FI58491B - Foerfarande foer framstaellning av 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol med terapeutisk aktivitet samt syra-additionssalter daerav - Google Patents

Description

Γλ1 KUULUTUSJULKAISU cqaq* jfifim M (11) UTLAGGNINGSSKMPT 5 84 9 1 (4S) ^—v ^ (si) K».tk?/int.a3 0 07 C 93/06 SUOMI —FINLAND (21) Hfnttftmkmu»-NttKuOta»»! 773391 (22) H>kmhy«vt—Amatolm^i 11.11.77 (23) AltwpSM—GlM|h«t*daf 11.11.77 (41) Ttrih* fulkMtsi—Blhrtt offandtg ^2 05 79 ratMltil· Ja rekI«teHhaJHtU« (44) NUitMkilpmon ]· kMtLhilkalmi pvm.—-

Patent· och r*fl«t*ntyr«lMn Amökan Uttafd oeh utl.»krtft*n puMkmd 3i.lO.8O

(32)(33)(31) «cuoHmii·—ItgM prtoHtat (71) Farmos-Yhtymä Oy, PL k25, 20101 Turku 10, Suomi-Finland(FI) (72) Soini Kanerva Huhta, Kempele, Lasse Antero Koskenniska, Oulu,

Suomi-Finland(FI) (5^) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen l-isopropyyliamino-3-/I»-(2-met-oksietyyli)-fenoksi7~2-propanolin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av l-isopropylamino-3-{b-(2-metoxietyl)fenoxi/-2-propanol med terapeutisk aktivitet samt syra-additionssalter därav

Keksinnön kohteena on uusi menetelmä valmistaa l-isopropyyliamino-3-[4-(2-metok8ietyyli)fenoksi]-2-propanolia eli metoprololia, jonka kaava on CH3O— CH2 - o-ch2-ch-ch2-nh-ch( ch3)2

Metoprololi on ns. 0-reeeptorisalpausaine. Useimmilla (3-salpaajilla on haittapuolena se, että ne eivät salpaa ainoastaan sydämen 0-reseptoreja, vaan myös 0-reseptoreja verisuonissa ja keuhkoissa, mikä on epäkohta astmapotilaiden hoidossa. Metoprololilla ei ole tätä sivuvaikutusta, ja siten se on tärkeä lääkeaine sydänsairauksien hoidossa.

••«-’f Is \ 2 58491

Metoprololin valmistus on tunnettu esimerkiksi ruotsalaisesta patentista n:o 354 851, jossa kuvataan 12 analogiamenetelmäM sen valmistamiseksi. Näille menetelmille on yhtenäistä se, että ne kaikki kohdistuvat propanolisivuketjun valmistukseen.

Keksintömme mukaan metoprololi valmistetaan toisenlaisten välituotteiden kautta lähtien 4-hydroksi-£t)-metokslasetofenonista, jolloin menetelmälle on erityisen tunnusomaista se, että propanollamiinijohdannaisessa, jonka kaava on ch3o-ch2-co 0-CH2“CH-CH2"NH-CH(ch3)2 (II) fenyylirenkaan 4-asemassa olevan substltuentin karbonyyliryhmä pelkistetään natriumboorihydridillä metyleenlryhmäksi trifluorietikkahapossa.

Suomalaisesta hakemuksesta 762 507 on tunnettua, että yllä mainittu välituote II voidaan pelkistää metoprolollksi. Mainitussa hakemuksessa välituote II kuitenkin valmistetaan toisin ja sen pelkistys suoritetaan katalyyttisellä hyd-rauksella aivan toisissa olosuhteissa kuin esillä olevassa menetelmässä.

Kaavoin kuvattuna keksinnönmukainen menetelmä on seuraava: ch3o-ch2-c oh + -^ch-ch2ci-> ch3o-ch2-co^Q^-o-ch2-(:h-ch2ci (la) ja CH30-CH2-CO -CH2-CH -NCH2 (lb)

H2N-CH(CH3)2 ,-- <JH NaBH4/CF3COOH

-> CH3o-CH2-CO-/Q yO“CH2“CH"CH2-NH"CH(CH3J2 - (II)

© --- <j)H “ NaBH4/CF3COOH

CH30-CH2-CH-/Q yo-CH2-CH-CH2-NH-CH(CH3)2 -> (III)

OH

CH30-CH2-CH2^Q^- Q-CH2-CH-CH2-NH-CH( CH3 ) 2 i;- 3 58491

Ensimmäinen vaihe tapahtuu yksinkertaisella tavanomaisella menetelmällä, jolloin syntyy pääasiassa tuotetta Ia ja myöskin tuotetta Ib, jotka ovat uusia yhdisteitä* Yhdisteiden Ia ja Ib seoksen annetaan toisessa vaiheessa reagoida isopropyyliamiinin kanssa, joka myöskin on sinänsä tunnettu reaktio, mutta jota ei ole käytetty välituotteen II valmistuksessa.

NaBH^-pelkistysreaktion sovellutuksia voidaan löytää esimerkiksi kirjasta Fieser & Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons: voi. 1 (1967) sivu 1050, voi. 3 (1972) sivu 263, voi. 4 (1974) sivu 209. Reaktio suoritetaan yleensä vesipitoisissa liuottimissa, ja se johtaa useimmiten alkoholiin, mutta yhdisteistä ja olosuhteista riippuen se voi myös johtaa vastaavaan metyleeniyhdisteeseen.

Edellä mainitun kirjallisuusviitteen, voi. 3, sivu 263, mukaan reagoi asetofe-noni, joka on substituoitu 2- ja 4-asemassa fenolisilla hydroksyyleillä nat-riumboorihydridln kanssa kiehuvassa alkaalisessa vesiliuoksessa vastaavaksi etyylibentseenijohdannaiseksi. Kun kekslnnönmukaisen välituotteen II annetaan reagoida vastaavissa olosuhteissa, ei tapahdu toivottua reaktiota.

Sitä vastoin keksintömme mukaan reaktio yllättäen onnistuu trifluorletikkaha-possa. Kirjallisuusviitteen, G W Gribble, R M Leese, Synthesis 1977, sivut 172-176, mukaan trlfluorletikkahappo reagoi happamena reagenssina muodostaen karbokatlonivälivaiheen. Keksinnönmukaisessa tapauksessa karbokationilla on kaava III.

Yllä mainitun kirjallisuusviitteen mukaan mainittu karbokationi esiintyy normaalisti vain bentsofenonijohdannaisilla, joilla karbokationi on hyvin stabilisoitu. Asetofenonijohdannaisilla on saatu pääasiassa vain dimeroitumistuo- tetta, esimerkiksi seuraavan kaavion mukaan ,-- OH NaBH4/CF3COOH CH3 <2>—-* (IV) (V) ·(.'♦ ' - *·: 4 58491

Sen sijaan asetofenonijohdannaisten pelkistys trialkyylisilaaneilla trifluori-etikkahapossa on tunnettu (J. Org. Chem. 38 (1973) 2675). Näin ollen onkin täysin yllättävää, että hakemuksessamme mainituissa olosuhteissa olemme saaneet pelkistyksen menemään lähes teoreettisella saannolla. Aikaisemmin ei kirjallisuuden mukaan vastaavaa reaktiota ole pystytty suorittamaan.

Verrattaessa kekslnnönmukaista menetelmää suomalaisen hakemuksen 762 507 menetelmään voidaan ensiksi todeta, että hakemuksessa 762 507 välituote II on valmistettu ketaalin (VI) kautta, kun taas meidän hakemuksessamme on lähdetty suoraan vastaavasta ketonlsta.

OEt /-\

CH3OCH2C -^Qy-OH

(VI)

Mainitussa prosessissa olemme oikaisseet kaksi reaktiovaihetta, ketaalin teon ja hydrolyysin. Pelkistysvaihe taas on hakemuksessa 762 507 katalyyttinen hyd-raus, jossa ei esiinny kaavion III mukaista karbokatlonivälivalhetta. Kirjassa 0. House, Modern Synthetic Reactions, Second Edition, W.A. Benjamin, Inc., California 1972, s. 23-25 todetaan, että katalyyttinen vedytys menee •I-bentsyyli-intermediaatin, eikä karbokationin kautta. Hakemuksessa 762 507 suoritetaan vedytys etikkahapossa, joka on liian heikko happo, jotta karbokationin esiintyminen olisi mahdollista. Hakemuksen 762 507 mukainen vedytys on sen takia katsottava reaktiomekanismiltaan toiseksi menetelmäksi.

Suomalaisen hakemuksen 762 507 esimerkissä 1 saadaan välituotteen II hydroklo-ridia 45,3 %:n saannolla. Samaten ovat saannot pelklstysvalheesea aivan eri luokkaa. Hakemuksessa 762 507 katalyyttinen vedytys antaa 53,4 %:n saannon metoprololi-tartraattia ja NaBH^/CF^COOH antaa 91,0 %:n saannon metoprololi-emästä. Mainitut korkeat saannot antavat huomattavasti paremman taloudellisen lopputuloksen, koska välivaihe 11 on pitkän reaktiosarjän, hakemuksessa 762 507 seitsemän vaiheen ja tässä hakemuksessa viiden vaiheen tulos.

i"'· ’· 5 58491 Nämä viisi vaihetta ovat: y . Br2 a — \ NaOCHj CH3-C0/ Q V0-CO-CH3-> BrCH2“CO< O V0-C°-Ch3-> /-v hydrolyysi /-v

CH30-CH2-Co/ Q V0-C0-CH3 -;> CH30-CH2-Co/ Q y-OH

jonka jälkeen seuraa ensimmäisessä kaaviossa kuvatut kaksi vaihetta. Reaktio-sarjassa eristetään vain kaksi valhetta, nimittäin 4-hydroksi-6J-metoksiaseto-fenoni ja välituote II.

Verrattaessa menetelmien taloudellisuutta on otettava huomioon, että katalyyttinen vedytys on teknisesti vaikeasti hallittava ja vaarallinen prosessi. Lisäksi käytetty katalyytin määrä on korkea. Keksinnönmukaisessa menetelmässä reaktio suoritetaan yksinkertaisesti 0°C:ssa käyttäen vaarattomia reagensseja. Reaktiossa käytetään ylimäärin trifluorletikkahappoa, joka on reaktion jälkeen helposti regeneroitavissa tislaamalla uudelleen käytettäväksi.

Välituote I (Ia+Ib-seos) saadaan kuumentamalla 4-hydroksi- U) -metoksiaseto-fenonia ylimäärässä epikloorihydriiniä trletyyliamiinin ollessa katalyyttinä. Synteesi menee käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisesti.

Välituote II valmistetaan keittämällä välituote I (Ia+Ib-seos) isopropyyli-amiiniylimäärän kanssa alemmassa alkoholissa.

Kun välituotteen II annetaan reagoida edelleen natriumboorihydridin kanssa alhaisessa lämpötilassa, n. 0°C:ssa, trifluorietikkahapossa, saadaan metoprolo-lia hyvällä saannolla helposti puhdistettavassa muodossa.

Keksinnönmukainen menetelmä on sekä taloudellinen että helposti toteutettavissa teollisessa mittakaavassa varsinkin, kun pelkistävänä aineena käytetään natriumboorihydridipellettejä. Se on siten hyvä, uusi ratkaisu metoprololin valmistamiseksi. 7

Keksintö kuvataan lähemmin seuraavlssa esimerkeissä: 6 58491

Esimerkki 1: l-Kloori-3-[4-(metoksimetyylikarbonyyli)fenoksi]-2-propanoli 7,5 g 4-hydroksi-6J-metoksiasetonifenonia, 40 ml epikloorihydriiniä ja 0,2 ml trietyyliamiinia lämmitetään noin 5 tuntia lämpötilassa 100-120°C. Epikloori-hydriiniylimäärä haihdutetaan pois vakuumissa. Saadaan öljymäinen jäännös, 11.7 g (100 %), joka puhdistamattomana käytetään esimerkissä 2. Puhdistetun aineen IR-spektri esitetään kuvassa 1 (fig. 1).

C12H15Cl °4

saatu: C 56.00 H 5.95 Cl 13.65 Z

laskettu: C 55.71 H 5.84 Cl 13.71 %

Esimerkki 2: l-Isopropyyliamino-3-[4-(metoksimetyylikarbonyyli)fenoksi]-2-propanoli 11.7 g edellisessä esimerkissä saatua tuotetta, 20 ml metanolia ja 20 ml iso- propyyliamiinia keitetään palauttaen 6 tuntia. Liuottimet haihdutetaan pois, ja jäännös liuotetaan 10 %:seen etikkahappoon. Liuos pestään tolueenilla ja tehdään alkaaliseksi natriumhydroksidiliuoksella. Muodostunut öljy uutetaan tolueenilla ja tolueeni haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kiteytetään esimerkiksi di-isopropyylleetteristä, jolloin saadaa 9,5 g värittömiä kiteitä, s.p. 87-90°C (75 Z). Aineen IR-spektri esitetään kuvassa 2 (fig. 2).

Ci sH^No^

saatu: C 64.05 H 8.30 N 5.05 Z

laskettu: C 64.03 H 8.24 N 4.98 Z

7 58491

Esimerkki 3: l-Isopropyyliamino-3-[4-(2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propanoli 140 ml crifluorietikkahappoa jäähdytetään 0°C:een ja lisätään seos, joka sisältää 9,5 g esimerkissä 2 saatua ketoyhdlstettä ja 10 g natriumboorihydridlä, pienissä erissä 0°C:ssa. Tällöin reaktioseos tulee vihreäksi, mikä on merkkinä karbokationlvälivaiheen olemassaolosta. Noin tunnin kuluttua vihreä väri on häipynyt. Seokseen lisätään vettä ja pH säädetään n. 10:een natriumhydroksidi-liuoksella. Tuote uutetaan esimerkiksi tolueenilla, tolueenluute pestään vedellä, kuivataan natriumkarbonaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään esimerkiksi heptaanista, jolloin saadaan 8,2 g väritöntä metoprololla, s.p. 45°C (91 %). Kun aine tavanmukaisella tavalla muutetaan hydroklori-diksi, saadaan kiteitä, joiden sulamispiste on 83°C.

Claims (1)

1. 8 58491 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen l-isopropyyliamino-3-[4-(2-metoksietyyli)- fenoksi]-2-propanolin, jonka kaava on CH3O-CH2-CH2-/Q 0-CH2~ CH-CH2~NH-CH( CH3)2 sekä sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi tunnettu siitä, että a) 4-hydroksi-6*J-metoksiasetofenoni saatetaan reagoimaan epikloorihydriinin kanssa katalyyttisen trietyyliamiinimäärän läsnäollessa korotetussa lämpötilassa, b) saatu l-kloori-3-[4-(metoksimetyylikarbonyyli)fenoksi]-2-propanolin ja 1,2-epoksi-3-[4-(metoksimetyylikarbonyyli)fenoksi]-propaanin seos saatetaan reagoimaan lsopropyyliamiinin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten alemmassa alkoholissa, korotetussa lämpötilassa, c) saatu l-isopropyyliamino-3-[4-(metoksimetyylikarbonyyli)fenoksi]-2-propa-noli pelkistetään natriumboorihydridillä trifluorietikkahapossa lämpötilan ollessa n. 0°C, jolloin muodostuu l-isopropyyliamino-3-[4-(2-metoksi-etyyli)fenoksi]-2-propanoli, joka tavanomaisilla menetelmillä haluttaessa muutetaan happoadditiosuoloiksi.