FI59985C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter Download PDFInfo
- Publication number
- FI59985C FI59985C FI801680A FI801680A FI59985C FI 59985 C FI59985 C FI 59985C FI 801680 A FI801680 A FI 801680A FI 801680 A FI801680 A FI 801680A FI 59985 C FI59985 C FI 59985C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methoxyethyl
- phenoxy
- isopropylamino
- propanol
- phenol
- Prior art date
Links
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 5
- 101100148710 Clarkia breweri SAMT gene Proteins 0.000 title 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 title 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical class O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- JMSVCTWVEWCHDZ-UHFFFAOYSA-N syringic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1O JMSVCTWVEWCHDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- HUXGFSJRCMJOAK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxyphenyl)-2-methoxyethanone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 HUXGFSJRCMJOAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- PETGYPBYTINWKW-UHFFFAOYSA-N 4-(1-hydroxy-2-methoxyethyl)phenol Chemical compound COCC(O)C1=CC=C(O)C=C1 PETGYPBYTINWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims abstract 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 ethyl ethyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- HJBDONUFSITAEF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1,2-dimethoxyethyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound COCC(OC)C1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 HJBDONUFSITAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- FLVRAMDWTASCBO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1,2-dimethoxyethyl)phenoxy]methyl]oxirane Chemical compound C1=CC(C(OC)COC)=CC=C1OCC1OC1 FLVRAMDWTASCBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- OGZSYTRHUJFHEX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-ethoxy-2-methoxyethyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CCOC(COC)C1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 OGZSYTRHUJFHEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyphenol Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNNZEIHPTJGIAN-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1-ethoxy-2-methoxyethyl)phenoxy]methyl]oxirane Chemical compound C1=CC(C(COC)OCC)=CC=C1OCC1OC1 PNNZEIHPTJGIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWUXCFAVCWDJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2-dimethoxyethyl)phenol Chemical compound COCC(OC)C1=CC=C(O)C=C1 SMWUXCFAVCWDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAUPKBDSRHOTCE-UHFFFAOYSA-N 4-(1-ethoxy-2-methoxyethyl)phenol Chemical compound CCOC(COC)C1=CC=C(O)C=C1 ZAUPKBDSRHOTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- XADVLVSLKPEHAS-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-methoxyethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]oxy-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound COCCC1(OCC(CNC(C)C)O)CC=CC=C1 XADVLVSLKPEHAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAYGEALAEQKPDI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethyl)phenol Chemical compound COCCC1=CC=C(O)C=C1 FAYGEALAEQKPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006177 alkyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical group C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N ethanol;sulfuric acid Chemical compound CCO.OS(O)(=O)=O ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000015250 liver sausages Nutrition 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- WCYAALZQFZMMOM-UHFFFAOYSA-N methanol;sulfuric acid Chemical compound OC.OS(O)(=O)=O WCYAALZQFZMMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
- C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
- C07D303/26—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds having one or more free hydroxyl radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
© S U OM I —FI N LAN D patenttijulkaisu-patentskrift 59985 ^ © @ Kv.lk?/lnt.CI.3 C 07 C 93/06 (δ) Patenttihakemus — Pate man sökning 80l680 1^69 @ Hakemispäivä — Ansökningsdag 26.05.80 @ Alkupäivä — Glltighetsdag 26.05.80
CjQgy ® Tullut julkiseksi — Bllvit offentllg © Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.—
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 31.07.61
Patentti- ja rekisterihallitus © Patenttj myönnetty - Patent meddelat 08.01.82
Patent- och registerstyrelsen © © © Pyydetty etuoikeus — Begärd prlorltet (73) AB Hassle, S—U31 83 Mölndal, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Lasse Antero Koskenniska, Oulu, Arto Johannes Karjalainen, Oulu,
Reijo Juhani Toivola, Oulu, Suomi-Finland(FI) (7*0 Berggren Oy Ab (5^) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen l-isopropyyliamino-3-/l-(2-metoksi-etyyli)-fenoksi/-2-propanolin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiv l-isopropylamino-3--/U-(2-metoxietyl)fenoxi7-2-propanol samt dess syra-additionssalter Tämän keksinnön kohteena on l-isopropyyliamino-3-[4-(2-metoksietyyli)-fenoksi]-2-propanolin eli metoprololin (I) ja sen happoadditiosuolojen uusi valmistusmenetelmä.
CH30CH2CH2-/(3) V°ch2^hch2NhCH (I)
Cr3
Metoprololi on terapeuttisesti arvokas ns. |3-reseptorien salpaaja. Useimmilla β-reseptoreilla on haittapuolena se, että ne salpaavat sydämen 13-reseptorien lisäksi myös verisuonien ja keuhkojen |3-reseptoreja. Metoprololi sen sijaan on sydänspesifinen ja tästä syystä tärkeä lääkeaine sydänsairauksien hoidossa.
Metoprololin valmistusta käsitellään esimerkiksi ruotsalaisessa patentissa n:o 354 851, jossa on esitetty 12 analogiamenetelmää sen valmistamiseksi. Kyseiset menetelmät kohdistuvat isopropyyliaminosivuketjun synte-tisoimiseksi tapahtuviin reaktioihin.
. *' f * - * 59985 - 2 - Tässä keksinnössä käytetään lähtöaineena tunnettua ja helposti valmistettavaa 4-(metoksietanoyyli)fenolin natriumsuolaa (II).
n /— CH3OCH2c/ Q VO:Na (II)
Se pelkistetään ensimmäisessä vaiheessa 4-(l-hydroksi-2-metoksietyyli)-fenoliksi (III).
?H / \ ch3och2ch/ 0 VOH (III) Lämmittämällä hydroksifenolin (III) ja metanolin seosta happokatalyytin läsnäollessa syntyy 4-(1,2-dimetoksietyyli)fenolia (IV). Etanolissa vastaavissa olosuhteissa syntyy 4-(l-etoksi-2-metoksietyyli)fenolia (V).
och3/_^ oc2h5_ ch3och2ch-/qVoh ch3och2<!ä/Q Yoh
IV V
Metoksifenolin (IV) ja etoksifenolin (V) reagoidessa emäksisissä olosuhteissa epikloorihydriinin kanssa saadaan 1,2-epoksi-3-[4-(l,2-dimetoksi-etyyli)fenoksi]propaania (VI) ja 1,2-epoksi-3-[4-(l-etoksi-2-raetoksi-etyyli)fenoksi]propaania (VII).
°CH)—\ A Γ^Λ A
CH3OCH2CH-/ 0 Vo(^CHCH2 CH3OCH2(W 0 \0CH2CHCH2
VI VII
Annettaessa metoksiepoksidin (VI) ja etoksiepoksidin (VII) reagoida iso-propyyliamiinin kanssa muodostuu l-isopropyyliamino-3-[4-(1,2-dimetoksi-etyyli)fenoksi]-2-propanolia (VIII) ja l-isopropyyliamino-3-[4-(1-etoksi- 2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propanolia (IX).
fH3_ OH ^H3 CH3OCH2cay0yoCH2CHCH2NHCH (VIII) '—' \h3 -3- 59985 »C2H5—v ?“ /»3 CH3OCH2CH-^Qy-OCH20HCH2NH^ (IX)
Viimeisessä vaiheessa metoksimetoprololi (VIII) ja etoksimetoprololi (IX) pelkistetään metoprololiksi (I), jonka jälkeen se muutetaan esimerkiksi tartraattisuolaksi.
Bentsyyliryhmän vedytys on sinänsä tunnettu reaktio (ks. esim. Organic Reactions ]_ (1953) 263), mutta kirjallisuudesta ei ole löydettävissä yhtään sellaista tapausta, jossa O^-alkyylisubstituoidusta alkyyli- tai aryylibentsyylieetteristä poistettaisiin alkoksi- tai aryyloksiryhmä katalyyttisesti vedyttämällä, siis seuraava reaktio ei ole tunnettu: -ch2L<0>__> -ch2ch2-<Ö> missä <j)R on eetteriryhmä.
-CH-
Kirjallisuus tuntee kuitenkin sellaisen tapauksen, jossa 2-asemaan fenyy-lisubstituoidulle sykliselle eetterille suoritetaan hydrogenolyysi seuraavasti (ks. J.Arner.Chera.Soc. 70 (1948) 1490): (3^0)-^ H0 ch2ch2ch2ch2ch KÖ)
Kyseinen tapaus poikkeaa kuitenkin huomattavasti tämän keksinnön mukaisesta tapauksesta yksistään jo eetterin syklisyyden perusteella.
Lisäksi kirjallisuus tuntee muutaman tapauksen, joissa o<.t d -dialkyyli alkyylibentsyylieetteristä on poistettu alkoksiryhmä katalyyttisesti vedyttämällä seuraavasti (ks. J.Amer.Chem.Soc. 8# (1967) 4233 ja
Bull.Chem.Soc.Japan 43 (1970) 2143: i A'' -4- 59985 och3 — 4Κ>® ch3 ch3 CH3CH2-C-/o)--* CH3CH2^-/o) ch3 '—' CH3 n—' Nämä molemmat tapaukset poikkeavat tämän keksinnön mukaisesta tapauksesta ennen kaikkea siinä, että niissä on bentsyyllhilli disubstituoitu, kun se tämän keksinnön tapauksessa on vain monosubstituoitu. Lisäksi yo. tapauksissa ei ole käytetty palladiumhiilikatalyyttia, kuten tässä keksinnössä, vaan Raney-nikkeliä ja "palladium-hydridiä".
Näin ollen tämän keksinnön kohteena oleva l-isopropyyliamino-3-[4-(2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propanolin eli metoprololin (I) uusi valmistusmenetelmä sisältää myös uuden menetelmän poistaa 0(-alkyylisubstituoidusta alkyylibentsyylieetteristä alkoksiryhmä katalyyttisellä vedytyksellä.
Keksinnönmukaiset välituotteet ovat uusia yhdisteitä, lukuunottamatta hydroksifenolia (III), mikä on kuvattu suomalaisessa hakemuksessa 792950.
Edellä kuvatut kaksi reaktiosarjaa, metoksi- ja etoksilinja, on edullisinta suorittaa metoksi- ja etoksimetoprololiin (VIII ja IX) saakka ilman välieristyksiä, mikä tekee reaktiosarjän käytännön suorituksen hyvin helpoksi ja yksinkertaiseksi. Lisäksi molemmat reaktiosarjät onnistuvat korkealla saannolla. Reaktiosarjät voidaan tehdä haluttaessa myös niin, että kukin välituote tai osa välituotteista eristetään. Tämä on luonnollisesti paljon hankalampi tapa kuin ilman välieristyksiä tapahtuva reaktiosar ja, näin etenkin teollisessa mittakaavassa.
Ketoienolaatin (II) pelkistys hydroksifenoliksi (III) suoritetaan parhaiten natriumboorihydridillä sopivassa liuottimessa, esim. vedessä, mutta edullisimmin alkoholissa jatkoreaktiota silmällä pitäen. Pelkistys suoritetaan n. 30-90°C:n lämpötilassa, mikä riippuu myös käytetystä liuotti-mesta. Mikäli aiotaan edetä metoksilinjaa pitkin, on kätevintä suorittaa pelkistys metanolissa.
l’ i _ 5 _ 59985
Nimittäin säätämällä pelkistyksen jälkeen reaktioseoksen pH happamaksi sopivalla hapolla, esim. väkevällä rikkihapolla ja keittämällä reaktio-seosta sen jälkeen päästään hydroksifenolia (III) eristämättä suoraan metoksifenoliin (IV) liuottimena olevan metanolin reagoidessa hydroksi-fenolin (III) kanssa. Mikäli taas aiotaan edetä etoksilinjaa pitkin, on edullisinta tehdä pelkistys etanolissa ja suorittaa sen jälkeen vastaava keitto kuin metanolille edellä, jolloin päädytään suoraan etoksifenoliin (V). Sitten reaktioseokset suodatetaan. Metanoliliuos neutraloidaan esim. natriummetoksidilla ja etanoliliuos vastaavasti natriumetoksidilla.
Seuraavasssa vaiheessa metoksifenolin (IV) annetaan reagoida epikloori-hydriinin kanssa emäksisissä olosuhteissa, kätevimmin kaliumkarbonaatin läsnäollessa metanoliliuoksessa, jolloin yllä saatavaa metoksifenolia (IV) ei tarvitse eristää. Reaktio suoritetaan joko seoksen kiehumisläm-pötilassa tai sitä alempana. Etoksifenolin (V) annetaan reagoida vastaavalla tavalla etanoliliuoksessa.
Metanoliliuoksessa olevan metoksiepoksidin (VI) ja etanoliliuoksessa olevan etoksiepoksidin (VII) on kätevintä antaa reagoida sitten liuotinta vaihtamatta isopropyyliamiinin kanssa joko seosten kiehumislämpötilassa tai sitä alempana, jolloin syntyy metoksimetoprololia (VIII) ja etoksi-metoprololia (IX), jotka on hyvä puhdistaa tässä vaiheessa uuttamalla.
Viimeisessä vaiheessa bentsyylieetterit, metoksi- ja etoksimetoprololi (VIII ja IX), pelkistetään lähinnä katalyyttisesti vedyttämällä metopro-loliksi (I). Vedytys on edullista suorittaa palladiumhiilikatalyytilla etikkahapossa happokatalyytin läsnäollessa, jona voidaan käyttää mm. kloorivetyhappoa. Reaktio menee riittävällä nopeudella jo huoneenlämpö-tilassa, ja vielä 100°C:n lämpötilassakin reaktio onnistuu. Reaktion suuri tapahtumishelppous korotetussa lämpötilassa oli suuri yllätys, saati se, että reaktio menee jo huoneenlämpötilassa. Lopuksi tuotteesta tehdään esim. tartraattisuola. Keksintö kuvataan lähemmin seuraavissa esimerkeissä.
-6- 59985
Esimerkki 1 a) l-isopropyyliamino-3-[4-(1,2-dimetoksietyyli)fenoksi]-2-propanoli
Liuotetaan 18,8 g (100 mmol) 4-(metoksietanoyyli)-fenolin Na-suolaa 120 ml:ssa kuumaa metanolia. Seosta sekoittaen ja lämpötilaa 50°C:ssa pitäen lisätään 1,9 g (50 mmol) natriumboorihydridiä pienissä erissä.
Kun natriumboorihydridi on lisätty kokonaan, seosta sekoitetaan vielä 1 h 50°C:n lämpötilassa, jonka jälkeen seos jäähdytetään. Reaktioseosta sekoittaen ja lämpötilaa 20°C:ssa pitäen lisätään tipoittain 4 g väkevää rikkihappoa ja sen jälkeen 50-prosenttista rikkihappo-metanoliliuosta, kunnes pH saavuttaa arvon 3 pH-paperin perusteella. [Välituotteena on 4-(l-hydroksi-2-metoksietyyli)fenoli, jonka sp. on 102-4°C] Sitten seosta refluksoidaan 1 h. Kun seos on jäähtynyt, se suodatetaan ja neutraloidaan natriummetoksidin metanoliliuoksella. [Välituotteena on 4-(1,2-dimetoksietyyli)fenoli, jonka sp. on 58-60°C] Lisätään 17,3 g (125 mmol) vedetöntä kaliumkarbonaattia. Reaktioseosta sekoittaen ja lämpötilaa 10°C:ssa pitäen lisätään sen jälkeen tipoittain 20,8 g (225 mmol) epi-kloorihydriiniä. Sekoitusta jatkaen seosta refluksoidaan 30 minuuttia. [Välituotteena on 1,2-epoksi-3-[4-(l,2-dimetoksletyyli)fenoksi]propaani, öljy, jonka kp. on l45-9°C/0,3 mmHg] Seos jäähdytetään ja lisätään 31,3 g (530 mmol) isopropyyliamiinia. Sitten seosta refluksoidaan 1 h.
Lisätään aktiivihiiltä ja jatketaan refluksointia vielä 5 minuuttia. Jäähtynyt seos suodatetaan, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan pyöröhaih-duttimella. Haihdutusjäännös on väritöntä, öljymäistä 1-isopropyyli-amino-3-[4-(1,2-dimetoksietyyli)fenoksi]-2-propanolia, jonka *H-NMR-spektri on esitetty kuvassa 1 (FIG. 1). Saanto on 24,4 g (82 %).
•f -7- 59985 b) 1-Isopropyyliamino-3-[4-(2-metoksietyyli) fenoksi]-2-propanol!
Liuotetaan 24,4 g (82 mmol) kohdassa a saatua l-isopropyyliamino-3-[4-(1,2-diraetoksietyyli)fenoksi]-2-propanolia 125 mlraan etikkahappoa.
Lisätään 12,7 g (123 mmol HC1) väkevää kloorivetyhappoa ja 2,44 g 10-pro-senttistä palladiumhiiltä. Seosta vedytetään 20°C:n lämpötilassa, kunnes reaktio on mennyt loppuun (n. 5 h). Katalyytti poistetaan suodattamalla, jonka jälkeen lisätään 19,6 g (185 mmol) kiinteää natriumkarbonaattia.
Liuotin haihdutetaan pyöröhaihduttimella. Haihdutusjäännös liuotetaan veteen. Sitten vesiliuos pestään tolueenilla, jonka jälkeen pH säädetään n. 9:ään kiinteällä ^2^)3 :lla. Tämän jälkeen tuote uutetaan toluee-niin. Tolueeniliuos pestään vedellä, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan pois. Haihdutus jäännös, joka painaa 19,0 g (87 %), on 1-isopropyyli-amino-3-[4-(2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propanolia. Tuote uudelleenkitey-tetään heksaanista, jolloin sen sulamispisteeksi tulee 45°C. Tuotteesta viinihappoisessa asetonissa valmistetun tartraatin sulamispiste on n.
120°C.
Esimerkki 2 a) l-Isopropyyliamino-3-[4-(l-etoksi-2-metoksietyyli)fenoksi)-2-propanoli
Liuotetaan 18,8 g (100 mmol) 4-(metoksietanoyyli)fenolin Na-suolaa 150 ml:aan kuumaa etanolia (abs.). Seosta sekoittaen ja lämpötilaa 70°C:ssa pitäen lisätään 1,9 g (50 mmol) natriumborohydridiä pienissä erissä. Kun natriumborohydridi on lisätty kokonaan, seosta sekoitetaan vielä 1 h 70°C:n lämpötilassa, jonka jälkeen seos jäähdytetään. Reaktioseosta sekoittaen ja lämpötilaa 20°C:ssa pitäen lisätään tipoittain 4 g väkevää rikkihappoa ja sen jälkeen 50-prosenttista rikkihappo-etanoli-liuosta, kunnes pH saavuttaa arvon 3 pH-paperin perusteella. [Välituotteena on 4-(l-hydroksi-2-metoksietyyli)fenoli, ks. esim. 1.) Sitten seosta ref-luksoidaan 1 h.
-β- 59985
Kun seos on jäähtynyt, se suodatetaan ja neutraloidaan natriumetoksidin etanoliliuoksella. [Välituotteena on 4-(l-etoksi-2-metoksietyyli)fenoli, jonka sp. on 66-8°C] Lisätään 17,3 g (125 mmol) vedetöntä kaliumkarbonaattia. Reaktioseosta sekoittaen ja lämpötilaa 10°C:ssa pitäen lisätään sen jälkeen tipoittain 20,8 g (225 mmol) epikloorihydriiniä. Sekoitusta jatkaen seosta refluksoidaan 30 min. [Välituotteena on 1,2-epoksi-3-[4-(l-etoksi-2-metoksietyyli)fenoksi]propaani, öljy, jonka kp. on 148-50°C/0,3 mmlig]. Seos jäähdytetään ja lisätään 31,3 g (530 mmol) iso-propyyliamiinia. Sitten seosta refluksoidaan 30 minuuttia. Lisätään aktiivihiiltä ja jatketaan refluksointia vielä 5 minuuttia. Jäähtynyt seos suodatetaan, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan pyöröhaihduttimel-la. Haihdutusjäännös liuotetaan tolueeniin ja pestään vedellä. Haihdutus jäännös on väritöntä, öljymäistä l-isopropyyliamino-3-[4-(l-etoksi-2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propanolia, jonka ^H-NMRspektri on esitetty kuvassa 2 (FIG. 2). Saanto on 27,1 g (87 %).
b) l-Isopropyyliamino-3-(4-(2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propanoli
Liuotetaan 27,1 g (87 mmol) kohdassa a saatua l-isopropyyliamino-3-[4-(l-etoksi-2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propanolia 130 ml:aan etikkahap-poa. Lisätään 13,5 g (131 mmol HC1) väkevää kloorivetyhappoa ja 2,71 g 10-prosenttista palladiumhiiltä. Seosta vedytetään 20°C:n lämpötilassa, kunnes reaktio on mennyt loppuun (n. 5 h). Katalyytti poistetaan suodattamalla, jonka jälkeen lisätään 20,8 g (196 mmol) kiinteää natriumkarbonaattia. Liuotin haihdutetaan pyöröhaihduttime11a. Haihdutusjäännös liuotetaan veteen. Sitten vesiliuos pestään tolueenilla, jonka jälkeen pH säädetään n. 9:ään kiinteällä ^2^03:118. Tämän jälkeen tuote uutetaan tolueeniin. Tolueeniliuos pestään vedellä, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan pois. Haihdutusjäännös, joka painaa 19,6 g (85 %), on l-isopropyyliamino-3-[4-(2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propanolia. Tuote uudelleenkiteytetään heksaanista, jolloin sen sulamispisteeksi tulee 45°C. Tuotteesta viinihappoisessa asetonissa valmistetun tartraatin sulamispiste on n. 120°C.
! 1 .
Claims (5)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen l-isopropyyliamino-3-[4-(2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propanolin, jonka kaava on CH30 CH2 cH2— /(3 V“ OCH2-CH-CH2-NH-CH (I) sekä sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 4-(metoksietanoyyli)fenolin natriumsuola pelkistetään 4-(l-hydroks i-2-me toks ietyyli)fenoliks i, joka b) saatetaan reagoimaan metanolin tai etanolin kanssa happamissa olosuhteissa, jolloin syntyy 4-(l-alkoksi-2-metoksietyyli)fenolia, jonka kaava on CH30 CH2 l^H jossa R merkitsee metyyli- tai etyyliryhmää, joka c) saatetaan reagoimaan emäksisissä olosuhteissa epikloorihydriinin kanssa, jolloin syntyy 1,2-epoksi-3-[4-(l-alkoksi-2-metoksietyyli)-fenoksi]propaania, jonka kaava on ?R /-\ Λ ch3o ch2 Qt/ Q Vo-ch2-ch-ch2 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, jonka seuraavassa valheessa Λ « 1 1 -10 - 59985 d) annetaan reagoida isopropyyliamiinin kanssa, jolloin syntyy 1-iso-propyyliaraino-3-[4-(1-alkoksi-2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propano-lia, jonka kaava on 0R r —-v OH ^CH-j CH-0 CH, tft/O VoCh-)CH-CH,NH CH 3 2 ^ Xai3 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, joka e) hydrataan katalyyttisesti orgaanisessa liuottimessa happokatalyytin läsnäollessa, jolloin muodostuu l-isopropyyliamino-3-[4-(2-roetoksi-etyyli)fenoksi]-2-propanolia (I), joka haluttaessa tavanomaisilla menetelmillä muutetaan happoadditiosuoloiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa e katalyyttinä käytetään palladiumhiiltä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa e liuottimena käytetään etikkahappoa.
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnett u siitä, että vaiheessa e happokatalyyttinä käytetään kloorivetyhappoa. 59985
1. Förfarande för framstälining av terapeutiskt aktiv l-isopropylamino-3-[4-(2-metoxietyl)fenoxi]-2-propanol med formeln /-\ ?H ^/CH3 ch3o-ch2-ch2-/ Q o-ch2-ch-ch2-nh-ch I samt dess syra-additionssalter, kännetecknat därav, att a) natriumsaltet av 4-(metoxietanoyl)-fenol reduceras till 4-(l-hydroxi-2-metoxietyl)fenol, som b) omsättes med raetanol eller etanol under sura betingelser, varvid uppstär 4-(l-alkoxi-2-metoxietyl)fenol med formeln ch3o-ch2-ch—<ö)— 0H där R betyder en metyl- eller etylgrupp, som c) omsättes under alkaliska betingelser med epiklorhydrin, varvid uppstär 1,2-epoxi-3-[4-(l-alkoxi-2-metoxietyl)-fenoxi]propan med formeln OR y-V Λ ch3o-ch2-ch-/ O y— o-ch2-ch-ch2 där R betyder samma som tidigare, som i följande steg
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI801680A FI59985C (fi) | 1980-05-26 | 1980-05-26 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter |
| FI811495A FI61473C (fi) | 1980-05-26 | 1981-05-14 | Mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)-fenoxi)-2-propanol |
| EP81200558A EP0041295B1 (en) | 1980-05-26 | 1981-05-22 | Process for the preparation of 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxy-ethyl)-phenoxy)-2-propanol |
| AT81200558T ATE5772T1 (de) | 1980-05-26 | 1981-05-22 | Verfahren zur herstellung von 1-isopropylamino-3(4-(2-methoxy-ethyl)-phenoxy)-2-propanol. |
| DK227981A DK153143C (da) | 1980-05-26 | 1981-05-25 | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol eller syreadditionssalte deraf |
| JP7994381A JPS5711947A (en) | 1980-05-26 | 1981-05-25 | Manufacture of 1-isopropylamino-3-(4-(2- methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI801680A FI59985C (fi) | 1980-05-26 | 1980-05-26 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter |
| FI801680 | 1980-05-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI59985B FI59985B (fi) | 1981-07-31 |
| FI59985C true FI59985C (fi) | 1982-01-08 |
Family
ID=8513506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI801680A FI59985C (fi) | 1980-05-26 | 1980-05-26 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0041295B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5711947A (fi) |
| AT (1) | ATE5772T1 (fi) |
| DK (1) | DK153143C (fi) |
| FI (1) | FI59985C (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4665094A (en) * | 1985-08-29 | 1987-05-12 | Merck & Co., Inc. | Oculoselective beta-blockers for treatment of elevated intraocular pressure |
| US4945182A (en) * | 1985-12-24 | 1990-07-31 | Merck & Co., Inc. | Oculoselective beta-blockers |
| CN102964258B (zh) * | 2012-12-11 | 2014-01-29 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种美托洛尔有关物质j的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE354851B (fi) * | 1970-02-18 | 1973-03-26 | Haessle Ab | |
| FI59392C (fi) * | 1978-04-01 | 1982-02-02 | Farmos Oy | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syraadditionssalter |
| NL7907207A (nl) * | 1979-09-27 | 1981-03-31 | Farmos Oy | Werkwijze voor het bereiden van therapeutisch actief propanolamine. |
-
1980
- 1980-05-26 FI FI801680A patent/FI59985C/fi not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-05-22 AT AT81200558T patent/ATE5772T1/de active
- 1981-05-22 EP EP81200558A patent/EP0041295B1/en not_active Expired
- 1981-05-25 JP JP7994381A patent/JPS5711947A/ja active Granted
- 1981-05-25 DK DK227981A patent/DK153143C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0041295A1 (en) | 1981-12-09 |
| DK153143B (da) | 1988-06-20 |
| FI59985B (fi) | 1981-07-31 |
| JPH027937B2 (fi) | 1990-02-21 |
| ATE5772T1 (de) | 1984-01-15 |
| DK153143C (da) | 1988-10-31 |
| JPS5711947A (en) | 1982-01-21 |
| DK227981A (da) | 1981-11-27 |
| EP0041295B1 (en) | 1984-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61027B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat | |
| US5589514A (en) | Arylcycloalkyl derivatives, their production and their use | |
| HU187611B (en) | Process for production of substituaded amino-acetofenon derivates | |
| FR2490645A1 (fr) | Nouveaux derives phenyliques utiles notamment pour la preparation de medicaments phenylpiperaziniques | |
| US6159988A (en) | Arylcycloalkyl derivatives, their production and their use | |
| US4059622A (en) | Alkanolamine derivatives | |
| US20050014721A1 (en) | Novel compounds and a novel process for their preparation | |
| JPS6110528A (ja) | フエノ−ル誘導体、その製造法、および該化合物を含有する抗エストロゲン作用を有する医薬組成物 | |
| FI69835C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-ndolyl-tertiaerbutylaminopropanolderivat | |
| FI59985C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter | |
| IE40267B1 (en) | Alkanolamine derivatives | |
| FI59999C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla cyklopropylmetylamino- 2-oxazoliner | |
| EP0094102A2 (fr) | Nouveaux dérivés de 1-(1-cyclohexénylméthyl) pyrrolidine et leur procédé de préparation | |
| EP0936212B1 (en) | Fluorine-containing aniline compounds | |
| KR20010029733A (ko) | 시스-1-[2-[4-(6-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸]피롤리딘의 제조 방법 | |
| CA1183148A (en) | SHORT-ACTING, ESTER-CONTAINING .beta.ADRENERGIC BLOCKING COMPOUNDS, AND PROCESS FOR MAKING SAME | |
| US4515814A (en) | 3-Phenoxypropan-2-ol derivatives for treating glaucoma | |
| US3934032A (en) | Alkanolamine derivatives for treating hypertension | |
| FI61473B (fi) | Mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)-fenoxi)-2-propanol | |
| Borude et al. | Synthesis of β-amino alcohol derivatives from phenols in presence of phase transfer catalyst and lipase biocatalyst | |
| FI63016B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv propanolamin | |
| US3959486A (en) | Method for producing β-adrenergic blockage with alkanolamine derivatives | |
| US4321398A (en) | Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols | |
| FI58909C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av den terapeutiskt aktiva foereningen 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)-fenoxi)-2-propanol och dess syraadditionssalter | |
| FI58491B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol med terapeutisk aktivitet samt syra-additionssalter daerav |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AB HAESSLE |