JPH08510990A

JPH08510990A - グリシンｎｍｄａレセプター複合体の機能的アンタゴニストによる認識の改良方法

Info

Publication number: JPH08510990A
Application number: JP6516227A
Authority: JP
Inventors: スコルニック，フィル; トルラス，ラモン; ペー．ファイマン，クラウディア; ビウ，エウヘニア
Original assignee: Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC; US Government
Current assignee: Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC; US Government
Priority date: 1993-01-11
Filing date: 1994-01-07
Publication date: 1996-11-19
Also published as: AU6022894A; WO1994015598A2; CA2153596A1; DE69430695T2; WO1994015598A3; DE69430695D1; EP0678021A1; US5428069A; EP0678021B1; AU679492B2; ATE218061T1

Abstract

(57)【要約】正常なヒトにおける認識を改良し、そして慢性ニューロン退化、急性脳損傷、低酸素症又は他の神経学的疾患に起因する認識欠損を処理するために、関連するストレキニン−非感受性グリシン部位での特定の作用を通してNMDAレセプター複合体で機能的アンタゴニスト性質を有する化合物の使用が提供される。特に、前記機能的アンタゴニスト性質を有する化合物が、１−アミノシクロプロパンカルボン酸、及びその医薬的に許容できるエステル、塩及び酸付加塩又は７−クロロキヌレン酸、及びその医薬的に許容できるエステル、アミド、塩、エーテル及び酸付加塩を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】グリシンNMDAレセプター複合体の機能的アンタゴニストによる認識の改良方法発明の背景発明の分野本発明は、神経精神医学の分野及び特に、記憶の強化及び神経学的疾患に続く記憶欠損の処理のための方法に関する。背景技術の記載Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）レセプター、すなわち剌激性アミノ酸レセプターのサブタイプは、学習及び記憶工程を仲介することが示唆されている。ひじょうに高密度のNMDAレセプターを有する損なわれていない海馬構造体は、脳が情報を処理し、そしてそれを記憶に貯蔵するために必要である。電気生理学的研究は、NMDAレセプターが海馬において長期強化（LTP）の誘発のために必要とされることを示しており、この現象は脳における情報の貯蔵の基礎をなし、そして記憶工程の一定タイプを仲介することが提案されている。しかしながら、 LTP及び学習及び記憶工程の間の因果関係は、哺乳類において明瞭に示されていない。NMDAレセプターはまた、可視皮質；癲癇のキンドリングモデル；及び片側の迷路切除の後の前庭代償性における増強されたシナプス伝達を包含する種々のタイプのシナプス適応性に含まれることが示されている。 NMDA−感受性グルタミン酸レセプタードメインは、（１）アゴニスト（たとえばNMDA及びＬ−グルタミン酸）及び競争アンタゴニスト（たとえばAPら及びPCP ）が相互作用する一次トランスミッターのための認識部位；（２）グリシン、及びストレキニン−非感受性グリシンレセプターで作用する薬物はイオンチャネル機能を二方向に調節する部位；（３）チャネルの内部のカチオン結合部位；及び（４）レセプター作用カチオンチャネル内に位置する阻害性フェンシクリジン（PCP）部位を包含する。 NMDAレセプター複合体の機能は、リガンド−ゲートイオンチャネル上の種々の認識部位でいくつかの明白な機構を通して作用する薬物により阻害され得る。たとえば、神経生理学的研究は、グリシンが培養された脳のニューロンにおいてNM IDAレセプターの活性化に対する応答を強化することを示した。これは、ストレキニン非感受性作用であり、そしてNMDA活性化により引き起こされるNa⁺−Ca²⁺ チャネルの開口を変性する超スピナルグリシンレセプターの活性化に起因することが仮定される。ストレキニン非感受性グリシンレセプターに結合するリガンド及び海馬における高密度で中枢神経系におけるそれらの局地的な分布のための構造的必要条件は、ストレキニン感受性グリシンレセプターとは著しく異なることが報告されている。グリシンアゴニストは、NMDA伝達を促進し、そして一定タイプの学習における認識に対して陽性効果を有すると思われている。たとえば、ストレキニン非感受性グリシンレセプターのために良好な親和性を示すＤ−シクロセリンは、海馬関連の学習作業の取得を促進することが示されており、そして認識を改良することが示唆されている。 PCP及びMK-801のように競争NMDAアンタゴニスト及びチャネルブロッカーはまた、一定タイプの記憶及び学習に影響を及ぼすことができる。たとえば、PCP及び使用依存性チャネルブロッカーMK-801は、マウス及びラットの陽性回避試験においてなし遂げる能力を妨げることが示されている。しかしながら、研究者は、PCPが場所学習に対して信頼できる効果を有さないことを示している。しかしながら、現在まで、従来の方法及び治療剤は、認識の改良のために効果的であり又は信頼できることが証明されていない。それらの理由のために、効果的且つ信頼できる結果を提供しながら、それらの従来の剤及び方法の欠点を回避する改良された方法を提供することが所望される。発明の要約本発明は、認識機能の改良のための方法を提供する。より特定には、患者が関連するストレキニン非感受性グリシン部位で特定の作用を通してNMDAレセプター複合体で機能的なアンタゴニスト性質を有する化合物の治療的に有効な記憶増強用量又は量を受け又は投与される方法が提供される。好ましくは、機能的アンタゴニストは、下記式：〔式中、Ａは−CO₂H又は医薬的に許容できるそれらのエステル、アミド又は塩であり、そしてＸは−NR¹R²又は医薬的に許容できるその酸付加塩であり、ここでＲ¹及びＲ²は水素、及びハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、メルカプト、アリール又はアミノにより任意に置換され得る低級アルキルから成る群から独立して選択され、又はＲ¹及びＲ²は、それらが結合される窒素原子と共に、他のヘテロ原子、たとえば酸素、硫黄又は窒素をまた含むことができる置換された５員又は６員の複素環式化合物を形成する〕を有する化合物を包含する。好ましい態様において、機能的アンタゴニストは、１−アミノシクロプロパンカルボン酸、又は医薬的に許容できるそのエステル、アミド又は塩を含んで成る。本発明のもう１つの観点においては、機能的アンタゴニストは、下記式：〔式中、Ｂは−CO₂H又は医薬的に許容できるそのエステル、アミド又は塩であり、そしてＲは−OH又は医薬的に許容できるそのエステル、エーテル又は塩である〕を有する化合物、又は医薬的に許容できるその酸付加塩を含んで成る。好ましい態様において、機能的アンタゴニストは、７−クロロキヌレン酸又は医薬的に許容できるそのエステル、アミド、塩、エーテル又は酸付加塩を含んで成る。本発明はまた、神経学的疾患に続く認識欠損を処理するための方法も提供し、それによって、関連するストレキニン非感受性グリシン部位で特定の作用を通してNMDAレセプター複合体で機能的なアンタゴニスト性質を有する化合物の治療的有効量が患者に投与される。神経学的疾患は典型的には、慢性のニューロン退化又は急性の脳の損傷の結果である。より特定には、次の神経学的疾患は次の定義内に包含される：てんかん（又は発作）；単独で（たとえば一酸化炭素中毒、ほぼ水死状態）又は虚血性血流低下（たとえば心拍停止、拍動）と組合しての低酸素症；不安；感情的疾患；加齢工程に付随する記憶機能障害；及び神経変性疾患（たとえばグアム抗リンパ球血清（ALS）、パーキンソン氏病、アルツハイマー病、痴呆症及びラチリスム）。本発明の方法はまた、急性脳損傷、たとえば頭の外傷又は多梗塞性痴呆症に続く記憶障害の処置にも使用され得る。図面の簡単な説明第１図は、トレーニング後24時間での受動性回避獲得−保持に対するグリシン様化合物及びＮ−メチル−β−カルボリン−３−カルボキサミド（FG7142）の効果を示すグラフである。すべての化合物は、トレーニング後30分で、復腔内（ｉ．ｐ．）投与された。トレーニングは、0.25ミリアンペア（mA）のショックで行なわれた。試験はトレーニング後24時間で行なわれた。空白の棒グラフは、ショックを与えられていない動物の潜伏期を表わす。斜線の棒グラフは、トレーニング後24時間での潜伏期を表わす。“★”印は、塩水グループからの有意な差異の結果を示す（Ｐ＜0.05，nann-Whitney Ｕ−テスト）。（たとえば、Goldstein ，“Biostatistics：An Introductory Text”，The MacMillan Co.，New York， pp．55-59（1968）を参照のこと）。それらのデータは、ストレキニン−非感受性グリシン部位での機能的NMDAレセプターアンタゴニストは、阻害回避作業（すなわち受動性回避作業）の学習及び記憶を促進せしめることを示す。それらの化合物により観察される促進効果は、ストレキニン−非感受性グリシン部位でＤ− シクロセリン、すなわち陽性NMDAモジュレーターにより及びFG7142、すなわちベンゾジアゼピンレセプター逆アゴニストにより観察される効果に類似した。第２図は、獲得−保持の１−アミノシクルプルペンカルボン酸誘発性促進をアンタゴニストするグリシンの能力を示すグラフである。グリシン（１ｇ／kg）を、トレーニングの75分前に投与し、そしてACPC（40mg／kg）を、トレーニングの 30分前に投与した。トレーニングを、0.25mAのショックにより行なった。試験をトレーニングの24時間後に行なった。空白の棒グラフは、非ショック動物の潜伏期を示す。斜線の棒グラフはトレーニング後24時間での潜伏期を示す。“★”印は、対照グループからの有意な差異の結果を示す（Ｐ＜0.05，Mann-Whitney Ｕ−テスト）。この測定においてACPCの効果をアンタゴニストするグリシンの能力は、ACPCが受動性回避例においてストレキニン−非感受性グリシンレセプターを通して機能的アンタゴニストとして作用することを明確に示す。第３図は、ペンチレンテトラゾール（PTZ）により誘発される受動性回避保持損失に対するACPC及び７−クロロキヌレン酸（７KYN）の効果を示すグラフである。ACPC（400mg／kg）及び７KYN（30mg／kg）を、トレーニングの30分前にｉ．ｐ．投与した。重度の健忘症を誘発することが知られている、PTZの痙攣性用量（45mg／kg）を、トレーニングのすぐ後で投与した。PTZはすべて動物に痙攣を誘発した。ACPCも７KYNも、PTZ誘発性健忘症をアンタゴニストしないが、しかし ACPCはPTZ健忘症潜在性を有意に減じた。トレーニングを0.25mAのショックにより行なった。試験は24時間後に行なった。空白の棒グラフは、非ショック動物の潜伏期を示す。斜線の棒グラフは、トレーニングの24時間後の潜伏期を示す。“ ★”印は、対照グループからの有意な差異の結果を示す（Ｐ＜0.05，Mann-Whitn ey Ｕ−テスト）。それらの結果は、阻害性回避獲得−保持を促進する他に、AC PC及び７KYNはPTZにより誘発された健忘症を保護することを示す。ACPCにより付与された保護は、７KYNにより観察される保護よりも有意に良好であった。第４図は、受動性回避獲得−保持に対するNMDAレセプター複合体リガンド及びジアゼパム（DZP）の効果を示すグラフである。すべての薬物は、トレーニングの前30分でｉ．ｐ．投与された。トレーニングは、0.625mAのショックにより行なわれた。試験は24時間後に行なわれた。空白の棒グラフは、非ショック動物の潜伏期を示す。斜線の棒グラフは、トレーニングの24時間後の潜伏期を示す。“★”印は、対照グループからの有意な差異の結果を示す（Ｐ＜0.05，Mann-Whitney Ｕ−試験）。それらのデータは、ストレキニン−非感受性レセプターでのグリシン様化合物とは著しく異なって、他のNMDAアンタゴニストは健忘性質を有することを示す。従って、競争 NMDAアンタゴニストAP−７及び使用依存性チャネルブロッカー、すなわちMK-801 は、受動性回避獲得−保持を妨げる。類似する効果が、ジアゼパム、すなわちベンゾジアゼピンにより、十分に記載された健忘性質を伴って観察された。第５図は、トレーニングの30分及び24時間後、受動性回避作業の保持に対する NMDAレセプター複合体リガンド及びFG7142の効果を示すグラフである。すべての化合物は、トレーニングのすぐ後でｉ．ｐ．投与された。トレーニングは0.25mA のショックで行なわれた。空白の棒グラフは、非ショック動物の潜伏期を示す。黒くぬりつぶされた棒グラフはトレーニングの30分後の潜伏期を示す。斜線の棒グラフはトレーニングの24時間後の潜伏期を示す。“★”印及び“＋”印は、対照グループかのの有意な差異の結果を示す（Ｐ＜0.05，Mann-Whitney Ｕ−テスト）。それらのデータは、ストレキニン−非感受性グリシン部位での機能的NMDA アンタゴニストが、トレーニング後に投与される場合も、阻害性回避作業の保持性を促進することを示す。第６図は、低酸素症により誘発された受動性回避獲得−保持損失に対するACPC 及び７KYNの効果を示すグラフである。ACPC（400mg／kg）及び７KYN（30mg／kg ）を、低酸素症のすぐ前でｉ．ｐ．投与した。低酸素症は、受動性回避トレーニングのすぐ前で30分間、７％の酸素環境に動物を暴露することによって誘発された。トレーニングは、0.625mAのショックにより行なわれた。試験は７日後に行なわれた。黒くぬりつぶされた棒グラフは、低酸素症にゆだねられていない動物の潜伏期を示す。空白の棒グラフは、塩溶液前処理を伴って低酸素症にゆだねられた動物の潜伏期を示す。斜線の棒グラフは低酸素症にゆだねられているが、しかしACPC（400m g／kg）又は７KYN（30mg／kg）による前処理を受けている動物の潜伏期を示す。 “★”及び“★★”は、それぞれ、SAL-低酸素症グループとは有意に異なる結果を示す（Ｐ＜0.05及びＰ＜0.01，Mann-Whitney Ｕ−テスト）。それらの結果は、ACPC及び７KYNが低酸素症により誘発される健忘症を有意に保護することを示す。発明の詳細な記載定義及び一般的なパラメーター特にことわらない限り、本明細書で使用される次の用語は、下記に示される意味を有する： “認識機能の改良”とは、神経学的疾患に続いて記憶を改良し又は増強するために処理し、そして／又は認識欠損を処理することを包含する。本明細書で使用される場合、“神経学的疾患”とは、特にことわらない限り、急性の脳損傷又は慢性のニューロン退化に起因する疾患を意味する。より特定には、次の神経学的疾患がその定義に包含される：てんかん（又は発作）；単独で（たとえば一酸化炭素中毒、ほぼ水死状態）又は虚血性血流低下（たとえば心拍停止、拍動）と組合しての低酸素症；不安；感情的疾患；加齢工程に付随する記憶機能障害；及び神経変性疾患（たとえばグアム抗リンパ球血清（ALS）、パーキンソン氏病、アルツハイマー病、痴呆症及びラチリスム）。 “ストレキニン−非感受性グリシンレセプターでの機能的アンタゴニスト”とは、NMDAレセプターのストレキニン−非感受性グリシン部位に結合し、そしてたとえば神経毒性アッセイに例示されるように、NMDAレセプターを通してもたらされるグルタミン酸塩又はNMDAの効果を減じ又はアンタゴナイズする機能的結果を有する化合物を言及する（Bojeなど。（1992）Brain Research，“Desensitizat ion of the NMDA receptor complex by glycinergic ligands in cerebellar gr anule cell cultures”（in press）、及びPetelなど。（1990）J．Neurochem．54 ：849−854）。本発明によれば、ストレキニン−非感受性グリシンレセプターでの機能的なアンタゴニストとは、関連するストレキニン−非感受性グリシン部位で特異的作用を通してNMDAレセプター複合体で機能的なアンタゴニスト性質を有する化合物を言及する。 “競争アンタゴニスト”とは、活性薬物としてレセプターの同じ結合部位と可逆的に結合し、そして結合部位のための高い結合親和性を伴って過剰のアゴニスト又はアンタゴニストによりそれらの部位から置換され得るアンタゴニストを言及する。 “非競争アンタゴニスト”とは、明確な結合部位で相互作用し、そしてその結合部位へのアゴニストの接近を阻止する物質を言及する。それらは明確な部位で結合するので、非競争アンタゴニストは高濃度のアゴニスにより置換されない。本発明によれば、“阻害性回避作業”及び“受動性回避作業”とは同等であり、そして反対の剌激に対する応答においての学習を包含する例証を言及する。 “医薬的に許容できるエステル”とは、エステル結合の加水分解に基づいて、カルボン酸又はアルコールの生物学的効果及び性質を保持し、そして生物学的に又は他の点で所望されるエステルを言及する。薬物としての医薬的に許容できるエステルの記載に関しては、Bundgaard ，H.，ed.，（1985）Design of Products, Elsevier Science Publishers，Amst erdamを参照のこと。それらのエステルは典型的には、その対応するカルボン酸及びアルコールから形成される。一般的には、エステル形成は、従来の合成技法を通して達成され得る。（たとえば、March Advanced Organic Chemistry，3rd Ed.，John Wiley & Sons，New York（1985）p.1157及びnarkなど。Encyclopedia of Chemical Technology, John Wiley & Sons，New York（1980）を参照のこと）。エステルのアルコール成分は一般的には、（ｉ）１又は複数の二重結合を含むことができるか又は含むことができず、そして枝分れ炭素鎖を含むことができるか又は含むことができないＣ₂−Ｃ₂₂脂肪族アルコール又は（ii）Ｃ₇−Ｃ₁₂芳香族又は複素芳香族アルコールを含んで成る。本発明はまた、本明細書に記載されるような両エステルであり、そして同時に、医薬的に許容できるその酸付加塩である組成物の使用にも向けられる。 “医薬的に許容できるアミド”とは、アミド結合の加水分解に基づいて、カルボン酸又はアミドの生物学的効果及び性質を保持し、そして生物学的に又は他の点で所望されるアミドを言及する。医薬的に許容できるアミドに関しては、Bund gaard，H.，ed.，（1985） Design of Prodrugs, Elsevier Science Publishors ，Amsterdamを参照のこと。それらのアミドは典型的には、その対応するカルボン酸及びアミドから形成される。一般的に、アミド形成は、従来の合成技法を通して達成され得る。（たとえば、March Advanced Organic Chemistry，3rd Ed. ，John Wiley & Sons，New York（1985）p.1152及びMarkなど。Encyclopedia of Chemical Technology, JohnWiley & Sons，New York（1980）を参照のこと）。本発明はまた、本明細書に記載されるような両アミドであり、そして同時に、医薬的に許容されるその酸付加塩である組成物の使用を包含する。 “医薬的に許容できるエーテル”とは、エーテル結合の加水分解に基づいて、ヒドロキシ含有化合物の生物学的効果及び性質を保持し、そして生物学的に又は他の点で所望されるエーテルを言及する。医薬的に許容できるプロドラッグとしてのエーテルの記載に関しては、Bundgaard，H．、前記を参照のこと。一般的には、エーテル形成は、従来の合成技法を通して達成され得る。（たとえば、Marc h Advanced Organic Chemistry，3rd Ed., John Wiley & Sons，New York（1985 ）p.1161を参照のこと）。本発明によれば、エーテルは典型的には、７−クロロキヌレン酸及びハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリール、ハロゲン化アリールアルキル又はハロゲン化ヘテロアリールから生成されるであろう。 “医薬的に許容される塩”とは、カルボン酸の生物学的効果及び性質を保持し、そして生物学的に又は他の点で所望する塩を言及し、これはアルキル金属塩基、たとえばナトリウム又はカリウム；アルカリ土類金属、たとえばカルシウム；及び有機塩基、たとえばトロメタミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ピペロジン、イソプロピルアミン、コリン、カフェイン及び同様のものにより形成される。プロドラッグとしての医薬的に許容される塩の記載については、Bundga ard，H．、前記を参照のこと。 “医薬的に許容できる酸付加塩”とは、遊離塩基の生物学的効果及び性質を保持し、そして生物学的に又は他の点で所望する塩を言及し、これは無機酸、たとえば塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、リン酸及び同様のもの、及び有機酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルピン酸、蓚酸、リンゴ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸及び同様のものにより形成される。医薬的に許容できる酸付加塩の記載については、Bundgaard，H．、前記を参照のこと。 “アルキル”とは、炭素原子及び水素原子のみを含む、環状、枝分れ又は直鎖のアルキル基を言及する。この用語はさらに、メチル、ヘプチル、−(CH₂)₂−及びアダマンチルのような基により例示される。アルキル基は、置換されていないか又は１又は複数の非妨害性置換基、たとえばハロゲン、アルコキシ、シクロオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、又は官能基を非妨害性にするために保護基により適切にブロックされている他の官能基により置換され得る。個々の置換基は、追加の非妨害性置換基により任意に置換され得る。用語“非妨害性”とは、本発明の方法に従って実施されるいづれの反応にも悪影響を与えないことを特徴づける。 “低級アルキル”とは１〜９個の炭素原子を有するアルキル基を言及し、そして直鎖又は枝分れ鎖のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及び同様のものを包含する。 “ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素及びヨウ素原子を言及する。 “ヒドロキシル”とは、−OHを言及する。 “アルコキシ”とは、アルキル−Ｏ−基を言及する。 “オキソ”とは、Ｃ＝Ｏ又はカルボニル基を言及する。 “メルカプト”とは、−SH基を言及する。 “アミノ”とは、−NH₂を言及する。 “アリール”又は“Ar”とは、置換されていないか又はヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、クロロ、ハロ、メルカプト及び他の非妨害性置換基により任意に置換され得る、単環（たとえばフェニル）又は多縮合環（たとえばナフチル又はアントリル）を有する一価の芳香族炭素環式基を言及する。 “複素環式”とは、単環（たとえばピロリジル、ピリジル又はフリル）又は複縮合環（たとえばインドリジニル又はベンゾ〔ｂ〕チエニル）を有し、そして少なくとも１つのヘテロ原子、たとえば環内のＮ，Ｏ又はＳを有し、これは置換されていないか、又はヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、メルカプト及び他の非妨害性置換基により任意に置換され得る、一価の飽和又は芳香族炭素環式基を言及する。 “アリールアルキル”とは、基−Ｒ−Ar及び−Ｒ−HetArを言及し、ここでAr はアリール基であり、HetArはヘテロアリール基であり、そしてＲは直鎖又は枝分れ鎖の脂肪族基である。アリールアルキル基の例はベンジル及びフルフリルである。本発明の組成物に適用される場合、“治療的に又は医薬的に有効な量”とは、所望する生物学的結果を誘発するのに十分な組成物の量を言及する。その結果は、疾病の症候、徴候又は原因の緩和、又は生物学的システムのいづれか他の所望する変更であり得る。本発明においては、その結果は、記憶の改良又は増強、又は神経学的疾患に連結する認識損失の処置を包含するであろう。 “医薬的に又は治療的に許容できるキャリヤー”とは、活性成分の生物学的活性の有効性を妨害せず、そして宿主又は患者に対して毒性ではないキャリヤー媒体を言及する。本明細書で使用される略語の次の列挙は；存在するそれらのあいまいさを取り除くために提供される：Ｎ−メチル−Ｄ−アスパーテート、NMDA；１−アミノシクロプロパンカルボン酸、ACPC；７−クロロキヌレン酸又は７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸、７KYN；５，７−ジクロロキヌレン酸、５，７DKYN；ジアゼパム，DZP； α−アミノ−７−ホスホノペプタン酸，AP７；グリシン，GLY；Ｎ−メチル−８−カルボリン−３−カルボキサミド、FG7142；（＋）−５−メチル−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５，10−イミン、MK-801；ペンチレンテトラゾール、PTZ：Ｄ−シクロセリン、DCS；及び塩溶液、SAL。化合物本発明は、認識機能を改良するために患者に、その関連するストレキニン−非感受性グリシン部位での特定の作用を通してNMDAレセプター複合体で機能的なアンタゴニスト性質を有する化合物の投与を提供する。機能的アンタゴニストの例は、競争アンタゴニスト７−クロロキヌレン酸（７KYN）及び部分的アゴニスト１−アミノシクロプロパンカルボン酸（ACPC）を包含する。それらの機能的なアンタゴニストは、NMDAレセプター複合体の過剰剌激の生化学的及び薬理学的作用の多くをブロックする。たとえば、それらの化合物は、NMDAレセプター複合体を通して仲介する、NMDA及び／又はグルタミン酸塩の神経毒性効果を減じる。７KY Nはまた、LTPをブロックすることが知られている。さらに、それらの２種の物質は、競争NMDAアンタゴニスト及びチャネルブロッカーに共通する所望しない副作用の多くを共有するようには見えない。他の機能的アンタゴニストは、Bojeなど、前記に示される方法を通して同定され得る。本発明の１つの好ましい態様においては、関連するストレキニン−非感受性グリシン部位での特定の作用を通してNMDAレセプター複合体で機能的アンタゴニスト性質を有する化合物は、下記式：〔式中、Ａは−CO₂H又は医薬的に許容できるそれらのエステル、アミド又は塩であり、そしてＸは−NR¹R²又は医薬的に許容できるその酸付加塩であり、ここでＲ¹及びＲ²は水素、及びハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、メルカプト、アリール又はアミノにより任意に置換され得る低級アルキルから成る群から独立して選択され、又はＲ¹及びＲ²は、それらが結合される窒素原子と共に、他のヘテロ原子、たとえば酸素、硫黄又は窒素をまた含むことができる置換された５員又は６員の複素環式化合物を形成する〕を有する化合物を包含する。好ましい態様において、機能的アンタゴニストは、１−アミノシクロプロパンカルボン酸、及び医薬的に許容できるそのエステル、アミド又は塩を含んで成る。好ましい態様において、機能的アンタゴニストは、１−アミノシクロプロパンカルボン酸を包含する。それらの化合物は市販されており、又は一般的に、当業者により良く知られている方法により調製され得る。たとえばACPCのエステルは、親のカルボン酸のFi scherエステル化により調製され得る。さらに、たとえば、“Ｘ”が低級アルキルアミノ又は低級ジアルキルアミノ成分である化合物は、ACPCと低級アルキルハライドとを反応せしめることによって容易に調製され得る。好ましい態様においては、機能的アンタゴニストは、１−アミノシクロプロパンカルボン酸を包含する。本発明の追加の好ましい態様においては、関連するストレキニン−非感受性グリシン部位での特定の作用を通してNMDAレセプター複合体で機能的アンタゴニスト性質を有する化合物は、下記式：〔式中、Ｂは−CO₂H又は医薬的に許容できるそのエステル、アミド又は塩であり、そしてＲは−OH又は医薬的に許容できるそのエステル、エーテル又は塩である〕を有する化合物、及び医薬的に許容できるその酸付加塩を含んで成る。それらの化合物は市販されており、又は一般的に、当業者に良く知られている方法により調製され得る。好ましい態様において、機能的アンタゴニストは、７−クロロキヌレン酸及び医薬的に許容できるそのエステル、アミド、塩、エーテル及び酸付加塩を包含する。インビボ投与追加の態様においては、記憶を改良し又は増強する方法が記載され、それによって、関連するストレキニン−非感受性グリシン部位での特定の作用を通してNM DAレセプター複合体で機能的アンタゴニスト性質を有する化合物の治療的有効量が患者に投与される。本発明の方法はまた、多くの記憶関連の神経学的疾患に続く認識損失を処置するためにも使用され得、それによって、関連するストレキニン−非感受性グリシン部位での特定の作用を通してNMDAレセプター複合体で機能的アンタゴニスト性質を有する化合物の治療的有効量が患者に投与される。そのような疾患は、慢性のニューロン退化の結果であり、又は急性の脳損傷の結果である。より特定には、次の神経学的疾患がその定義内に包含される：てんかん（又は発作）；単独で（たとえば一酸化炭素中毒、ほぼ水死状態）又は虚血性血流低下（たとえば心拍停止、拍動）と組合しての低酸素症；不安；感情的疾患；加齢工程に付随する記憶機能障害；及び神経変性疾患（たとえばグアム抗リンパ球血清（ALS）、パーキンソン氏病、アルツハイマー病、痴呆症及びラチリスム）。本発明の方法はまた、急性脳損傷、たとえば頭の外傷又は多梗塞性痴呆症に続く記憶障害の処置にも使用され得る。本発明の活性成分のみを投与することが可能であるが、医薬製剤の一部として存在することもできる。本発明の製剤は、治療的又は医薬的に有効な量で本発明の少なくとも１種の化合物、及び１又は複数の医薬的又は治療的に許容できるキャリヤー及び任意な他の治療成分を含んで成る。次の種々の考慮が記載されている：たとえばGilmanなど。（eds）（1990）Goodman and Gilman's：The Pharmac ological Bases of Therapeutics ，Mack Publishing Co．：Easton，PA，17th E d．（1985）。投与のための方法、たとえば経口、静脈内、腹腔内又は筋肉内投与、及び他のための方法がここで論ぜられている。医薬的に許容されるキャリヤーとは、水、塩溶液、緩衝液、及びたとえばHerck Index，Merck & Co.，Rahway ，NJに記載される他の化合物を包含するであろう。医薬組成物は、治療処置のためには、非経口又は経口投与により投与されるであろう。医薬組成物は、投与の方法に依存して種々の単位投与形で投与され得る。たとえば、経口投与のために適切な単位投与形は、粉末、錠剤、ピル、カプセル及び糖剤を包含する。医薬組成物はしばしば、静脈内投与されるであろう。従って、本発明は、許容できるキャリヤー、好ましくは水性キャリヤーに溶解され又は懸濁された化合物の溶液を含んで成る、静脈内投与のための組成物を提供する。種々の水性キャリヤー、たとえば水、緩衝水、0.9％塩溶液及び同様のものが使用され得る。それらの組成物は時々、従来の良く知られた殺菌技法により殺菌され、又は滅菌濾過され得る。得られた水溶液は、使用のために包装され又は凍結乾燥され得、ここで前記凍結乾燥された調製物は投与の前で、殺菌された水溶液と組合される。本発明の組成物は、生理学的状態に近づくために必要とされる場合、医薬的に許容できる助剤、たとえばpH調節及び緩衝剤、等張調節剤、湿潤剤及び同様のもの、たとえば酢酸ナトリウム、ナトリウムラクテート、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、及び同様のものを含むことができる。固体組成物のためには、従来の非毒性固体キャリヤー、たとえば医薬品度のマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカン、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、及び同様のものが使用され得る。経口投与のためには、医薬的に許容できる非毒性組成物は、通常使用されるいづれかの賦形剤、たとえば前に列挙されたキャリヤー及び一般的0.1〜95％、好ましくは約20％の活性成分を導入することによって形成される。治療用途においては、組成物は、認識又は記憶を少なくとも一部改良し、又は増強するのに十分な量で患者に投与される。これを達成するのに適切な量は、“ 治療的有効量又は投与量”として定義される。この使用のために効果的な量は、所望される改良点及び患者の体重及び一般状態に依存するであろう。化合物は好ましくは、毎日投与されるであろう。もちろん、毎日の用量は、活性成分の性質により変化する。たとえば、一般的に、 ACPCは、約100mg〜約1000mg／kg体重／日で投与され、そして７KYNは約１mg〜約 100mg／kg体重／日で投与される。ACPCのより好ましい用量は、約200mg〜約800m g／kg体重／日であり、そして最とも好ましくは、約400mg／kg体重／日である。７KYNのより好ましい用量は、約10mg〜約50mg／kg体重／日であり、そして最とも好ましくは、約30mg／kg体重／日である。他の機能的アンタゴニストのための用量は、約0.1mg〜約1000mg／kg体重／日である。適切な用量は、１日当たり複数の副用量で投与され得る。それらの副用量は、単位投与形で投与され得る。典型的には、一回の用量又は副用量は、単位投与形当たり約１mg〜約500mgの活性化合物を含む。より好ましい用量は、単位投与形当たり約10mg〜約100mgの活性化合物を含むであろう。本明細書に記載される発明がより十分に理解され得るように、次の例が示される。それらの例は例示目的であって、本発明を限定するものではないことが理解されるべきである。実験神経毒性アッセイ次の方法は、Bojeなど。前記に記載されるように、NMDA機能アンタゴニストを同定するために使用され得る。小脳顆粒細胞培養物小脳顆粒細胞の一次培養物を、Galloなど。（1982）Proc．Natl．Acad．Sci， USA 79：7919-7923の方法を用いて、生後６〜８日のSprague-Dawleyラットから調製した。分離された細胞を、2.2〜3.8×10⁵細胞／cm²の密度で、ポリ−Ｌ−リシン被覆の35mmのプレート上にプレートした。培養物を、10％ウシ胎児血清、２ mMのＬ−グルタミン、0.1mg／mlのゲンタマイシン及び25mMの塩化カリウム（KCl ）を含むイーグルの基本培地において増殖した。他の剤も、培養培地に変化をもたらさないように添加され得る。シトシンアラビノシド（10 μＭ）が、非ニューロン細胞の増殖を阻害するためにプレート化の18〜24時間後に添加された。この方法で調製された培養物は、顆粒ニューロンを90％以上富化された。アッセイ方法プレート化の後、８日間増殖された培養物を用いて実験が行なわれた。培養物を、マグネシウム及びグルコースを含まない変性されたLocke's緩衝液（154mMの塩化ナトリウム（NaCl）、5.6mnのKCl，2.3mMの塩化カルシウム（Ca₂Cl₂）、8.6 mMのHEPES，pH7.4）1.5mlのアリコートにより２度洗浄した。37℃で１mlのLocke 's緩衝液においての25分間のプレインキュベーションの後、培養物を、適切なグリシン様リガンドを含む新鮮なLocke's緩衝液１mlにおいて15分間プレインキュベートした。変性されたLocke's緩衝液における合計のプレインキュベーション時間は40分であり、これは培養された小脳顆粒ニューロンをＬ−グルタミン酸毒性に敏感にするための十分な時間として前もって確立された（Lyskoなど。（198 9）Brain Research 499：258-266を参照のこと）。神経毒性を、37℃でＬ−グルタミン酸Lyと共に30分間のインキュベーションにより誘発した。培養物を、このインキュベーション期間の最後で、ハンクス液1. 5mlにより２度洗浄した。ならし培地１mlを前記培養物に添加し、そしてその培養物をインキュベーターに戻した。グリシン様（glycinergic）リガンドへの長期の暴露の可能性ある神経保護効果を試験する実験においては、培養物を、洗浄、プレインキュベーション及びグルタミン酸神経毒性手段の前、種々の剤（最終濃度、1000μＭ）と共に20〜24時間インキュベートした。ニューロン細胞の死を、指摘された濃度のグルタミン酸への暴露の後、18〜24時間で決定した。生存及び死亡細胞を、400×倍率下で３つのランダムフィールドにおいてのトリパンブルー染色により定量化した。種々の処置後のニューロン細胞死亡率（％死亡ニューロンとして示される）を、変性されたLo cke's緩衝液のみでインキュベートされた対照培養物における％死亡ニューロンを引き算した後、計算した。この基本細胞死亡率は、25±1.5％（×±SEM,ｎ＝2 9）であった。関連するストレキニン−非感受性グリシン部位での特定の作用を通してNMDAレセプター複合体で機能的なアンタゴニスト性質を有する化合物は、このアッセイにおいて神経保護効果を示すであろう。たとえば、ACPC（1000μＭ）は統計学的有意性（Ｐ＜0.01）を生成したが、しかし細胞死亡においては不完全な（50％）減少率を生成した。７KYNは実質的に完全な神経保護を付与した。DCS（1000μＭ）は、神経保護効果を有さなかった。対象体重20〜25ｇの実験用のためのNIH-Swissマウス（Harlan Sprague-Dawley，In c.，Frederick，MD）を、食物及び水を有するカゴ（25×50×15cm）当たり10匹を収容した。それらを、使用する前、少なくとも１週間、次の規則的な環境下、すなわち22〜25℃の室温及び50％±10％の相対湿度で0600〜1800時まで明るい場所で維持した。装置及び方法動物を、収容室に続いて暗室に配置された段階的（step-through）阻害回避装置上で訓練した。その装置は、Weiskrantz and Mondadori（1991）Psychopharma cology 105：145-150及びBarattiなど。（1984）Behav，Neural Biol．40：155 -169（わずかな変更を伴う）により記載される装置に類似した。その装置は、15 cmの上方から直接的に25ワット電球により照射された、白色ルーサイト（５×５cm）から製造されたプラットフォームから成った。プラットフォームは、黒色のプラスチック製ボックス（12×12×30.5cm）の１つの壁の外側上で11.5cmの高さに位置した。スライドするドアを有する前記壁における小さな三角の開口部（3.5×3.5× 3.5cm）が、プラットフォームレベルで金属製グリッド床及び取りはずしできるフタ（グリッド床の上部19cm）を含むボックスの暗い内部にプラットフォームからの出入を提供した。グリッド床はスクラムブラーショックジェネレーター（Le tica，Barcelona，Spain）に連結された。個々のマウスを、白色光により照らされたプラットフォーム上に置き、そして暗室に入るためにかかる時間、すなわち潜伏期を測定した。その４つの手足で暗室中にマウスが歩みよる場合、その穴をスライドドアにより閉じ、そして１秒間の足へのショックを与えた。異なった足へのショックの強さは（0.25〜0.625mA）、実験企画に従って使された。訓練の後、種々の期間で生じる保持試験のために、個々のマウスは光により照らされたプラットフォーム上に再び配置され、そして個々の段階的な潜伏性が記録された（遮断時間300秒）。ニューロン損傷により誘発された記憶破壊に対する機能的NMDAアンタゴニストの効果を調べるために、動物を、阻害回避トレーニングのすぐ前で、30分間、低酸素環境に暴露した。低酸素チャンバーは、ゴム製ストッパーにより被覆され、そして７％酸素及び93％窒素又他の不活性ガスを含むガス混合物により連続的に灌流された400mlのガラスビーカー（12.5cm×7.5cm）であった。流速は、個々のチャンバーにおけるガスターンオーバーが１ｌ／分であるように調製された。酸素濃度は、酸素センサー（Oxymetre Hospitalier，Bioblock Sci.，Cedex，Fran ce）により低酸素チャンバーの１つにおいて連続的にモニターされた。薬物マウス中に、ビークル又は薬物を腹腔内注射により注入した（0.1〜0.2ml）。次の薬物を使用した：１−アミノシクロプロパンカルボン酸（ACPC，Tocris Neu ramin，Essex，UK）；７−クロロキヌレン酸（７KYN，Tocris Neuramin，Essex ，UK）；ジアゼパム（DZP，Prodesfarma，Barcelona，Spain）；ペンチレンテトラゾール（PTZ，Sigma，St．Louis，MO）；２−アミノ−７−ホスホノヘプタノン酸（AP７，Research Biochemical Inc.，Natrick，MA）；（＋）MK-801マレイン酸水素（MK-801，Research Biochamical Inc.，Natick，MA）；グリシン（GLY ，Flyka Chemie，Buchs，Switzerland）；５，７−ジクロロキヌレン酸（５，７ DKYN，Tocris Neuramin，Essex，UK）；及びＮ−メチル−β−カルボリン−３− カルボキサミド（FG7142，Research Biochemical Inc.，Natick，MA）。ACPC，P TZ，DCS，MK-801及びGLYを塩溶液に溶解した。７KYN及び５，７DKYNを、1.0規定の水酸化ナトリウム水溶液に溶解し（体積の５〜８％）、そして次に、塩溶液を添加した。DZP及びFG7142を希釈されたTween80（ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレエート、Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaakece，WI）。統計学統計学的分析を、基間の比較のために、Kruskal-Wallis one way Analysic of Variance（ANOVA）及びMann-Whitney Ｕ試験を用いて行なった。平均及び標準誤差（SEM）を、グラフ表示のために用いた。（たとえば、Goldstein，“Biosta tistics：An Introductory Text”，The MacMillan Co.，New York，pp．55-59 （1968）を参照のこと）。結果ヒトにおいての記憶工程に影響を及ぼし、そしてヒトにおける記憶増強又は弱める工程を評価することにおける予測能力を有することが広く観察される動物モデルを、記憶増強を示すために用いた。（Mondadoriなど。（1992）Psycholopha rmacology 108：11-15を参照のこと）。そのようなモデルにおいては、動物、典型的にはラット又はマウスがチャンバーに入る時間の遅延が、足へのショックを受けることでの時前の経験の動物の記憶の測定である。より長い潜伏期間は、より良好な、試験化合物の記憶増強効果である。それらの動物モデルを用いれば、ACPC及び７KYNがマウスにおける受動性回避（すなわち阻害回避）作業の記憶力を促進することが見出された。それらの化合物はまた、ペンチレンテトラゾール、すなわち既知の健忘性質を有する薬物により生成されるこの作業における記憶の欠損をアンタゴナイズし、そして低酸素により誘発された記憶欠損を改良する。特に、第１図は、マウスにおけるトレーニングの24時間後、受動性回避獲得− 保持に対してのACPC，７KYN，DCS，５，７DKYN又はFG7142のプレトレーニング投与の効果を示す。薬物はトレーニングの前で与えられ、そしてトレーニングの24 時間後に試験を行なった。ACPC，７KYN，DCS，５，７DKYN又はFG7142のいづれかの投与が、対照（塩溶液）（SAL）グループに比較して、有意に高められた段階的潜伏性をもたらした。従って、関連するストレキニン−非感受性グリシン部位での特定の作用を通してNMDAレセプター複合体で機能的アンタゴニスト性質を有する化合物、たとえばACPC，７KYN及び５，７KYNは、阻害回避作業の学習及び記憶を促進する。それらの化合物の促進効果は、ストレキニン−非感受性グリシン部位で陽性のNMDAモジュレーターであるＤ−シクロセリンにより及びベンゾジアゼピンレセプター逆アゴニストであるFG7142により観察される効果に類似した。獲得−保持の１−アミノシクロプロパンカルボン酸（ACPC）誘発性促進のグリシンによるアンタゴニストが第２図に示される。グリシン（GLY,１ｇ／kg）を、トレーニングの75分前に投与し、そしてACPC（400mg／kg）を、トレーニングの3 0分前で投与した。トレーニングを0.25mAのショックにより行なった。試験は、トレーニングの24時間後に行なわれた。この測定においてACPCの促進効果をアンタゴナイズするグリシンの能力は、ACPCの認識増強性質が機能的NMDAレセプターアンタゴニストとしてストレキニン−非感受性グリシン部位でのその作用に起因することを明白に示す。第３図は、ペンチレンテトラゾール（PTZ）により誘発された受動性回避保持損失に対して、ACPC及び７−クロロキヌレン酸（７KYN）が保護することを示すグラフである。ACPC（400mg／kg）及び７KYN（30mg／kg）を、トレーニングの30 分前にｉ．ｐ．投与した。重度の健忘症を生成することが知られているPTZ（45m g／kg）の痙攣性用量が、トレーニングのすぐ前で投与された。PTZはすべての動物において痙攣をもたらした。ACPCも７KYNのいづれも、PTZ誘発性発作をアンタゴナイズしなかった。それらの結果は、阻害性回避獲得−保持を促進する他に、 ACPC及び７KYNが、PTZにより誘発された健忘症に対して保護することを示す。AC PCにより付与された保護は、７KYNにより観察される保護よりも有意に良好であった。受動性回避獲得−保持に対するNMDAレセプター複合体リガンド及びDZPの効果が第４図に示されている。すべての薬物は、トレーニングの30分前でｉ．ｐ．投与された。ACPC，７KYN及びDCSの投与は、対照グループの投与に相当する結果を付与した。AP７，MK-801又はDZPの投与は、対照グループに比較して、有意に低められた段階的潜伏性をもたらした。それらのデータは、競争性NMDAアンタゴニストAP−７及び使用依存性チャネルブロッカー、MK-801が受動性回避獲得−保持を妨害することを示す。類似する効果が、十分に記載された健忘症性質に関して、ジアゼパム、すなわちベンゾジアゼピンにより観察される。それらのデータは、ストレキニン−非感受性レセプターで結合する化合物に比較して、NMDAレセプター複合体の他の認識部位で作用するNMDAアンタゴニストが健忘症性質を有することを示す。第５図は、トレーニングの後30分及び24時間で、NMDAレセプター複合体リガンド及びFG7142の受動性回避作業の保持に対する効果を示すグラフである。すべての化合物は、トレーニングのすぐ後でｉ．ｐ．投与された。FG7142は、対照グループに比較される場合、30分で統計学的に異なった段階的潜伏性をもたらした。 ACPC，７KYN及びDCSの投与は、対照グループに比較される場合、トレーニングの 24時間後、段階的潜伏性において統計学的に有意な差異を生成した。従って、ストレキニン−非感受性グリシン部位での機能的NMDAアンタゴニストは、後−トレーニングでの投与の場合、阻害性回避作業の保持を促進する。低酸素により誘発された阻害性回避獲得−保持欠損に対しての機能的NMDAレセプターアンタゴニストの効果が第６図に示される。すべての薬物は、低酸素後すぐにｉ．ｐ．投与された。低酸素症は、受動性回避トレーニングのすぐ前で、30 分間、７％酸素環境に動物を暴露することによって誘発された。動物は７日後に試験された。それらの結果は、低酸素誘発の阻害性回避獲得−保持欠損がACPC及び７KYNにより有意にアンタゴナイズされ得ることを示す。本出願におけるすべての文献及び引例の開示は、引用により本明細書に組込まれる。上記の記載は、例示的であって、制限的ではないことが理解されるべきである。多くの態様は、上記の記載の復習に基づいて当業者に明らかであろう。本発明は、明確さ及び理解力のためにいくらか詳細に記載されて来た。しかしながら、一定の変更及び修飾が本発明の範囲内で実施され得ることは明らかであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/47 ＡＡＭＡ６１Ｋ 31/47 ＡＡＭＣ０７Ｃ 229/48 9450−4ＨＣ０７Ｃ 229/48 // Ｃ０７Ｃ 237/24 237/24 Ｃ０７Ｄ 215/48 7019−4ＣＣ０７Ｄ 215/48 (72)発明者トルラス，ラモンスペイン国，エー―08226 テラッサ，プラトデラリバ，169 １デー (72)発明者ファイマン，クラウディアペー. スペイン国，エー―08850 ガバ，１オーアー，パラフルヘル，13 (72)発明者ビウ，エウヘニアスペイン国，エー―08006 ソブレアティコ，ビアアウグスタ，92

Claims

【特許請求の範囲】１．関連するストレキニン−非感受性グリシン部位での特定の作用を通してNM DAレセプター複合体で機能的アンタゴニスト性質を有する化合物の治療的有効量を患者に投与することを含んで成る、記憶を改良し、又は増強するための方法。２．前記機能的アンタゴニスト性質を有する化合物が、下記式：〔式中、Ａは−CO₂H又は医薬的に許容できるそれらのエステル、アミド又は塩であり、そしてＸは−NR¹R²又は医薬的に許容できるその酸付加塩であり、ここでＲ¹及びＲ²は水素、及びハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、メルカプト、アリール又はアミノにより任意に置換され得る低級アルキルから成る群から独立して選択され、又はＲ¹及びＲ²は、それらが結合される窒素原子と共に、他のヘテロ原子、たとえば酸素、硫黄又は窒素をまた含むことができる置換された５員又は６員の複素環式化合物を形成する〕を有する化合物である請求の範囲第１項記載の方法。３．前記機能的アンタゴニスト性質を有する化合物が、１−アミノシクロプロパンカルボン酸、及び医薬的に許容できるその塩、アミド及びエステルから成る群から選択される請求の範囲第２項記載の方法。４．前記機能的アンタゴニスト性質を有する化合物が１−アミノシクロプロパンカルボン酸である請求の範囲第３項記載の方法。５．前記機能的アンタゴニスト性質を有する化合物が、下記式：〔式中、Ｂは−CO₂H又は医薬的に許容できるそのエステル、アミド又は塩であり、そしてＲは−OH又は医薬的に許容できるそのエステル、エーテル又は塩である〕を有する化合物、又は医薬的に許容できるその酸付加塩である請求の範囲第１項記載の方法。６．前記機能的アンタゴニスト性質を有する化合物が、７−クロロキヌレン酸、及び医薬的に許容されるそのエステル、アミド、塩、エーテル及び酸付加塩から成る群から選択される請求の範囲第５項記載の方法。７．前記機能的アンタゴニスト性質を有する化合物が、７−クロロキヌレン酸である請求の範囲第６項記載の方法。８．慢性ニューロン退化又は急性脳損傷に起因し又はそれに関連する神経学的疾患に続く認識欠損の処理方法であって、関連するストレキニン−非感受性グリシン部位での特定の作用を通してNMDAレセプター複合体で機能的アンタゴニスト性質を有する化合物の治療的有効量を患者に投与することを含んで成る方法。９．前記機能的アンタゴニスト性質を有する化合物が、下記式：〔式中、Ａは−CO₂H又は医薬的に許容できるそれらのエステル、アミド又は塩であり、そしてＸは−NR¹R²又は医薬的に許容できるその酸付加塩であり、ここでＲ¹及びＲ²は水素、及びハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、メルカプト、アリール又はアミノにより任意に置換され得る低級アルキルから成る群から独立して選択され、又はＲ¹及びＲ² は、それらが結合される窒素原子と共に、他のヘテロ原子、たとえば酸素、硫黄又は窒素をまた含むことができる置換された５員又は６員の複素環式化合物を形成する〕を有する化合物である請求の範囲第８項記載の方法。 10．前記機能的アンタゴニスト性質を有する化合物が、１−アミノシクロプロパンカルボン酸、及び医薬的に許容できるその塩、及びエステルから成る群から選択される請求の範囲第９項記載の方法。 11．前記機能的アンタゴニスト性質を有する化合物が１−アミノシクロプロパンカルボン酸である請求の範囲第10項記載の方法。 12．慢性ニューロン退化に起因し、又はそれに関連する神経学的疾患が、てんかん、低酸素症、不安、感情的疾患、加齢工程、グアム抗リンパ球血清（ALS）、パーキンソン氏病、アルツハイマー病、痴呆症、ラチリスム、神経変性疾患及び頭の外傷から成る群から選択される請求の範囲第８項記載の方法。 13．前記機能的アンタゴニスト性質を有する化合物が、下記式：〔式中、Ｂは−CO₂H又は医薬的に許容できるそのエステル、アミド又は塩であり、そしてＲは−OH又は医薬的に許容できるそのエステル、エーテル又は塩である〕を有する化合物、又は医薬的に許容できるその酸付加塩である請求の範囲第８項記載の方法。 14．前記機能的アンタゴニスト性質を有する化合物が、７−クロロキヌレン酸、及び医薬的に許容されるそのエステル、アミド、塩、エーテル及び酸付加塩から成る群から選択される請求の範囲第13項記載の方法。 15．前記機能的アンタゴニスト性質を有する化合物が、７−クロロキヌレン酸である請求の範囲第14項記載の方法。