CN105777843A - 一种制备坎利酮的方法 - Google Patents

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王启发
程青芳
刘洲
耿琦琦
许兴友
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
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Abstract

本发明公开了一种制备坎利酮的方法，包括下列步骤：步骤1，将式（II）化合物与丙烯醛在催化剂作用下反应，得到式（III）化合物；步骤（2），将式（III）化合物与氯醌反应脱氢，即制得坎利酮；本发明提供的坎利酮的制备方法步骤短、操作简便、合成效率高，适于工业化生产；为制备坎利酮提供了一条新的途径。

Description

一种制备坎利酮的方法
技术领域
本发明属于有机制备技术领域，具体涉及一种制备坎利酮的方法。
背景技术
螺内酯是由美国辉瑞公司研发的盐皮质类固醇拮抗剂，现已在多国上市，主要用来治疗高血压和充血性心力衰竭；而依普利酮则是第一个具有选择性的醛固酮受体拮抗剂，其疗效与螺内酯相似，但几乎无螺内酯的内分泌副作用，具有更好的耐受性。
式（I）化合物坎利酮既是常用的利尿药，也是合成螺内酯和依普利酮等的关键中间体，其高效、简便的制备工艺对于螺内酯和依普利酮的合成具有非常重要的意义。
目前已有关于式（I）化合物坎利酮制备工艺的报道，主要有两种方法，一种是以去氢表雄酮为原料，经乙炔加成，格氏反应增碳、二氧化碳羧化、催化氢化、内酯化等反应得到五元螺环后，然后再经氧化、脱氢等反应制得；或以去氢表雄酮为原料，经Oppenauer氧化，烯醚化、环氧化、内酯化得到内酯化合物，再经溴化、脱溴化氢等反应制得。
该合成方法反应条件苛刻，对设备的要求高，不易操作，步骤多，试剂昂贵、总收率低，成本高。
第二种是以雄烯二酮为起始原料，经烯醚化、环氧化、内酯化得到内酯化合物，再经溴化、脱溴化氢等反应制得；该合成方法仍存在反应条件苛刻，反应路线长、时间周期长，操作复杂且收率不高等缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有制备式（I）化合物坎利酮报道的技术中反应条件苛刻、反应路线长、生产成本高、操作复杂的缺陷，提供一种简便有效的制备（I）化合物坎利酮的方法，该方法反应条件温和、反应路线短、操作简单。
本发明的技术方案概述如下：
步骤（1），将式（II）化合物醋酸去氢表雄酮与丙烯醛在催化剂、碱以及路易斯酸作用下反应，得到式（III）化合物17β-羟基-3-乙氧基-17α-孕甾-3,5-二烯-21-羧酸-γ-内酯；步骤（2），式（III）化合物与氯醌反应脱氢，即制得（I）化合物坎利酮。
合成路线为：
所述的步骤（1）中的催化剂为三氮唑并噁嗪卡宾盐，其结构为：
其中，R1、R2和R3分别为氢原子、C1~C6的烷基、C1~C4的卤代烷基、C1~C4的烷氧基、芳基、卤素等。
该催化剂催化效率高，其用量仅为式（II）化合物物质的量的5～10%。
所述的步骤（1）中的碱为碱金属的醋酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、有机胺等；且其用量为式（II）化合物物质的量的10~20%。
所述的步骤（1）中的路易斯酸为碱金属和碱土金属的卤化物，其中优选氯化锂。
所述的步骤（1）中的溶剂为弱极性溶剂，2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲苯、二氯乙烷等都比较适合作为本反应的溶剂，其中优先二氯乙烷。
用本工艺制备式（I）化合物坎利酮只需两步，总收率可达70%。
本工艺的优点：所用的试剂价廉、易得，步骤少，操作简单，总收率高。
具体实施方式
下面结合实施具体实施例，进一步说明本发明；应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例1式（III）化合物17β-羟基-3-乙氧基-17α-孕甾-3,5-二烯-21-羧酸-γ-内酯的制备
在氮气保护下，将20mmol式（II）化合物醋酸去氢表雄酮、24mmol丙烯醛、24mmol氯化锂、1.2mmol三氮唑并噁嗪卡宾盐催化剂（R1=R2=R3=CH3）和2mmolDBU加入严格干燥的反应瓶中，然后将绝对无水的20mL二氯乙烷注入反应瓶中，密封瓶塞，在室温下搅拌反应6h，停止搅拌，将20mL水加入，再搅拌反应1h；过滤，分出有机层，水层用二氯乙烷洗涤两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得白色固体，收率：85%。
实施例2式（III）化合物17β-羟基-3-乙氧基-17α-孕甾-3,5-二烯-21-羧酸-γ-内酯的制备
在氮气保护下，将20mmol式（II）化合物醋酸去氢表雄酮、24mmol丙烯醛、24mmol溴化锂、1.5mmol三氮唑并噁嗪卡宾盐催化剂（R1=R2=R3=Cl）和3mmol三乙胺加入严格干燥的反应瓶中，然后将绝对无水的20mL甲苯注入反应瓶中，密封瓶塞，在室温下搅拌反应7h，停止搅拌，将20mL水加入，再搅拌反应1h；过滤，分出有机层，水层用甲苯洗涤两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得白色固体，收率：80%。
实施例3式（III）化合物17β-羟基-3-乙氧基-17α-孕甾-3,5-二烯-21-羧酸-γ-内酯的制备
在氮气保护下，将20mmol式（II）化合物醋酸去氢表雄酮、24mmol丙烯醛、24mmol氯化钠、1.6mmol三氮唑并噁嗪卡宾盐催化剂（R1=R2=R3=CH2Cl）和3.2mmol碳酸铯加入严格干燥的反应瓶中，然后将绝对无水的20mL二氯乙烷注入反应瓶中，密封瓶塞，在室温下搅拌反应7h，停止搅拌，将20mL水加入，再搅拌反应1h；过滤，分出有机层，水层用二氯乙烷洗涤两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得白色固体，收率：78%。
实施例4式（I）化合物坎利酮的合成
将10mmol式（III）化合物和20mL二氯乙烷加入反应瓶中，搅拌溶解后，将10.5mmol氯醌加入，再加入10mL甲醇和5mL水，室温搅拌1h；然后将20mL水、0.95g硫代硫酸钠加入，室温下再搅拌1h。减压过滤，滤饼用二氯乙烷洗涤2次，分出有机层，依次用1M氢氧化钠溶液、蒸馏水和饱和食盐水洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得油状物。用甲醇-水混合溶剂结晶得白色固体，收率83%。

Claims (4)

1.一种制备坎利酮的方法，其特征在于该合成方法的反应式为：
包括下列步骤：
步骤（1），将式（II）化合物醋酸与丙烯醛在催化剂、碱以及路易斯酸作用下反应，得到式（III）化合物；
步骤（2），式（III）化合物与氯醌反应脱氢，即制得（I）化合物坎利酮。
2.根据权利要求1所述的一种制备坎利酮的方法，其特征在于：所述的步骤（1）中的催化剂为三氮唑并噁嗪卡宾盐，其结构为：
其中，R1、R2和R3分别为氢原子、C1~C6的烷基、C1~C4的卤代烷基、C1~C4的烷氧基、芳基、卤素；且其用量为式（II）化合物物质的量的5～10%。
3.根据权利要求1所述的一种制备坎利酮的方法，其特征在于：所述的步骤（1）中的碱为有机胺、碱金属和碱土金属的醋酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐；且其用量为式（II）化合物物质的量的10~20%。
4.根据权利要求1所述的一种制备坎利酮的方法，其特征在于：所述的步骤（1）中的路易斯酸为碱金属和碱土金属的卤化物。
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