发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足,提供一种新型大环(8元环以上的大环)环硫酸酯。该类化合物是具有高活性的化工及医药中间体,能够以此为原料制备多种高附加值的产品。
本发明的另一目的在于提供上述新型大环环硫酸酯的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述新型大环环硫酸酯的应用:一方面,通过将长链二醇类化合物转化为环硫酸酯再开环,可以实现二醇类化合物的选择性高效转化,从而缩短合成步骤和降低工艺成本,拓展长链二醇类化合物的用途;另一方面,大环环硫酸酯化合物作为重要的中间体,可以高效地向各种母体分子(如药物,生物大分子,功能材料等)引入一个带有各种官能团的长链,从而赋予母体各种功能(如亲水,亲油等)。
本发明的目的通过下述技术方案实现:
一种新型大环环硫酸酯,包括大环环亚环硫酸酯和大环环硫酸酯,其结构式分别如式Ⅰ和Ⅱ所示:
其中,X、Y分别或共同为成环最短链上总原子数在4以上的长链烷烃、支链烷烃、烯烃、氧杂烷烃、硫杂烷烃或氮杂烷烃等;即X、Y分别或共同为(CH2)n、(CH2CH2Z)n或(CH2ZCH2)n等,Z为O、S、NR(R为烷基,烯基、常见氨基保护基,如Boc,Fmoc,Cbz等)等,n优选为1至100间自然数。
上述新型大环环硫酸酯的制备方法,所述的新型大环环硫酸酯为大环环亚硫酸酯时,其制备包括如下步骤:以长链二醇类化合物为原料,在碱的作用下与二氯亚砜反应发生环化得到大环环亚硫酸酯。
所述的长链二醇类化合物优选为两羟基间成环最短链上原子总数为4以上的长链二醇类化合物。
所述的碱包括无机碱和有机碱,如碳酸钾、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶和二异丙基乙基胺;最优选的,所述的碱为二异丙基乙基胺。
所述的长链二醇类化合物的浓度优选为小于等于0.1摩尔/升。
所述的长链二醇类化合物、二氯亚砜与碱的摩尔比优选为1:1.0~3.0:2.0~7.0。
所述的二氯亚砜优选为稀释后缓慢滴加到反应体系中。
优选的,所述的新型大环环硫酸酯为大环环亚硫酸酯时,其制备包括如下步骤:将长链二醇类化合物和碱溶解于卤代烃类溶剂中;将用卤代烃类溶剂稀释的二氯亚砜缓慢滴加到长链二醇和碱的溶液中,滴加结束后进行反应即得到大环环亚硫酸酯。所述的卤代烃类溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等;所述的长链二醇类化合物的浓度优选为小于等于0.1摩尔/升,长链二醇类化合物、二氯亚砜与碱的摩尔比优选为1:1.0~3.0:2.0~7.0。更优选的,所述的长链二醇类化合物为两羟基间成环最短链上原子总数为4以上的长链二醇类化合物,碱为二异丙基乙基胺,卤代烃类溶剂为二氯甲烷,长链二醇类化合物、二氯亚砜与碱的摩尔比为1:2:4.8。
所述的新型大环环硫酸酯为大环环硫酸酯时,其制备包括如下步骤:将通过上述制备方法得到的大环环亚硫酸酯在金属的催化下通过高碘酸钠氧化得到大环环硫酸酯。
上述新型大环环硫酸酯在羟基化合物选择性官能团化中的应用。一种新型大环环硫酸酯的选择性转化方法,包含如下步骤:在亲核试剂的作用下对大环环硫酸酯开环,随后水解得到的单硫酸酯中间体,从而得到末端带有官能团的羟基化合物。
本发明相对于现有技术具有如下优点和效果:
(1)本发明的大环环亚硫酸酯和大环环硫酸酯的主要原料大部分来源丰富,价格低廉。
(2)本发明的大环环亚硫酸酯和大环环硫酸酯制备工艺较简单,工艺参数较易控制,产率高。
(3)本发明的大环环亚硫酸酯和大环环硫酸酯结构新颖,没有相关的报道或产品;大环化合物的合成被认为是有机合成的难点,但是本发明能够高效地制备大环环硫酸酯。
(4)本发明的大环环亚硫酸酯和大环环硫酸酯能够在室温下长期稳定保存,能在温和条件下进行开环反应而制备各种长链二醇的衍生物(末端带有官能团的羟基化合物),具有重要的应用前景,可以广泛地应用于精细化工产品和医药中间体的合成与制备,能大幅度缩短反应步骤,提高合成效率,降低成本;能简化大量化工原料和医药中间体的合成途径,有重要的应用前景。
具体实施方式
下面通过实施例,进一步阐明本发明的突出特点和显著进步,但仅用于说明本发明而决不限制本发明。
实施例1(分步法合成大环环硫酸酯)
在0℃下,将四聚乙二醇(10.0克,51.5毫摩尔)和二异丙基乙基胺(43.1毫升,247.2毫摩尔,4.8当量)溶解于二氯甲烷(1000mL)中,在搅拌下向此溶液中缓慢滴加二氯亚砜(7.5毫升,103.0毫摩尔,2当量,溶于100毫升二氯甲烷),滴加结束后在室温下继续搅拌反应一小时。向反应体系中加水淬灭反应,饱和食盐水洗反应液,水相用二氯甲烷萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂得到深褐色残液,残液通过柱层析纯化,而得到如式(1)所示的大环环亚硫酸酯(10.3克,产率83%)。
将上步所得的大环环亚硫酸酯溶解于乙腈-四氯化碳-水(85毫升-85毫升-85毫升)的混合溶剂中,在0℃搅拌下,分别加入NaIO4(10.97克,51.3毫摩尔,1.2当量)和RuCl3·3H2O(0.058克,0.21毫摩尔,0.005当量),室温反应1小时,碳酸氢钠淬灭反应,反应液用乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂得到无色残液,残液通过柱层析纯化,而得到如式(2)所示的大环环硫酸酯(9.42克,产率86%)。
实施例2(“一锅法”合成大环环硫酸酯)
在0℃下,将四聚乙二醇(10.0克,51.5毫摩尔)和二异丙基乙基胺(43.1毫升,247.2毫摩尔,4.8当量)溶解于二氯甲烷(1000mL)中,在搅拌下向此溶液中缓慢滴加二氯亚砜(7.5毫升,103.0毫摩尔,2当量,溶于100毫升二氯甲烷),滴加结束后在室温下继续搅拌反应一小时。向反应体系中加水淬灭反应,饱和食盐水洗反应液,水相用二氯甲烷萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂得到深褐色残液,残液通过一段短硅胶柱过滤得到如式(1)所示的大环环亚硫酸酯(12.0克,产率97%)。
将上步所得的环硫酸酯溶解于乙腈-四氯化碳-水(100毫升-100毫升-100毫升)的混合溶剂中,在0℃搅拌下,分别加入NaIO4(13.2克,61.8毫摩尔,1.2当量)和RuCl3·3H2O(0.067克,0.26毫摩尔,0.005当量),室温反应1小时,碳酸氢钠淬灭反应,反应液用乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂得到无色残液,残液通过柱层析纯化,而得到如式(2)所示的大环环硫酸酯(7.39克,产率56%)。
实施例3(制备碳环的大环环硫酸酯)
在0℃、干燥条件下,将1,12-十二烷二醇(15克,74.1毫摩尔)和二异丙基乙基胺(62.0毫升,355.9毫摩尔,4.8当量)溶解于二氯甲烷(1500mL)中,在搅拌下向此溶液中缓慢滴加二氯亚砜的二氯甲烷溶液(二氯甲烷375mL,含二氯亚砜10.8毫升、148.3毫摩尔、2当量),滴加结束后在该温度下继续搅拌反应一小时。接着向反应混合液中加水淬灭反应,再用饱和食盐水洗,分液后水相用二氯甲烷萃取2次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂得到深褐色残液,残液通过一段短硅胶柱过滤得到大环环亚硫酸酯的粗产品(18.4克)。
将上步所得的大环环亚硫酸酯溶解于乙腈-四氯化碳-水(100毫升-100毫升-150毫升)的混合溶剂中,在0℃剧烈搅拌下,分别加入NaIO4(19.8克,92.7毫摩尔,1.2当量)和RuCl3·3H2O(100.5毫克,0.39毫摩尔,0.005当量),反应20分钟,接着移到室温继续反应20分钟,过滤滤除沉淀,沉淀用二氯甲烷洗涤。反应液用二氯甲烷萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂得到黄色残液,残液通过柱层析纯化,而得到如式(3)所示的大环环硫酸酯(5.9克,产率30%)。
实施例4(制备烯烃的大环环亚硫酸酯)
(1)制备丙二醇单三苯甲基醚
在25℃、干燥条件下,将丙二醇(17.0克,223毫摩尔)、三乙胺(46.7毫升,335毫摩尔,1.5当量)和4-N,N-二甲基吡啶(2.7克,22.3毫摩尔,0.1当量)溶解于二氯甲烷(800mL)中,在搅拌下向此溶液中缓慢滴加三苯甲基氯的二氯甲烷溶液(二氯甲烷50mL,含三苯甲基氯74.7克、268毫摩尔、1.2当量),滴加结束后在回流继续搅拌反应一小时。接着向反应混合液中加水淬灭反应,再用饱和食盐水洗,分液后水相用二氯甲烷萃取2次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂得到浅黄色残液,残液用硅胶柱层析纯化,而得到如式(4)所示的丙二醇单三苯甲基醚(54.1克,产率76%)。
(2)制备4,9-二氧杂-顺-6-十二烯-1,12二醇双三苯甲基醚
在0℃、干燥条件下,将丙二醇单三苯甲基醚(43.8克,137毫摩尔,3当量)溶解于干燥四氢呋喃(250毫升)中,氮气保护下加入到氢化钠(4.6克,115毫摩尔,60%含量分散于矿物油中,2.5当量)的四氢呋喃(50毫升)悬浊液中,搅拌10分钟后向反应液滴加顺-1,4-二溴-2-丁烯(9.8克,45.8毫摩尔,1当量)的四氢呋喃溶液(30毫升)。所得反应液在室温下搅拌4小时,接着向反应混合液中加水淬灭反应,加入100毫升乙酸乙酯,再用饱和食盐水洗,分液后水相用乙酸乙酯萃取2次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂得到残液,残液用硅胶柱层析纯化,而得到如式(5)所示的4,9-二氧杂-顺-6-十二烯-1,12二醇双三苯甲基醚(26.5克,产率84%)。
(3)制备4,9-二氧杂-顺-6-十二烯-1,12二醇
在0℃、干燥条件下,将4,9-二氧杂-顺-6-十二烯-1,12二醇双三苯甲基醚(21克,30.5毫摩尔)溶解于甲醇中,加入对甲苯磺酸的一水合物(0.58克,3.1毫摩尔,0.1当量)。所得反应液在室温下搅拌8小时,接着向反应混合液中加入氢氧化钠溶液(1毫升,5摩尔/升)淬灭反应,减压蒸除溶剂得到残液,残液用硅胶柱层析纯化,而得到如式(6)所示的4,9-二氧杂-顺-6-十二烯-1,12二醇(5.79克,产率93%)。
(4)制备烯烃的大环环亚硫酸酯
在0℃、干燥条件下,将4,9-二氧杂-顺-6-十二烯-1,12二醇(2.3克,11.3毫摩尔)和二异丙基乙基胺(3.1毫升,22.5毫摩尔,2当量)溶解于二氯甲烷(300mL)中,在搅拌下向此溶液中缓慢滴加二氯亚砜的二氯甲烷溶液(二氯甲烷40mL,含二氯亚砜0.8毫升、11.3毫摩尔、1.0当量),滴加结束后在该温度下继续搅拌反应一小时。接着向反应混合液中加水淬灭反应,再用饱和食盐水洗,分液后水相用二氯甲烷萃取2次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂得到深褐色残液,残液用硅胶柱层析纯化,而得到如式(7)所示的大环环亚硫酸酯(1.58克,产率56%)。
实施例5(制备含硫的大环环亚硫酸酯)
(1)制备对甲苯磺酸三苯甲氧基丙酯
在0℃下,将对甲苯磺酰氯溶液(7.9克,41.5毫摩尔,1.2当量,溶解于50毫升四氢呋喃中)滴加到实施例4中丙二醇单三苯甲基醚(11克,34.5毫摩尔)和氢氧化钠(2.8克,69.1毫摩尔,2当量)的四氢呋喃(200毫升)和水(100毫升)的溶液中。滴加结束后,反应液在室温下搅拌12小时,用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩的残液,残液用硅胶柱层析纯化,而得到如式(8)所示的硫酸酯(14.1克,产率86%)。
(2)制备4,8-二硫杂十一烷-1,11-二醇二三苯甲基醚
在25℃、干燥和氮气保护下条件下,对甲苯磺酸三苯甲氧基丙酯(13.1克,27.7毫摩尔,2.5当量)、丙二硫醇(1.2克,11.1毫摩尔)和碳酸钾(4.6克,33.3毫摩尔,3当量)的氮,氮-二甲基甲酰胺溶液(80毫升)搅拌反应12小时,加入水(400毫升),乙酸乙酯萃取2次,合并有机相,干燥,减压蒸除溶剂得到深褐色残液,残液用硅胶柱层析纯化,而得到如式(9)所示的4,8-二硫杂十一烷-1,11-二醇二三苯甲基醚(5.4克,产率68%)。
(3)制备4,8-二硫杂十一烷-1,11-二醇
在25℃、干燥和氮气保护下条件下,4,8-二硫杂十一烷-1,11-二醇二三苯甲基醚(5.1克,7.2毫摩尔)、苯甲醚(1.96毫升,18毫摩尔,2.5当量)和对甲苯磺酸单水合物(0.14克,0.7毫摩尔,0.1当量)的甲醇(100毫升)溶液搅拌4小时。加入氢氧化钠溶液(80毫克,溶于0.5毫升水中),干燥,减压蒸除溶剂得到浅黄色残液,残液用硅胶柱层析纯化,而得到如式(10)所示的4,8-二硫杂十一烷-1,11-二醇(1.5克,产率94%)。
(4)制备含硫的大环环亚硫酸酯
在0℃、干燥条件下,将4,8-二硫杂十一烷-1,11-二醇(1.1克,4.9毫摩尔)和二异丙基乙基胺(2.7毫升,19.6毫摩尔,4当量)溶解于二氯甲烷(100mL)中,在搅拌下向此溶液中缓慢滴加二氯亚砜的二氯甲烷溶液(二氯甲烷10mL,含二氯亚砜0.7毫升,9.8毫摩尔、2当量),滴加结束后在该温度下继续搅拌反应一小时。接着向反应混合液中加水淬灭反应,再用饱和食盐水洗,分液后水相用二氯甲烷萃取2次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂得到深褐色残液,残液用硅胶柱层析纯化,而得到如式(11)所示的大环环亚硫酸酯(0.57克,产率43%)。
实施例6(制备含氮的大环环亚硫酸酯)
(1)制备N,N-叔丁氧羰基-3,6-二氮杂-1,8-辛二醇
在室温下,将3,6-二氮杂-1,8-辛二醇(购于北京伊洛凯科技有限公司,5克,33.7毫摩尔)溶解于四氢呋喃(100毫升)中,加入碳酸氢钠(14.2克,169毫摩尔,5当量)的水(100毫升)溶液。搅拌下,将二叔丁氧碳酸酐(18.4克,84毫摩尔,2.5当量)的四氢呋喃溶液(20毫升)滴加到上述的反应液中。滴加结束后继续在室温先反应6小时,二氯甲烷萃取反应液,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂得到浅黄色残液,残液用硅胶柱层析纯化,而得到如式(12)所示的N,N-叔丁氧羰基-3,6-二氮杂-1,8-辛二醇(10.7克,产率91%)。
(2)制备含氮的大环环亚硫酸酯
在0℃、干燥条件下,将N,N-叔丁氧羰基-3,6-二氮杂-1,8-辛二醇(2.8克,8.0毫摩尔)和二异丙基乙基胺(5.0克,38.6毫摩尔,4.8当量)溶解于二氯甲烷(60mL)中,在搅拌下向此溶液中缓慢滴加二氯亚砜的二氯甲烷溶液(二氯甲烷20mL,含二氯亚砜1.2毫升,16.1毫摩尔、2当量),滴加结束后在该温度下继续搅拌反应一小时。接着向反应混合液中加水淬灭反应,再用饱和食盐水洗,分液后水相用二氯甲烷萃取2次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂得到深褐色残液,残液用硅胶柱层析纯化,而得到如式(13)所示的大环环亚硫酸酯(1.6克,产率49%)。
实施例7(大环环硫酸酯的转化,以苄醇为例)
在0℃和氩气保护下,将苯甲醇(250毫克,2.31毫摩尔)缓慢滴加至搅拌下的氢化钠(60%分散于矿物油,111毫克,2.78毫摩尔,1.2当量)的四氢呋喃(20毫升)悬浊液中,反应液在0℃继续搅拌30分钟。加入实施例1或2中制备的大环环硫酸酯(663毫克,2.59毫摩尔,1.1当量)的四氢呋喃(5毫升)溶液,升至室温并搅拌4小时。用水(0.1毫升)淬灭反应,向反应体系中加入98%浓硫酸(0.25毫升),反应液继续搅拌40分钟,加入饱和碳酸氢钠溶液至中性,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂得到无色残液,残液通过柱层析纯化,得到如式(14)所示的苄基取代的四聚乙二醇(淡黄色液体,610毫克,产率93%)。
实施例8(大环环硫酸酯的转化,以叠氮化钠为例)
在100mL圆底烧瓶中加入实施例1或2中制备的大环环硫酸酯(1.0g,3.91毫摩尔,1当量)、叠氮化钠(0.38g,5.86毫摩尔,1.5当量),N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(50mL),加热至80℃搅拌反应2h,点板监测原料反应完后,减压移除DMF。接着加入50mL四氢呋喃,水(0.07g,3.91毫摩尔,1当量),98%浓硫酸(0.19g,1.96毫摩尔,0.5当量),搅拌反应30分钟,旋干溶剂,直接柱层析得到如式(15)所示的叠氮取代的四聚乙二醇(1.78g,产率97%)。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。