JPS6251649A - 眼内選択性β−ブロツカ− - Google Patents
眼内選択性β−ブロツカ−Info
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- JPS6251649A JPS6251649A JP61201940A JP20194086A JPS6251649A JP S6251649 A JPS6251649 A JP S6251649A JP 61201940 A JP61201940 A JP 61201940A JP 20194086 A JP20194086 A JP 20194086A JP S6251649 A JPS6251649 A JP S6251649A
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
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- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
の化合物、または眼科学上受容可能なその塩、式中、Ｒ
は水素またはアルカノイルであり、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４およびｎは後記において規定される、に関するもの
である。
は水素またはアルカノイルであり、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４およびｎは後記において規定される、に関するもの
である。
これはまた、式中、Ｒは水素またはアルカノイルである
、構造式Ｉの化合物の眼内局所投与によって、高眼内圧
やそれに関連する疾病状態、たとえば緑内障を治療する
方法に関するものである。
、構造式Ｉの化合物の眼内局所投与によって、高眼内圧
やそれに関連する疾病状態、たとえば緑内障を治療する
方法に関するものである。
本発明はまた、構造式■の化合物の眼病用処方物および
それ用の化合物類の製造に関するものである。
それ用の化合物類の製造に関するものである。
緑内障は常態の機能に比べてかなシ高い高眼内圧に関連
する眼の疾患であり、視覚機能の不可逆的損失をもたら
すこともある。治療しないと、緑内障は最終的には盲目
にまで進む。眼の高血圧、すなわち、視神経ヘッドの損
傷すなわち特徴的な緑内障視野欠陥のない高眼内圧状態
は、今日では多くの眼科医から緑内障の初期症状とみら
れている。
する眼の疾患であり、視覚機能の不可逆的損失をもたら
すこともある。治療しないと、緑内障は最終的には盲目
にまで進む。眼の高血圧、すなわち、視神経ヘッドの損
傷すなわち特徴的な緑内障視野欠陥のない高眼内圧状態
は、今日では多くの眼科医から緑内障の初期症状とみら
れている。
従来緑内障の治療に使用されていた薬剤の多くは完全に
良好とはいえないものであった。
良好とはいえないものであった。
しかし、ピロカルビニ／ （ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）
やフイソスチグミ：／ （ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ
）が導入さｎたので、緑内障の治療にはわずかの進歩
があった。少量のβ−アドレナリンブロッキング剤（β
−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｂｌｏｃｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ
ｓ ） Ｉｒｉ眼内圧の低減化に有効である。こｎら薬
剤の多くが眼内圧の低減化に有効ではあるが、他方、こ
れらは他の諸行性、たとえば局処麻酔活性ももっており
、これが直接的には麻酔の結果として、また間接的には
麻酔をかけられた目では気が付かない異物の存在によっ
て角膜を損傷する可能性があるので、眼への常習的な使
用は許容できない。
やフイソスチグミ：／ （ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ
）が導入さｎたので、緑内障の治療にはわずかの進歩
があった。少量のβ−アドレナリンブロッキング剤（β
−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｂｌｏｃｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ
ｓ ） Ｉｒｉ眼内圧の低減化に有効である。こｎら薬
剤の多くが眼内圧の低減化に有効ではあるが、他方、こ
れらは他の諸行性、たとえば局処麻酔活性ももっており
、これが直接的には麻酔の結果として、また間接的には
麻酔をかけられた目では気が付かない異物の存在によっ
て角膜を損傷する可能性があるので、眼への常習的な使
用は許容できない。
β−７ドレナリンブロツキング剤であるチモロール（Ｔ
ｌｍＯｌｏｌ）ｉｌ−１：、眼内圧を低減し、またピロ
カルビンに関連する嫌な副作用が全くなく、さらにまた
他の多くのβ−７ドレナリンブロツキング剤にまつわる
諸利点、たとえば、局所麻酔性が全くない、活性が長期
間持続する、および最小のトレランスを示す、をもっこ
とが発見された。
ｌｍＯｌｏｌ）ｉｌ−１：、眼内圧を低減し、またピロ
カルビンに関連する嫌な副作用が全くなく、さらにまた
他の多くのβ−７ドレナリンブロツキング剤にまつわる
諸利点、たとえば、局所麻酔性が全くない、活性が長期
間持続する、および最小のトレランスを示す、をもっこ
とが発見された。
しかしながら、既知のβ−アドレナリンブロッキング剤
類はこれまでに有意的な眼内選択３ （ｏｃｕｌｏｓｅ
ｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ） ｆ示しタコとはなく、眼への
投与に通常必要な少量の投薬用量でもそれらのβ−ブロ
ッキング性が限外組織、とくに肺および心臓の慢性病金
もつ患者に投与してはならない限度にまで及ぶ。
類はこれまでに有意的な眼内選択３ （ｏｃｕｌｏｓｅ
ｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ） ｆ示しタコとはなく、眼への
投与に通常必要な少量の投薬用量でもそれらのβ−ブロ
ッキング性が限外組織、とくに肺および心臓の慢性病金
もつ患者に投与してはならない限度にまで及ぶ。
さて、本発明によってここに、明白な眼内選択β−ブロ
ッキング性をもち、局所麻酔または限外β−ブロッキン
グ活性の心配が少な・いかまたはそれのない化合物類；
これら化合物類の眼病用処方物；これら化合物類及びこ
れらの眼病用処方物による高眼内圧の治療法およびこれ
ら化合物類の製造法が提供される。
ッキング性をもち、局所麻酔または限外β−ブロッキン
グ活性の心配が少な・いかまたはそれのない化合物類；
これら化合物類の眼病用処方物；これら化合物類及びこ
れらの眼病用処方物による高眼内圧の治療法およびこれ
ら化合物類の製造法が提供される。
本発明の第１の実施態様は新規な構造式■：の化合物ま
たは眼科学上受許可能なその塩であり、式中、 ０ ＲはＨまたはＲ’−Ｃ−であり； Ｒ５は直鎖または枝分かれ鎖の０１−、アルキルであり
； − Ｒ１は直鎖または枝分かれ鎖の０１−、アルキルであり
； 。
たは眼科学上受許可能なその塩であり、式中、 ０ ＲはＨまたはＲ’−Ｃ−であり； Ｒ５は直鎖または枝分かれ鎖の０１−、アルキルであり
； − Ｒ１は直鎖または枝分かれ鎖の０１−、アルキルであり
； 。
Ｒ２は水素またはＲ’−Ｃ−であり：
Ｒ３およびＲ４は独自に、
１）水素、
２）直鎖または枝分かれ鎖のＣ８−、アルキル、３）直
鎖または枝分かれ鎖のＣ，−５アルコキシ、４）フルオ
ロ、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロ、とくに
フルオロまたけクロロ、または ５）シアノ；であり、また ｎは１−５であって、直鎖または枝分かれ鎖アルキレン
を形成する。
鎖または枝分かれ鎖のＣ，−５アルコキシ、４）フルオ
ロ、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロ、とくに
フルオロまたけクロロ、または ５）シアノ；であり、また ｎは１−５であって、直鎖または枝分かれ鎖アルキレン
を形成する。
本発明の化合物類の眼科学上受容可能な塩類には、塩酸
のような無機酸から製造されたもの訃よびマレイン酸、
クエン酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ ）、ビル
ヒン酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸などのような有
機酸から作られたものがある。
のような無機酸から製造されたもの訃よびマレイン酸、
クエン酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ ）、ビル
ヒン酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸などのような有
機酸から作られたものがある。
本発明の新規な化合物類はすべてプロパン−２−オーラ
ミン類すなわちＯ−アルカノイル誘導体類であり、当然
オキシ基をもつ２位置の炭素は不せい炭素原子である。
ミン類すなわちＯ−アルカノイル誘導体類であり、当然
オキシ基をもつ２位置の炭素は不せい炭素原子である。
したがって本新規な化合物類には（（至）−および（Ｓ
）−鏡像異性体がある。
）−鏡像異性体がある。
種以上含むすべての可能な混合物類金包含する。
高眼内圧の治療には、ｎＨ２、Ｒ’はｔ−ブチルまたは
イソプロピルであり Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はすべて水
素であるかまたはＲ３およびＲ４の１種または２種が低
級アルキルであり、またＲ５はメチル、ｔ−ブチルまた
はイソプロピルであるものが好ましい。ｎは２、Ｒ１は
ｔ−ブチルでろり Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はすべて水素
であり、またＲ５はメチル、−またはイソプロピルであ
るものがもつとも好ましい。
イソプロピルであり Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はすべて水
素であるかまたはＲ３およびＲ４の１種または２種が低
級アルキルであり、またＲ５はメチル、ｔ−ブチルまた
はイソプロピルであるものが好ましい。ｎは２、Ｒ１は
ｔ−ブチルでろり Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はすべて水素
であり、またＲ５はメチル、−またはイソプロピルであ
るものがもつとも好ましい。
本発明の第２の実施態様は上記の新規化合物の新規な製
法である。これは下記の反応図式として画か九る。
法である。これは下記の反応図式として画か九る。
■
オキサゾリジン３Ｊ （Ｒ＝Ｈ−？たはＲ５−Ｃｏ−）
は、約５℃乃至３０℃、好ましくは室温知おいて約３乃
至１０時間、化合物■を、必要に応じて酢酸ナトリウム
のような緩衝剤の存在下、稀鉱酸とくに約０．ＩＮのＨ
αによって処理して開環さｎる。
は、約５℃乃至３０℃、好ましくは室温知おいて約３乃
至１０時間、化合物■を、必要に応じて酢酸ナトリウム
のような緩衝剤の存在下、稀鉱酸とくに約０．ＩＮのＨ
αによって処理して開環さｎる。
遊離塩基Ｉの単離後、必要ならばエーテルのような不活
性有機溶剤の中へ溶解させ、不活性有機溶剤中酸の溶液
全添加して、これを酸付加塩に変換することができ、沈
殿した塩を採取する。
性有機溶剤の中へ溶解させ、不活性有機溶剤中酸の溶液
全添加して、これを酸付加塩に変換することができ、沈
殿した塩を採取する。
式Ｉの新規なエステル類（Ｒ＝ Ｒ５−Ｃ０−）はまた
式■のアルコール類（Ｒ，Ｒ２＝Ｈ）の酸付加塩の１機
量のアシル化剤てよるエステル化によっても製造できる
。
式■のアルコール類（Ｒ，Ｒ２＝Ｈ）の酸付加塩の１機
量のアシル化剤てよるエステル化によっても製造できる
。
このプロセスは、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、
テトラヒドロフラン、塩化メチレン−エーテル、ベンゼ
ンなどのような不活性溶剤の中のピリジン、キノリン、
またはトリエチルアミンのような酸受容体の少なくとも
１蟲量の存在下、化合物Ｉ（ＲＸＲ２＝Ｈ）をハライド
、とくに構造Ｒ５Ｃ０（？ｔのクロライドまたは構造Ｒ
’ −Ｃ−０−Ｃ−Ｒ５の無水物によつＩＩ
ＩＩ ｎ ｎ て処理することを含む。また、キノリンまたはピリジン
のような酸受容体は溶剤として働くように充分過剰にし
て使用できる。この反応は約−１５℃乃至２５℃におい
て約１乃至５時間行わｎる。高めらｔ″した温度におけ
る数時間以上の熟成は有害ではない。過剰量の酸ハライ
ドを使用すると、ＲおよびＲ２＝ Ｒ’ＣＯ−であるシ
アルカッイル化合物類が単離さｎる。
テトラヒドロフラン、塩化メチレン−エーテル、ベンゼ
ンなどのような不活性溶剤の中のピリジン、キノリン、
またはトリエチルアミンのような酸受容体の少なくとも
１蟲量の存在下、化合物Ｉ（ＲＸＲ２＝Ｈ）をハライド
、とくに構造Ｒ５Ｃ０（？ｔのクロライドまたは構造Ｒ
’ −Ｃ−０−Ｃ−Ｒ５の無水物によつＩＩ
ＩＩ ｎ ｎ て処理することを含む。また、キノリンまたはピリジン
のような酸受容体は溶剤として働くように充分過剰にし
て使用できる。この反応は約−１５℃乃至２５℃におい
て約１乃至５時間行わｎる。高めらｔ″した温度におけ
る数時間以上の熟成は有害ではない。過剰量の酸ハライ
ドを使用すると、ＲおよびＲ２＝ Ｒ’ＣＯ−であるシ
アルカッイル化合物類が単離さｎる。
本発明の第３の実施態様は、式■の化合物：または眼科
学上受容可能なその塩、式中、ＲはＲ５−Ｃ−またはＨ
−であり、またＲ１ 、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およ
びｎはさきに規定したものと同じである、の有効な眼内
圧低下量の眼内局所投与による治療を要する患者にたい
する高眼内圧の治療法である。
学上受容可能なその塩、式中、ＲはＲ５−Ｃ−またはＨ
−であり、またＲ１ 、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およ
びｎはさきに規定したものと同じである、の有効な眼内
圧低下量の眼内局所投与による治療を要する患者にたい
する高眼内圧の治療法である。
単位投薬物は一眼あたりの活性化合物約０．００１乃至
５．０ｍ９、好捷しくは約０．００５乃至２．ａｍｑ、
またとくに約０．０５乃至１．０ｍ９ｉ含む。複合単
位投薬物は正常または正常に近い眼内圧を達成または維
持する必要に応じて投与される。
５．０ｍ９、好捷しくは約０．００５乃至２．ａｍｑ、
またとくに約０．０５乃至１．０ｍ９ｉ含む。複合単
位投薬物は正常または正常に近い眼内圧を達成または維
持する必要に応じて投与される。
化合物Ｉ （Ｒ＝Ｈ）は属的には既知の化合物類である
（米国特許第３．８７２．１４７号および英国特許第１
．２６０．８４８号にみられる。）。
（米国特許第３．８７２．１４７号および英国特許第１
．２６０．８４８号にみられる。）。
具体的に知られているこれらのヒドロキシアルキル化合
物類は異性体類および／または同族体類であり、何より
もまず相当エーテル類の合成における中間体として知ら
れている。
物類は異性体類および／または同族体類であり、何より
もまず相当エーテル類の合成における中間体として知ら
れている。
若干のものについては心臓血管または肺のβ−レセプタ
ーにおいて弱いβ−プロツ牛ング注をもつことが知られ
ているが、これらのヒドロキシアルキル化合物類の高眼
内圧の優先的低減という明白な用途はどの先行技術によ
っても捉えられていないしまた暗示されてもいない。
ーにおいて弱いβ−プロツ牛ング注をもつことが知られ
ているが、これらのヒドロキシアルキル化合物類の高眼
内圧の優先的低減という明白な用途はどの先行技術によ
っても捉えられていないしまた暗示されてもいない。
本発明の第４の実施態様は前述の化合物類の一種を活性
成分として含む新規な眼病用処方物である。
成分として含む新規な眼病用処方物である。
本発明の眼病用組成物は溶液、悲濁液、軟膏、ゲルまた
は固体インサートの形体をとることができ、約０．０１
乃至５重量％およびとくに約０．５乃至２重量％の薬物
を含有する。
は固体インサートの形体をとることができ、約０．０１
乃至５重量％およびとくに約０．５乃至２重量％の薬物
を含有する。
たとえば約１０％のような高濃度のものまたはより低濃
度のものも使用できる。
度のものも使用できる。
本化合物を含有する薬剤調製物は、無毒の薬剤用有機キ
ャリヤー、または無毒の薬剤用無機キャリヤーとうまく
混合することができる。薬学的に受容可能なキャリヤー
の代表例は水、水と水和可能な溶剤、たとえば、低級ア
ルカノール類またはアラルカノール類、植物油類、ポリ
アルキレングリコール類、石油基体ゼリー、エチルセル
ロース、エチルオレエート、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、イソプロピルミリステート
との混合物およびその他慣用の受容可能キャリヤーであ
る。本薬剤調製物はまた乳化剤、貯蔵安定剤、湿潤剤、
生地剤（ｂｏｄｙｉｎｇａｇｅｎｔｓ ）のような無毒
の助剤物質を含有してもよい。これらは、たとえば、ポ
リエチレングリコール２００１３００．４００および６
００；カルボワックス１．０００．１．５００．４、
ｏｏｏ、 ６．０００および１０，０００＋第四級アン
モニウム化合物類、冷殺菌性金もつことが分かつており
、また使用時には無害であるフェニル第二水銀塩類、チ
メロサール、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジル
アルコール、フェニルエタノールのような殺菌成分類；
塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、
グルコネート緩衝剤類のような緩衝用成分類；およびそ
の他のンルビタンモノラウレート、トリエタノールアミ
ン、オレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパ
ルミチレート、ジオクチルナトリウムスルホサクシネー
ト、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレ
ンジアミンテトラ酢酸、などのような慣用諸成分である
。また、適当す眼病薬用ヘヒクｎ （ｏｐｈｔｈａｌｍ
ｉｃ ｖｅｈｉｃｌｅｓ）を本目的にたいするキャリヤ
ー媒体として使用でき、これには慣用のリン酸塩緩衝ベ
ヒクル系、等張ホウ酸ベヒクル類、等張塩化ナトリウム
ベヒクル類、等張ホウ酸ナトリウムベヒクル類などがあ
る。本薬剤調製物はまた固形物インサートの形体をとる
こともできる。
ャリヤー、または無毒の薬剤用無機キャリヤーとうまく
混合することができる。薬学的に受容可能なキャリヤー
の代表例は水、水と水和可能な溶剤、たとえば、低級ア
ルカノール類またはアラルカノール類、植物油類、ポリ
アルキレングリコール類、石油基体ゼリー、エチルセル
ロース、エチルオレエート、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、イソプロピルミリステート
との混合物およびその他慣用の受容可能キャリヤーであ
る。本薬剤調製物はまた乳化剤、貯蔵安定剤、湿潤剤、
生地剤（ｂｏｄｙｉｎｇａｇｅｎｔｓ ）のような無毒
の助剤物質を含有してもよい。これらは、たとえば、ポ
リエチレングリコール２００１３００．４００および６
００；カルボワックス１．０００．１．５００．４、
ｏｏｏ、 ６．０００および１０，０００＋第四級アン
モニウム化合物類、冷殺菌性金もつことが分かつており
、また使用時には無害であるフェニル第二水銀塩類、チ
メロサール、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジル
アルコール、フェニルエタノールのような殺菌成分類；
塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、
グルコネート緩衝剤類のような緩衝用成分類；およびそ
の他のンルビタンモノラウレート、トリエタノールアミ
ン、オレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパ
ルミチレート、ジオクチルナトリウムスルホサクシネー
ト、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレ
ンジアミンテトラ酢酸、などのような慣用諸成分である
。また、適当す眼病薬用ヘヒクｎ （ｏｐｈｔｈａｌｍ
ｉｃ ｖｅｈｉｃｌｅｓ）を本目的にたいするキャリヤ
ー媒体として使用でき、これには慣用のリン酸塩緩衝ベ
ヒクル系、等張ホウ酸ベヒクル類、等張塩化ナトリウム
ベヒクル類、等張ホウ酸ナトリウムベヒクル類などがあ
る。本薬剤調製物はまた固形物インサートの形体をとる
こともできる。
たとえば、薬物にたいするキャリヤーとして固形の水溶
性ポリマーを使用できる。インサートの形成に使用され
るポリマーはすべての水溶性無毒ポリマーとすることが
でき、たとえば、メチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、（ヒドロキシ低級アルキルセル
ロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スのようｉセルロース誘導体類；ポリアクリル酸塩類、
エチルアクリレート類、ポリアクリルアミド類のような
アクリレート類；ゼラチン、アルボネート類、ペクチン
類、トラガカント、カライヤ（ｋａｒａｙａ ）、コン
トラス（ｃｈｏｎｄｒｕｓ）、寒天、アカシアのような
天然産物、デンプンアセテート、ヒドロキシエチルデン
プンエーテル類、ヒドロキシプロピルデンプンのような
デンプン誘導体類；およびポリビニルアルコーノ呟 ポ
リビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリ
エチレンオキシド、中和したカルボポールおよび牛サン
タンガムのようなその他の合成誘導体類、やそれらポリ
マーの混合物がある。
性ポリマーを使用できる。インサートの形成に使用され
るポリマーはすべての水溶性無毒ポリマーとすることが
でき、たとえば、メチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、（ヒドロキシ低級アルキルセル
ロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スのようｉセルロース誘導体類；ポリアクリル酸塩類、
エチルアクリレート類、ポリアクリルアミド類のような
アクリレート類；ゼラチン、アルボネート類、ペクチン
類、トラガカント、カライヤ（ｋａｒａｙａ ）、コン
トラス（ｃｈｏｎｄｒｕｓ）、寒天、アカシアのような
天然産物、デンプンアセテート、ヒドロキシエチルデン
プンエーテル類、ヒドロキシプロピルデンプンのような
デンプン誘導体類；およびポリビニルアルコーノ呟 ポ
リビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリ
エチレンオキシド、中和したカルボポールおよび牛サン
タンガムのようなその他の合成誘導体類、やそれらポリ
マーの混合物がある。
実施例１
（Ｓ）−２−（４−（３−（（１，１−ジメチルエチル
）アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）フェニル）
工程Ａ ： （Ｓ）−２−（４−（３−（１，１−ジメ
チルエチノリー２−フェニル−５−オキサゾリジニルメ
トキシ）−フェニル）エタノールの ４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（２，５７，
１８ミリモル） ’？ｒ ＤＭＦ ３７ ｍｌへ溶解さ
せ、沖２雰囲下にかきまぜなからＮａＨ（鉱油中６０％
）（ｏ、７２ｐ、１８ミリモル）を添加した。Ｈ２の発
生が終ってからＤＭＦ２５ ｍｌ中の（Ｓ） −２−フ
ェニル−５−トシルオキシメチル−３−（１，１−ジメ
チルエチル）オキサゾリジン（７，Ｏｒ、１８ミリモル
）を添加し、この反応混合物１１１５−１２０℃におい
て１４時間加熱した。溶剤を真空蒸発させた。
）アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）フェニル）
工程Ａ ： （Ｓ）−２−（４−（３−（１，１−ジメ
チルエチノリー２−フェニル−５−オキサゾリジニルメ
トキシ）−フェニル）エタノールの ４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（２，５７，
１８ミリモル） ’？ｒ ＤＭＦ ３７ ｍｌへ溶解さ
せ、沖２雰囲下にかきまぜなからＮａＨ（鉱油中６０％
）（ｏ、７２ｐ、１８ミリモル）を添加した。Ｈ２の発
生が終ってからＤＭＦ２５ ｍｌ中の（Ｓ） −２−フ
ェニル−５−トシルオキシメチル−３−（１，１−ジメ
チルエチル）オキサゾリジン（７，Ｏｒ、１８ミリモル
）を添加し、この反応混合物１１１５−１２０℃におい
て１４時間加熱した。溶剤を真空蒸発させた。
残渣へ炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＡ！、２０％飽和
）を添加し、この混合物をＣＨｃ１！！３（１５０ｍＪ
ついで１００ｍ１）によって抽出した。
）を添加し、この混合物をＣＨｃ１！！３（１５０ｍＪ
ついで１００ｍ１）によって抽出した。
クロロホルムを真空除去し、この残渣をさらに精製する
ことなく直接次工程において使用した。
ことなく直接次工程において使用した。
工程Ｂ ： （Ｓ）−２−（４−（３−（（Ｌ Ｌ−ジ
メチル）アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）フェ
ニル）エタノールマレエート 工程Ａからの残渣ｉ１ｒのＨＱ！ （１００ｍ１）によ
って４時間処理した。この水性混合物をエーテルで洗浄
（７５ｍｌずつ２回）した。
メチル）アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）フェ
ニル）エタノールマレエート 工程Ａからの残渣ｉ１ｒのＨＱ！ （１００ｍ１）によ
って４時間処理した。この水性混合物をエーテルで洗浄
（７５ｍｌずつ２回）した。
４０％ＮａＯＨによってｐｔｌｋ調整して１０．５とし
、この混合物全エーテルで抽出（７５ｍｌずつ２回）し
た。このエーテル抽出物を真空蒸発させて５．６２の油
全収得し、これをエーテル１００ｍ１へ溶解させた。エ
ーテル１５０ｍ１中のマレイン酸（２，３ｒ、１９．８
ミリモル）をこのエーテル溶液へ滴下した。濾過によっ
て白色の沈殿全単離して融点が１５４−１５７℃の生成
物６り全収得した。この物質約４７をエタノール−エー
テルによって再結晶させて融点が１６１−１６２℃の純
粋生成物１．８２を収得した。
、この混合物全エーテルで抽出（７５ｍｌずつ２回）し
た。このエーテル抽出物を真空蒸発させて５．６２の油
全収得し、これをエーテル１００ｍ１へ溶解させた。エ
ーテル１５０ｍ１中のマレイン酸（２，３ｒ、１９．８
ミリモル）をこのエーテル溶液へ滴下した。濾過によっ
て白色の沈殿全単離して融点が１５４−１５７℃の生成
物６り全収得した。この物質約４７をエタノール−エー
テルによって再結晶させて融点が１６１−１６２℃の純
粋生成物１．８２を収得した。
分析、ｃ、 ｏ Ｈ２１１ＮＯ７としての計算値： Ｃ
，５９，５１；Ｈ，７，６２；Ｎ、 ３．６５実測値：
Ｃ，５９，２９；Ｈ，７，８９；Ｎ、 ３．５７実施
例１に述べたものと実質的に同じ方法を使用し、ただし
下記の反応概説衣に記した反応体を使用して第１表に記
載した諸化合物全製造した。
，５９，５１；Ｈ，７，６２；Ｎ、 ３．６５実測値：
Ｃ，５９，２９；Ｈ，７，８９；Ｎ、 ３．５７実施
例１に述べたものと実質的に同じ方法を使用し、ただし
下記の反応概説衣に記した反応体を使用して第１表に記
載した諸化合物全製造した。
１゜
：ｃ。
へ
歪歪聞核澁歪猿澁澁蚤聞歪澁 三
実施例２
（ｓ）−２−（４−（３−（（１，、ｔ−ジメチルエチ
ル）アミン）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）フェニル
）工程Ａ ： （Ｓ）−２（４−（３−（１，１−ジメ
チルエチル）−２−フェニル−５−オキサゾリジニ ルメトキシ）フェニル）エチルアセ テート 実施例１、工程Ａからの残渣（２，５５ｙ、６．３ミリ
モル）全ピリジン（１０ｍｌ）へ溶解させ、冷却して一
１５℃として塩ｆヒアセチル（５４７ｍｑ、６．９ミリ
モル）を添加した。この混合物を０℃において３時間つ
いで室温において一晩中かきまぜた。溶剤を真空除去し
た。この残渣へ稀Ｎａ２ＣＯ３溶液（３０ｒｎｌ ）を
添／ＪＯＬ、コノ混合物ｉ ＣＨｃＪ！３（５０ｍｌつ
いで２０ｍｇ ）によって抽出した。合流させたＣＨα
３抽出分−ｆＨ２０（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥し、真空蒸発させた。この残渣ばさらに精製
することなく次工程において直接使用した。
ル）アミン）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）フェニル
）工程Ａ ： （Ｓ）−２（４−（３−（１，１−ジメ
チルエチル）−２−フェニル−５−オキサゾリジニ ルメトキシ）フェニル）エチルアセ テート 実施例１、工程Ａからの残渣（２，５５ｙ、６．３ミリ
モル）全ピリジン（１０ｍｌ）へ溶解させ、冷却して一
１５℃として塩ｆヒアセチル（５４７ｍｑ、６．９ミリ
モル）を添加した。この混合物を０℃において３時間つ
いで室温において一晩中かきまぜた。溶剤を真空除去し
た。この残渣へ稀Ｎａ２ＣＯ３溶液（３０ｒｎｌ ）を
添／ＪＯＬ、コノ混合物ｉ ＣＨｃＪ！３（５０ｍｌつ
いで２０ｍｇ ）によって抽出した。合流させたＣＨα
３抽出分−ｆＨ２０（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥し、真空蒸発させた。この残渣ばさらに精製
することなく次工程において直接使用した。
工程Ｂ ： （Ｓ）−２−（４−（３−（（１，１−ジ
メチルエチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキ シ）フェニル）エチルアセテートマ レエート 工程Ａからの残渣へ酢酸ナトリウム（４，１ｒ、０．０
５モル）およびＩＮのＩＣ／！ （，５０罰）を添加し
、この混合物を室温ておいて７時間かき１ぜた。この水
性混合物をエーテルによって洗浄（３０ｍｌずつ２回）
し、ＩＯＮのＮａＯＨによって塩基性（ｐｔｌｌｏ）と
し、ＣＨα３によって抽出した。溶剤を真空除去し、生
成物を、溶出液として極性を高めたＣＨＣｌ、３−Ｃ）
（３０Ｈ−Ｉ（２０’ｉ使用するシリカゲルによって精
製して、生成物４６０ｍ９ｆ収得した。この生成物（４
６０ｒｎ９．１．４８ミリモル）をエーテル５ ｍｌの
中へ溶解させ、エーテル１５ｍ１中のマレイン酸（１７
２，５ｍ）、１．４８ミリモル）を添加した。結晶’ｆ
ｆｉ濾過によって分離し、真空乾燥して生成物４１０ｍ
ｑ （］、 ５５．２％を収得した。融点１４３−５℃
。
メチルエチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキ シ）フェニル）エチルアセテートマ レエート 工程Ａからの残渣へ酢酸ナトリウム（４，１ｒ、０．０
５モル）およびＩＮのＩＣ／！ （，５０罰）を添加し
、この混合物を室温ておいて７時間かき１ぜた。この水
性混合物をエーテルによって洗浄（３０ｍｌずつ２回）
し、ＩＯＮのＮａＯＨによって塩基性（ｐｔｌｌｏ）と
し、ＣＨα３によって抽出した。溶剤を真空除去し、生
成物を、溶出液として極性を高めたＣＨＣｌ、３−Ｃ）
（３０Ｈ−Ｉ（２０’ｉ使用するシリカゲルによって精
製して、生成物４６０ｍ９ｆ収得した。この生成物（４
６０ｒｎ９．１．４８ミリモル）をエーテル５ ｍｌの
中へ溶解させ、エーテル１５ｍ１中のマレイン酸（１７
２，５ｍ）、１．４８ミリモル）を添加した。結晶’ｆ
ｆｉ濾過によって分離し、真空乾燥して生成物４１０ｍ
ｑ （］、 ５５．２％を収得した。融点１４３−５℃
。
分析−Ｃｌ７Ｈ２７ＮＯ４Ｃ４Ｈ４０４としての計算値
： Ｃ，５９，２８；Ｈ，７，３４；Ｎ、 ３．２９゜
尖頂１１ ｆ直 ： Ｃ，５９，３３；Ｈ，７，５９
；Ｎ、３．４９゜実施例２に述べたものと実質的に同じ
方法を使用し、ただし下記の反応概説表に記した反応体
を使用して第２表に記載した新、規な諸化合物全製造し
た。
： Ｃ，５９，２８；Ｈ，７，３４；Ｎ、 ３．２９゜
尖頂１１ ｆ直 ： Ｃ，５９，３３；Ｈ，７，５９
；Ｎ、３．４９゜実施例２に述べたものと実質的に同じ
方法を使用し、ただし下記の反応概説表に記した反応体
を使用して第２表に記載した新、規な諸化合物全製造し
た。
実施例３
（Ｓ）−２−（４−（３−（１，１−ジメチルエチル）
アミノ−２−アセトキシ−プロポキシ）フェニル）エチ
ルアセテートマレエート 無水エタノール中（Ｓ）、−２−（４−（３−（（１，
１−ジメチルエチル）−アミノ）−２−ヒドロキシプロ
ポキシ）フェニルエタノール（１０，２グ、０．０３８
モル）の溶液へエタノール中Ｈのの４．６５Ｎ溶ｉ （
１０ｍｌ、 ０．０４６モル）を添加した。この混合
物を濃縮乾固させ、この残直にトルエンによるフラッシ
ュを施して塩酸塩（１１，６り、０．０３８モルを収得
した。０℃“まで冷却した塩化メチレン（２００ｒｎｌ
）中のこの塩の懸濁液へ塩化メチレン（５０ｍｌ）中
塩化アセチル（２，７ｍ１％ ０．０３８モル）の溶
液全滴下した。この反応物全室温において７５分間かき
まぜ、追加塩化アセチル（０，２ｍｌ。
アミノ−２−アセトキシ−プロポキシ）フェニル）エチ
ルアセテートマレエート 無水エタノール中（Ｓ）、−２−（４−（３−（（１，
１−ジメチルエチル）−アミノ）−２−ヒドロキシプロ
ポキシ）フェニルエタノール（１０，２グ、０．０３８
モル）の溶液へエタノール中Ｈのの４．６５Ｎ溶ｉ （
１０ｍｌ、 ０．０４６モル）を添加した。この混合
物を濃縮乾固させ、この残直にトルエンによるフラッシ
ュを施して塩酸塩（１１，６り、０．０３８モルを収得
した。０℃“まで冷却した塩化メチレン（２００ｒｎｌ
）中のこの塩の懸濁液へ塩化メチレン（５０ｍｌ）中
塩化アセチル（２，７ｍ１％ ０．０３８モル）の溶
液全滴下した。この反応物全室温において７５分間かき
まぜ、追加塩化アセチル（０，２ｍｌ。
０．００２モル）を添加シフ、室温において一晩中反応
を続行した。別口の０．０５当量の塩化アセチル？つぎ
に添加して反応物を１時間かきまぜた。この溶液全飽和
ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインによって洗浄し、乾燥
し、濃縮乾固させて油（９，６！ ） ｋ収得し、こｆ
Ｌ ｆ、（カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ア
ンモニアを飽和させた１・００％ＣＨα３）にかけて、
実施例２に述べた第１級アルコールアセテート（７，８
Ｐ ）と所望のジアセテートの遊離塩基（ｔ、６ｆ）と
の２種の生成物を単離させた。
を続行した。別口の０．０５当量の塩化アセチル？つぎ
に添加して反応物を１時間かきまぜた。この溶液全飽和
ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインによって洗浄し、乾燥
し、濃縮乾固させて油（９，６！ ） ｋ収得し、こｆ
Ｌ ｆ、（カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ア
ンモニアを飽和させた１・００％ＣＨα３）にかけて、
実施例２に述べた第１級アルコールアセテート（７，８
Ｐ ）と所望のジアセテートの遊離塩基（ｔ、６ｆ）と
の２種の生成物を単離させた。
このアセトニトリル中ジアセテートの溶液へマレイン酸
（０，５ｙ、０．００４モル）全添加して生成物の塩（
ｔ、２ｙ）ｅ収得した。融点１５４−１５６℃。
（０，５ｙ、０．００４モル）全添加して生成物の塩（
ｔ、２ｙ）ｅ収得した。融点１５４−１５６℃。
α−チモトリプシン（ａ −ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ
）の眼内注射によって誘起した実験的緑内障にかかつて
いるうさぎの眼内圧全低下するための局所投与によって
、ここに述べた化合物類の能力について研究を行った。
）の眼内注射によって誘起した実験的緑内障にかかつて
いるうさぎの眼内圧全低下するための局所投与によって
、ここに述べた化合物類の能力について研究を行った。
これらの研究によれば、本化合物は、一般に、局所投与
後の眼内圧低下に有効であった。
後の眼内圧低下に有効であった。
眼内局所処方の例は下記の通９である。
実施例４
（Ｓ）−２（４−（３−（（］、、 ］１−ジメチルエ
チルアミノ−２−ヒドロキシ−プロ ポキシ）フェニル）エチルアセテ ートマレート ６．８ｍ９塩化
ナトリウム ７．４ｍクベンザルコニ
ウムクロリド ｏ、１０ｍ９ナトリウムアセテー
ト無水物 ０．８２ｍ９注射用の水 ｑ、 ｓ、
ａｄ、 １゜Ｑｍｌ活性化合物、塩、お
よびベンザルコニウムクロリドを水へ添加し、これに溶
解させ、最終溶液を稀釈して容量を定める。この溶液は
無菌フィルタを介する濾過によって無菌化させる。
チルアミノ−２−ヒドロキシ−プロ ポキシ）フェニル）エチルアセテ ートマレート ６．８ｍ９塩化
ナトリウム ７．４ｍクベンザルコニ
ウムクロリド ｏ、１０ｍ９ナトリウムアセテー
ト無水物 ０．８２ｍ９注射用の水 ｑ、 ｓ、
ａｄ、 １゜Ｑｍｌ活性化合物、塩、お
よびベンザルコニウムクロリドを水へ添加し、これに溶
解させ、最終溶液を稀釈して容量を定める。この溶液は
無菌フィルタを介する濾過によって無菌化させる。
実カイ１ｆシリ５
ル）アミノ）−２−ヒドロ主ジ−プロ
ポキシ）フェニル）エチルアセテート
マレエート ５ｍり活性
化合物とペトロラタムとは無菌状態にして組み合わせる
。
化合物とペトロラタムとは無菌状態にして組み合わせる
。
実施例６
（Ｓ）−２−（４−（３−（（１，１−ジメチル−エチ
ル）アミノ）−２−ヒドロキシ−プ ロポキシ）フェニル）エチルアセ テートマレエート １ｍクヒドロキ
シプロビルセルロースｑ、Ｓ。 １２ｍ９上記諸成分
の粉体混合物へ１４９℃（ ３０００Ｆ）において１乃至４分間約８４０ｋｇ／ｃ１
１１（ゲージ） １２．０００ポンド（ゲージ）の圧縮
力全灯え、カーバープレス（ｃａｒｖｅｒｐｒｅｓｓ
）によって製造する圧縮モールド膜から眼病用インサー
トを製作する。加圧下、プレート中へ冷水を循環させて
この膜を冷却する。つぎに棒形のパンチによってこの膜
から眼病用のインサート全切りとる。各インサートをガ
ラス瓶へ入れ、これを湿潤キャビネット（３０℃におけ
る相対湿度は８８％）へ２乃至４日間入れておく。この
湿潤キャビネットから取り出したのち、このガラス瓶に
栓をしておおいをかぶせる。水利インサートを含有する
このガラス瓶をつぎに１２１℃（２５０’Ｆ）において
１部２時間、オートクレーブで処理する。
ル）アミノ）−２−ヒドロキシ−プ ロポキシ）フェニル）エチルアセ テートマレエート １ｍクヒドロキ
シプロビルセルロースｑ、Ｓ。 １２ｍ９上記諸成分
の粉体混合物へ１４９℃（ ３０００Ｆ）において１乃至４分間約８４０ｋｇ／ｃ１
１１（ゲージ） １２．０００ポンド（ゲージ）の圧縮
力全灯え、カーバープレス（ｃａｒｖｅｒｐｒｅｓｓ
）によって製造する圧縮モールド膜から眼病用インサー
トを製作する。加圧下、プレート中へ冷水を循環させて
この膜を冷却する。つぎに棒形のパンチによってこの膜
から眼病用のインサート全切りとる。各インサートをガ
ラス瓶へ入れ、これを湿潤キャビネット（３０℃におけ
る相対湿度は８８％）へ２乃至４日間入れておく。この
湿潤キャビネットから取り出したのち、このガラス瓶に
栓をしておおいをかぶせる。水利インサートを含有する
このガラス瓶をつぎに１２１℃（２５０’Ｆ）において
１部２時間、オートクレーブで処理する。
実施例フ
ル）アミノ）−２−ヒドロキシ−プロ
ポキシ）フェニル）エチルアセテー
トマレエート １ｍｇヒド
ロキシプロピルセルロースｑ、ｓ、ａｄ、１２ｍｙ溶剤
としてメタノールを使用する粉末の粘稠溶液を作成する
ことによって製造した溶剤キャスト膜（５ｏｌｖｅｎｔ
ｃａｓｔ ｆｉｌｍ ）から眼病用インサートを製作
する。この溶液をテフロンプレート上にのせて周囲条件
において乾燥させる。乾燥後、この膜を相対湿度が８８
％のキャビネットへ、それが柔軟になる捷で入れておく
。この膜から適切な大きさのインサートを切シとる。
ロキシプロピルセルロースｑ、ｓ、ａｄ、１２ｍｙ溶剤
としてメタノールを使用する粉末の粘稠溶液を作成する
ことによって製造した溶剤キャスト膜（５ｏｌｖｅｎｔ
ｃａｓｔ ｆｉｌｍ ）から眼病用インサートを製作
する。この溶液をテフロンプレート上にのせて周囲条件
において乾燥させる。乾燥後、この膜を相対湿度が８８
％のキャビネットへ、それが柔軟になる捷で入れておく
。この膜から適切な大きさのインサートを切シとる。
実施例８
エチル）アミノ）−２−ヒドロキシ
ルプロポキシ）フェニル）エチル
アセテートマレエート １ ｍｇメタノー
ル／水溶剤系を使用する粉末ブレンドの粘稠溶液を作成
する（メタノール１０ａｌ ｆ粉末ブレンド２．５グラ
ムへ添加し、これへ１１ｍＪの水を３部に分けて添加す
′る）ことによって製造した溶剤キャスト膜から眼病用
インサートを製作する。この溶液全テフロンプレート上
にのせて周囲条件において乾燥させる。乾燥後、この膜
を、相対湿度が８８％のキャビネットへ、それが柔軟に
なる１で入れておく。つぎにこの膜から適切な大きさの
インサートを切シとる。
ル／水溶剤系を使用する粉末ブレンドの粘稠溶液を作成
する（メタノール１０ａｌ ｆ粉末ブレンド２．５グラ
ムへ添加し、これへ１１ｍＪの水を３部に分けて添加す
′る）ことによって製造した溶剤キャスト膜から眼病用
インサートを製作する。この溶液全テフロンプレート上
にのせて周囲条件において乾燥させる。乾燥後、この膜
を、相対湿度が８８％のキャビネットへ、それが柔軟に
なる１で入れておく。つぎにこの膜から適切な大きさの
インサートを切シとる。
実施例９
（Ｓ）−２−（４−（３−（（１，１−ジメチル−エチ
ル）アミノ）−２−ヒドロキシ−プロ ポキシ）フェニル）エチルアセテート マレエート １ ｍ９ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースｑ、ｓ、ａｄ、 １２
ｍｑ上上記酸成分粉体混合物へ１７７℃（ ３５０°Ｆ）において１分間約８４０ｋｇ／、ｉ（ゲー
ジ） （１２，０００ポンド（ゲージ））の圧縮力を加
え、カーバープレスによって製造する圧縮モールド膜か
ら眼病用インサートを製作する。加圧下、プレート中へ
冷水を循環″させてこの膜全冷却する。つぎにパンチに
よってこの膜から眼病用のインサートを−っづつ切シと
る。各インサートをガラス瓶へ入れ、これを湿潤キャビ
ネット（３０℃における相対湿度は８８％）へ２乃至４
日間式れておく。
ル）アミノ）−２−ヒドロキシ−プロ ポキシ）フェニル）エチルアセテート マレエート １ ｍ９ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースｑ、ｓ、ａｄ、 １２
ｍｑ上上記酸成分粉体混合物へ１７７℃（ ３５０°Ｆ）において１分間約８４０ｋｇ／、ｉ（ゲー
ジ） （１２，０００ポンド（ゲージ））の圧縮力を加
え、カーバープレスによって製造する圧縮モールド膜か
ら眼病用インサートを製作する。加圧下、プレート中へ
冷水を循環″させてこの膜全冷却する。つぎにパンチに
よってこの膜から眼病用のインサートを−っづつ切シと
る。各インサートをガラス瓶へ入れ、これを湿潤キャビ
ネット（３０℃における相対湿度は８８％）へ２乃至４
日間式れておく。
この湿潤キャビネットから取〃出したのち、このガラス
瓶に栓をしておおい全かぶせる。
瓶に栓をしておおい全かぶせる。
水和インサートを含有するこのガラス瓶をつぎに１２１
℃（２５０°Ｆ）において１時間半オートクレーブで処
理した。
℃（２５０°Ｆ）において１時間半オートクレーブで処
理した。
出 願人 メルク エンド カムパニーインコーポレ
ーテツド
ーテツド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物において、式中、 Ｒは水素またはＲ＾５−ＣＯ−であり、 Ｒ＾５はＣ＿１＿−＿５アルキルであり、 Ｒ＾１はＣ＿１＿−＿５アルキルであり、 Ｒ＾２は水素またはＲ＾５−ＣＯ−であり、Ｒ＾３およ
びＲ＾４は独自に、 １）水素、 ２）Ｃ＿１＿−＿５アルキル、 ３）Ｃ＿１＿−＿５アルコキシ、 ４）ハロ、または ５）シアノであり、また ｎは１−５である。 （Ｓ）−鏡像異性体、（Ｒ）−鏡像異性体および／また
はこれら鏡像異性の混合物または眼科学学上受容可能な
その塩を包含することを特 徴とする上式の化合物。 ２ ｎは２であり、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はすべ
て水素であるかまたはＲ＾３およびＲ＾４の１種または
２種がＣ＿１＿−＿５アルキルであり；Ｒ＾１はｔ−ブ
チルまたはイソプロピルであり； またＲ＾５はメチル、ｔ−ブチルまたはイソプロピルで
あることを特徴とする特許請求 の範囲第１項に記載の化合物または眼科学 上受容可能なその塩。 ３ ｎは２であり、Ｒ＾１はｔ−ブチルまたはイソプロ
ピルであり、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はすべて水素
であり、またＲ＾５はメチルまたはイソプロピルである
ことを特徴とする 特許請求の範囲第２項に記載の化合物また は眼科学上受容可能なその塩。 ４ ２−（４−（３−（（１，１−ジメチルエチル）ア
ミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）エチル
アセテート、２−（４−（３−（（１，１−ジメチルエ
チル）アミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル
）−エチル２， ２−ジメチルアセテートまたは眼科学上受 容可能なその塩であることを特徴とする特 許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５ 特許請求の範囲第４項に記載の化合物の（Ｓ）−鏡
像異性体または眼科学上受容可能なその塩。 ６ 眼科学上受容可能なキャリヤーおよび特許請求の範
囲第１項に記載の化合物または 眼科学上受容可能なその塩の有効量を含む ことを特徴とする高眼内圧の眼内局所治療 のための眼病用処方物。 ７ ｎは１−５であり、；Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４
はすべて水素であるかまたはＲ＾３およびＲ＾４の１種
または２種がＣ＿１＿−＿５アルキルであり；Ｒ＾１は
ｔ−ブチルまたはイソプロピルであり；またＲ＾５はメ
チル、ｔ−ブチルまたはイソプロピルであることを特徴
とする特許請求の 範囲第６項に記載の処方物。 ８ ｎは２であり、Ｒ＾１はｔ−ブチルまたはイソプロ
ピルであり、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はすべて水素
であり、またＲ＾５はメチルまたはイソプロピルである
ことを特徴とする特許請 求の範囲第７項に記載の処方物。 ９ 化合物は２−（４−（３−（（１，１−ジメチルエ
チル）−アミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニ
ル）エチルアセテート、２−（４−（３−（１，１−ジ
メチルエチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）
フェニル）エ チル２，２−ジメチル−アセテートまたは眼科学上受容
可能なその塩であることを特徴 とする特許請求の範囲第８項に記載の処方 物。 １０ 化合物はその（Ｓ）−鏡像異性体または眼科学上
受容可能なその塩であることを特徴と する特許請求の範囲第９項に記載の処方物。 １１ 特許請求の範囲第１項に記載の化合物または眼科
学上受容可能なその塩の有効眼内 圧低下量の眼内局所投与を含むことを特徴 とする高眼内圧治療を要する患者にたいす る高眼内圧の治療法。 １２ ｎは２であり；Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はす
べて水素であるか、またはＲ＾３およびＲ＾４の１種ま
たは２種がＣ＿１＿−＿５アルキルであり；Ｒ＾１はｔ
−ブチルまたはイソプロピルであり；Ｒ は水素またはＲ＿５ＣＯ−であり、式中のＲ＾５はメチ
ル、ｔ−ブチルまたはイソプロピルで あることを特徴とする特許請求の範囲第 １１項に記載の治療法。 １３ ｎは２であり；Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は水
素であり；Ｒ＾１はｔ−ブチルまたはイソプロピルであ
り；またＲ＾５はメチルまたはイソプロピルであること
を特徴とする特許請 求の範囲第１２項に記載の治療法。 １４ 化合物は２−（４−（３−（（１，１−ジメチル
エチル）−アミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）フェ
ニル）エチルアセテート、２−（４−（３−（（１，１
−ジメチルエチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロポキ
シ）フェニル）エチル２，２−ジメチルアセテートまた
は眼科学上受容可能なその塩であることを特徴 とする特許請求の範囲第１３項に記載の治 療法。 １５ 化合物は（Ｓ）−鏡像異性体であることを特徴と
する特許請求の範囲第１４項に記載の 治療法。 １６ Ｒ＾３は２−または３−位置におけるＣ＿１＿−
＿５アルキルであり、またＲ、Ｒ＾２およびＲ＾４は水
素であることを特徴とする特許請求の範 囲第１２項に記載の治療法。
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