CN102964258A - 一种美托洛尔有关物质j的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成美托洛尔有关物质J：1-(2-羟基-3-异丙胺基)丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅰ)的新方法。包括如下步骤：4-(2-甲氧乙基)苯酚(Ⅲ)与环氧氯丙烷反应得到1-(2,3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)苯(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)与丙烯醇反应得到1-烯丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅴ)，化合物(Ⅴ)在氧化剂作用下形成1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-(2,3-环氧丙氧基)-2-丙醇(Ⅵ)，化合物(Ⅵ)与异丙胺反应得到化合物(Ⅰ)。

Description

一种美托洛尔有关物质J的制备方法
技术领域
本发明涉及一种美托洛尔有关物质J：1-(2-羟基-3-异丙胺基)丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅰ)的合成新方法。其具体结构如下：
Figure BDA00002563491900011
背景技术
美托洛尔（Metoprolol）(Ⅱ)，化学名称是1-异丙胺基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇，分子式是C15H25NO3，商品名为Toprol-XL。临床上主要是利用美托洛尔盐酸盐、酒石酸盐和琥珀酸盐。它是一种胺基丙醇类药物，临床主要用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病等，是β-受体阻滞剂中的一线药物，平均每年的销售额为10亿美元左右。目前，中国无合法的原料药来源，在国外主要由美国和西欧以及日本进行研制开发。
Figure BDA00002563491900012
欧洲药典中提到的美托洛尔的有关物质有12个：有关物质A、B、C、D、E、F、G、H、J、M、N和O。它们的结构式分别为：
Figure BDA00002563491900021
有关物质的存在直接关系到药品的质量和安全性，对其进行合成鉴定对产品最终的质量控制有着重要的意义。目前，部分美托洛尔相关物质已有合成方法报道，但对于美托洛尔有关物质J，却从未有合成报道。
发明内容
本发明提供了一种方便的合成美托洛尔有关物质J：1-(2-羟基-3-异丙胺基)丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅰ)的方法。
Figure BDA00002563491900022
包括如下步骤：
(a)、4-(2-甲氧乙基)苯酚(Ⅲ)与环氧氯丙烷反应得到1-(2,3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)苯(Ⅳ)；
(b)、化合物(Ⅳ)与丙烯醇反应得到1-烯丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅴ)；
(c)、化合物(Ⅴ)在氧化剂作用下形成1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-(2,3-环氧丙氧基)-2-丙醇(Ⅵ)；
(d)、化合物(Ⅵ)与异丙胺反应得到1-(2-羟基-3-异丙胺基)丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅰ)。
反应式如下所示：
Figure BDA00002563491900031
本发明所述从4-(2-甲氧乙基)苯酚(Ⅲ)制备1-(2,3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)苯(Ⅳ)的反应是在碱性条件下进行的，所用的碱选自氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠，其中所用的碱优选为氢氧化钠。
本发明所述从4-(2-甲氧乙基)苯酚(Ⅲ)制备1-(2,3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)苯(Ⅳ)的反应是在相转移催化剂的存在下进行的，所选用的相转移催化剂选自四正丁基氯化铵、四正丁基溴化铵、四正丁基氟化铵、四正丁基碘化铵、四正丁基硫酸氢铵、四正丁基氢氧化铵，其中所选用的相转移催化剂优选为四正丁基溴化铵，添加相转移催化剂后，使得反应速度大大加快，并减少了杂质的产生。
本发明所述从4-(2-甲氧乙基)苯酚(Ⅲ)制备1-(2,3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)苯(Ⅳ)的反应是在合适的溶剂中进行的，所用的溶剂为以下的一种或两种的混合：二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水、1,4-二氧六环、乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈，其中所用的溶剂优选为水。
本发明所述从4-(2-甲氧乙基)苯酚(Ⅲ)制备1-(2,3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)苯(Ⅳ)的反应温度为0~100℃。
上述从4-(2-甲氧乙基)苯酚(Ⅲ)制备1-(2,3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)苯(Ⅳ)的反应的操作过程大致如下：
在反应瓶中加入化合物(Ⅲ)、碱的水溶液、相转移催化剂以及环氧氯丙烷，随后反应1~10小时。往体系中加入有机溶剂进行萃取，有机相干燥后，减压除有机溶剂，得化合物(Ⅳ)粗品，直接进行下一步反应。
本发明所述从1-(2,3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)苯(Ⅳ)制备1-烯丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅴ)的反应是在碱性条件下进行的，所用的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠，其中所用的碱优选为氢化钠。
本发明所述从1-(2,3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)苯(Ⅳ)制备1-烯丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅴ)的反应是在过量丙烯醇中进行的，丙烯醇既作为反应试剂同时也作为反应溶剂。
本发明所述从1-(2,3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)苯(Ⅳ)制备1-烯丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅴ)的反应温度为0~60℃。
上述从1-(2,3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)苯(Ⅳ)制备1-烯丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅴ)的反应的操作过程大致如下：
在反应瓶中加入化合物(Ⅳ)和丙烯醇，随后分批加入碱，并反应1~10小时。往体系中加入稀盐酸淬灭反应，而后加入有机溶剂进行萃取。分出有机层，水层再用有机溶剂萃取一次，合并有机相并进行干燥，减压除有机溶剂，得化合物(Ⅴ)粗品，直接进行下一步反应。
本发明所述从1-烯丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅴ)制备1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-(2,3-环氧丙氧基)-2-丙醇(Ⅵ)的反应需要氧化剂，所用的氧化剂选自过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧叔丁醇，其中所用的氧化剂优选为间氯过氧苯甲酸。
本发明所述从1-烯丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅴ)制备1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-(2,3-环氧丙氧基)-2-丙醇(Ⅵ)的反应是在合适的溶剂中进行的，所用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、水、1,4-二氧六环，其中所用的溶剂优选为二氯甲烷。
本发明所述从1-烯丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅴ)制备1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-(2,3-环氧丙氧基)-2-丙醇(Ⅵ)的反应温度为0~80℃。
上述从1-烯丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅴ)制备1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-(2,3-环氧丙氧基)-2-丙醇(Ⅵ)的反应的操作过程大致如下：
反应瓶中加入化合物(Ⅴ)、溶剂、氧化剂，随后反应1~24小时。往体系中加入亚硫酸氢钠饱和溶液，分出有机层。有机层一次用碳酸钠和水各洗一次，有机层干燥，浓缩除溶剂得化合物(Ⅵ)粗品，直接投入下一步反应。
本发明所述从1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-(2,3-环氧丙氧基)-2-丙醇(Ⅵ)制备1-(2-羟基-3-异丙胺基)丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅰ)的反应是在合适的溶剂中进行的，所用的溶剂为水、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯，其中所用的溶剂优选为异丙醇。
本发明所述从1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-(2,3-环氧丙氧基)-2-丙醇(Ⅵ)制备1-(2-羟基-3-异丙胺基)丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅰ)的反应温度为0~100℃。
上述从1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-(2,3-环氧丙氧基)-2-丙醇(Ⅵ)制备1-(2-羟基-3-异丙胺基)丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅰ)的反应的操作过程大致如下：
反应瓶中加入化合物(Ⅵ)、溶剂、异丙胺，随后于适当的温度下反应1~24小时。反应完后浓缩反应液，加入有机溶剂和稀盐酸萃取，分出水层。将水层调至碱性，加入有机溶剂萃取，分出有机层。有机层干燥后浓缩得1-(2-羟基-3-异丙胺基)丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅰ)。
本发明提供了一条合成美托洛尔有关物质J的方法，具有成本低廉、操作简单、环境污染小、收率高、产物纯度高等优点。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例一：1-(2,3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)苯(Ⅳ)的合成
在反应瓶中加入20.0g化合物(Ⅲ)、200mL3%的氢氧化钠水溶液、2.0g四丁基溴化铵以及18.0g环氧氯丙烷，升温至70℃，搅拌5h，反应完毕。加入200mL乙酸乙酯萃取，分液，减压除去乙酸乙酯得到黄色液体27.0g，直接进行下一步反应。
实施例二：1-烯丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅴ)的合成
在反应瓶中加入实施例一中制备的化合物(Ⅳ)和150mL丙烯醇，控制温度0~10℃，分批加入6.5g60%钠氢。加完后，升温至25℃搅拌3h，反应完毕。加入100mL2N盐酸淬灭反应，加入100mL二氯甲烷萃取，分出有机层。水相再用100mL二氯甲烷萃取一次。合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂得34.5g油状物，直接投入下一步反应。
实施例三：1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-(2,3-环氧丙氧基)-2-丙醇(Ⅵ)的合成
在反应瓶中加入实施例二中制备的化合物(Ⅴ)和350mL二氯甲烷，加入51.3g间氯过氧苯甲酸，室温下反应20h，反应完毕。过滤，滤饼用二氯甲烷洗一次。合并滤液，加入150mL10%亚硫酸钠溶液洗涤，分出有机层。有机层用150mL饱和碳酸氢钠和150mL水各洗一次。有机相干燥，浓缩溶剂得35.0g油状物，直接投入下一步反应。
实施例四：1-(2-羟基-3-异丙胺基)丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅰ)的合成
在反应瓶中加入实施例三中制备的化合物(Ⅵ)、73mL异丙胺和200mL异丙醇，升温至回流，反应2h，反应完全。冷却至室温，减压浓缩反应液。往残余物中加入200mL二氯甲烷和150mL2N盐酸萃取，分出水层。水层用10%氢氧化钠溶液调pH至8~9，加入200mL二氯甲烷萃取，分出有机层。浓缩除有机溶剂得油状物26.5g，四步收率63%，HPLC检测纯度98.9%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08(d,J=6.4Hz,6H),2.62-2.64(m,1H),2.72-2.85(m,4H),3.0(br,3H),3.36(s,3H),3.53-3.67(m,5H),3.70-3.72(m,1H),3.85-3.93(m,1H),3.95-4.04(m,2H),4.16-4.21(m,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H)。

Claims (8)

1.一种合成1-(2-羟基-3-异丙胺基)丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅰ)的方法，
Figure FDA00002563491800011
包含如下步骤：
(a)、4-(2-甲氧乙基)苯酚(Ⅲ)与环氧氯丙烷反应得到1-(2,3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)苯(Ⅳ)，
Figure FDA00002563491800012
(b)、化合物(Ⅳ)与丙烯醇反应得到1-烯丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅴ)，
Figure FDA00002563491800013
(c)、化合物(Ⅴ)在氧化剂作用下形成1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-(2,3-环氧丙氧基)-2-丙醇(Ⅵ)，
Figure FDA00002563491800014
(d)、化合物(Ⅵ)与异丙胺反应得到1-(2-羟基-3-异丙胺基)丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅰ)，
Figure FDA00002563491800015
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅳ)的反应是在相转移催化剂的存在下进行的，所选用的相转移催化剂选自四正丁基氯化铵、四正丁基溴化铵、四正丁基氟化铵、四正丁基碘化铵、四正丁基硫酸氢铵、四正丁基氢氧化铵，其中所选用的相转移
催化剂优选为四正丁基溴化铵。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅴ)的反应是在碱性条件下进行的，所用的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠，其中所用的碱优选为氢化钠。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅴ)的反应中，丙烯醇既作为反应试剂又作为溶剂。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅳ)的反应需要氧化剂，所用的氧化剂选自过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧叔丁醇，其中所用的氧化剂优选为间氯过氧苯甲酸。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅳ)的反应是在合适的溶剂中进行的，所用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、水、1,4-二氧六环，其中所用的溶剂优选为二氯甲烷。
7.化合物1-烯丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅴ)。
8.化合物1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-(2,3-环氧丙氧基)-2-丙醇(Ⅵ)。
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