NO863448L - Fremgangsmaate for fremstilling av oculoselektive beta-blokkere. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av oculoselektive beta-blokkere.

Info

Publication number
NO863448L
NO863448L NO863448A NO863448A NO863448L NO 863448 L NO863448 L NO 863448L NO 863448 A NO863448 A NO 863448A NO 863448 A NO863448 A NO 863448A NO 863448 L NO863448 L NO 863448L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
compound
acceptable salt
isopropyl
Prior art date
Application number
NO863448A
Other languages
English (en)
Other versions
NO863448D0 (no
Inventor
John J Baldwin
Gerald S Ponticello
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of NO863448D0 publication Critical patent/NO863448D0/no
Publication of NO863448L publication Critical patent/NO863448L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse av strukturformel I
eller et ofthalmologisk akseptabelt salt derav, hvori R er 12 3 4 hydrogen eller alkanoyl og R , R , R , R og n er som definert i det etterfølgende.
Oppfinnelsen angår også en metode for behandling av forhøyet intraokulart trykk og sykdomstilstander forbundet dermed slik som glaucoma, ved topisk okular administrering av en forbindelse av strukturformel I hvori R er hydrogen eller alkanoyl.
Oppfinnelsen angår også ofthalmiske formuleringer av en forbindelse av strukturformel I og fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser.
Glaucoma er en okular sykdom forbundet med forhøyet okulart trykk som er for høyt for normal funksjon og som kan føre til irreversibelt tap av synsfunksjon. Hvis glaucoma ikke behandles, kan det eventuelt føre til blindhet. Okular hyper-tensjon, dvs. den tilstand med forhøyet intraokulert trykk uten optisk nerveskade eller karakteristiske glaucomatøse syns-feltdefekter, er nå antatt av mange øyenleger å representere den tidligste fase for glaucoma.
Mange av de legemidler som tidligere har vært anvendt for å behandle glaucoma, viste seg ikke å være fullt ut til-fredsstillende. Få fremskritt ble gjort ved behandling av glaucoma siden pilocarpin og fysostigmin ble innført. Noen få (3-adrenerge blokkerende midler er effektive for redusering av intraokulart trykk. Selv om mange av disse midler er effektive når det gjelder redusering av intraokulart trykk, har de også andre karakteristika, f.eks. lokalbedøvende aktivitet som ikke er akseptabel for kronisk okular bruk på grunn av sjansen for hornhinneskade, direkte som et resultat av bedøvelsen, eller indirekte på grunn av nærvær av fremmed-partikler som kan trenge inn ubemerket i det bedøvede øye.
Timolol, et 3-adrenergt blokkerende middel, ble funnet
å redusere intraokulart trykk, å være fritt for mange uønskede bivirkninger forbundet med pilocarpin, og utviste i tillegg fordeler i forhold til mange andre 3_adrenerge blokkerende midler, f.eks. å være fritt for lokalbedøvende egenskaper, å
å utvise lang aktivitetsvarighet, og å utvise minimal toleranse.
Kjente (3-adrenerge blokkerende midler har imidlertid ikke vist seg å utvise noen betydningsfull okuloselektivitet, og til tross for den lave dose som normalt er nødvendig for okular administrering, har de utvist sine 3-blokkerende egenskaper i extra-okulart vev, spesielt i det pulmonafe og cardiovaskulære system i en slik grad at de ikke kan administreres til pasienter med pulmonare eller cardiovaskulære lidelser.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det nå tilveiebragt forbindelser med uttalt okuloselektive 3-blokkerende egenskaper med liten eller ingen tilbøyelighet til lokalbedøvende eller extra-okular 3-blokkerende aktivitet; ofthalmiske formuleringer av disse forbindelser; metoder for behandling av forhøyet intraokulart trykk med disse forbindelser og deres ofthalmiske formuleringer og fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelser.
En utførelsesform av oppfinnelsen angår således nye forbindelser av strukturformel I:
eller et ofthalmologisk akseptabelt salt derav, hvori
0
R<5->C-;
1er rettkjedet eller forgrenet C,,--alkyl;
R er rettkjedet eller forgrenet C^_5-alkyl;
0
2 5 "
R er hydrogen eller R -C-;
3 4
R og R er uavhengig
1) hydrogen,
2) rettkjedet eller forgrenet C^_,--alkyl,
3) rettkjedet eller forgrenet C-^_^-alkoxy,
4) halogen, slik som fluor, klor, brom eller jod, spesielt fluor eller klor, eller
5) cyano; og
n er 1-5, under dannelse av en rettkjedet eller forgrenet alkylenkjede.
De ofthalmologisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter de fremstilt fra uorganiske syrer slik som saltsyre, og de som dannes fra organiske syrer slik som maleinsyre, sitronsyre, pamoinsyre, pyruvsyre, fumar-syre, oxalsyre, vinsyre eller lignende.
Alle av de nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen er propan-r2-olaminer eller O-alkanoyl-derivater, og 2-carbonatornet som bærer oxygruppen, er selvsagt asymmetrisk. Følgelig har de nye forbindelser (R)- og (S)-enantiomerer.
Også substituentene R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 og -(cnH2n^~
kan i seg selv være i stand til isomeri. Oppfinnelsen innbe-r fatter alle mulige isomerer og alle mulige blandinger omfattende to eller flere av disse isomerer.
For behandling av forhøyet intraokulart trykk forer
1 2 3 trekkes det at n er 2, R er t-butyl eller isopropyl, R , R 4 3 4 og R er alle hydrogen eller en eller to av R og R er lavere alkyl, og at R 5 er methyl, t-butyl eller isopropyl. Det er 1 2 3 4 særlig foretrukket at n er lik 2, R er t-butyl, R , R og R er alle hydrogen, og at R^ er methyl eller isopropyl.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av de ovenfor beskrevne nye forbindelser. Denne er avbildet ved følgende reaksjonsskjerna:
Oxazolidinringen (R=H eller R^-CO-) åpnes ved behandling av forbindelse II med en fortynnet, uorganisk syre, spesielt 0,1 N HC1, eventuelt i nærvær av et buffermiddel slik som natriumacetat eller lignende, ved fra 5 til 30°C, fortrinnsvis romtemperatur i fra 3 til 10 timer.
Etter isolering av den frie base I kan denne omdannes til et syreaddisjonssalt, om ønsket, ved oppløsning i et inert, organisk løsningsmiddel slik som ether, tilsetning av en løs-ning av syren i et inert, organisk løsningsmiddel, og oppsamling av det utfelte salt.
De nye estere av formel I (R=R^-C0-) kan også frem-stilles ved forestring av et syreaddisjonssalt av alkoholene av formel I (R,R 2=H) med en ekvivalent av et acyleringsmiddel.
Fremgangsmåten omfatter behandling av forbindelse I (R,R 2=H) med et halogenid, spesielt kloridet av struktur
5 5 5
R C0C1 eller et anhydrid av struktur R -C-O-C-R i nærvær av
it ii
0 0
minst én ekvivalent av en syreakseptor slik som pyridin, kinolin eller triethylamin, i et inert løsningsmiddel slik som dimethylformamid, ethylacetat, tetrahydrofuran, methylenklorid-ether, benzen eller lignende. Alternativt kan syreakseptoren slik som kinolin eller pyridin anvendes i tilstrekkelig over-
skudd til å virke som løsningsmiddel. Reaksjonen utføres ved -15 til 25°C i fra 1 til 5 timer. Aldring i flere timer ved forhøyet temperatur er ikke ødeleggende. Anvendelse av et overskudd av syrehalogenidet muliggjør isolering av di-alkanoylf orbmdelsene hvori R og R 2 = R 5CO-.
En tredje utførelsesform av oppfinnelsen angår en metode for behandling av forhøyet intraokulart trykk ved topisk okular administrering til en pasient med behov for slik behandling, av en effektiv intraokular trykknedsettende mengde av en forbindelse av formel I:
eller et ofthalmologisk akseptabelt salt derav, hvori R er
0 5 " 1 2 3 4 5 . ■
R -C- eller H-, og R , R , R , R , R og n er som tidligere angitt.
En enhetsdose omfatter 0,001 til 5,0 mg, fortrinnsvis 0,005 til 2,0 mg, og spesielt 0,05 til 1,0 mg aktiv forbindelse pr. øye. Multiple enhetsdoser administreres etter behov for å oppnå og opprettholde en normotensiv eller nær opptil normotensiv okular tilstand.
Forbindelsene I (R=H) er generisk kjente forbindelser (se US patentskrift 3 872 147 og britisk patentskrift 1 260 848) . De hydroxyalkylforbindelser som er kjent spesi-fikt, er isomerer og/eller homologer og er kjent primært som mellomprodukter ved syntesen av de tilsvarende ethere.
Enkelte er også kjent for å utvise svake [3-blokkerende egenskaper på cardiovaskulære og pulmonare (3-reseptorer, men den glimrende anvendelighet av disse hydroxyalkylforbindelser for preferensielt å redusere forhøyet intraokulart trykk, er ikke beskrevet eller antydet i noen kjent publikasjon.
En fjerde utførelsesform av oppfinnelsen angår nye ofthalmiske formuleringer omfattende en av de tidligere angitte forbindelser som aktiv bestanddel. Den ofthalmiske for-mulering ifølge oppfinnelsen kan være i form av en løsning, suspensjon, salve, gel eller fast innsetning og kan inneholde 0,01 til 5%, og spesielt 0,5 til 2 vekt% medikament. Høyere konsentrasjoner slik som f.eks. 10%, eller lavere konsentrasjoner kan anvendes.
De farmasøytiske formuleringer som inneholder forbindelsen, kan hensiktsmessig blandes med en ikke-toksisk, farma-søytisk, organisk bærer, eller med en ikke-toksisk, farmasøyt-isk, uorganisk bærer. Typiske farmasøytisk akseptable bærere er f.eks. vann, blandinger av vann og vann-blandbare løsnings-midler slik som lavere alkanoler eller aralkanoler, vegetabilske oljer, polyalkylenglycoler, petroleumbasert gel, ethylcellulose, ethyloleat, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidon, iso-propylmyristat og andre konvensjonelt anvendte, akseptable bærere. De farmasøytiske preparater kan også inneholde ikke-toksiske hjelpestoffer slik som emulgeringsmidler, konserver-ingsmidler, fuktemidler, konsistensmedhjelpende midler og lignende, slik som f.eks. polyethylenglycol 200, 300, 400 og 600; carbovoks 1.000, 1.500, 4.000, 6.000 og 10.000; antibakterielle forbindelser slik som kvartære ammoniumforbindelser, fenyl-kvikksølvsalter kjent for å ha kald-steriliserende egenskaper og som ikke er skadelige ved bruk, thimerosal, methyl- og propylparaben, benzylalkohol, fenylethanol; bufferbestanddeler slik som natriumklorid, natriumborat, natriumacetat, gluconat-buffere, og andre konvensjonelle bestanddeler slik som sorbitan-monolaurat, triethanolamin, oleat, polyoxyethylensorbitan-monopalmitylat, dioctylnatriumsulfosuccinat, monothioglycerol, thiosorbitol, ethylendiamintetraeddiksyre og lignende. I tillegg kan egnede ofthalmiske bærere anvendes som bærermediet for foreliggende formål, innbefattende konvensjonelle fosfat-bufferbærersystemer, isotoniske borsyrebærere, isotoniske natriumkloridbærere, isotoniske natriumboratbærere og lignende. De farmasøytiske preparater kan også være i form av en fast innsetning. Eksempelvis kan det anvendes en fast, vannløselig polymer som bærer for medikamentet. Den anvendte polymer for dannelse av innsetningen kan være en hvilken som helst vannløselig, ikke-toksisk polymer, f.eks. cellulose-derivater slik som methylcellulose, natriumcarboxymethyl-cellulose, (hydroxy-laverealkylcellulose), hydroxyethyl-cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose; acrylater slik som polyacrylsyresalter, ethylacrylater, poly-acrylamider; naturlige produkter slik som gelatin, alginater, pectiner, tragant, karaya, chondrus, agar, acacia; stivelses-derivater slik som stivelseacetat, hydroxyethylstivelseethere, hydroxypropylstivelse, såvel som andre syntetiske derivater slik som polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylmethyl-ether, polyethylenoxyd, nøytralisert carbopol og xanthangummi, og blandinger av angitte polymerer.
Eksempel 1
(S)-2-(4-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-fenyl) - ethanolmaleat
Trinn A: Fremstilling av (S)-2-(4-(3-(1,1-dimethyl-ethyl) -2-fenyl-5-oxazolidinylmethoxy)-fenyl)-ethanol
2,5 mol (18 mmol) 4-(2-hydroxyethyl)-fenol ble oppløst i 37 ml DMF hvorpå 0,72 g (18 mmol) NaH (60% i mineralolje)
ble tilsatt under omrøring under ^ atmosfære. Etter at ut-viklingen av H2var avtatt, ble 7,0 g (18 mmol) (S)-2-fenyl-5-tosyloxymethyl-3-(1,1-dimethylethyl)-oxazolidin i 25 ml DMF tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 115-120°C i 14 timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. 100 ml
20% mettet natriumcarbonatløsning ble tilsatt til residuet, og blandingen ble ekstrahert med 150 ml og deretter 100 ml CHCl^. Kloroformen ble fjernet i vakuum, og residuet ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn B: (S)-2-(4-(3-((1,1-dimethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-fenyl)- ethanolmaleat
Residuet fra trinn A ble behandlet med 100 ml IN HC1
i 4 timer. Den vandige blanding ble vasket med 2 x 75 ml ether. pH ble justert til 10,5 med 40% NaOH, og blandingen ble ekstrahert med 2 x 75 ml ether. Etherekstraktene ble fordampet i vakuum under dannelse av 5,6 g av en olje som ble
oppløst i 100 ml ether. 2,3 g (19,8 mmol) maleinsyre i 150 ml ether ble dråpevis tilsatt til etherløsningen. Det hvite bunnfall ble isolert ved filtrering under dannelse av 6 g produkt med smp. 154-157°C. Ca. 4 g av dette materiale ble om-krystallisert fra ethanol-ether under dannelse av 1,8 g rent produkt, smp. 161-162°C.
Anal. Beregn, for C^gl^gNO^:
C 59,51; H 7,62; N 3,65.
Funnet: C 59,29; H 7,89; N 3,57.
Ved å følge prosedyrene som beskrevet i eksempel 1, men anvende de reaktanter som er angitt i etterfølgende tabell, ble de forbindelser som er angitt i tabell I erholdt:
Eksempel 2
(S)-2-(4-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-fenyl)- ethylacetatmaleat
Trinn A: (S)-2-(4-(3-(1,1-dimethylethyl)-2-feny1-5-oxa-zolidinylmethoxy)- fenyl)- ethylacetat
2,55 g (6,3 mmol) av residuet fra eksempel 1, trinn A, ble oppløst i 10 ml pyridin, og avkjølt til -15°C, hvorpå
547 mg (6,9 mmol) acetylklorid ble tilsatt. Blandingen ble om-rørt ved 0°C i 3 timer og deretter ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Til residuet ble tilsatt 30 ml fortynnet Na^O^løsning, og blandingen ble ekstrahert med 50 ml og deretter 20 ml CHCl^. De kombinerte CHCl^-eks-trakter ble vasket med 30 ml H20, ble tørket over Na2S02 og fordampet i vakuum. Residuet ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn B: (S)-2-(4-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-2-hydroxpropoxy)-fenyl) - ethylacetatmaleat
Til residuet fra trinn A ble tilsatt 4,1 g (0,05 mol) natriumacetat og 50 ml IN HC1, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Den vandige blanding ble vasket med 2 x 30 ml ether, ble gjort basisk (pH 10) med ION NaOH og ble ekstrahert med CHC13. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og produktet ble renset på silicagel under anvendelse av CHCl3-CH3OH-H20-systemer med økende polaritet som eluerings-middel under dannelse av 4 60 mg produkt. Dette produkt
(460 mg, 1,48 mmol) ble oppløst i 5 ml ether, og 172,5 mg (1,48 mmol) maleinsyre i 15 ml ether ble tilsatt. Krystallene ble fraskilt ved filtrering og ble tørket i vakuum under dannelse av 410 mg (15,2%) produkt. Smp. 143-5°C.
Anal. beregn, for C,-,H„_N0 .C .H .0 . :
^ 17 27 4 4 4 4
C 59,28; H 7,34; N 3,29.
Funnet: C 59,33; H 7,59; N 3,49.
Under anvendelse av de prosedyrer som er beskrevet
i eksempel 2 og under anvendelse av de reaktanter som er angitt i det etterfølgende, ble de produkter som er beskrevet i tabell II, erholdt:
Eksempel 3
(S)-2-(4-(3-((l,1-dimethylethyl)-amino)-2-acetoxypropoxy) - fenyl)- ethylacetatmaleat
Til en løsning av 10,2 g (0,038 mol) (S)-2-(4-(3-((1,1-dimethylethy1)-amino)-2-hydroxypropoxy)-fenylethanol i absolutt ethanol ble tilsatt 10 ml (0,046 mol) av en 4,65N løsning av HC1 i ethanol. Blandingen ble konsentrert til tørr-het, og residuet ble spylt med toluen under dannelse av hydro-kloridsaltet (11,6 g, 0,038 mol). Til en suspensjon av saltet i 200 ml methylenklorid avkjølt til 0°C, ble tilsatt dråpevis en løsning av 2,7 ml (0,038 mol) acetylklorid i 50 ml methylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 75 minutter, ytterligere 0,2 ml (0,002 mol) acetylklorid ble tilsatt, og reaksjonen ble fortsatt ved romtemperatur over natten. Ytterligere 0,05 ekvivalent acetylklorid ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Løs-ningen ble vasket med mettet NaHCO^-løsning, vann, saltvann, ble tørket og konsentrert til tørrhet under dannelse av 9,6 g av en olje, ble kolonnekromatografert (silicagel, 100% CHCl^mettet med ammoniakk) som muliggjorde isolering av to produkter, det primære alkoholacetat beskrevet i eksempel 2 (7,8 g) og den frie base av det ønskede diacetat (1,6 g). Tilsetning av 0,5 g (0,004 mol) maleinsyre til en løsning av diacetatet i acetonitril ga produktsaltet (1,2 g); smp- 154-156°C.
De her beskrevne forbindelser er blitt undersøkt med hensyn til deres evne, ved topisk administrering, til å nedsette intraokulart trykk i kaniner med eksperimentell glaucoma frem-kalt ved intraokular injeksjon av a-chymotrypsin. Disse studier viste at forbindelsene generelt er effektive når det gjelder nedsettelse av intraokulart trykk etter topisk administrering .
Eksempler på topiske, okulare formuleringer er som følger:
Eksempel 4
Den aktive forbindelse, salter og benzalkoniumklorid ble tilsatt til og oppløst i vann, og den sluttelige løsning ble fortynnet til det bestemte volum. Løsningen ble gjort steril ved filtrering gjennom et steriliserende filter.
Eksempel 5
Den aktive forbindelse og petrolatum ble aseptisk kombinert.
Eksempel 6
Ofthalmiske innsetninger ble fremstilt fra presstøpte filmer som ble fremstilt på en Carver-presse ved å underkaste pulverblandingen av de ovenfor angitte bestanddeler, for en kompresjonskraft på 843,7 kg/cm<2>ved 149°C i 1 til 4 minutter. Filmen ble avkjølt under trykk ved hjelp av kaldtvannssirkulasjon i pressplaten. Ofthalmiske innsetninger ble deretter individuelt kuttet fra filmen med et stavformet stempel. Hver innsetning ble anbragt i en ampulle som deretter ble anbragt i et fuktighetsskap (88% relativ fuktighet ved 30°C) i 2 til 4 dager. Etter fjerning fra fuktighetsskapet ble ampullene lukket og deretter korket. Ampullene inneholdende de hydratiserte innsetninger, ble deretter autoklavert ved 121°C i 1/2 time.
Eksempel 7
Ofthalmiske innsetninger ble fremstilt fra en løsnings-middelstøpt film fremstilt ved dannelse av en viskøs løsning av pulveret under anvendelse av methanol som løsningsmiddel. Løs-ningen ble deretter anbragt på en Teflon (R)-plate og fikk tørke ved omgivende betingelser. Etter tørking ble filmen anbragt i et skap med 88% relativ fuktighet inntil den var bøyelig. Innsetninger med egnet størrelse ble kuttet fra filmen.
Eksempel 8
Ofthalmiske innsetninger ble fremstilt fra en løsnings-middelstøpt film som ble fremstilt ved dannelse av en viskøs løsning av pulverblandingen under anvendelse av et methan-ol/vannløsningsmiddelsystem, 10 ml msthanol ble tilsatt til 2,5 g av pulverblandingen, til hvilken 11 ml vann (i tre opp-delte porsjoner) ble tilsatt. Løsningen ble anbragt på en Teflon -plate og fikk tørke ved omgivende betingelser. Etter tørking ble filmen anbragt i et skap med 88% relativ fuktighet inntil den var bøyelig. Innsetninger med egnet størrelse ble deretter kuttet fra filmen.
Eksempel 9
Ofthalmiske innsetninger ble fremstilt fra presstøpte filmer som ble fremstilt på en Carver-presse ved å underkaste pulverblandingen av de ovenfor angitte bestanddeler en kompresjonskraft på 843,7 kg/cm<2>ved 177°C i 1 minutt. Filmen ble avkjølt under press ved hjelp av kaldtvannssirkulasjon i pressplaten. Ofthalmiske innsetninger ble deretter individuelt kuttet fra filmen med et stempel. Hver innsetning ble anbragt i en ampulle som deretter ble anbragt i et fuktighetsskap (88% relativ fuktighet ved 30°C) i 2 til 4 dager. Etter fjerning fra fuktighetsskapet ble ampullene lukket og deretter korket. Ampullene inneholdende den hydratiserte innsetning, ble deretter autoklavert ved 121°C i 1/2 time.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av strukturformel:
innbefattende (S)-enantiomeren, (R)-enantiomeren og/eller blandinger av enantiomerene, eller et ofthalmologisk akseptabelt salt derav, hvori R er hydrogen eller R <5-> CO-, 5 R er C, c-alkyl, 1 R er C1 _5 -alkyl,
2 R er hydrogen eller
i 4 R og R er uavhengig 1) hydrogen, 2) C1 _5 -alkyl, 3) C^ _5~ alkoxy, 4) halogen eller 5) cyano, og n er 1-5, karakterisert ved at en forbindelse av strukturformel:
behandles med en fortynnet, uorganisk syre. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse eller et ofthalmologisk akseptabelt salt derav 34" 3 hvori n er 2; R og R er hydrogen eller en eller to av R og 4 1 5 R er C-, L —D-alkyl; R er t-butyl eller isopropyl; og R er methyl, t-butyl eller isopropyl, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av en forbindelse eller et ofthalmologisk akseptabelt salt derav hvori n er 2, R 1 er t-butyl eller isopropyl, R 3 og R 4 er hydro-5 gen, og R er methyl eller isopropyl, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmateri-ale anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3 for fremstilling av 2-(4-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-fenyl)-ethylacetat, 2-(4-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-fenyl)-ethyl-2,2-dimethylacetat eller et ofthalmologisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materiale anvendes.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 for fremstilling av (S)-enantiomeren av forbindelsen ifølge krav 4 eller et ofthalmologisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmat-eriale anvendes.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av strukturformel:
innbefattende (S)-enantiomeren, (R)-enantiomeren og/eller blandinger av enantiomerene, eller et ofthalmologisk akseptabelt salt derav, hvori R <5> er C, c-alkyl,
1 R er C, (--alkyl,
2 R er hydrogen eller R -CO-,
3 4 R og R er uavhengig 1) hydrogen, 2) C1 _5~ alkyl, 3) C1 _5 -alkoxy, 4) halogen, eller 5) cyano, og n er 1-5, karakterisert ved at en forbindelse av strukturformel:
behandles.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6 for fremstilling av en forbindelse eller et ofthalmologisk akseptabelt salt derav hvori n er 2; R 2 , R 3 og R 4 er alle hydrogen, eller en eller to 3 4 1 av R og R er C, j--alkyl; r er t-butyl eller isopropyl; og R 5 er methyl, t-butyl eller isopropyl, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materiale anvendes.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7 for fremstilling av en forbindelse eller et ofthalmologisk akseptabelt salt derav hvori 1 2 3 4 n er 2, R er t-butyl eller isopropyl, R , R og R er alle hydrogen, og R 5 er methyl eller isopropyl, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materiale anvendes.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8 for fremstilling av 2-(4-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-fenyl)-ethylacetat, 2-(4-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-2-hydroxy-propoxy) -fenyl) -ethyl-2 , 2-dimethylacetat eller et ofthalmologisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materiale anvendes.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9 for fremstilling av (S)-enantiomeren av forbindelsen ifølge krav 9, eller et ofthalmologisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materiale anvendes.
NO863448A 1985-08-29 1986-08-28 Fremgangsmaate for fremstilling av oculoselektive beta-blokkere. NO863448L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/770,479 US4665094A (en) 1985-08-29 1985-08-29 Oculoselective beta-blockers for treatment of elevated intraocular pressure

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO863448D0 NO863448D0 (no) 1986-08-28
NO863448L true NO863448L (no) 1987-03-02

Family

ID=25088683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO863448A NO863448L (no) 1985-08-29 1986-08-28 Fremgangsmaate for fremstilling av oculoselektive beta-blokkere.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4665094A (no)
EP (1) EP0221788B1 (no)
JP (1) JPS6251649A (no)
KR (1) KR900003508B1 (no)
CN (1) CN86105229A (no)
AT (1) ATE53006T1 (no)
AU (1) AU6202686A (no)
CA (1) CA1286313C (no)
DE (1) DE3671429D1 (no)
DK (1) DK409186A (no)
ES (1) ES2002729A6 (no)
FI (1) FI863384A (no)
GR (1) GR862186B (no)
IL (1) IL79794A0 (no)
NO (1) NO863448L (no)
NZ (1) NZ217281A (no)
PT (1) PT83247B (no)
ZA (1) ZA866530B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5229127A (en) * 1989-03-03 1993-07-20 Mckinzie James W Rapid miosis with control of intraocular pressure using a mixture of a cetylcholine and carbachol derivatives
TW275614B (no) * 1993-02-15 1996-05-11 Senju Pharma Co
JPH0797373A (ja) * 1994-03-07 1995-04-11 Torcan Chem Ltd フェノールエーテルの製造のための環状中間体
CN103864653A (zh) * 2012-12-10 2014-06-18 韩冰 一类降低眼压的化合物及其用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459782A (en) * 1963-08-26 1969-08-05 Boehringer Sohn Ingelheim 1-substituted phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes
DE1593762A1 (de) * 1967-02-06 1972-06-08 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropanen
US3541130A (en) * 1967-02-06 1970-11-17 Boehringer Sohn Ingelheim 1-(cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamine propanes
DE1643262C3 (de) * 1967-12-13 1975-06-26 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim i-Phenoxy^-hydroxy-S-alklyaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
NL163775C (nl) * 1967-12-18 1980-10-15 Boehringer Sohn Ingelheim Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met beta-receptoren blokkerende werking, alsmede werkwijze ter bereiding van 1-(cyaanfenoxy)-2-hydroxy-3-(sec.alkylamino) propaanderivaten.
GB1285038A (en) * 1969-02-21 1972-08-09 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
DE1966513A1 (de) * 1969-08-19 1973-05-24 Boehringer Sohn Ingelheim 1-(3-hydroxymethyl-phenoxy)-2hydroxy-3-sek.-butylaminopropan, dessen saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende praeparate
FR2119844B1 (no) * 1970-12-28 1974-03-22 Laroche Navarro Labo
JPS4911847A (no) * 1972-05-20 1974-02-01
SE386892B (sv) * 1972-07-06 1976-08-23 Haessle Ab Forfarande for framstellning av oxaminoforeningar
US4066768A (en) * 1973-12-27 1978-01-03 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
SE7510153L (sv) * 1974-09-12 1976-05-07 American Cyanamid Co Alkanolaminer
DE2645710C2 (de) * 1976-10-09 1985-06-27 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Phenoxy-amino-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
FI59985C (fi) * 1980-05-26 1982-01-08 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter
FR2512443A1 (fr) * 1981-09-10 1983-03-11 Synthelabo Derives de phenoxy-3 propanol-2, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3151201A1 (de) * 1981-12-23 1983-07-28 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte phenoxyalkanolamine und phenoxyalkanol-cycloalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und zwischenprodukte
US4450172A (en) * 1982-03-10 1984-05-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antihypertensive polyhalohydroxyisopropyl phenylalka(e)noic acid esters of alkylaminohydroxypropyloxyphenylalkyl alcohols
EP0105996A1 (en) * 1982-10-15 1984-04-25 Merck & Co. Inc. Ophthalmic compositions for treating elevated intraocular pressure

Also Published As

Publication number Publication date
ES2002729A6 (es) 1988-10-01
PT83247B (pt) 1989-03-30
FI863384A (fi) 1987-03-01
NZ217281A (en) 1989-10-27
DK409186D0 (da) 1986-08-28
CN86105229A (zh) 1987-04-22
JPS6251649A (ja) 1987-03-06
ZA866530B (en) 1987-04-29
EP0221788A1 (en) 1987-05-13
ATE53006T1 (de) 1990-06-15
US4665094A (en) 1987-05-12
FI863384A0 (fi) 1986-08-21
KR900003508B1 (ko) 1990-05-21
NO863448D0 (no) 1986-08-28
GR862186B (en) 1986-12-23
KR870002050A (ko) 1987-03-28
IL79794A0 (en) 1986-11-30
AU6202686A (en) 1987-03-05
CA1286313C (en) 1991-07-16
DK409186A (da) 1987-03-01
EP0221788B1 (en) 1990-05-23
DE3671429D1 (de) 1990-06-28
PT83247A (en) 1986-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4358455A (en) Aralkylamindethanol heterocyclic compounds
KR890002290B1 (ko) 피페라진 유도체 및 그의 제조방법
EP0288973B1 (en) Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition
JPS63122675A (ja) 抗潰瘍剤として活性な新規ベンズイミダゾール誘導体
JP2010024243A (ja) 緑内障および近視を処置するためのベンゾ［ｇ］キノリン誘導体
NO863448L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av oculoselektive beta-blokkere.
JPS63192778A (ja) β−アドレナリン受容体遮断薬としてのピペラジニルピリミジン類
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
US4505923A (en) Ethers of hydroxybenzothiazole-2-sulfonamide for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4665090A (en) Substituted thiophene-2-sulfonamide antiglaucoma agents
KR101027977B1 (ko) 퀴놀린 유도체
US4929549A (en) 5-carbamoylthieno[2,3-b]thiophene-2-sulfon-amides as topically active carbonic anhydrase inhibitors
JPH03141284A (ja) ４―（２―メチル―２―ヒドロキシプロピルアミノ）―５，６―ジヒドロチエノ―〔２，３―ｂ〕チオピラン―２―スルホンアミド―７，７―ジオキシド
ES2248230T3 (es) Piperazinilcarbonil-quinolinas e isoquinolinas.
JPH10259129A (ja) 血管新生阻害剤
US4914111A (en) 4-Benzylthiophene (or furan)-2-sulfonamides as antiglaucoma agents
US6960579B1 (en) Serotonergic 5HT7 receptor compounds for treating ocular and CNS disorders
US5504087A (en) 1-phenoxy-2-propanol derivatives useful in treating hypertension and glaucoma
CA1275114A (en) Oculoselective b-blockers
JPS61109787A (ja) 置換チオフエン‐２‐スルホンアミド抗緑内障剤
CN115850289B (zh) 一种新型普拉洛芬衍生物及其药物组合物和用途
NO120525B (no)
JPS63126872A (ja) 眼圧上昇の局所治療用の４−（ベンゾイル）チオフエン（又はフラン）−２−スルホンアミド及びその誘導体
US4945182A (en) Oculoselective beta-blockers
JPH0555504B2 (no)