CN107312060B - 一种制备螺内酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备螺内酯的方法，包括下列步骤：步骤1，将式(II)化合物与丙烯醛在催化剂、碱及路易斯酸作用下反应，得到式(III)化合物；步骤2，将式(III)化合物与氯醌反应，制得(IV)化合物；步骤3，将式(IV)化合物与硫代乙酸发生加成即制得螺内酯。本发明提供的螺内酯的制备方法具有合成路线短，所用的试剂价廉、易得，操作简单，总收率高，适于工业化生产的优点；为制备螺内酯提供了一条新的途径。

Description

一种制备螺内酯的方法
技术领域
本发明属于有机制备技术领域，具体涉及一种螺内酯的制备方法。
背景技术
螺内酯(式I)，化学名为(7α,17α)-7-(乙酰巯基)-17-羟基-3-氧代孕甾-4-烯-21-羧酸-γ-内酯，是由美国辉瑞公司研发的盐皮质类固醇拮抗剂，现已在多国上市，主要用来作为诊断和治疗原发性醛固酮增多症，也用于高血压的治疗以及用于低钾血症的预防。
目前已有关于式(I)化合物螺内酯制备工艺的报道，主要分为两类：一类是以去氢表雄酮为原料，经加成、格氏反应、二氧化碳羧化、还原、内酯化等反应得到五元螺环后，再经氧化、脱氢、加成等反应制得；或以去氢表雄酮为原料，经Oppenauer氧化、烯醚化、环氧化、内酯化、溴化、脱溴化氢、加成等反应制得。
该合成方法反应条件比较苛刻，不易操作，步骤多，试剂昂贵，总收率低。
第二类是以雄烯二酮为起始原料，经烯醚化、环氧化、内酯环化得到内酯化合物后，再经脱氢、水解、加成等反应制得。
该合成方法仍存在反应条件苛刻，反应路线长，操作复杂且收率较低等缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有制备式(I)化合物螺内酯报道的技术中反应条件苛刻、反应路线长、生产成本高、操作复杂的缺陷，提供一种简便有效的制备式(I)化合物螺内酯的方法，该方法反应条件温和、反应路线短、操作简单。
本发明的技术方案概述如下：
步骤(1)，在有机溶剂中，将式(II)化合物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮与丙烯醛在催化剂、碱以及路易斯酸作用下反应，得到式(III)化合物17β-羟基-3-乙氧基-17α-孕甾-3,5-二烯-21-羧酸-γ-内酯；步骤(2)，式(III)化合物与氯醌反应，制得(IV)化合物17β-羟基-17α-孕甾-4,6-二烯-3-酮-21-羧酸-γ-内酯；步骤(3)，式(IV)化合物与硫代乙酸在三氟甲磺酸三甲基硅酯作用下发生加成反应即制得反应式(I)化合物螺内酯。
合成路线为：
所述的步骤(1)中的催化剂为四氢吡啶并三氮唑卡宾盐，其结构为：
其中，R1、R2和R3分别为氢原子、C1～C6的烷基、C1～C4的卤代烷基、C1～C4的烷氧基、卤素等。
该卡宾盐催化剂催化效率高，其用量仅为式(II)化合物物质的量的5～10％。
所述的步骤(1)中的碱为碱金属或碱土金属的醋酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、有机胺等；且其用量为式(II)化合物物质的量的10～20％。
所述的步骤(1)中的路易斯酸为碱金属或碱土金属的卤化物，其中优选溴化锂；其用量为式(II)化合物物质的量的1.2倍。
所述的步骤(1)中的溶剂为弱极性溶剂，2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯乙烷等都比较适合作为本反应的溶剂，其中优先二氯乙烷。
用本工艺制备式(I)化合物螺内酯只需3步，总收率达到50％以上。
本工艺的优点：合成路线短，所用的试剂价廉、易得，操作简单，总收率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步说明本发明；应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例1式(III)化合物17β-羟基-3-乙氧基-17α-孕甾-3,5-二烯-21-羧酸-γ-内酯的制备
在氮气保护下，将20mmol式(II)化合物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮、24mmol丙烯醛、24mmol溴化锂、1.2mmol四氢吡啶并三氮唑卡宾盐催化剂(R1＝R2＝CH3，R3＝Cl)和2mmol三乙胺加入严格干燥的反应瓶中，然后将绝对无水的20mL二氯乙烷注入反应瓶中，密封瓶塞，在室温下搅拌反应5h，停止搅拌，将20mL水加入，再搅拌反应1h；过滤，分出有机层，水层用二氯乙烷洗涤两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得白色固体，收率：89％。
实施例2式(III)化合物17β-羟基-3-乙氧基-17α-孕甾-3,5-二烯-21-羧酸-γ-内酯的制备在氮气保护下，将20mmol式(II)化合物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮、24mmol丙烯醛、24mmol氯化锂、1.5mmol四氢吡啶并三氮唑卡宾盐(R1＝CH3，R2＝R3＝OCH3)和3mmol碳酸钾加入严格干燥的反应瓶中，然后将绝对无水的20mL甲苯注入反应瓶中，密封瓶塞，在室温下搅拌反应6h，停止搅拌，将20mL水加入，再搅拌反应1h；过滤，分出有机层，水层用甲苯洗涤两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得白色固体，收率：78％。
实施例3式(III)化合物17β-羟基-3-乙氧基-17α-孕甾-3,5-二烯-21-羧酸-γ-内酯的制备
在氮气保护下，将20mmol式(II)化合物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮、24mmol丙烯醛、24mmol溴化钾、1.4mmol四氢吡啶并三氮唑卡宾盐催化剂(R1＝R2＝CH2Cl，R3＝H)和3.4mmol醋酸钠加入严格干燥的反应瓶中，然后将绝对无水的20mL二氯乙烷注入反应瓶中，密封瓶塞，在室温下搅拌反应6h，停止搅拌，将20mL水加入，再搅拌反应1h；过滤，分出有机层，水层用二氯乙烷洗涤两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得白色固体，收率：84％。
实施例4式(IV)化合物17β-羟基-17α-孕甾-4,6-二烯-3-酮-21-羧酸-γ-内酯的合成
将20mmol式(III)化合物17β-羟基-3-乙氧基-17α-孕甾-3,5-二烯-21-羧酸-γ-内酯和50mL二氯乙烷加入反应瓶中，搅拌溶解后，将22mmol氯醌加入，再加入25mL甲醇和10mL水，室温搅拌1.5h；然后将50mL蒸馏水、2g硫代硫酸钠加入，室温下再搅拌1h。减压过滤，滤饼用二氯乙烷洗涤2次，分出有机层，依次用1M氢氧化钠溶液、蒸馏水和饱和食盐水洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得油状物。用甲醇-水混合溶剂结晶后得到白色的式(IV)化合物，收率：84％。
实施例5式(I)化合物螺内酯的合成
将20mmol新蒸馏的硫代乙酸、20mmol三氟甲磺酸三甲基硅酯和100mL四氢呋喃加入反应瓶中，搅拌均匀后，再加入10mmol式(IV)化合物，室温下搅拌反应1h。然后向反应瓶中加入50mL乙酸乙酯，再缓慢加入50mL饱和碳酸钠溶液，室温下搅拌0.5h，然后用50mL乙酸乙酯分三次萃取反应液，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得浅棕色固体，用甲醇重结晶后得到白色式(I)化合物的晶体，收率：76％，用HPLC归一法测得纯度：99.6％。

Claims (4)

1.一种制备螺内酯的方法，其特征在于该合成方法的反应式为：
包括下列步骤：
步骤1，将式(II)化合物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮与丙烯醛在催化剂、碱及路易斯酸作用下反应，得到式(III)化合物17β-羟基-3-乙氧基-17α-孕甾-3,5-二烯-21-羧酸γ-内酯；
所述的步骤1中的催化剂为四氢吡啶并三氮唑卡宾盐，其结构为：
其中，R1、R2和R3分别为氢原子、C1～C6的烷基、C1～C4的卤代烷基、C1～C3的烷氧基，卤素；
步骤2，式(III)化合物与氯醌反应脱氢，制得(IV)化合物17β-羟基-17α-孕甾-4,6-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯；
步骤3，式(IV)化合物与硫代乙酸在三氟甲磺酸三甲基硅酯作用下发生加成反应即制得式(I)化合物螺内酯。
2.根据权利要求1所述的一种制备螺内酯的方法，其特征在于：所述的步骤1中的催化剂用量为式(II)化合物物质的量的5～10％。
3.根据权利要求1所述的一种制备螺内酯的方法，其特征在于：所述的步骤1中的路易斯酸为碱金属和碱土金属的卤化物；且其用量为式(II)化合物物质的量的1.2倍。
4.根据权利要求1所述的一种制备螺内酯的方法，其特征在于：所述的步骤1中的碱为有机胺、碱金属和碱土金属的碳酸盐、醋酸盐、碳酸氢盐；且其用量为式(II)化合物物质的量的10～20％。
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