trifluoracetylresidu; eller et benzylresidu, en cyanogruppe, eller et silylresidu, slik som trimetylsilylresidu.
Hydrolysen utføres på en kjent måte, for eksempel i nærvær av et hydrolyserende middel, for eksempel i nærvær av et surt middel slik som fortynnet mineralsyre, for eksempel svovelsyre eller hydrohalosyre; eller i nærvær av et basisk middel slik som et alkalimetallhydroksid, for eksempel natriumhydroksid. Oksykarbonylresiduer, arylsulfonylresiduer og cyanogrupper kan spaltes av på en passende måte ved hjelp av sure midler slik som hydrohalosyre, passende hydrobromsyre. Fortrinnsvis skjer spaltingen ved å anvende fortynnet hydrobromsyre, mulig i en blanding med eddiksyre. Cyanogrupper spaltes fortrinnsvis av ved hjelp av hydrobromsyre ved en hevet temperatur, som i kokende hydrobromsyre, i henhold til "cyanogenbromidmetoden" (v. Braun). Videre kan et tertbutoksykarbonylresidu spaltes av under vannfrie betingelser ved hjelp av behandling med en passende syre, som trifluoreddiksyre.
I fremgangsmåte b) over er et residu fjernbart ved hjelp av reduksjon, for eksempel et alfa-arylalkylresidu, slik som et benzylresidu eller et alfa-aralkoksykarbonylresidu slik som benzyloksykarbonylresidu, som på en kjent måte kan spaltes av ved hjelp av en hydrogenolyse spesielt ved katalytisk aktivert hydrogen, som ved hydrogen i nærvær av hydrogenerende katalysatorer, for eksempel Raney-nikkel eller palladium på karbon. Andre residuer som kan fjernes ved hjelp av reduksjon er 2-halogenalkoksykarbonylresiduer som 2,2,2-trikloretoksykarbonylresiduer eller 2-jodetoksy-eller 2,2,2-tribrometoksykarbonylresiduer, som kan spaltes av på en kjent måte, passende ved hjelp av en metallisk reduksjon (såkalt naturlig hydrogen). Naturlig hydrogen kan oppnås ved virkningen av metall, eller metallegering som amalgam, på forbindelser som gir hydrogen, slik som karboksysyrer, alkoholer eller vann, hvorved spesielt sink eller sinklegeringer sammen med eddiksyre kan anvendes. Avspalting av 2-halogenalkoksykarbonylresiduer kan like-ledes skje ved å anvende krom eller krom(II)forbindelser som krom(II)klorid eller krom(II)acetat.
Et residu som kan fjernes ved reduksjon kan også være en slik arylsulfonylgruppe som en toluensulfonylgruppe, som på en kjent måte kan spaltes av ved reduksjon ved å anvende naturlig hydrogen, dvs. ved hjelp av et alkalimetall, slik som litium eller natrium, i flytende ammoniakk og passende kan spaltes av fra et nitrogenatom. Når et residu fjernes ved reduksjon, må man være forsiktig å unngå reduksjon av andre reduserbare grupper i molekylet.
Nitrogenatomet i piperidinkjerner kan også være substituert med et residu som kan fjernes ved hjelp av ammonolyse, pyrolyse og fermentering, for å danne en forbindelse med formel I, hvori E er hydrogen.
Residuer som kan spaltes ved å ammonolyse er spesielt halo-genkarbonylresiduene, som klorkarbonylresiduet. Ammonolysen kan utføres på en vanlig måte, for eksempel ved hjelp av et amin inneholdende minst et hydrogenatom bundet til nitrogenatomet, som et mono- eller dilaverealkylamin, for eksempel metylamin eller dimetylamin, eller spesielt ammoniakk, fortrinnsvis ved en hevet temperatur. Istedenfor ammoniakk kan man anvende et middel som gir ammoniakk som heksametylentetraamin.
Residuer som spaltes ved hjelp av pyrolyse, spesielt residuer som kan spaltes fra nitrogenatomet, er de forekommende tilfeller substituerte, fortrinnsvis usubstituerte, karbamoylgrupper. Passende substituenter er for eksempel laverealkyl, eller aryllaverealkyl som metyl eller benzyl eller aryl, som fenyl. Pyrolysen utføres på en vanlig måte, hvorved en må være forsiktig for å unngå pyrolyse av andre termisk følsomme grupper.
Residuer som kan spaltes ved hjelp av fermentering, spesielt residuer som kan spaltes fra nitrogenatomet er i de forekommende tilfeller substituerte, imidlertid fortrinnsvis usubstituerte karbamoylgrupper. Passende substituenter er for eksempel laverealkyl eller aryllaverealkyl, som metyl eller benzyl, eller aryl som fenyl. Fermenteringen utføres på en vanlig måte, for eksempel ved hjelp av enzymeurease eller soyabønnekstrakt ved cirka 20°C eller ved en lett hevet temperatur.
De piperidininneholdende forbindelser av oppfinnelsen er de med den generelle formel 1 hvori E velges fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl, propyl, butyl, hydok-syetyl, hydoksypropyl eller hydroksybutyl og hvor A, B, Z og n er som fastslått over. Startmateriale og forbindelser med formel 6 over har blitt fremstilt.
Eksempler på synteseruter:
Eksempel 1
Syntese av startmateriale (SM)
Syntese av l-benzyl-2-klormetylpiperidin
En blanding av piperidinmetanol (24,5 g, 0,21 mol), benzylbromid (27,5 ml, 0,23 mol), kaliumkarbonat (58 g, 0,42 mol) i acetonitril (2 5 0 ml) ble omrørt ved romtemperatur natten over. Etter konsentrasjon in vacuo ble residuet behandlet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, og filtratet ble dampet inn. Restoljen ble tørket under høyt vakuum (43 g alkohol). Tionylklorid (16 ml) ble tilsatt dråpevis til en løsning av alkoholen over (43 g) i kloroform (70 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring ved refluks i 3 timer, ble løsningen avkjølt og konsentrert in vacuo, og residuet ble behandlet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med vandig natriumbikarbonat og saltløsning, og tørket over natten over natriumsulfat. Filtratet ble dampet inn, og residuet ble renset på silikagelkolonne. Eluering med etylacetat: petroleumeter (1:9) ga 1-benzyl-2-klormetylpiperidin (44 g) som olje.
Eksempel 2
2-[(N-fenyl-N-2-indanyl)aminometyl]piperidinhydroklorid
(TAC2 8)
N-fenyl-2-aminoindan, dvs. SM, (13,2 g, 67 mmol) ble løst i tørr toluen (220 ml), og natriumamid (4,5 g, 115 mmol) ble tilsatt til den omrørte løsning ved romtemperatur. Etter 3 timer, ble l-benzyl-2-klormetylpiperidin (15 g, 63 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt ved refluks i 2 0 timer. Blandingen ble helt i vann og ekstrahert med dietyleter. Eterfasen ble vasket med vann og saltløsning og tørket over natriumsulfat. Etter inndamping av løsningsmidlet ble residuet renset på en silikagelkolonne med etylacetat:petroleumeter (1:9) som eluent. Produktet som den frie base (21 g, 79%) ble isolert som en olje.
En løsning av fri base (19 g) i etanol (300 ml) ble sur-gjort til pH 4 med saltsyre i metanol. Blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur ved 5 0 psi ved å anvende Pd/C (10%, 0,5 g) som katalysator. Blandingen ble filtrert og konsentrert, og residuet ble krystallisert fra acetonitril for å gi 10,2 g (56%) av TAC28 som hydrokloridet.
Eksempel 3
l-butyl-2-[(N-fenyl-N-2-indanyl)aminoetyl]piperidin HC1
(TAC5 0)
n-butyljodid (9,2 g, 50 mmol) ble tilsatt til en blanding av SM (5,8 g, 50 mmol) og kaliumkarbonat (7,0 g) i acetonitril (200 ml). Etter omrøring ved rt natten over, ble blandingen konsentrert in vacuo, og residuet ble behandlet med vann og ekstrahert med etylacetat (1:1) som eluent for å gi l-butyl-3-piperidinmetanol (7,3 g, 85%) som en olje.
Tionylklorid (3,2 ml, 42 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av dette intermediat (7,3 g, 4 2 mmol) i kloroform (2 0 ml). Etter omrøring ved refluks i 3 timer ble den avkjølte løsning konsentrert in vacuo, og residuet ble behandlet med vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med aq. natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over natriumsulfat, og residuet renset på en silikagelkolonne. Utbyttet av l-butyl-2-(klormetyl)piperidin var 3,8 g (48%).
Reaksjon av dette intermediat (3,8 g, 20 mmol) med SM (4,4 g, 22 mmol) og natriumamid (1,5 g, 3 8 mmol) i toluen (70 ml), som beskrevet over i b., ga 4,6 g av den frie base 1-butyl-2 -[(N-fenyl-N-2 -indanyl)aminometyl]piperidin. Forbindelsen ble konvertert til hydrokloridet (5,1 g).
Eksempel 4
1-metyl- 2 -[(N-fenyl-N-2 -indanyl)aminometyl]piperidin HC1
(TAC2 9)
Behandling av 1-metyl-2-piperidinmetanol (12,9 g, 0,1 mol) med tionylklorid (7,6 ml) i kloroform (40 ml), som beskrevet i eksempel 3, ga 1-metyl-2(klormetyl)piperidini (5,0 g, 34%) .
Reaksjon av dette intermediat (5,0 g, 34 mmol) med SM (7,8 g, 37 mmol) og natriumamid (2,5 g, 62 mmol) i toluen (12 0 ml), som beskrevet over i eksempel 3, ga 9,9 g (91%) av den frie base 1-metyl-2-[(N-fenyl-N-2-indanyl)aminometyl]piperidin. Behandling med hydrogenklorid i dioksan ga farge-løse krystaller av hydrokloridsaltet, 11,0 g.
Eksempel 5
1-(2-hydroksyetyl)2-[(N-fenyl-N-indanyl)aminometyl]piperidin HC1. (TAC 31).
2-brometanol (2,8 g, 22,5 mmol) ble satt til en blanding av TAC28 (5,1 g, 15 mmol), natriumjodid (1 g, 6 mmol) og kaliumkarbonat (15 g) i acetonitril (100 ml). Etter om-røring i 3 dager ved romtemperatur ble blandingen konsentrert in vacuo, og residuet ble behandlet med vann, ekstrahert med etylacetat og residuet renset på en silikagelkolonne. Eluering med etylacetat:metanol:trietylamin (9:1:0,3) ga produktet, fri base (4,9 g, 93%) som en olje. Behandling av den frie base med hydrogenklorid i dioksan ga 5,4 g TAC 31 hydroklorid som fargeløse krystaller.
Eksempel 6
Startmateriale l-benzyl-2-(2-kloretyl)piperidin
2-piperidinetanol (25,8 g, 0,2 mol), benzylbromid (26,2 ml) og kaliumkarbonat (55,3 g) i acetonitril (250 ml), som beskrevet over ga en l-benzyl-2-piperidinetanol (43,8 g, 100%).
Behandling av dette intermediat med tionylklorid (15,3 ml, 0,2 mol) i kloroform (150 ml), som beskrevet i eksempel 2 over, ga l-benzyl-2-(2-kloretyl)piperidin (36,7 g, 75%) som en olje.
Eksempel 7
2-[2-(N-fenyl-N-2-indanyl)aminoetyl]piperidin HC1 (TAC34)
l-benzyl-2-(2-kloretyl)piperidin (36,7 g, 0,15 mol), SM (34,3 g, 0,16 mmol) og natriumamid (11 g, 0,28 mol) i toulen (500 ml), som beskrevet i eksempel 3 over, ga 27 g (44%) av den frie base 2-[2-(N-fenyl-N-2-indanyl)amino-etyl] piperidin.
Hydrogenering av den frie base, som beskrevet i eksempel over, ga 19,5 g (55%) TAC34 som hydrokloridet.
Eksempel 8
l-butyl-2-[(N-fenyl-N-2-indanyl)aminoetyl] piperidin HC1 (TAC51).
2-piperidinetanol (15 g, 0,12 mol), n-butyljodid (23,5 g, 0,13 mol) og kaliumkarbonat (32,1 g, 0,23 mol) i acetonitril (250 ml), som beskrevet i eksempel 3 over, ga 1-butyl-2-piperidinetanol (16,2 g, 75%).
Dette intermediat og tionylklorid (6,7 ml) i kloroform (250 ml), som beskrevet i eksempel 3 over, ga l-butyl-2-(2-klo-retyl)piperidin (11,9 g, 68%).
l-butyl-2-(2-kloretyl)piperidin (10,7 g, 53 mmol), SM (12,1 g, 58 mmol) og kaliumamid (3,8 g, 96 mmol) i toulen (25 0 ml) som beskrevet i 2.c. over, ga den frie base l-butyl-2-[(N-fenyl-N-2-andanyl)aminoetyl]piperidin. Behandling av den frie base med hydrogenklorid i dioksan, som beskrevet i 2.c. over ga TAC51 (7,6 g, 35%) som fargeløse krystaller. Eksempel 9 1-(2-hydroksyetyl)-2-[2-(N-fenyl-N-2-indanyl)aminoetyl)pi-peridinhydroklorid (TAC40)
TAC34 (10 g, 28 mmol), 2-brometanol (3,9 g), natriumjodid (1,7 g) og kaliumkarbonat (11,6 g) i acetonitril (200 ml), som beskrevet i eksempel 3 over, ga 4,0 g (40%) av den frie base 1-(2-hydroksyetyl)-2 -[2 -(N-fenyl-N-2 -indanyl)amino-etyl] piperidin. Behandling av den frie base med hydrogenklorid i dioksan ga 4,2 g av hydrokloridet av TAC40 som fargeløse krystaller.
Således kan de piperidininneholdende forbindelser av den foreliggende oppfinnelse syntesiseres i henhold til de føl-gende fremgangsmåter:
a) ved å reagere en forbindelse med formel 3
med en forbindelse med formel 4,
hvori E har betydningene gitt over unntatt at E ikke kan være hydrogen, og X er en reaktiv forestret hydroksygruppe, for å danne en forbindelse med formel 6; hvori n er lik 1, 2 eller 3; og
b) ved å hydrogenere en forbindelse med formel 6,
hvori E er et residu som kan fjernes ved hjelp av hydrogenolyse for å gi en forbindelse med formel 1 over hvori E ikke er hydrogen; og c) ved å hydrolysere en forbindelse med formel 1, hvori E er et residu som kan fjernes ved hjelp av hydrolyse, for å danne en forbindelse med formel 1, hvori E er hydrogen;
og omdannelse av oppnådde frie baser til deres salter eller omdannelse av oppnådde salter til deres baser.
Reaksjonene utføres i et inert organisk løsningsmiddel slik som benzen eller toluen i nærvær av en sterk base slik som natriumamid eller natriumhydrid.
I fremgangsmåten a) over kan X være en reaktiv, forestret hydroksygruppe, dvs. en hydroksygruppe forestret med en sterk organisk syre, slik som metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-brombenzensulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre.
I fremgangsmåte c) over kan et residu som kan fjernes ved hjelp av hydrolyse være for eksempel et acylresidu, som, når det er til stede er en funksjonelt variert karboksygruppe, for eksempel oksykarbonyl- eller alkoksykarbonylresiduer, slik som tert-butoksykarbonylresidu eller etoksykarbonylresidu; et aralkoksykarbonylresidu slik som fenyl substituert med lavere alkokslykarbonylresidu, for eksempel et karbobenzyloksyresidu; et halogenkarbonylresidu, for eksempel et klorkarbonylresidu; et arylsulfonylresidu slik som toluensulfonyl eller brombenzensulfonylresiduer; et halogenert, for eksempel fluorinert, lavere alkanooylresidu som formyl-, acetyl- eller trifluoracetylresidu; eller et benzylresidu, en cyanogruppe eller et silylresidu, slik som trimetylsilylresidu.
Hydrolysen utføres på en kjent måte, for eksempel i nærvær av et hydrolyserende middel, for eksempel i nærvær av et surt middel slik som fortynnet mineralsyre, for eksempel svovelsyre eller hydrohalosyre; eller i nærvær av et basisk middel slik som et alkalimetallhydroksid, for eksempel natriumhydroksid. Oksykarbonylresiduer, arylsulfonylresiduer og cyanogrupper kan spaltes av på en passende måte ved hjelp av sure midler slik som hydrohalosyre, passende hydrobromsyre. Fortrinnsvis kan spaltingen skje ved å anvende fortynnet hydrobromsyre, mulig i en blanding med eddiksyre. Cyanogrupper spaltes fortrinnsvis av ved hjelp av hydrobromsyre ved en hevet temperatur, som i kokende hydrobromsyre, i henhold til "cyanogen bromidmetoden" (v.Braun). Videre kan et tert-butoksykarbonylresidu spaltes av under vannfrie betingelser ved hjelp av behandling med en passende syre, som trifluoreddiksyre.
I fremgangsmåte b) over er et residu som kan fjernes ved hjelp av reduksjon, for eksempel et alfa-arylalkylresidu, slik som et benzylresidu, eller et alfa-aralkoksykarbonylresidu slik som et benzyloksykarbonylresidu, som på en kjent måte kan spaltes av ved hjelp av hydrogenolyse spesielt ved katalytisk aktivert hydrogen, som ved hydrogen i nærvær av hydrogenerende katalysatorer, for eksempel Raney-nikkel eller palladium på karbon. Andre residuer som kan fjernes ved hjelp av reduksjon er 2-halogenalkoksykarbonylresiduer som 2,2,2 -trikloretoksykarbonylresiduer eller 2-jodetoksy- eller 2,2,2 -tribrometoksykarbonylresiduer, som kan spaltes av på en kjent måte, passende ved hjelp av en metallisk reduksjon (såkalt naturlig hydrogen). Naturlig hydrogen kan oppnås med virkning av metall, eller metallegering som amalgam på forbindelser som gir hydrogen, som karboksysyrer, alkoholer eller vann, hvorved spesielt sink eller sinklegeringer sammen med eddiksyre kan anvendes. Avspalting av 2-halogenalkoksykarbonylresiduer kan likele-des skje ved å anvende krom eller krom(II)forbindelser som krom(II)klorid eller krom(II)acetat.
Et residu som kan fjernes ved reduksjon kan også være en slik arylsulfonylgruppe som en toluensulfonylgruppe, som på en kjent måte kan spaltes av ved reduksjon ved å anvende naturlig hydrogen, dvs. ved hjelp av et alkalimetall, slik som litium eller natrium, i flytende ammoniakk og passende kan spaltes av fra et nitrogenatom. Når et residu fjernes ved reduksjon, må man være forsiktig for å unngå reduksjon av andre reduserbare grupper i molekylet.
Nitrogenatomet i piperidinkjernen kan også være substituert med et residu som kan fjernes ved hjelp av ammonolyse, pyrolyse og fermentering, for å danne en forbindelse med formel I, hvori R er hydrogen.
Residuer som kan spaltes ved ammonolyse er spesielt halo-genkarbonylresiduene, som klorkarbonylresiduet. Ammonolysen kan utføres på en vanlig måte, for eksempel ved hjelp av et amin inneholdende minst ett hydrogenatom bundet til nitrogenatomet, som et mono- eller di-laverealkylamin, for eksempel metylamin eller dimetylamin, eller spesielt ammoniakk, fortrinnsvis ved en hevet temperatur. I stedet for ammoniakk kan man anvende et middel som gir ammoniakk som heksametylentetraamin.
Residuer spaltbare ved hjelp av pyrolyse, spesielt residuer spaltbare fra nitrogenatomet, er i forekommende tilfeller substituerte, fortrinnsvis usubstituerte, karbamoylgrupper. Passende substituenter er for eksempel laverealkyl eller aryllaverealkyl som metyl eller benzyl eller aryl, som fenyl. Pyrolysen utføres på en vanlig måte, hvorved man må være forsiktige for å unngå pyrolyse av andre termisk føl-somme grupper.
Residuer spaltbare ved hjelp av fermentering, spesielt residuer spaltbare fra nitrogenatomet er i forekommende tilfeller substituerte, imidlertid fortrinnsvis usubstituerte karbamoylgrupper. Passende substituenter er for eksempel laverealkyl eller aryllaverealkyl, som metyl eller benzyl, eller aryl som fenyl. Fermenteringen utføres på en vanlig måte, for eksempel ved hjelp av enzymurease eller soya-bønneekstrakt ved ca. 20°C eller ved en lett hevet temperatur .
Avhengig av prosessbetingelsene og startmaterialene oppnås sluttproduktet enten som den frie base eller som syreaddisjonssaltet, hvori begge er inkludert innenfor rammen av oppfinnelsen. Således kan basiske, nøytrale eller blandede salter oppnås, samt hemi-, mono-, seskvi-, eller polyhydra-ter. Syreaddisjonssaltene av de nye forbindelser kan omdannes på en kjent måte per se til fri base ved å anvende basiske midler slik som alkali eller ved ionebytting. På den annen side kan de oppnådde frie baser danne salter med organiske eller uorganiske syrer. I fremstillingen av sy-readdis j onssalter anvendes fortrinnsvis slike syrer som danner passende terapeutisk akseptable salter. Slike syrer inkluderer hydrohalosyrer, svovel-, fosfor-, salpeter- og perklorsyrer; alifatiske, alicykliske, aromatiske, heterocykliske karboksyl- eller sulfonsyrer, slik som eddik-, maur-, propion-, rav-, glykol-, melke-, eple-, vin-, si-tron-, askorbin-, malein-, hydroksymalein-, pyrodrue-, fe-nyleddik-, benzo-, p-aminobenzo-, antranil-, p-hydroksy-benzo-, salisyl- eller p-aminosalisylsyre, embonin-, me-tansulfon-, etansulfon-, hydroksyetansulfon-, etylensulfon-, halogenbenzensulfon-, toluensulfon-, naftylsulfon- eller sulfanylsyrer; metionin, tryptofan, lysin eller arginin.
Disse og andre salter av de nye forbindelser, som for eksempel pikrater, kan tjene som rensemidler av de oppnådde frie baser. Salter av basene kan dannes, separeres fra løsningen, og deretter kan den frie base gjenvinnes fra den nye saltløsning i en ren tilstand. På grunn av forholdet mellom de nye forbindelser i fri baseform og deres salter, vil det bli forstått at de tilsvarende salter er inkludert innenfor rammet av oppfinnelsen.
Startmaterialene er kjent eller kan, hvis de skulle være nye, oppnås i henhold til fremgangsmåte kjent per se.
Ved klinisk anvendelse administreres forbindelsene av oppfinnelsen ved injeksjon, transdermalt, topisk eller epider-malt i form av et farmasøytisk preparat som inneholder minst en forbindelse av oppfinnelsen enten som en fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt, ikke-toksisk syread-disjonssalt, slik som for eksempel hydroklorid, laktat, acetat, sulfonat, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer. Vanligvis er mengden av aktiv forbindelse mellom 0,05 og 10 vekt% av preparatet: mellom 0,05 og 2,5 vekt% i preparater for okulær anvendelse, mellom 0,5 og 10 vekt% i preparater for dermal anestesi, mellom 0,5 og 5 vekt% i preparater for ikke-okulær topisk (for eksempel oral, nasal, rektal, uretral, vaginal, etc.) anvendelse, mellom 0,25 og 3% for injeksjoner og mellom 0,1 og 3% for infusjoner (eksempel for epidural, spinal eller regional anestesi). I alle tilfelle vil kvantiteten av legemidlet som skal administreres bli bestemt på en individuell basis, og vil være basert på legemidlets farmakologiske potens, administrasjonsruten og i det minste delvis på vurderinger av individets størrelse, alvorligheten av symptomene som skal behandles og de søkte resultater. Generelt vil kvan-titeter av en forbindelse av oppfinnelsen tilstrekkelig til å eliminere den uønskede tilstand administreres. Den fak-tiske dosering (konsentrasjon og volum) og antallet admi-nistrasjoner per dag vil avhenge av legemidlets farmakoki-netiske egenskaper og måten av legemiddeladministrasjoner, for eksempel ved topiske doser til øyet.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan administreres topisk til øyet, for eksempel som løsninger, suspensjoner eller salver. Den oftalmisk kompatible bærer som kan anvendes i denne oppfinnelse omfatter for eksempel en vandig løsning, slik som salinløsning, oljeløsning eller salver inneholdende oftalmisk kompatible konserveringsmidler, surfaktanter, buffere og midler slik som polymerer for å øke viskositeten. Disse sammensetninger kan også inneholde stabiliseringsmidler, antibakterielle midler, bufrings-midler og kan fremstilles i forskjellige doseringsenheter, passende for okulær administrasjon. Også legemiddel-innlegg, enten løselige eller uløselige kan anvendes. Løsninger for injeksjon eller infusjon kan fremstilles som vandige løsninger av et vannløselig, farmasøytisk akseptabelt salt av den aktive forbindelse, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra 0,1 til 3,0%. Disse løsninger kan også inneholde stabiliseringsmidler, antibakterielle midler, bu-fringsmidler og kan fremstilles i forskjellige doseringsen-hetsampuller eller flasker.
Doseringsenheter for rektal administrasjon kan fremstilles i form av salver eller suppositorer, som inneholder den aktive substans i en blanding med en nøytral fettbase, eller de kan fremstilles i form av rektale gelatinkapsler som inneholder en aktiv forbindelse i en blanding med for eksempel en vegetabilsk olje eller parafinolje. Salver, suppositorer eller kremer inneholdende minst en av forbindelsene av oppfinnelsen er nyttige for behandlingen av hemoroider, og forbindelser av oppfinnelsen med topisk anestetiske effekter i kombinasjon med vasokonstriktoreffekter er spesielt nyttige for behandlingen av hemoroider.
Doseringsformer for dermal anestesi kan fremstilles for eksempel som en løsning, salve eller krem. Den dermale sammensetning kan også inneholde emulgatorer (for eksempel polyoksyetylen-fettsyreestere), tykningsmidler (for eksempel karboksypolymetylen), pH-justerende midler (for eksempel natriumhydroksid), konserveringsmidler, penetrasjonsfremmende midler (for eksempel hydroksypolyetoksydodekan, DMSO, DMAC, etc.) Den dermale sammensetning kan inneholde en eller flere aktive forbindelser og forbindelsene kan fremstilles som baser eller salter for å lette dermal pene-tras jon. Sammensetningen kan appliseres på huden under tettende forbinding eller som en bestanddel av et dermalt leveringssystem ("plaster" etc).
Forbindelsene av oppfinnelsen kan administreres sammen med en eller flere andre forbindelser. For eksempel kan injiserbare løsninger inneholde en vasokonstriktor (for eksempel epinefrin eller vasopresin); en løsning for infusjon eller regional anestesi kan inneholde glukose eller dekstrose, en gele for urogenitale topiske prosedyrer kan inneholde tykningsmidler (for eksempel hydroksypro-pylmetylcellulose); et preparat for topisk eller dermal applikasjon kan inneholde penetrasjonsfremmende midler (for eksempel hydroksypolyetoksydodekan, DMSO, DMAC); sprayer for topisk anestesi i munnen og orofarynks kan inneholde sakkarin og alkohol, salver for tilgjengelige mukøse membraner kan inneholde et smøremiddel. Forbindelsene av oppfinnelsen kan også administreres sammen med andre membranstabilisatorer (lokalanestetika), for eksempel for å danne eutektiske blandinger.
Biologisk testing
A. Topisk anestetisk aktivitet
Alikvoter (0,25 ml) av testløsninger ble applisert i konjunktivalsekken til bevisste kaniner (begge kjønn; 2-4 kg) og øyelokkene ble holdt lukket i omtrent 2 0 sekunder. Kornealrefleksen ble sjekket før applikasjon av testløsnin-gen og hvert 5 minutt deretter. For å teste kornealrefleksen ble hornhinnen berørt seks ganger med et stilket elastisk hår. Anestesiens varighet ble beregnet som perioden fra tidspunktet da dyret ikke følte noen av de seks berø-ringer med håret til tidspunktet da dyret igjen reagerte på tre av seks berøringer. For å vertifisere reversibiliteten av den topisk anestetiske effekt, fortsatte testingen inn-til dyret reagerte på alle seks berøringer av håret i minst 15 minutter.
B. Dermal anestetisk aktivitet
Omtrent 18 - 24 timer før hvert eksperiment ble huden på ryggen av hann-marsvin barbert og depilert med en kommersielt tilgjengelig hårfjerner. Den anestetiske virkning av hvert middel etter dermal applikasjon ble bestemt ved å anvende en "nålstikk"-metode som beskrevet av Åberg (Acta Pharmacol Toxicol, 1972, 31: 273-286). Før og ved forskjellige intervaller etter behandling, ble området av huden testet for nærværet eller fraværet av en hudrykning i respons på seks standardiserte dermale prøvinger med et spisset metall-"algesimeter" ved en forhåndsbestemt maksimum belastning på 10 g. Det gjennomsnittlige antall prøvinger som ikke frembrakte en hudrykningrespons ble betegnet som den "anestetiske skåring". I dette system representerer seks responser på seks stimuli "ingen anestetisk aktivitet" og ingen respons på seks stimuli representerer en "maksimal anestetisk aktivitet". I eksperimenter på den dermale anestetiske aktivitet ble et enkelt område med hud på 1 kvadrattomme merket av på midten av ryggen til hvert dyr. Dette området ble dekket med en 1 kvadrattomme, 16 lag tykk gassbindpute på hvilken var avsatt 0,45 ml av en 10% løsning av testmidlet i vann med DMSO. Gass-bindputen ble dekket med et 1,5 kvadrattomme ark med Såran Wrap™ som var festet til den omkringliggende hud med tape. Selve området ble deretter dekket ved å pakke en elastisk bandasje rundt kroppen på dyret. Etter en forhåndsbestemt behandlingsvarighet ble tildekningen fjernet og huden vur-dert for nærværet av anestesi som beskrevet over. Dermale anestesitester ble utført med 10 minutter intervaller for å måle begynnelsestiden og varigheten av dermal anestesiakti-vitet; sammenligninger ble gjort med referanseforbindelser og vehikkel. Alle testforbindelser var i baseform og løst i DMSO/vann da de ble for dermal anestesi.
C. Lokal (infiltrasjon) anestetisk aktivitet.
Omtrent 18-24 før hvert eksperiment ble huden på ryggen av hann-marsvin barbert og depilert med en kommersielt tilgjengelig hårfjerner. Den anestetiske virking av hvert middel etter intradermal injeksjon ble bestemt ved å anvende en "pin-prick" metode som beskrevet av Åberg (Acta Pharmacol Toxicol, 1972, 3_1: 273-286). Før og ved forskjellige intervaler etter behandling ble området av huden testet for nærværet eller fraværet av en hudrykning i respons på seks standardiserte kutane prøvinger med et spisset metall "algesimeter" ved en forhåndsbestemt maksimum kraft på 20 gram. Det gjennomsnittlige antall prøvinger som ikke frembrakte en hudrykningsrespons ble betegnet som den "anestetiske skåring". I dette system representerer seks responser på seks stimuli "ingen anestetisk aktivitet" og ingen responser på seks stimuli representerer en "maksimal anestetisk aktivitet". I eksperimenter med intradermale injeksjoner av midler deles ryggene på marsvinene i fire seksjoner ved å anvende en markeringspenn, og injeksjoner av 0,1 ml med 0,25%, 0,5% og 1,0% løsninger av testforbindelsene i fysiologisk salin, vehikkel (fysiologisk salin) og minst en referansefor-bindelse ble laget, en injeksjon i hver av de fire defi-nerte områder.
Alle testforbindelser var i saltform (vanligvis hydroklorider) og løst i fysiologisk salin når de blir testet for infiltrasjonsanestesi.
D. Akutt intravenøs toksisitet i mus
Mus (hanne) av NMRI-stammen, som veier 20 til 22 g, ble anvendt etter en stabiliseringsperiode på minst ti dager i testfasiliteten og minst en time i laboratorium. Mat, men ikke vann hadde blitt tilbakeholdt fra alle dyr i 16 timer før testen. Dyrene ble igjen gitt fri tilgang til mat startende to timer etter legemiddeladministrasjonen som vanligvis skjedde rundt 9.00 om morgen. Alle dyr blir observert daglig i 7 dager etter dosering.
Ekvivalenter
Fagmannen vil kjenne igjen, eller være i stand til å finne ut, uten å bruke mer enn rutine eksperimentering, mange ekvialenter til de spesifikke utførelser av oppfinnelsen beskrevet her. Således kan piperidinenheten i formel 1 være substituert med en azabicykloenhet som også kan være bundet i orto-, meta- eller para-stillinger. Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan også anvendes for andre indikasjoner, slik som for eksempel for å forebygge eller behandle glattmuskelaturspasmer, hjertearytmier og hikke. Anvendelsen av en enkel isomer kan ha den fordel at bieffekter som innehas i den andre isomer kan unngås. Således kan nervesystembieffekter, slik som for eksempel effekter på respirasjon og kardiovaskulære bieffekter, slik som for eksempel negative inotrope effekter, negative kronotrope effekter og negative dromotrope effekter blir fullstendig eller delvis unngått ved å anvende en enkel isomer. Alle ekvivalenter er ment å bli omfattet innenfor rammet av de følgende krav.

Claims (23)

1. Forbindelse med formel 1 Z representerer to hydrogenatomer, (CH2) n-gruppen har en rett kjede, B representerer hydrogen, et alkoksyradikal inneholdende 1 til 3 karbonatomer, A er et usubstituert fenylradikal eller et fenylradikal substituert med minst én Ci-C6-alkylgruppe i orto-, meta-og/eller para-stillingen, E er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl, propyl, butyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl eller hydroksybutyl og hvor piperidinkjernen er bundet i 2-, 3- eller 4-stilling, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge 1, hvori n er lik 1, 2 eller 3.
3. Forbindelse ifølge 1, hvori forbindelsen er: (a) 2-[(N-fenyl-N-2-indanyl)aminometyl]piperidin (TAC 28) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; (b) l-butyl-2-[(N-fenyl-N-2-indanyl)aminometyl]piperidin (TAC 50) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; (c) l-metyl-2-[(N-fenyl-N-2-indanyl)aminometyl]piperidin (TAC 2 9) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; (d) 1-(2-hydroksyetyl)-2 -[(N-fenyl-N-2-indanyl)aminome-tyl] piperidin (TAC 31) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; (e) 2-[(N-fenyl-N-2-indanyl)aminoetyl]piperidin (TAC 34) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; (f ) l-butyl-2-[(N-fenyl-N-2-indanyl)aminoetyl]piperidin (TAC 51) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; eller (g) 1-(2-hydroksyetyl)-2 -[(N-fenyl-N-2-indanyl)amino-etyl] piperidin (TAC 40) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori n er lik 0, 1, 2 eller 3; Z er to hydrogener; A er en fenylring og B er hydrogen.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved a) å reagere en forbindelse med formel 3 med en forbindelse med formel 4 hvori E har betydningene gitt i krav 1, unntatt at E ikke kan være hydrogen, og X er en reaktiv foresteret hydroksygruppe, for å danne en forbindelse med formel 1; hvori n er lik 1, 2 eller 3; og b) å hydrogenere en forbindelse med formel 1, hvori E er et residu som kan fjernes ved hjelp av hydrogenolyse for å gi en forbindelse med formel 1, hvori E er hydrogen; og c) å hydrolysere en forbindelse med formel 1, hvori E er et residu som kan fjernes ved hjelp av hydrolyse, for å danne en forbindelse med formel 1, hvori E er hydrogen; og omdannelse av oppnådde frie baser til deres salter eller omdannelse av oppnådde salter til deres baser.
6. Fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved å starte med en forbindelse med formel 6 hvori E har betydningene gitt i krav 1, unntatt at E ikke kan være hydrogen, for å danne en forbindelse med formel 1; hvori n er lik 1, 2 eller 3; og a) å hydrogenere en forbindelse med formel 1, hvori E er et residu som kan fjernes ved hjelp av hydrogenolyse for å gi en forbindelse med formel 1, hvori E ikke er et hydrogen; og b) å hydrolysere av en forbindelse med formel 1, hvori E er et residu som kan fjernes ved hjelp av hydrolyse, for å danne en forbindelse med formel 1, hvori E er hydrogen; og omdannelse av oppnådde frie baser til deres salter eller omdannelse av oppnådde salter til deres baser.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5 eller 6, karakterisert ved at den frie base omdannes til syreaddisjonssaltet ved å anvende organiske eller uorganiske syrer valgt fra gruppen bestående av hydrohalosyrer, svovel-, fosfor-, salpeter-, perklor-, alifatiske, alicykliske, aromatiske, heterocykliske, karboksyl- eller sulfonsyrer og alle kombinasjoner derav.
8. Farmasøytisk sammensetning for induksjon av lokal anestesi, inneholdende som et aktivt middel et lokalaneste-tikum som induserer en effektiv mengde av minst én forbindelse med formel 5 n er lik 0, 1, 2 eller 3, Z representerer to hydrogenatomer, (CH2) n-gruppen har en rett kjede, B representerer hydrogen, et alkoksyradikal inneholdende 1 til 3 karbonatomer, A er et usubstituert fenylradikal eller et fenylradikal substituert med minst én Ci-C6-alkylgruppe i orto-, meta-og/eller para-stillingen, og D representerer en piperidingruppe, hvor nitrogensubstituenten er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl, propyl, butyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl og hydroksybutyl og hvor piperidinkjernen er bundet i 2-, 3- eller 4-stillingen, eller en optisk aktiv isomer derav og et farmasøytisk akseptabelt salt eller base derav, i en medisinsk effektiv konsentrasjon i assosiasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
9. Sammensetning ifølge krav 8, hvori n er lik 0, 1, 2 eller 3; Z er to hydrogener; A er en fenylring og B er hydrogen .
10. Sammensetning ifølge krav 8, hvori n er lik 1, 2 eller 3 .
11. Sammensetning ifølge krav 8, hvori forbindelsen er en forbindelse ifølge krav 3 eller farmasøytisk akseptable salter derav.
12. Sammensetning ifølge 8, hvori sammensetningen er egnet for topisk administrasjon.
13. Sammensetning ifølge krav 12, hvori forbindelsen ut-gjør fra ca 0,05 til ca 10 vekt% av sammensetningen for dermal eller topisk anestesi.
14. Sammensetning ifølge krav 8, hvori forbindelsen utgjør fra ca 0,25 til ca 3 vekt% av sammensetningen for injek-sj onsanestesi.
15. Sammensetning ifølge krav 14, hvori sammensetningen er egnet for administrasjon ved injeksjon eller infiltrasjon.
16. Sammensetning ifølge krav 14, hvori sammensetningen administreres topisk som en løsning, suspensjon, salve, krem, spray, plaster, okklusivforbinding eller supposito-rie.
17. Sammensetning ifølge krav 8, hvori sammensetningen ytterligere omfatter et ytterligere aktivt middel.
18. Sammensetningen ifølge krav 17, hvori det ytterligere aktive middel er en vasokonstriktor.
19. Anvendelse av en forbindelse for fremstillingen av en sammensetning for å indusere lokal anestesi i pattedyr, inklusive mennesker, omfattende administrasjon av en terapeutisk mengde av forbindelsen eller det farmasøytisk akseptable salt derav som har en generell formel 5 eller en optisk aktiv isomer derav; hvori n er lik 0, 1, 2 eller 3, Z representerer to hydrogenatomer, (CH2)n-gruppen har en rett kjede, B representerer hydrogen, et alkoksyradikal inneholdende 1 til 3 karbonatomer, A er et usubstituert fenylradikal eller et fenylradikal substituert med minst én Ci-C6-alkylgruppe i orto-, meta-og/eller para-stillingen, D representerer en piperidingruppe, hvor nitrogensubstituenten er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl, propyl, butyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl og hydroksybutyl og hvor piperidinkjernen er bundet i 2-, 3- eller 4-stillingen.
20. Anvendelse ifølge krav 19, hvori n er lik 1, 2 eller 3.
21. Anvendelse ifølge krav 19, hvori forbindelsen er en forbindelse ifølge krav 3.
22. Anvendelse ifølge krav 19, hvori sammensetningen er nyttig for topisk anestesi, infiltrasjonsanestesi og nerve-blokkanestesi.
23. Anvendelse ifølge krav 19, hvori sammensetningen er for behandling av smerte assosiert med medisinske eller kirurgiske prosedyrer, insektbitt, solbrenthet, helvetesild, urogenital smerte, hemorroider, lokal forbrenning og kløe, og vevstoksisitet resulterende i nekrose og alle kombinasjoner av det foregående.
NO20016037A 1999-06-10 2001-12-10 Dermale anestetika, deres fremstilling, sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse. NO323856B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13835399P 1999-06-10 1999-06-10
US17926700P 2000-01-31 2000-01-31
PCT/US2000/015490 WO2000076510A1 (en) 1999-06-10 2000-06-06 Dermal anesthetic agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20016037D0 NO20016037D0 (no) 2001-12-10
NO20016037L NO20016037L (no) 2002-02-11
NO323856B1 true NO323856B1 (no) 2007-07-16

Family

ID=26836123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20016037A NO323856B1 (no) 1999-06-10 2001-12-10 Dermale anestetika, deres fremstilling, sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6413987B1 (no)
EP (1) EP1185267B1 (no)
JP (1) JP2003501469A (no)
CN (1) CN1355700A (no)
AT (1) ATE335482T1 (no)
AU (1) AU777517B2 (no)
BR (1) BR0011028A (no)
CA (1) CA2376819C (no)
CY (1) CY1105721T1 (no)
DE (1) DE60029954T2 (no)
DK (1) DK1185267T3 (no)
ES (1) ES2267546T3 (no)
IL (2) IL146190A0 (no)
MX (1) MXPA01012632A (no)
NO (1) NO323856B1 (no)
NZ (1) NZ515143A (no)
PT (1) PT1185267E (no)
WO (1) WO2000076510A1 (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60122541T2 (de) * 2001-12-21 2007-09-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 2-Indanylaminoderivate zur Therapie von chronischen, akuten oder entzündlichen Schmerzen
CN100548980C (zh) * 2002-11-26 2009-10-14 丸石制药株式会社 异吲哚啉衍生物
WO2006037047A2 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Bridge Pharma, Inc. The r-isomer of 2-{2-[n-(2-indanyl)-n-phenylamino]ethyl}piperidine and other dermal anesthetic agents
WO2006036936A2 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Bridge Pharma, Inc. The s-isomer of 2-{2-[n-(2-indanyl)-n-phenylamino]ethyl}piperidine and other dermal anesthetic agents
US20110218218A1 (en) * 2005-09-23 2011-09-08 Bridge Pharma, Inc. Formulations Of Indanylamines And The Use Thereof As Local Anesthetics And As Medication For Chronic Pain
CA2622418A1 (en) * 2005-09-23 2007-04-05 Bridge Pharma, Inc. Indanylamines and their use for local anesthesia and chronic pain
CA2655809C (en) 2006-07-21 2013-10-01 Bridge Pharma, Inc. Dermal anesthetic compounds
WO2009094459A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Volatile anesthetic compositions comprising extractive solvents for regional anesthesia and/or pain relief
CN107540599B (zh) * 2011-02-18 2021-06-04 阿萨纳生物科技有限责任公司 氨基茚满化合物及其治疗疼痛的用途
US8809372B2 (en) 2011-09-30 2014-08-19 Asana Biosciences, Llc Pyridine derivatives
US8685418B2 (en) 2011-10-24 2014-04-01 Endo Pharmaceuticals Inc. Cyclohexylamines
US9044482B2 (en) 2012-08-15 2015-06-02 Asana Biosciences, Llc Use of aminoindane compounds in treating overactive bladder and interstitial cystitis
US20170296484A1 (en) 2015-11-23 2017-10-19 Grace Therapeutics Llc Topical Film-Forming Spray
WO2020131380A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Nortic Holdings Inc. Therapeutic composition of intranasal lidocaine

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3923813A (en) 1969-12-19 1975-12-02 Christiaens Sa A Derivatives of 2-aminoindanes
BE760018A (fr) * 1969-12-19 1971-06-08 Christiaens Sa A Nouveau derives du 2-amino-indane, leur preparation et leur utilisation
AR206505A1 (es) * 1972-09-18 1976-07-30 Christiaens Sa A Procedimiento para obtener nuevos derivados de n-fenil-n-aminoalquil-2-aminoindano
ZA738419B (en) * 1972-11-06 1974-09-25 Christiaens Sa A New derivatives of 2-aminoindane,the preparation and use thereof
GB1462036A (en) * 1973-02-05 1977-01-19 Manuf Prod Pharma Aminoindane derivatives
GB1468347A (en) * 1973-03-02 1977-03-23 Christiaens Sa A Aminoindanes

Also Published As

Publication number Publication date
CA2376819A1 (en) 2000-12-21
BR0011028A (pt) 2002-02-19
NO20016037L (no) 2002-02-11
WO2000076510A9 (en) 2002-07-04
IL146190A0 (en) 2002-07-25
EP1185267B1 (en) 2006-08-09
EP1185267A4 (en) 2003-09-03
NZ515143A (en) 2004-05-28
DE60029954T2 (de) 2007-03-08
EP1185267A1 (en) 2002-03-13
DK1185267T3 (da) 2006-12-11
PT1185267E (pt) 2006-12-29
AU5596300A (en) 2001-01-02
IL146190A (en) 2008-11-03
ES2267546T3 (es) 2007-03-16
CN1355700A (zh) 2002-06-26
WO2000076510A1 (en) 2000-12-21
DE60029954D1 (de) 2006-09-21
MXPA01012632A (es) 2004-03-19
NO20016037D0 (no) 2001-12-10
ATE335482T1 (de) 2006-09-15
AU777517B2 (en) 2004-10-21
CY1105721T1 (el) 2010-12-22
JP2003501469A (ja) 2003-01-14
CA2376819C (en) 2008-09-02
US6413987B1 (en) 2002-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323856B1 (no) Dermale anestetika, deres fremstilling, sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse.
JP6495654B2 (ja) シクロヘキシルアミン類
KR102173572B1 (ko) 아미노인단 화합물 및 통증 치료에서 그것의 용도
US20230250098A1 (en) Kratom opioid derivatives for the treatment of alcohol use disorder
JPS58501724A (ja) ２−ヒドロキシプロピルアミンアリ−ルエステル誘導体
JP3939369B2 (ja) β３ −アドレナリン作動薬として作用する｛（７Ｓ）−７−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）酢酸及びその薬学的に許容されうる塩、並びにそれらが存在する薬学的組成物及び研究室用試薬
WO1996031470A1 (en) Novel heterocyclic compounds
NO310614B1 (no) Nye [(3-alkoksyfenoksy)-etyl]-dialkylaminderivater, farmasöytisk preparat, anvendelse av derivatene til fremstillingav lokalanestetika, og fremgangsmåte for deres fremstilling
TR201802766T4 (tr) Alfa adrenerjik kaynaklı rahatsızlıkların tedavisi için bileşik.
US7592458B2 (en) Dermal anesthetic compounds and pharmaceutical compositions for inducing local anesthesia and mitigating neuropathic pain
WO1982003327A1 (en) Compounds and compositions for treatment of ocular hypertension
MXPA01001461A (es) Metabolitos de difenhidramina no sedantes.
EP1658847A2 (en) Indane derivatives as dermal anesthetic agents
NO327549B1 (no) Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi
US4847269A (en) Method for treating intraocular hypertension
NO137752B (no) Analogifremgangsm}ter til fremstilling av forbindelser med antiarrytmisk virkning
US4629730A (en) Method for treating intraocular hypertension
US5140022A (en) 3-acyclic or cyclicaminomethyl-17a-lower-alkyl-17a-aza-d-homo-5-alpha-androstanes
NO139733B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av metylamin
US4558066A (en) Treatment and prevention of ocular hypertension
NO863448L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av oculoselektive beta-blokkere.
US20110124685A1 (en) Anesthetic Compounds
US3376192A (en) 10, 11-dihydro-5h-dibenzo[a, d]cycloheptenes as local anesthetics
WO1996031479A1 (en) Novel heterocyclic compounds
Gupta Synthetic Local Anaesthetics: Some New Cocaine Analogues