JPS5955830A - 末梢神経系統における興奮伝導の刺戟剤としての医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬、より具体的には新規医薬組成物、即ち運
動障害を有する末梢神経系統の各捗損傷（神経炎、多発
性神経炎、多発根神経炎）の治療、以前に起こった脳の
血管の損傷の後遺症の治療、遺伝的或いは獲得形成の筋
無力症その他の神経−筋肉病の治療、出産における分娩
の刺戟、胃腸経路のアトニー（弛緩ンおよび無動症の患
者の治療などに有用な末梢神経および中枢神経系統にお
ける神経−筋肉伝達、平滑筋および興奮を生ぜしめる刺
戟剤に関する。

従来、神経−筋肉伝達を刺戟する医薬組成物、即ちプロ
セリン（ネオスチグミン）、ガランタミン（リハリン）
、オキサジル（アンベノニウムクロロベンジルクロライ
ド）などの可逆性−効果コリンエステラーゼ＋５ｆｌ害
薬が知られている。しかしｌヨから、これらの従来技術
の製剤は短時間および不十分な治療効果を有するにすぎ
ず、高い毒性（マウスに皮下注射したガランタミンのＬ
Ｄ５０は／グｒダ７ｙ、ｇであり、腹ｊ控内に投与した
鴇台はＬＤ５ｏは／／πダ／　Ｋ９であり、皮下注射し
たプロセリンのＬＤ、。

はθ、’ｌｆｎ！／Ｋｙである）を有する。

更に、ガランタミンはユキノハナの特別の変ｆ１ｇ（Ｇ
ａ１ａｎｔｈｕｓ　　Ｗｏｒｏｎｏｗｌ　　Ａ、　Ｌｏ
ｓ、）から製造されるので極めて高価であり、得ろこと
が１］将＋ｌｌ／、！：化合ｌ吻である。

本発明の主な目的は、低い−ｔＢ性を・１１シ、コリン
−７−スｆラーゼの押部１と興・ｉ；Ｖ　”Ｊ能は膜の
ノＪリウム通路を妨害する能力とを結合することによシ
ｉ＆　ＨＩＤ　’ｔｌＬ位を延長するところの、末イ［
４神経および中枢神経系統における神経−筋肉伝達、平
滑筋を刺戟し、興奮を改良する新規な医薬組成物を提供
することである。

本発明による医薬組成物は新規であり、これまで文献上
知られていない。

本発明による末梢および中枢神経系統における神経−筋
肉伝達、平滑筋および興奮伝導の刺戟剤としての新規医
薬組成物は、活性成分および医薬希釈剤よシなるもので
あり、活性成分としては次の一般式 で表わされるターアミノ−，２，Ｊ、Ｊ’、Ｊ、７゜♂
−へキサヒドロ−／Ｈ−シクロペンタ（ｂ）キノリン−
水利物塩酸塩を含有するものである。

本発明による医薬組成物は、好゛ましくは注射液および
錠剤として用いられる。本発明による注射液形態の医薬
組成物は、好ましくは活性成分をｌ！重脅゛チで含有し
、医薬用希釈剤として３３〜２．０のｐＨに酸性化した
二回蒸留の水を含有する。

鉄剤形に、！４の本発明による製剤は、好１しくけ活性
成分を／３−ＪＯＮｉ１Ｏ量で含有する。炭剤用の医薬
用希釈剤とし７ては、好ましくは、デン粉又は糖粉末が
含まれる。

本発明による医薬組成物は、新しい種類の薬理学的活性
を有し、その主たる出現は神経−筋肉伝達の刺戟、興奮
可能な組織（神経　Ｘｌｌ滑筋および構成部）におけろ
興’ｒｔｉ　（Ｄ増大、並びに神経、神経−筋肉シナラ
プスが損傷した場合のそれらにおける伝導の回復である
。

特別の実験的横開により、本発明によるこの医薬組成物
の作用の原理は次の分子レベルにおける効果の組合せに
基づくことが示された：／）それは興奮可能な膜のカリ
ウム通路を妨害する、および　、２）それはコリンエス
テラーゼを抑制する。

本発明による製剤は、末梢神経系統の各種損傷（神経炎
、多発性神経炎、多発根神経炎）の治療に有用である。

これらの症例において、その効果はプロセリン、ガラン
タミン、オキサジルなどの公知のコリンエステラーゼ阻
害薬を含むその他の全ての医薬組成物の治療効果よりも
すぐれているものである。他の如何なる柳類の治療も如
何なる治療効果も与えないような長ＪＵＪ間の病におい
てさえも神経機能の回復が観察されている。

特に良好な治療結果が、本発明による製剤が痙縮の存在
においてさえもその効果を与える顔面神経の神経炎の治
療の場合に得られる。本発明の製剤の鎮痛効果により、
神経根拠および神経根神経炎の場合において、組合わさ
れた積極的効果を及Ｉチす。それは痛み症候群を除去し
、神経−筋肉シナラプスの機能を回復する。

余り顕著ではないが、積極的フ、（効果が筋無力症、遺
伝的神経−筋肉病、散在性硬化症の場合に、本でい 発明による製剤によって示さ却チ。それは脳器管剤は頭
骨外傷などの後遺症を仔するアツ′ローム性脳動脈硬化
症に悩む患者の記憶の改善にも寄与する。本発明の製剤
は又小腸アトニー、膀胱アトニー、弱い労働活ｌ抽並び
に成る種の形態のインポテンスの治療の処方に用いるこ
とができる。

本発明による医薬組成物は、動物および診療所において
各種病気に悩む思考について実験的に試験を行った。

即ち、本発明の医薬組成物のラットの横隔膜試ｉ斗、カ
エルのｉＡ：　）ＨＡ筋肉、ウサギの座骨神経に対する
実験において、神経−筋肉伝達に及ぼす効果が研究され
た。

実験は、体重、２ｏｏｇの雄ラットから得られた横１イ
＾１模試料について行われる。横隔ｊ１カから適当な２
０朋長の神経を有する！〜ざ關幅の筋肉片が切り出され
る。この試料を通気されたタイロード液を有する浴中に
入れ、二倍量のグルコース合邦を用い２０℃の温度にお
いて溶液のｐＨを７．３にする。　この神経は筋肉試料
が刺戟を力えられる二本の銀製の’＋ｉ：ｆ、　（ｉｉ
、　Ｊ二におかれる。

刺戟パラメータは７ミリ秒間隔の矩形パルス、その間の
２秒間隔の１０　／Ｚルスの群および群間の／分間隔で
あり、電圧は７．２〜／ｊＶである。

実験の結果、浴に本発明による医薬組成物を／、１０−
７Ｍの濃度で添加すると、横隔膜の収縮の振幅を７≠〜
♂ｏｑｂだけ増大させることが示された。

この増大は化合物を溶液から除去後緩やかに下降するが
、洗浄除去後／時間後に２いても収縮はなお３％増大し
たま−まである。

同様な濃度において、ガランタミンは振幅の増大を、２
ｇ％与え、その効果は短時間のものであシ、洗浄開始後
２０分間後に消滅する。

カエルの腹部の切断された直腸筋肉を空気を通したリン
ゲル溶液（ｐＨ＝７．４’）を有する容器中に入れる。

筋肉収縮はひずみゲージにより記録される。アセチルコ
リンを溶液中に／、１０−６Ｍの最終濃度になるまで導
入する。本発明の製剤を溶液中にその最終濃度か／、１
０〜／、１０−６Ｍとなるように導入する。本発明の化
合物の背景に対して、アセチルコリンは対照例のものに
比べて１１０％すぐれた収縮を起こす。この効果は７０
〜７３分以内に起こり、化合物を溶液から除去すると徐
々に消失する。除去後、２５分後においてもアセチルコ
リンに対する応答はノ爪お対照値に対して／３０％に等
しい。

同一条件下において、ガランタミンおよびプロセリンは
アセチルコリンの効果について顕著さがより低く、より
短時間の増大を与えるにすぎない。

ウサギの座骨神経（Ｉｎ　５ｌｔｕ　）　　についての
実験に」？いて本発明の化合物は腓腹筋の振幅をアセチ
ルコリンの添加に対する応答において、ＳＯ〜７ｇ係増
大する。この効果は又持続性である。それは本発明の化
合物の添〃旧麦／時１ｉｊＪ後においてもなお観察され
る。

微小端板１ｂ１位（ｇｐｐ）に対する効果を神経−筋肉
シナラプス（腓骨神経−伸筋−ｄｉｇｉｔｏｒｕｍｌｏ
−ｎｇｕｓ　）について研究した。マウスに本発明の化
合物を９２〜１０．弘πノ／Ｋｙ　（ＬＬ）、。の１０
．−２０チ）の投Ｊｉ量で力え、その後注射後の異った
時間限反Ｈに殺し、神経−筋肉試料を単離し、微小ＥＰ
ＰをイＶ［究する。

統計的には次の端板取位のパラメーターを用いる二頻１
ｆ（ｆ）、振幅（Ａ）および継続時間（１）。

対照試料においては、微小端板電位の・ζラメ−ターは
次の通りである：　ｆ　＝　３．０　／／秒、Ａ＝Ｏｊ
ｍＶｓ　　ｔ＝０．３　ミリ秒。本発明による組成物を
１０Ｍで添加すると、パラメーターは次の如く変化する
：ｆ＝３．Ｏ／／秒、Ａ　＝　／、　、２　ｍＶ、ｔ＝
７、Ｏミリ秒。

従って、微小ＥＰＰの振幅および継続時間の増大が観察
される。この効果は、僅かな継続時間のものであり、そ
れは医薬組成物の添加後３０分以内に単離された製剤に
おいてのみ検出される。

本発明による製剤はクラーレ系の筋弛緩薬、特にｄ−ツ
ボクラリンの効果を弱める。それは後者の毒性を低下さ
せる。よって、マウスについての実験において、対照群
、および本発明の医薬組成物を予め投与しておいた試験
群におけるｄ−ツボクラリンの平均致死策が求められる
。筋弛緩薬のＬＤ、。は０．２タグ／ＫＰからＯ９乙り
πり／に９に増大する。

ツボクラリンをｏ、２ｓｍｐ／Ｋｙで静脈内に投与する
と、神経−筋肉伝達の妨害によりウサギの首の垂れ下り
が生ずる。この徴候の記録後に本発明の化合物を／、３
、λ、！；、Ｊ−、、２ダ／　Ｋｐで静脈内に注射する
と、筋肉緊張の回復が得られる。抗りラーレ剤的効果の
継続時間は３ｏ−ｔｔ−ｏ分である。

本発明の化合物の平滑筋対象物に対する効果がラットの
子宮、輸精管および腸について研究された。動物を錠切
りにより般傷し、腹腔ケ開き平滑筋器官を切出し、生理
液を含有する容器内に移す。

／Ｓ　Ｘ　２　ｙｎｍの片を帰管から切出し、絹糸片の
両端に固定し、この筋肉試料を試験単位室内に置く。筋
肉の収縮活動を同長性の条件下に張力泪を用いて記録す
る。筋肉は通気された生理溶液の連続流内に置かれる。

自発的収縮が記録され、作動薬（アセチルコリン、オキ
シトシン、アドレナリン、セロトニン、ヒスタミン、Ｋ
Ｃｌ）に対する収縮応答が記録される。本発明の化合物
は応答を高めながら、Ｋ＋を除いて全ての作動薬に対す
る応答において収縮の振幅を増大させる。通常のコリン
エステラーゼの阻害薬はそのような効果は有さす、単に
アセチルコリンの作用に対する子宮の応答を僅かに増大
させるにすぎない。

本発明の化合物の刺戟効果は、又持続性を有し、それを
溶液から除いた後ｔＩ０分間後においても検出される。

特別の室に置かれたラットの座骨神経についての実験に
おいて、本発明の化合物の興奮の伝導性に対する効果が
研究された。刺戟電極を通じて、パルスが通され、第二
の記録電極かり４奮に応答する神経作用電位の記録の役
割を果たす。

製剤を／、ＩＯ−〜／、１０Ｍの範囲において電極間の
限られた長さの神経に適用する。！、　／　０−５Ｍの
濃度のＫＣＩが電導性の妨害を引起こす。本発明の化合
物はこの妨害を除去し、神経の伝導性を回復する。

実験研究の結果、本発明による化合物は次の二群の効果
を有することが示された：　コリンエステラーゼの抑制
による短時間（最大３０分間）の効果、および筋肉およ
び神経繊維に対する直接効果によって説明することので
きる長時間の効果。本発明の化合物はガランタミンおよ
びプロセリンのような通常のコリンエステラーゼ阻害薬
と比べて同様の特徴であって明確に区別された相異を有
するものである。

後者の試薬とは対照的に、本発明の化合物は神経−筋肉
伝達により顕著な効果を示し、平滑筋を刺戟し、耐以外
のあらゆる作動薬の効果を増大する。本発明の化合物は
ＫＣＩによる妨害の後に神経にふ・ける興奮の伝導性を
１引復する。

脳アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣＥ）および血清ブ
チリルコリンエステラーゼ（ＢｕＣＥ）の精製された製
剤についての実験においで、本発明による化合物は抑削
効果の強度に関してガランタミンよりすぐれ、プロセリ
ン近似するものであることが示された。

そのＡＣＥに対する抑制定数に＋は／、グアＸ１０−７
Ｍであシ、ＢｕＣＥに対してｔ、　Ａ　Ｘ　／θ−９Ｍ
である。本発明の化合物は組合わせた態様でＡｃＥを抑
：ｉｌＪ　Ｌ、非−競争的態様においてＢｕＣＥを抑制
する。

ガランタミンについては、Ｋｉはそれぞれ、！、３　Ｘ
１０−６Ｍ（ＡＣＥ）および／、　７　Ｘ１０−”　Ｍ
　（Ｂｕ　ＣＥ　）であり、プロセリンについてはｔ、
ｊＸｌｏ−８Ｍ（ＡＣＥ）および／、ｊＸｌｏ　Ｍ（Ｂ
ｕＣＥ）である。

本発明による製剤を／、１０〜／、１０　Ｍの濃度で用
いることによシミ気興ＩＫ性膜におけるカリウム電流を
３゛０〜７０％で有効に妨害する。この効果は膜のカリ
ウム通路の公知の抑制剤（≠−アミノピリジン）に特徴
的なものである。しかしながら、試験電圧パルスを１０
ミリ秒から７秒に延長するとび一アミノピリジンによる
に＋電流の抑制は消えるのに対して本発明による医薬組
成物の効果は十分に保持される。電位を固定することな
く、本発明の化合物は膜効果の電位の著しい延長を引起
こす。

マウス、ラット、ウサギおよびイヌについての実験にお
いて、本発明による化合物の挙動、脳波、訓練に及ばず
影響、および、催眠剤、アレコリン、ニコチン、アポモ
ルフイン、フェナミン、Ｌ−ＤＯＦＡ％　！−ヒドロキ
シトリプトファンと組合わせた場合の効果が研究さ扛た
。少最の投与量においては、それは動物の挙動を変えな
い。１０−、）、０１ｎｙ　／　Ｋｙの投与量において
は、それは中枢神経系統に対する刺戟効果を表わし、イ
ライラに対する活性応答を静める。更に投与量を〜」め
ると、動物の興奮、ふるえ、Ｍ−コリン作用性系統の刺
戟の徴候、即ち過流涯、過発汗、下痢などが観察される
。

毒性の投与量においては、痙彎が生ずる。

本発明による医薬組成物は、アレコリンの効果を強める
。アポモルフイン、フェナミンおヨヒＬ−ＤＯＦＡの効
果は、本発明の化合物によってはその高投力量（１０，
グ〜λＯ９ｒ叩／に２）においてのみ高められる。

それはＴ字型迷路におけるラットのｉｌ＋練を容易にす
る。

従って、実験ナータは、本発明による化合物はコリンエ
ステラーゼ阻害薬の全ての効果を有することを示した。

しかし、それに加えて本発明の化合物し［・他の如何な
る抗コリンエステラーゼ試薬について説明されたことの
なかった多くの特性、即ち、筋肉に対する持続性の直接
的な刺戟効果、神経における興奮の伝導の回復および刺
戟する能力を何するものである。

本発明は初めてその作用スペクトルがコリンエステラー
ゼの抑制と膜のカリウム通路の妨害とを組合わせた化合
物を提供するものである。この特性の組合わせにより化
合物の興奮の伝導に対する影響を特に有効にしている。

この場合において、それは伝導に参加するあらゆる単位
に作用する：シナラプス前の繊維→メチイエーターの放
出→シナラプスにおけるメチイエ−ターの酵素分解の妨
害→シナラプス後の神経或いは筋肉繊維に対する効果。

本発明の組成物について急性および慢性の毒性が研究さ
れた。

マウスに対する単−腹腔内投与のＬＤ、ｏはｌＡｔ／−
πグ／Ｋｐであシ、皮下注射の場合は５，２　ｒｎｙ　
／　Ｋｙであり、経口投与の場合はｔ♂ｍｙ／Ｋｙであ
り、ラットに対する皮下投与の場合はＡＯｍｙ／Ｋｙで
ある。

本発明の製剤の慢性の根性は三種の動物（ラット、イヌ
、ウサギ）について研９Ｅされた。これらの種類の動物
に対する慢性実験において本発明の化合物の持続的皮下
投与における動物の一般的健康状態および体重、ヘモグ
ラム、心臓血管系統、呼吸・、中枢神経系統、腎臓、肝
臓、甲状腺の機能状態に対する影響が研究された。得ら
れた結果および形ｐ（ツ学的検討から長期＋１ｊｌに亘
る投与（ラット−３ｔ月、ウーナギー２ケ月、イヌー乙
ケ月）によっても本発明の製剤は実験室動物に如何なる
毒性効果も与えないことが判明１７た。本発明について
、これらの実験において用いられた投与量は、ヒトに対
し７て心安とされる（　Ｋｙ一体重当υ）それよりも１
．り〜７０倍越えるものであった。

又、本発明の化８−物のアレルギー誘発効果ケ評価する
試１１、宍も行われた。試験結果は、本発明の化合物は
アレルギー誘発効果を有さないことを示している。

本発明の製剤は発ガン性、変異誘発性、奇ノ１そ発生成
いｔｉｔ胎青胎動性効果さない。

本発明の化合物は、神Ｘ１ｓＩ学的および治療的側面の
診療所において試験を行った。各種病理形！ノ、すの５
３０人のＭ、−考が治療された。

本発明の製剤は、末梢神経系統の障害および歩行１’＋
１：Ｃｉ停、即ち神紅炎、多発性神経炎、多根性神経炎
を有する患者ｉ脳器肯の以前の血管障Ｈの後遺症、脳髄
膜腫のある種の手術の後遺症、筋無力症およびその他の
遺伝的或いは獲得形成の神経−筋肉病を有する患者；導
出活動の刺戟即ち胃腸経路にアトニーおよび無動症を有
する。ｑλ者の治療のために投与された。

本発明による組成物の投与の処方は実質的により広いも
のであるが、臨床研９℃の間は最大の治療効果が期待さ
れる主たる病理形態についてのみ使び１１０人の女）に
ついて行われた本発明の製剤の有効性の分析結果を示す
。

病理形態については患者は次の如く分類された：神経炎
　　　　　　　　　　　　　　７０人多発性神経炎　　
　　　　　　　　　　、２０′多発根神経炎　　　　　
　　　　　　　／ｊ。

椎間板発生根神経炎　　　　　　　　≠Ｏ筋無力症　　
　　　　　　　　　　　４ｔ。

脳血液循環不順のＶｉ、遣症　　　　　　ＳＯ髄膜腫の
神経外科手術の後遺症　　　　ｊ散在性硬化症　　　　
　　　　　　　　７５人筋萎縮性側索硬化症　　　　　
　　　／θ進進行肋筋ジストロフィー　　　　　２０導
出刺戟　　　　　　　　　　　　　３０小腸アトニー　
　　　　　　　　　　／ｊ本発明の化合物は全ての患者
に０．ｊ〜／、！；’１６溶液の皮下注射液として与え
た。単一投与量は７０〜、？０＃Ｉで変えらＪＬｓ毎日
の投与量はｉｏ　−ＡＯｆＲダで変えられた。治療期間
は病気の特りｆに応じて／θ〜ＪＱ日間で変えられたが
、しかし、筋無力症の場合には更に長期間であった。最
高の効率は末梢神経系統の傷害において認められた。最
良の効果は、感染性および外傷性病因の神経炎および多
発性神経炎をイイする。り者に認められた（♂ざ％の改
良率）。これよりやや少ない効果は椎間板起因の根神経
炎においてケらｉシた（ｔｉ気の改良率）。これらの、
似者における神経学的徴候の積極的な動態は、より大き
なスケールの活動、損傷した筋肉群における増大した筋
力、より鮮やかなｊ健の応答、感受性の回復、痛み症候
群の消滅（この場合には、本発明の化合物は鎮痛特性を
示す）などとして示された。

顔面神経の末梢麻痺に悩む患者の治療の場合における良
好な有効性に注目されるべきである。この場合において
治療効果は、病気の新鮮な場合のみならず、抗コリンエ
ステラーゼ製剤の使用を含むあらゆる種類の薬学的およ
び物理治療的処理の使用が不首尾であった後の顔面神経
炎（７〜３年）の長期経過においても認められた。又、
本発明の化合物の使用の成功例の一つに筋無力症の症例
もあった（７．２チの改良率）。筋無力症に悩む患者の
治療において、本発明の化合物はプロセリン、オキサジ
ル、などの抗コリンエステラーゼとは異った独特の特性
を有することが見出された。それはその持続するコース
の計画に従った投与により、治療効果を確実にする。又
、その効果は、より良好なシナプシス伝達において表わ
扛るのではなく、むしろ筋肉の収縮性の変化、筋肉収縮
の高効率によシ実現されるものである。父、散在性硬化
症、特に抵抗力のある麻痺のないおだ−やかな運動障害
を有する患者について改良が認められる（ｗ％’）。

中枢神経系統の病気の場合には、本発明の化合物に、し
る治療も又有効であることが判明したが、末梢神経系統
の損傷の場合と同程度ではなかった。

脳血液循ＴＩの障害の後遺症を有する思考において、も
゛ｊ神的機能、ｉ１憶、注意力などの改善がみられた。

！Ｉ／ｉ著な歩行障害（深い不全麻痺、矢語症）におい
ては後者の現象は消失しなかったが、成る稗の脳ｍ能の
改良、意志伝轟会砧機会の拡張が認められブこ０ 筋萎縮性側索硬化症および神経−筋肉ジストロフィーの
場合には何等の効果も見られなかった。

本発明の化合物の行別のｆＩＩｆＸｄｒ’＋的効果が弱
い分娩活＋（ｈＯ，）場合に見られた。／卯りの化合物
の投与７０分後に、子宮の増大した収縮活動が観察され
、その後側″′、ｆ７の合併症を生ずることｊ、（＜正
常な出産が行われた（りＡ％の効率）。

小１ｉ−Ｊおよび胆汁管の無、１．Ｊ、症およびアトニ
ーの場３２にも又（青竹イ白な、ト吉：！４＋ニア！Ｊ
１１忍められ）こ。

本発明による４慴剤は又良好な許容性および稀な副作用
によって１（’：ｊ徴イζＪけられる。ぞれ（ｔｉ：Ａ
４−コリン作用像中１゛４造の徴候、即ち、腸ｄ儒動の
増強、吐気、唾液分泌過多などを極めて稀にしか起こさ
ない（６患者−ｉ、ｇｓ）。これに対して、プロセリン
はこれらの障吾を５（７％の患者に起こし、これらは更
に相当に顕著なものであるので副作用の重さによシその
活性が不十分な場合にプロセリンの投与量を増大するこ
とが不可能となる。同様に、よυ少ない程度であるが、
もう一つの抗コリンエステラーゼ製剤、ガランタミンに
ついても同様なことがいえる。グ人の患者（／艷％）に
おいて徐静か認められ、２人の患者において動脈圧の上
昇（一過性）　−〇、Ａ　％、μ人の患者（７，２％）
には治療コースの完了後迅速に消滅したアレルギー性成
ＪＳのの発疹が表われた。本発明の製剤の副作用の低い
類度および弱い出現、良好なＲ′［容性はそれの単一お
よび毎日の投与量の広いス（化を可能にし、必要な場合
には投与量を相当に増大することを可能にする。

従って、本発明の医薬組成物は、その臀別の活性スベク
）ルによシ特徴付けられる。即ち、それは末梢神経の損
傷の症秒りにおいて特に全ての公知の抗コリンニステラ
・−ゼ製剤が無効であることが判明した頭蓋骨−脳神経
において特別の刺戟および回１ν効果を示す。それは筋
肉の収縮特性を改良する筋肉の直接作用を力える。本発
明による医薬組成分は脳血液循環、脳外傷手術の障害の
後の回復期間における梢神活動、脳機能の特性を改良す
る。それは弱まった分娩活ルｂを刺戟し、胃腸経路のア
トニーを除去する。

本発明による医薬組成物は注射溶液および錠剤として用
いられるのが好−ましい。本発明の製剤は０２０７〜０
．０３ｇの投与ｆｄ：において錠剤として毎日二回投与
され、／、、！ｒ％の注射溶液としＣｆｊｊ日／〜−回
投与される。

本発明による医薬組成物の製剤形態は常法により製造さ
れる。活性成分、即ちターアミツー−９３、ｊ、乙、７
．１−へキサヒドロ−／Ｈ−シクロペンタ（ｂ）キノリ
ン−水和物塩酸塙は次の好ましい方法により製造するこ
とができる。

／−アミノ−ノーシアノシクロベンテン−１１シクロヘ
キサノ、ポリリン酸および乾燥ベンゼンを沸騰させなが
ら２時間１′！ｌ拝する。冷却後反応液を水で希釈し、
エーテルで抽出する。エーテル抽出液を廃棄する。水層
をｐＨ７に中和する。析出物を沢別して、数回水でフィ
ルター上で洗浄する。

析出物を分離後、水ｆｕを洗浄液と合わせ、アンモニア
によりｐＨり〜１０のアルカリ性にする。得られたター
アミツー、２，３．ｔ、ｘ、７．ざ−へキザヒドロー／
Ｈ−シクロペンタ（ｂ）キノリンの析出ｌ吻を沢別し、
洗浄し次いでｒ、ｏ　ｍｌのエタノールに溶解し、この
エタノール溶液をガス状の塩化水素を３〜．２５℃の温
度においてｐＨＪにおいてその中に通すことによυ処理
する。かようにして得られた塩をエチルエーテルにより
析出させ、析出ｑ勿をニーデルによジェタノールからＩ
Ｉ■析出させる。かようにして、無臭の、水に易溶性の
、りｊ％エタノールに徐々に可溶性の、アセトン、エー
テル、クロロホルムに実質的に不溶性で、酸の希釈溶液
に易溶性の、白色或いは僅かにクリーム状の、粉末よシ
なる、ターアミツーコ、Ｊ、ｔ、＋、７．ｆ−へキザヒ
ドロー／Ｈ−シクロヘプタ（ｂ）キノリン−水１１１物
塩１筏地が得られる。

本発明による製剤はリス）Ａの化合物に関し、光−保Ｈ
（’４場所に貯蔵されるべきである。

出願人代理人　　猪　股　　　清 第１頁の続き ０発　明　者　レフ・アラモウィッチ・ピルジアン ソビエト連邦モスクワ・ウーリ ツツア・コシギナ２べ− ０発　明　者　リュボフ・イヮノブナ・ボルコワ ソビエト連邦モスコフス力ヤ＠ オーブラスト・バラシバ・ウー リツツア・カルビシエワ７コル ジス５カーベー８８ ０発　明　者　ニーす・イヮノブナ・ザハロヮソビエト
連邦モスクワ・アナデ イルスキー・プロエズド５７カー ベー２１４ ０発　明　者　ダビド・アショトウィッチ・サルキシア
ン ソビエト連邦モスコフスカヤ・ オーブラスト・スタラヤ・クパ フナ・ミクロライオン１１カーベ ７７ ０発　明　者　アレクサントラ・ウラジミロブナ・ウパ
デイシエワ ソビエト連邦モスコフスカヤ・ オーブラスト・ヒムキ・ウーリ ツツア・ロジイ・リュクセンブ ルグ４カーベー５９ ０発　明　者　ナタリャ・ダニロブナ・グリゴリエワ ソビエト連邦モスクワ・プロス ペクト・ミラ２４カーベー１０ ０発　明　者　アンチ・パブロブナ・ズナメンスカヤ ソビエト連邦モスクワ・ルイア ジスキー・プロエズド７カーベ ２１ ０発　明　者　ラヒル・エベリエブナ・リビンゾン ソビエト連邦モスクワ・ウーリ ツツア・トロフイモワ１９コルプ ス２カーベー２３ ０発　明　者　セメン・グルゲノウィッチ・アントニア
ン ソビエト連邦モスクワ・ウーリ ツツア・フオミチェボイ８コル プス２カーベー２２４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ／、　活性成分、即ち下記一般式 で表わされるターアミノ−，２，３，，４ｉ、４，７゜
   ｇ−へキザヒドロー／Ｈ−シクロペンタ（ｂ）キノリン
   −水和物塩酸塩および医薬用希釈剤よりなることを特徴
   とする、末梢および中枢神経系統における神経−筋肉伝
   達、平滑筋およびＪ）４奮伝導の刺戟剤と゛しての医薬
   組成物。 ２、　活性成分を／ｊ重景−の量で含有する注射液形態
   の特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ３、　二回蒸留した水であってｐＨ３，３〜１，１に酸
   性化したものを医薬用希釈剤として含有する、特許請求
   の範囲第１項又は第２項記載ｇ＜の医薬組成物。 ≠、　活性成分を／Ｓ〜３０りの量で含有する制剤形態
   の特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ！、　錠剤用充填剤即ち、糖粉末成いはデン粉を医薬用
   希釈剤として含有する、特許請求の範囲第１項又は第１
   項記載の医薬組成物。