FI59985B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter Download PDF

Info

Publication number
FI59985B
FI59985B FI801680A FI801680A FI59985B FI 59985 B FI59985 B FI 59985B FI 801680 A FI801680 A FI 801680A FI 801680 A FI801680 A FI 801680A FI 59985 B FI59985 B FI 59985B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methoxyethyl
phenoxy
isopropylamino
propanol
phenol
Prior art date
Application number
FI801680A
Other languages
English (en)
Other versions
FI59985C (fi
Inventor
Lasse Antero Koskenniska
Arto Johannes Karjalainen
Reijo Juhani Toivola
Original Assignee
Farmos Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmos Oy filed Critical Farmos Oy
Priority to FI801680A priority Critical patent/FI59985C/fi
Priority to FI811495A priority patent/FI61473C/fi
Priority to AT81200558T priority patent/ATE5772T1/de
Priority to EP81200558A priority patent/EP0041295B1/en
Priority to DK227981A priority patent/DK153143C/da
Priority to JP7994381A priority patent/JPS5711947A/ja
Application granted granted Critical
Publication of FI59985B publication Critical patent/FI59985B/fi
Publication of FI59985C publication Critical patent/FI59985C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • C07D303/26—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds having one or more free hydroxyl radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

© S U OM I —FI N LAN D patenttijulkaisu-patentskrift 59985 ^ © @ Kv.lk?/lnt.CI.3 C 07 C 93/06 (δ) Patenttihakemus — Pate man sökning 80l680 1^69 @ Hakemispäivä — Ansökningsdag 26.05.80 @ Alkupäivä — Glltighetsdag 26.05.80
CjQgy ® Tullut julkiseksi — Bllvit offentllg © Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.—
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 31.07.61
Patentti- ja rekisterihallitus © Patenttj myönnetty - Patent meddelat 08.01.82
Patent- och registerstyrelsen © © © Pyydetty etuoikeus — Begärd prlorltet (73) AB Hassle, S—U31 83 Mölndal, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Lasse Antero Koskenniska, Oulu, Arto Johannes Karjalainen, Oulu,
Reijo Juhani Toivola, Oulu, Suomi-Finland(FI) (7*0 Berggren Oy Ab (5^) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen l-isopropyyliamino-3-/l-(2-metoksi-etyyli)-fenoksi/-2-propanolin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiv l-isopropylamino-3--/U-(2-metoxietyl)fenoxi7-2-propanol samt dess syra-additionssalter Tämän keksinnön kohteena on l-isopropyyliamino-3-[4-(2-metoksietyyli)-fenoksi]-2-propanolin eli metoprololin (I) ja sen happoadditiosuolojen uusi valmistusmenetelmä.
CH30CH2CH2-/(3) V°ch2^hch2NhCH (I)
Cr3
Metoprololi on terapeuttisesti arvokas ns. |3-reseptorien salpaaja. Useimmilla β-reseptoreilla on haittapuolena se, että ne salpaavat sydämen 13-reseptorien lisäksi myös verisuonien ja keuhkojen |3-reseptoreja. Metoprololi sen sijaan on sydänspesifinen ja tästä syystä tärkeä lääkeaine sydänsairauksien hoidossa.
Metoprololin valmistusta käsitellään esimerkiksi ruotsalaisessa patentissa n:o 354 851, jossa on esitetty 12 analogiamenetelmää sen valmistamiseksi. Kyseiset menetelmät kohdistuvat isopropyyliaminosivuketjun synte-tisoimiseksi tapahtuviin reaktioihin.
. *' f * - * 59985 - 2 - Tässä keksinnössä käytetään lähtöaineena tunnettua ja helposti valmistettavaa 4-(metoksietanoyyli)fenolin natriumsuolaa (II).
n /— CH3OCH2c/ Q VO:Na (II)
Se pelkistetään ensimmäisessä vaiheessa 4-(l-hydroksi-2-metoksietyyli)-fenoliksi (III).
?H / \ ch3och2ch/ 0 VOH (III) Lämmittämällä hydroksifenolin (III) ja metanolin seosta happokatalyytin läsnäollessa syntyy 4-(1,2-dimetoksietyyli)fenolia (IV). Etanolissa vastaavissa olosuhteissa syntyy 4-(l-etoksi-2-metoksietyyli)fenolia (V).
och3/_^ oc2h5_ ch3och2ch-/qVoh ch3och2<!ä/Q Yoh
IV V
Metoksifenolin (IV) ja etoksifenolin (V) reagoidessa emäksisissä olosuhteissa epikloorihydriinin kanssa saadaan 1,2-epoksi-3-[4-(l,2-dimetoksi-etyyli)fenoksi]propaania (VI) ja 1,2-epoksi-3-[4-(l-etoksi-2-raetoksi-etyyli)fenoksi]propaania (VII).
?°V\ Λ f2/K A
CH3OCH2CH-/ 0 yoCH2CHCH2 CH3OCH2(W 0 010¾
VI VII
Annettaessa metoksiepoksidin (VI) ja etoksiepoksidin (VII) reagoida iso-propyyliamiinin kanssa muodostuu l-isopropyyliamino-3-[4-(1,2-dimetoksi-etyyli)fenoksi]-2-propanolia (VIII) ja l-isopropyyliamino-3-[4-(1-etoksi- 2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propanolia (IX).
fH3_ OH yi3 CH3OCH2cay0 yOCH2CHCH2NHCH (VIII) '—' \h3 -3- 59985 0C2%_ OH /CH3 CH3OCH2CH-^Qy-OCH20HCH2NH^ (IX)
Viimeisessä vaiheessa metoksimetoprololi (VIII) ja etoksimetoprololi (IX) pelkistetään metoprololiksi (i), jonka jälkeen se muutetaan esimerkiksi tartraattisuolaksi.
Bentsyyliryhmän vedytys on sinänsä tunnettu reaktio (ks. esim. Organic Reactions ]_ (1953) 263), mutta kirjallisuudesta ei ole löydettävissä yhtään sellaista tapausta, jossa O^-alkyylisubstituoidusta alkyyli- tai aryylibentsyylieetteristä poistettaisiin alkoksi- tai aryyloksiryhmä katalyyttisesti vedyttämällä, siis seuraava reaktio ei ole tunnettu: -ch21R-<0>__> W©- missä <j)R on eetteriryhmä.
-CH-
Kirjallisuus tuntee kuitenkin sellaisen tapauksen, jossa 2-asemaan fenyy-lisubstituoidulle sykliselle eetterille suoritetaan hydrogenolyysi seuraavasti (ks. J.Arner.Chera.Soc. 70 (1948) 1490): (3^0)-^ H0 ch2ch2ch2ch2ch Kö)
Kyseinen tapaus poikkeaa kuitenkin huomattavasti tämän keksinnön mukaisesta tapauksesta yksistään jo eetterin syklisyyden perusteella.
Lisäksi kirjallisuus tuntee muutaman tapauksen, joissa o<.t d -dialkyyli alkyylibentsyylieetteristä on poistettu alkoksiryhmä katalyyttisesti vedyttämällä seuraavasti (ks. J.Amer.Chem.Soc. 8# (1967) 4233 ja Bull.Chem.Soc.Japan 43 (1970) 2143: i A'' -4- 59985 och3 J-Cl·© — -ΪΟ® ch3 ch3 CH3CH2-C-/o)--* CH3CH2^-/o) ch3 '—' CH3 n—' Nämä molemmat tapaukset poikkeavat tämän keksinnön mukaisesta tapauksesta ennen kaikkea siinä, että niissä on bentsyyllhilli disubstituoitu, kun se tämän keksinnön tapauksessa on vain monosubstituoitu. Lisäksi yo. tapauksissa ei ole käytetty palladiumhiilikatalyyttia, kuten tässä keksinnössä, vaan Raney-nikkeliä ja "palladium-hydridiä".
Näin ollen tämän keksinnön kohteena oleva l-isopropyyliamino-3-[4-(2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propanolin eli metoprololin (I) uusi valmistusmenetelmä sisältää myös uuden menetelmän poistaa 0(-alkyylisubstituoidusta alkyylibentsyylieetteristä alkoksiryhmä katalyyttisellä vedytyksellä.
Keksinnönmukaiset välituotteet ovat uusia yhdisteitä, lukuunottamatta hydroksifenolia (III), mikä on kuvattu suomalaisessa hakemuksessa 792950.
Edellä kuvatut kaksi reaktiosarjaa, metoksi- ja etoksilinja, on edullisinta suorittaa metoksi- ja etoksimetoprololiin (VIII ja IX) saakka ilman välieristyksiä, mikä tekee reaktiosarjän käytännön suorituksen hyvin helpoksi ja yksinkertaiseksi. Lisäksi molemmat reaktiosarjät onnistuvat korkealla saannolla. Reaktiosarjät voidaan tehdä haluttaessa myös niin, että kukin välituote tai osa välituotteista eristetään. Tämä on luonnollisesti paljon hankalampi tapa kuin ilman välieristyksiä tapahtuva reaktiosar ja, näin etenkin teollisessa mittakaavassa.
Ketoienolaatin (II) pelkistys hydroksifenoliksi (III) suoritetaan parhaiten natriumboorihydridillä sopivassa liuottimessa, esim. vedessä, mutta edullisimmin alkoholissa jatkoreaktiota silmällä pitäen. Pelkistys suoritetaan n. 30-90°C:n lämpötilassa, mikä riippuu myös käytetystä liuotti-mesta. Mikäli aiotaan edetä metoksilinjaa pitkin, on kätevintä suorittaa pelkistys metanolissa.
l’ i _ 5 _ 59985
Nimittäin säätämällä pelkistyksen jälkeen reaktioseoksen pH happamaksi sopivalla hapolla, esim. väkevällä rikkihapolla ja keittämällä reaktio-seosta sen jälkeen päästään hydroksifenolia (III) eristämättä suoraan metoksifenoliin (IV) liuottimena olevan metanolin reagoidessa hydroksi-fenolin (III) kanssa. Mikäli taas aiotaan edetä etoksilinjaa pitkin, on edullisinta tehdä pelkistys etanolissa ja suorittaa sen jälkeen vastaava keitto kuin metanolille edellä, jolloin päädytään suoraan etoksifenoliin (V). Sitten reaktioseokset suodatetaan. Metanoliliuos neutraloidaan esim. natriummetoksidilla ja etanoliliuos vastaavasti natriumetoksidilla.
Seuraavasssa vaiheessa metoksifenolin (IV) annetaan reagoida epikloori-hydriinin kanssa emäksisissä olosuhteissa, kätevimmin kaliumkarbonaatin läsnäollessa metanoliliuoksessa, jolloin yllä saatavaa metoksifenolia (IV) ei tarvitse eristää. Reaktio suoritetaan joko seoksen kiehumisläm-pötilassa tai sitä alempana. Etoksifenolin (V) annetaan reagoida vastaavalla tavalla etanoliliuoksessa.
Metanoliliuoksessa olevan metoksiepoksidin (VI) ja etanoliliuoksessa olevan etoksiepoksidin (VII) on kätevintä antaa reagoida sitten liuotinta vaihtamatta isopropyyliamiinin kanssa joko seosten kiehumislämpötilassa tai sitä alempana, jolloin syntyy metoksimetoprololia (VIII) ja etoksi-metoprololia (IX), jotka on hyvä puhdistaa tässä vaiheessa uuttamalla.
Viimeisessä vaiheessa bentsyylieetterit, metoksi- ja etoksimetoprololi (VIII ja IX), pelkistetään lähinnä katalyyttisesti vedyttämällä metopro-loliksi (I). Vedytys on edullista suorittaa palladiumhiilikatalyytilla etikkahapossa happokatalyytin läsnäollessa, jona voidaan käyttää mm. kloorivetyhappoa. Reaktio menee riittävällä nopeudella jo huoneenlämpö-tilassa, ja vielä 100°C:n lämpötilassakin reaktio onnistuu. Reaktion suuri tapahtumishelppous korotetussa lämpötilassa oli suuri yllätys, saati se, että reaktio menee jo huoneenlämpötilassa. Lopuksi tuotteesta tehdään esim. tartraattisuola. Keksintö kuvataan lähemmin seuraavissa esimerkeissä.
-6- 59985
Esimerkki 1 a) l-isopropyyliamino-3-[4-(1,2-dimetoksietyyli)fenoksi]-2-propanoli
Liuotetaan 18,8 g (100 mmol) 4-(metoksietanoyyli)-fenolin Na-suolaa 120 ml:ssa kuumaa metanolia. Seosta sekoittaen ja lämpötilaa 50°C:ssa pitäen lisätään 1,9 g (50 mmol) natriumboorihydridiä pienissä erissä.
Kun natriumboorihydridi on lisätty kokonaan, seosta sekoitetaan vielä 1 h 50°C:n lämpötilassa, jonka jälkeen seos jäähdytetään. Reaktioseosta sekoittaen ja lämpötilaa 20°C:ssa pitäen lisätään tipoittain 4 g väkevää rikkihappoa ja sen jälkeen 50-prosenttista rikkihappo-metanoliliuosta, kunnes pH saavuttaa arvon 3 pH-paperin perusteella. [Välituotteena on 4-(l-hydroksi-2-metoksietyyli)fenoli, jonka sp. on 102-4°C] Sitten seosta refluksoidaan 1 h. Kun seos on jäähtynyt, se suodatetaan ja neutraloidaan natriummetoksidin metanoliliuoksella. [Välituotteena on 4-(1,2-dimetoksietyyli)fenoli, jonka sp. on 58-60°C] Lisätään 17,3 g (125 mmol) vedetöntä kaliumkarbonaattia. Reaktioseosta sekoittaen ja lämpötilaa 10°C:ssa pitäen lisätään sen jälkeen tipoittain 20,8 g (225 mmol) epi-kloorihydriiniä. Sekoitusta jatkaen seosta refluksoidaan 30 minuuttia. [Välituotteena on 1,2-epoksi-3-[4-(l,2-dimetoksletyyli)fenoksi]propaani, öljy, jonka kp. on l45-9°C/0,3 mmHg] Seos jäähdytetään ja lisätään 31,3 g (530 mmol) isopropyyliamiinia. Sitten seosta refluksoidaan 1 h.
Lisätään aktiivihiiltä ja jatketaan refluksointia vielä 5 minuuttia. Jäähtynyt seos suodatetaan, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan pyöröhaih-duttimella. Haihdutusjäännös on väritöntä, öljymäistä 1-isopropyyli-amino-3-[4-(1,2-dimetoksietyyli)fenoksi]-2-propanolia, jonka *H-NMR-spektri on esitetty kuvassa 1 (FIG. 1). Saanto on 24,4 g (82 %).
•f -7- 59985 b) 1-Isopropyyliamino-3-[4-(2-metoksietyyli) fenoksi]-2-propanol!
Liuotetaan 24,4 g (82 mmol) kohdassa a saatua l-isopropyyliamino-3-[4-(1,2-diraetoksietyyli)fenoksi]-2-propanolia 125 mlraan etikkahappoa.
Lisätään 12,7 g (123 mmol HC1) väkevää kloorivetyhappoa ja 2,44 g 10-pro-senttistä palladiumhiiltä. Seosta vedytetään 20°C:n lämpötilassa, kunnes reaktio on mennyt loppuun (n. 5 h). Katalyytti poistetaan suodattamalla, jonka jälkeen lisätään 19,6 g (185 mmol) kiinteää natriumkarbonaattia.
Liuotin haihdutetaan pyöröhaihduttimella. Haihdutusjäännös liuotetaan veteen. Sitten vesiliuos pestään tolueenilla, jonka jälkeen pH säädetään n. 9:ään kiinteällä ^2^)3 :lla. Tämän jälkeen tuote uutetaan toluee-niin. Tolueeniliuos pestään vedellä, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan pois. Haihdutus jäännös, joka painaa 19,0 g (87 %), on 1-isopropyyli-amino-3-[4-(2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propanolia. Tuote uudelleenkitey-tetään heksaanista, jolloin sen sulamispisteeksi tulee 45°C. Tuotteesta viinihappoisessa asetonissa valmistetun tartraatin sulamispiste on n.
120°C.
Esimerkki 2 a) l-Isopropyyliamino-3-[4-(l-etoksi-2-metoksietyyli)fenoksi)-2-propanoli
Liuotetaan 18,8 g (100 mmol) 4-(metoksietanoyyli)fenolin Na-suolaa 150 ml:aan kuumaa etanolia (abs.). Seosta sekoittaen ja lämpötilaa 70°C:ssa pitäen lisätään 1,9 g (50 mmol) natriumborohydridiä pienissä erissä. Kun natriumborohydridi on lisätty kokonaan, seosta sekoitetaan vielä 1 h 70°C:n lämpötilassa, jonka jälkeen seos jäähdytetään. Reaktioseosta sekoittaen ja lämpötilaa 20°C:ssa pitäen lisätään tipoittain 4 g väkevää rikkihappoa ja sen jälkeen 50-prosenttista rikkihappo-etanoli-liuosta, kunnes pH saavuttaa arvon 3 pH-paperin perusteella. [Välituotteena on 4-(l-hydroksi-2-metoksietyyli)fenoli, ks. esim. 1.) Sitten seosta ref-luksoidaan 1 h.
.g. 59985
Kun seos on jäähtynyt, se suodatetaan ja neutraloidaan natriumetoksidin etanoliliuoksella. [Välituotteena on 4-(l-etoksi-2-metoksietyyli)fenoli, jonka sp. on 66-8°C] Lisätään 17,3 g (125 mmol) vedetöntä kaliumkarbonaattia. Reaktioseosta sekoittaen ja lämpötilaa 10°C:ssa pitäen lisätään sen jälkeen tipoittain 20,8 g (225 mmol) epikloorihydriiniä. Sekoitusta jatkaen seosta refluksoidaan 30 min. [Välituotteena on 1,2-epoksi-3-[4-(l-etoksi-2-metoksietyyli)fenoksi]propaani, öljy, jonka kp. on 148-50°C/0,3 mmlig]. Seos jäähdytetään ja lisätään 31,3 g (530 mmol) iso-propyyliamiinia. Sitten seosta refluksoidaan 30 minuuttia. Lisätään aktiivihiiltä ja jatketaan refluksointia vielä 5 minuuttia. Jäähtynyt seos suodatetaan, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan pyöröhaihduttimel-la. Haihdutusjäännös liuotetaan tolueeniin ja pestään vedellä. Haihdutus jäännös on väritöntä, öljymäistä l-isopropyyliamino-3-[4-(l-etoksi-2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propanolia, jonka ^H-NMRspektri on esitetty kuvassa 2 (FIG. 2). Saanto on 27,1 g (87 %).
b) l-Isopropyyliamino-3-(4-(2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propanoli
Liuotetaan 27,1 g (87 mmol) kohdassa a saatua l-isopropyyliamino-3-[4-(l-etoksi-2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propanolia 130 ml:aan etikkahap-poa. Lisätään 13,5 g (131 mmol HC1) väkevää kloorivetyhappoa ja 2,71 g 10-prosenttista palladiumhiiltä. Seosta vedytetään 20°C:n lämpötilassa, kunnes reaktio on mennyt loppuun (n. 5 h). Katalyytti poistetaan suodattamalla, jonka jälkeen lisätään 20,8 g (196 mmol) kiinteää natriumkarbonaattia. Liuotin haihdutetaan pyöröhaihduttime11a. Haihdutusjäännös liuotetaan veteen. Sitten vesiliuos pestään tolueenilla, jonka jälkeen pH säädetään n. 9:ään kiinteällä ^2^03:118. Tämän jälkeen tuote uutetaan tolueeniin. Tolueeniliuos pestään vedellä, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan pois. Haihdutusjäännös, joka painaa 19,6 g (85 %), on l-isopropyyliamino-3-[4-(2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propanolia. Tuote uudelleenkiteytetään heksaanista, jolloin sen sulamispisteeksi tulee 45°C. Tuotteesta viinihappoisessa asetonissa valmistetun tartraatin sulamispiste on n. 120°C.
! 1 .

Claims (5)

1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen l-isopropyyliamino-3-[4-(2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propanolin, jonka kaava on CH30 CH2 cH2— /(3 V“ OCH2-CH-CH2-NH-CH (I) sekä sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 4-(metoksietanoyyli)fenolin natriumsuola pelkistetään 4-(l-hydroks i-2-me toks ietyyli)fenoliks i, joka b) saatetaan reagoimaan metanolin tai etanolin kanssa happamissa olosuhteissa, jolloin syntyy 4-(l-alkoksi-2-metoksietyyli)fenolia, jonka kaava on CH30 CH2 l^H jossa R merkitsee metyyli- tai etyyliryhmää, joka c) saatetaan reagoimaan emäksisissä olosuhteissa epikloorihydriinin kanssa, jolloin syntyy 1,2-epoksi-3-[4-(l-alkoksi-2-metoksietyyli)-fenoksi]propaania, jonka kaava on ?R /-\ Λ ch3o ch2 Qt/ Q Vo-ch2-ch-ch2 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, jonka seuraavassa valheessa Λ « 1 1 -10 - 59985 d) annetaan reagoida isopropyyliamiinin kanssa, jolloin syntyy 1-iso-propyyliaraino-3-[4-(1-alkoksi-2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propano-lia, jonka kaava on 0R r —-v OH ^CH-j CH-0 CH, i:H\0 VoCH,CH-CH,NH ch 3 2 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, joka e) hydrataan katalyyttisesti orgaanisessa liuottimessa happokatalyytin läsnäollessa, jolloin muodostuu l-isopropyyliamino-3-[4-(2-roetoksi-etyyli)fenoksi]-2-propanolia (I), joka haluttaessa tavanomaisilla menetelmillä muutetaan happoadditiosuoloiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa e katalyyttinä käytetään palladiumhiiltä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa e liuottimena käytetään etikkahappoa.
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnett u siitä, että vaiheessa e happokatalyyttinä käytetään kloorivetyhappoa. '“· 59985
1. Förfarande för framstälining av terapeutiskt aktiv l-isopropylamino-3-[4-(2-metoxietyl)fenoxi]-2-propanol med formeln /-\ ?H ^/CH3 ch3o-ch2-ch2-/ Q o-ch2-ch-ch2-nh-ch I samt dess syra-additionssalter, kännetecknat därav, att a) natriumsaltet av 4-(metoxietanoyl)-fenol reduceras till 4-(l-hydroxi-2-metoxietyl)fenol, som b) omsättes med raetanol eller etanol under sura betingelser, varvid uppstär 4-(l-alkoxi-2-metoxietyl)fenol med formeln ch3o-ch2-ch—<ö)— 0H där R betyder en metyl- eller etylgrupp, som c) omsättes under alkaliska betingelser med epiklorhydrin, varvid uppstär 1,2-epoxi-3-[4-(l-alkoxi-2-metoxietyl)-fenoxi]propan med formeln OR y-V Λ ch3o-ch2-ch-/ O y— o-ch2-ch-ch2 där R betyder samma som tidigare, som i följande steg
FI801680A 1980-05-26 1980-05-26 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter FI59985C (fi)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI801680A FI59985C (fi) 1980-05-26 1980-05-26 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter
FI811495A FI61473C (fi) 1980-05-26 1981-05-14 Mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)-fenoxi)-2-propanol
AT81200558T ATE5772T1 (de) 1980-05-26 1981-05-22 Verfahren zur herstellung von 1-isopropylamino-3(4-(2-methoxy-ethyl)-phenoxy)-2-propanol.
EP81200558A EP0041295B1 (en) 1980-05-26 1981-05-22 Process for the preparation of 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxy-ethyl)-phenoxy)-2-propanol
DK227981A DK153143C (da) 1980-05-26 1981-05-25 Fremgangsmaade til fremstilling af 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol eller syreadditionssalte deraf
JP7994381A JPS5711947A (en) 1980-05-26 1981-05-25 Manufacture of 1-isopropylamino-3-(4-(2- methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI801680 1980-05-26
FI801680A FI59985C (fi) 1980-05-26 1980-05-26 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI59985B true FI59985B (fi) 1981-07-31
FI59985C FI59985C (fi) 1982-01-08

Family

ID=8513506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI801680A FI59985C (fi) 1980-05-26 1980-05-26 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0041295B1 (fi)
JP (1) JPS5711947A (fi)
AT (1) ATE5772T1 (fi)
DK (1) DK153143C (fi)
FI (1) FI59985C (fi)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102964258A (zh) * 2012-12-11 2013-03-13 上海奥博生物医药技术有限公司 一种美托洛尔有关物质j的制备方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4665094A (en) * 1985-08-29 1987-05-12 Merck & Co., Inc. Oculoselective beta-blockers for treatment of elevated intraocular pressure
US4945182A (en) * 1985-12-24 1990-07-31 Merck & Co., Inc. Oculoselective beta-blockers

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE354851B (fi) * 1970-02-18 1973-03-26 Haessle Ab
FI59392C (fi) * 1978-04-01 1982-02-02 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syraadditionssalter
NL7907207A (nl) * 1979-09-27 1981-03-31 Farmos Oy Werkwijze voor het bereiden van therapeutisch actief propanolamine.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102964258A (zh) * 2012-12-11 2013-03-13 上海奥博生物医药技术有限公司 一种美托洛尔有关物质j的制备方法
CN102964258B (zh) * 2012-12-11 2014-01-29 上海奥博生物医药技术有限公司 一种美托洛尔有关物质j的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK153143C (da) 1988-10-31
ATE5772T1 (de) 1984-01-15
JPS5711947A (en) 1982-01-21
FI59985C (fi) 1982-01-08
DK227981A (da) 1981-11-27
EP0041295A1 (en) 1981-12-09
JPH027937B2 (fi) 1990-02-21
DK153143B (da) 1988-06-20
EP0041295B1 (en) 1984-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR890001545B1 (ko) 벤자제핀 유도체의 제조방법
US20080300271A1 (en) Novel compounds and a novel process for their preparation
US5589514A (en) Arylcycloalkyl derivatives, their production and their use
FI59391C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma racemiska bisalkanolaminer och deras syraadditionssalter
US4059622A (en) Alkanolamine derivatives
EP0034461A1 (en) Aromatic aminoethanol compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising them and processes for their production
FI69835C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-ndolyl-tertiaerbutylaminopropanolderivat
FI59985B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter
JPS6330894B2 (fi)
FI59999C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla cyklopropylmetylamino- 2-oxazoliner
EP0936212B1 (en) Fluorine-containing aniline compounds
US4515814A (en) 3-Phenoxypropan-2-ol derivatives for treating glaucoma
US3934032A (en) Alkanolamine derivatives for treating hypertension
FI61473B (fi) Mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)-fenoxi)-2-propanol
Borude et al. Synthesis of B-amino alcohol derivatives from phenols in presence of phase transfer catalyst and lipase biocatalyst
HU196373B (en) Process for production of of derivatives of heteroaromatic acetilene and medical preparatives containing them
EP0041760B1 (en) Process for the preparation of 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxy-ethyl)-phenoxy)-2-propanol
FI58491B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol med terapeutisk aktivitet samt syra-additionssalter daerav
US4321398A (en) Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols
FI58909C (fi) Foerfarande foer framstaellning av den terapeutiskt aktiva foereningen 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)-fenoxi)-2-propanol och dess syraadditionssalter
US4435426A (en) Ethers of phenol active on the cardiovascular system, process for preparing same and use thereof in drugs
KR840001077B1 (ko) N⁴-카르바모일 피페라지노 프로판올 유도체의 제조방법
IE47053B1 (en) Cardiac stimulants
Pan et al. Synthesis of enantiomers of 2′‐aminomethyl‐5‐benzylacyclouridine (AM‐BAU) and 2′‐aminomethyl‐5‐benzyloxybenzylacyclouridine (AM‐BBAU). Potent inhibitors of uridine phosphorylase
CS199578B2 (en) Process for preparing new aryloxyaminobutanoles,stereoisomers thereof and non-toxic additive salts with acids

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: AB HAESSLE