JP2022501417A

JP2022501417A - イオンチャネル阻害化合物を使用して過敏性咳またはかゆみを治療する方法

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Publication number: JP2022501417A
Application number: JP2021535487A
Authority: JP
Inventors: シンミン，シィエ
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2018-08-28
Filing date: 2019-08-28
Publication date: 2022-01-06
Anticipated expiration: 2039-08-28
Also published as: US20200069665A1; EP3843731A1; CN113365628A; JP7472143B2; US20230414586A1; EP3843731A4; WO2020047168A1; US11744825B2

Abstract

本発明は、ヒトＴ型カルシウムチャネルを一次阻害し、他の重要なイオンチャネルを特異的に調節して、細胞の興奮性、および特に過敏性の咳またはかゆみに関与する異常な神経活動を制御する新しい化学物質を対象とする。【選択図】図１Ａ

Description

関連出願への相互参照

本出願は、２０１８年８月２８日に出願された米国特許出願第１６／１１５，５４９号の優先権を主張し、参照により組み込まれ、その全体が参照により組み込まれる。米国特許出願第１６／１１５，５４９号は、特許協力条約出願第ＵＳ２０１６／０６１９１８号に関連しており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
政府の権利に関する声明

本発明は、ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓａｎｄＳｔｒｏｋｅ，ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＨｅａｌｔｈによって授与された助成金ＩＲ４４ＮＳ０８６３４３−０１の下で政府の支援を受けて行った。政府は本発明において一定の権利を有する。
技術分野

本発明の分野は、新規イオンチャネルモジュレーター化合物（１つの種類のイオンチャネルの阻害剤もしくはアンタゴニストおよび／または複数のイオンチャネルの阻害の組み合わせ）、イオンチャネルモジュレーターを含む組成物、ならびに化合物および組成物を使用して状態および障害を治療する方法に関する。より特定の分野は、過敏性／慢性の咳またはかゆみを軽減するための選択的Ｔ型Ｃａ_ｖ３チャネル阻害効果を有する化合物、そのような化合物を含む医薬製剤、および過敏性咳またはかゆみの選択的治療のための方法を含む。

電位依存性カルシウム（Ｃａ^２＋）チャネル（ＶＧＣＣ）は、膜イオンコンダクタンス、細胞興奮性、および神経伝達物質の放出の調節において不可欠な役割を果たす。ＶＧＣＣは、孔形成α１サブユニットと、チャネルの発現および機能を調節する補助的なα２δｐｐｍおよびβサブユニットとで構成されている。低電位活性化チャネルの中には、Ｃａ_ｖ３チャネルサブタイプがあり、これは、てんかん、特に小児欠神てんかんおよび慢性疼痛を治療するための標的となり得るＴ型カルシウム電流を媒介する（Ｈｕｇｕｅｎａｒｄ、１９９８年、Ｃｒｉｂｂｓら、２０００年、Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓら、２００９年、Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ、２０１０年）。

Ｔ型または「低電位活性化」カルシウムチャネルは、Ｌ型（Ｌ＝長続きする）カルシウムチャネルよりも短い持続時間（Ｔ＝過渡的）で開くため、そのように名付けられている。Ｔ型チャネルは、比較的負の膜電位（約−６０ｍＶ）で活性化される。多くの種類のニューロンでは、Ｔチャネルを介したＣａ^２＋の流入により、低閾値のＣａ^２＋スパイクが起こり、これにより、電位依存性ナトリウム（Ｎａ^＋）チャネルによって媒介される活動電位のバーストが誘発される。短時間のバースト発火は、生理学的条件下での視床および神経ペースメーカーの同期活動において重要な役割を果たすと考えられているが、神経因性疼痛または発作などの病的条件下での広範囲の視床皮質性不整脈の原因にもなっている。Ｔチャネルは、細胞膜の穏やかな脱分極によって活性化され得る（Ｔａｌｌｅｙら、１９９９年、Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ、２００３年、Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ、２０１０年、Ｐｅｘｔｏｎら、２０１１年、ＴｏｄｏｒｏｖｉｃａｎｄＪｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、２０１１年）。

分子クローニングにより、Ｃａ_ｖ３．１、Ｃａ_ｖ３．２、およびＣａ_ｖ３．３と呼ばれる３つの異なるＴチャネルタンパク質が明らかになっている。Ｃａ_ｖ３．１チャネルおよびＣａ_ｖ３．３チャネルは、排他的ではないが、主にＣＮＳ内で発現する。対照的に、Ｃａ_ｖ３．２チャネルは、ＣＮＳに存在するのみでなく、末梢神経細胞体および求心性線維の神経終末にも発現する（Ｈｅｇｕｅｕａｒｄ、１９９８年、Ｃｒｉｂｂｓら、２０００年、Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓら、２００９年、Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ、２０１０年）。Ｃａ_ｖ３．２チャネルは後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンで高度に発現するが、小径のＤＲＧニューロンではＣａ_ｖ３．１はほとんど発現せず、実質的にはＣａ_ｖ３．３はまったく発現しない（Ｎｅｌｓｏｎら、１９９２年）。Ｃａ_ｖ３．２チャネルは、心臓、肝臓、腎臓、および下垂体など、いくつかの非神経組織でも低レベルで発現している。ラットの糖尿病性ニューロパチーモデルおよび慢性狭窄損傷モデルの両方が、Ｃａ_ｖ３．２チャネルおよびＴ電流密度のＤＲＧニューロン特異的アップレギュレーションを引き起こす。この病理学的適応は、感覚ニューロンの興奮性を高め、痛覚過敏およびアロディニアを引き起こす（Ｊａｇｏｄｉｃら、２００７年、Ｊａｇｏｄｉｃら、２００８年、Ｌａｔｈａｍら、２００９年、Ｍｅｓｓｉｎｇｅｒら、２００９年、Ｙｕｅら、２０１３年）。逆に、Ｃａ_ｖ３．２アイソフォームのノックアウトまたはアンチセンスノックダウンにより、鎮痛効果が生じる（Ｍｅｓｓｉｎｇｅｒら、２００９年）。

Ｔ型チャネル阻害剤は、臨床において２つの既知の用途を有する。エトスクシミドおよびラモトリジンの欠神発作防止効果は、視床でのＴチャネル活性の阻害によって媒介されると考えられている（Ｇｏｍｏｒａら、２００１年、Ｈｕｇｕｅｎａｒｄ、２００２年）。しかし、いずれの薬物も弱く、Ｔチャネルに対して特異的ではない（Ｘｉｅら、１９９５年、Ｚｈａｎｇら、１９９６年）。ミベフラジルの降圧効果は、従来、Ｔチャネルの阻害によって生じる。しかし、ミベフラジルは低選択性を有し、Ｌ型Ｃａ^２＋電流または電位依存性Ｎａ^＋電流よりもＴ型の阻害が約３〜１０倍強力である。（Ａｖｄｏｎｉｎら、２０００年）。選択的Ｔチャネル遮断剤が存在しないことから、治療関連濃度でのＴチャネル活性の阻害が、幅広い薬物の治療上の有用性に寄与するか、またどの程度まで寄与するかは不明である。

Ｔチャネル、特にＣａ_ｖ３．２アイソフォームを標的にすることで、例えば、糖尿病性ニューロパチーなどの病的状態での熱痛覚過敏および機械的痛覚過敏の軽減に非常に有用となる。以下に例示するように、強力かつ選択的なＴ型Ｃａ^２＋チャネルを発見するためのいくつかの取り組みが文献に記載されている。

１，４−置換ピペリジン、例えば、「化合物３０」（３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド）および「ＴＴＡ−Ｐ２」（３，５−ジクロロ−Ｎ−（（１−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド）は、Ｍｅｒｃｋによって合成され、Ｔ型Ｃａ_ｖ３．２チャネルを強力に遮断することが見出された［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１，３６９２，（２００８年）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１，６４７１，（２００８年）；米国特許出願公開第２０１０／０２２２３８７号；同第２０１３／８５０１７７３号］。ＴＴＡ−Ａ２は、活発な覚醒を抑制し、徐波睡眠を促進し（Ｋｒａｕｓら、２０１０年）、高脂肪食のマウスにおける体重増加を防ぐ（Ｕｅｂｅｌｅら、２００９年）。

足場ホッピングアプローチにより、ＭＬ２１８（３，５−ジクロロ−Ｎ−［［（１α、５α、６−エクソ、６α）−３−（３，３−ジメチルブチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］メチル］ベンズアミド、ＣＩＤ４５１１５６２０）選択的Ｔ型Ｃａ^２＋阻害剤を得た。ＭＬ２１８は、許容可能なｉｎｖｉｖｏラットＰＫを保有しており、前臨床パーキンソンモデルにおいて有効であった。したがって、ＭＬ２１８はｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏにおいてＴ型Ｃａ^２＋機能を調査するための有用な新しい生物学的プローブである（Ｘｉｅら、２０１０年、Ｘｉａｎｇら、２０１１年）。

特定のラクタムアセトアミドは、ＡｂｂｏｔｔらによってＣａ_ｖ２．２およびＣａ_ｖ３．２カルシウムチャネル遮断剤として説明されており、ＡＢＴ−６３９は、血液脳関門を通過しないと推定されるため、末梢作用による糖尿病性神経障害性疼痛を治療するためのＣａ_ｖ３．２カルシウムチャネル遮断剤として報告されている（Ｊａｒｖｉｓら、２０１４年）。

カルシウムチャネル遮断剤としてのＮ−ピペリジニルアセトアミド誘導体は、ＺａｌｉｃｕｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．によって記載されている（米国特許第８５６９３４４号（２０１３年）；米国特許第８３７７９６８号（２０１３年））。ピペリジンベースの化合物であるＺ９４４は、電位依存的方法でＣａ_ｖ３チャネルを阻害し、視床バースト発作を軽減し、ラットの欠神発作を抑制することができる（Ｔｒｉｎｇｈａｍら、２０１２年）。Ｚ９４４は、ヒトでの疼痛に関する臨床第Ｉ相試験において有望な結果を示している（Ｌｅｅ、２０１４年）。

多くのＴ型Ｃａ^２＋チャネル阻害剤が発見され、開発の様々な段階に進んでいるという事実にもかかわらず、ＦＤＡ承認の選択的Ｔ型チャネル阻害化合物で、臨床応用に利用できるものはない。

咳は、異物の除去および気道内の過剰な気管支分泌の生理学的防御メカニズムであるが、様々な呼吸器疾患の一般的な症状でもある。咳反射は、喉頭、気管、および近位気管支内の急速に適応する受容体（または刺激性受容体）の活性化、および気管支の気道壁内に見られるＣ線維終末の活性化によって引き起こされる。求心性信号は、感覚迷走神経線維を介して咳中枢に伝達され、咳中枢は、脳内の延髄の孤束核の領域にあることが実験により確認されている（Ｋａｓｅ，Ｗａｋｉｔａら、１９７０年）。咳中枢から、インパルスは遠心性経路を通って呼吸筋（横隔膜、肋間筋、および腹筋）および気道に伝わる（Ｉｒｗｉｎ，Ｒｏｓｅｎら、１９７７年）。

実験的調査では、末梢ニューロンが「過敏性咳」に関与し得ることが示されている。この種類の咳は、急性の咳、または咳症候群もしくはＣＯＰＤ、喘息、胃食道逆流症、後鼻漏症候群、ならびにスモッグおよび山火事の煙などの汚染物質への曝露などの疾患から生じ得る慢性／持続性の咳である（例えば、ＣｈｕｎｇａｎｄＷｉｄｄｉｃｏｍｂｅ、ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｏｆＣｏｕｇｈ、ＩｎＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＩＳＳＮ０１７１−２００４、ＬｉｂｒａｒｙｏｆＣｏｎｇｒｅｓｓＣｏｎｔｒｏｌＮｕｍｂｅｒ：２００８９２９５９、２００９年Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−ＶｅｒｌａｇＢｅｒｌｉｎＨｅｉｄｅｌｂｅｒｇを参照されたい）。

生理的条件下で気道内の刺激または病原体を排除する防御機構である咳と同様に、かゆみも、引っ掻き応答を引き起こすことによって、虫、有害化学物質、および有毒植物から身体を保護するための防御機構である。しかし、病理学的条件下での持続性または慢性のかゆみを伴う皮膚（掻痒症）は、重大な、満たされていない臨床的問題である。米国では３０００万人以上がアトピー性皮膚炎などの湿疹に罹患しており、約７００万人が乾癬に罹患している。さらに、掻痒症は、肝疾患、腎不全、鉄欠乏性貧血、甲状腺問題、または白血病およびリンパ腫などの癌など、基礎疾患の症状であり得る。血液透析患者では、慢性腎臓病関連掻痒症の有病率は、男性および女性の両方で高く、５５％である（Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｕｒｉｔｕｓａｍｏｎｇａｄｕｌｔｄｉａｌｙｓｉｓｐａｔｉｅｎｔｓ：Ａｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｉｅｓ，Ｈｕら）。

現在、様々な慢性疾患関連掻痒症またはかゆみの抵抗できないかゆみ症状に対する効果的な治療法は存在していない。近年の研究では、実験動物のＮａＨＳ誘発性かゆみにおいてＣａｖ３．２チャネルの活性化が関係しており（Ｗａｎｇら、ｍＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｐｏｒｔｓ５：１６７６８（２０１５年）、Ｃａｖ３．２チャネルが抗かゆみ化合物の標的であり得ることを示唆している。

実際に、本発明者らは、例えば、ＥＸ−１７、ＥＸ−１２８、ＥＸ−１３０、およびＥＸ−１３２など、本明細書に開示されるＴ型Ｃａ^２＋チャネル阻害剤が、過敏性咳の治療および予防に有用であることを発見した。本発明者らはまた、本明細書に開示されるＴ型Ｃａ^２＋チャネル阻害剤、例えば、ＥＸ−３１、ＥＸ−５５、ＥＸ−１３０、ＥＸ−１３２およびＡＦＡ−２５８（すなわち、Ｚ９４４）、ＡＦＡ−３０９ならびにＡＦＡ−３５８が治療および予防に有用であることを発見した。非常に強力で選択的なＴ型Ｃａ^２＋チャネル阻害剤であるＥＸ−１２８およびＡＦＡ−２５８は、クロロキンおよびヒスタミン誘発性のかゆみの両方のかゆみモデルにおいて抗かゆみ効果を生じることはなかった。しかし、予期せぬことに、ＥＸ−３１、ＥＸ−１３０、およびＡＦＡ−３５８によって例示される電位依存性Ｎａチャネルなどの主要イオンチャネルの混合モジュレーターである化合物は、クロロキン誘発かゆみモデルおよびヒスタミン誘発かゆみモデルの両方に対して効果的である。

本発明は、主要イオンチャネル、特にＴ型Ｃａ^２＋チャネルが関与する、過敏性咳および／またはかゆみの治療および予防のための化合物、製剤、および使用方法を提供する。化合物および方法は、人間医学および獣医学の両方において使用できる。

一態様では、本発明は、慢性咳を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、化合物は、

または

であり、式中、Ｒ^１は、１〜３個の置換基によりフェニル置換され、置換基の各々はＦ、Ｃｌ、およびＣＦ_３からなる群から選択されるメンバーであり、これによって慢性咳を治療する。

一実施形態では、化合物は、

であり、式中、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ_３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。

別の実施形態では、化合物は、

または

である。

別の実施形態では、過敏性咳または慢性咳は、ＣＯＰＤ、喘息、胃食道逆流症、後鼻漏症候群、および汚染物質への慢性曝露からなる群から選択される疾患または症候群によって引き起こされる。

別の実施形態では、化合物は、経口的または経鼻的に投与される。

一態様では、本方法は、治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、化合物は、

または

からなる群から選択される。

一実施形態では、かゆみは、アトピー性皮膚炎、乾癬、腎不全、胆汁うっ滞、糖尿病、白血病、リンパ腫、湿疹、肝不全、貧血、甲状腺疾患、有毒植物曝露、化学物質曝露、スモッグ曝露、虫刺されまたは食物アレルゲンに対するアレルギー反応によって引き起こされる。

別の態様では、本発明は、かゆみを治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、化合物は、

または

からなる群から選択される。

代表的な化合物ＥＸ−１７の３つの用量（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇ）ならびに評価基準用のデキストロメトルファン（６０ｍｇ／ｋｇ）の、咳の回数への効果を、意識のあるナイーブモルモットにおいてクエン酸誘発咳モデルで判定した図である。すべての試験化合物は、０．５％ヒドロキシルプロピルセルロースを配合し、強制経口投与（ｐ．ｏ．）した。データは、ｎ＝８匹／群の動物の平均±ＳＥＭとして示す。Ｐ値（＜０．０５、＊で示す）は、一元配置分散分析およびその後のＦｉｓｈｅｒのＬＳＤ事後検定を用いて、ビヒクル処理対照群と比較した有意差を表す。最初の咳までの潜時に対する３つの用量（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇ）のＥＸ−１７およびデキストロメトルファン（６０ｍｇ／ｋｇ）の効果を、モルモットにおけるクエン酸誘発咳で判定したことを示す図である。ＥＸ−１７（３０ｍｇ／ｋｇ）およびデキストロメトルファン（６０ｍｇ／ｋｇ）は、一元配置分散分析およびその後のＦｉｓｈｅｒのＬＳＤ事後検定を用いたビヒクル治療対照群と比較して（ダブルチェック）、潜時が有意に増長した。３つの化合物ＥＸ−１２８、ＥＸ−１３０、およびＥＸ−１３２（それぞれ３０ｍｇ／ｋｇ）および評価基準用のデキストロメトルファン（６０ｍｇ／ｋｇ／ｋｇ）が咳イベント数に及ぼす効果を、意識のあるナイーブモルモットにおいてクエン酸誘発咳モデルで判定したことを示す図である。すべての試験化合物は、０．５％ヒドロキシルプロピルセルロースを配合し、経口投与した。データは、ｎ＝８匹／群の動物の平均±ＳＥＭとして示す。Ｐ値（＜０．０５、＊で示す）は、一元配置分散分析およびその後のＦｉｓｈｅｒのＬＳＤ事後検定を用いて、ビヒクル処理対照群と比較した有意差を表す。３つの化合物ＥＸ−１２８、ＥＸ−１３０、ＥＸ−１３２およびデキストロメトルファンが最初の咳までの潜時に及ぼす効果を、モルモットでのクエン酸誘発咳において判定したことを示す図である。潜時は増長する傾向があるが、一元配置分散分析およびその後のＦｉｓｈｅｒのＬＳＤ事後検定を用いて、ビヒクル治療対照群と比較すると、有意差には到達していない。マウスの２つの確立されたかゆみモデルにおけるかゆみ引っ掻き行動の阻害に対するＡＦＡ化合物の効果を示す図である。マウスの２つの確立されたかゆみモデルにおけるかゆみ引っ掻き行動の阻害に対するＡＦＡ化合物の効果を示す図である。

本明細書に記載のとおり、本発明は、選択的Ｔ型チャネル阻害化合物の阻害剤を使用して、過敏性咳または慢性咳を治療する新規方法を提供する。

様々な呼吸器疾患によって引き起こされる症状の慢性咳は、生活の質に影響を及ぼし、呼吸器の病的状態をさらに悪化させる。薬理学的介入は現在、咳の原因の治療に限定されており、許容可能な治療指数で咳自体を制御する対症療法の選択肢も制限されている。デキストロメトルファンおよびコデインなど（双方とも臨床で咳抑制剤として使用される鎮静剤である）中枢作用性咳療法は、咳中枢を抑制し、臨床的に最も効果的であると考えられているが、鎮静効果および中毒性効果によりそれらの使用が制限される場合がある。求心性神経インパルスの伝導を妨げる局所麻酔薬は、末梢的に活性な鎮咳化合物であることが示されているが、それらのかなりの副作用により、使用が不適切となっている。細胞外アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）は、細胞表面および一次求心性神経内においてＰ２Ｘ受容体を活性化する。様々なＰ２Ｘ受容体の選択的遮断薬の開発により、咳、疼痛、炎症、および特定の神経変性疾患の管理におけるそれらの有効性の臨床試験が行われた（Ｎｏｒｔｈ２０１６年）。

対照的に、咳反射および病的条件下での持続性咳におけるＴ型Ｃａ^２＋チャネルの役割についてはほとんど知られていない。Ｔ型Ｃａ^２＋チャネル、主にＣａｖ３．２サブタイプが結節神経節に発現し（ＰａｃｈｕａｕａｎｄＭａｒｔｉｎ−Ｃａｒａｂａｌｌｏ、２００７年）、その軸索、迷走神経興奮性の調節においてある役割を果たすが、明らかに、従来のＴ型Ｃａ^２＋チャネルロッカーＮｉ^２＋（３００μＭ）は、クエン酸に対するモルモット気管気管支咳受容体線維または侵害受容器の応答を変化させることはなかった（ＣａｎｎｉｎｇａｎｄＣｈｏｕ、２００４年）。したがって、モルモットでのクエン酸誘発咳モデルにおける鎮咳特性に関するＴ型Ｃａ^２＋チャネルモジュレーターの可能な有効性を、Ｔ型Ｃａ^２＋チャネルを強力かつ選択的に阻害する新規化合物（例えば、ＥＸ−１７、ＥＸ−１２８、ＥＸ−１３０およびＥＸ−１３２）を用いて調査し（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６１９１８を参照のこと）、その結果をデキストロメトルファンによる臨床的に使用された治療と比較した。

多くの慢性かゆみ障害は、一般的に使用される抗ヒスタミン薬に応答せず、これは、ヒスタミン非依存性かゆみモデルが、慢性かゆみ治療のための新しい標的の同定および新規化合物の発見に、より関連している可能性があることを示唆している。最初の脊髄のかゆみ受容体であるガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰＲ）が近年同定されたことにより、神経系でのかゆみ伝達経路の広範な分子研究となった。ＧＲＰ−ＧＲＰＲシグナル伝達は、急性および慢性のかゆみの両方においてヒスタミン非依存性経路を媒介する。いずれのイオンチャネルが特定のかゆみシグナル伝達経路を媒介したかは現在不明であるが、電位依存性ナトリウム（Ｎａ）チャネル、Ｎ型Ｃａｖ２．２、Ｔ型Ｃａｖ３．２チャネル、一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）チャネルなどの様々なイオンチャネルが、かゆみの伝達経路に関与していることが示唆されている（ＪＮｅｕｒｏｌＳｅｔ．１９９９年１月１５日；１６２（２）：１６２−８．Ｐｏｓｉｔｉｖｅｓｙｍｐｔｏｍｓｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｔｈｅｉｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｂｌｏｃｋｅｒｓ，ｌｉｄｏｃａｉｎｅａｎｄｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ．ＳａｋｕｒａｉＭ１、ＫａｎａｚａｗａＩ．）。したがって、マウスでのかゆみの２つの異なるモデルにおける抗かゆみ特性に関するＴ型Ｃａ^２＋チャネルモジュレーターの可能な有効性を、Ｔ型Ｃａ^２＋チャネルを強力かつ選択的に阻害する新規化合物（例えば、ＥＸ−３１、ＥＸ−５５、ＥＸ−１３０、ＥＸ−１３２、ＡＥＡ−２５８、ＡＦＡ−３０９およびＡＦＡ−３５８）を使用して調査した（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６１９１８を参照されたい）。

以下は、化合物、医薬製剤、および方法が治療で使用される代表的な種類の過敏性咳およびかゆみの定義である。

「過敏性または慢性の咳を治療する方法」という用語は、咳の症状の部分的もしくは完全な緩和または過敏性咳の予防を意味し、本明細書に提供される過敏性咳の記述を含む、多くの場合、持続期間が８週間を超える慢性咳として定義される。過敏性または慢性の咳は、ＣＯＰＤ、喘息、胃食道逆流症、後鼻漏症候群、ならびにスモッグおよび山火事の煙などの汚染物質への慢性的な曝露からなる群から選択される疾患または症候群によって引き起こされ得る。

「かゆみの治療方法」という用語は、かゆみの症状からの部分的もしくは完全な緩和またはかゆみの予防を意味する。かゆみは、アトピー性皮膚炎、乾癬、腎不全、胆汁うっ滞、糖尿病、白血病、リンパ腫、湿疹、肝不全、貧血、甲状腺疾患、有毒植物への曝露、化学物質への曝露、スモッグへの曝露、虫刺され、または食品アレルゲンに対するアレルギー反応によって引き起こされ得る。

本明細書で使用される「本発明の化合物」は、本明細書で論じられる化合物およびこれらの化合物の塩（例えば、薬学的に許容される塩）を指す。

「アルキル」は、指定された炭素原子数を有する一価の飽和直鎖または分岐炭化水素鎖を包含することを意図し、または数が指定されていない場合、１〜８個の炭素原子を有する。「アルキレン」は、二価である同様の基を指す。「任意に置換された」アルキルは、非置換アルキル基、または−ＯＨ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ＯＨ、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）パーハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４パーハロアルキル）、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）パーフルオロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）パーハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４）（各Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルは他とは独立して選択される）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、イソシアノ（ＮＣ−）、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝）ＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（各Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルは、他とは独立して選択される）、−ＳＨ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、および−ＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４パーフルオロアルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基（１、２、３、４、または５つの置換基など）で置換されたアルキル基のいずれかを指す。そのような置換基の例は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＣＨ_３、およびＳＯ_２ＣＨ_３である。「任意により置換されたアルキレン」基は、非置換であるか、または置換されたアルキル基と同じ方法で置換され得る。

「シクロアルキル」は、指定された炭素原子の数を有するか、または数が指定されていない場合、３〜１０個の炭素原子、または３〜８個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する一価飽和環状炭化水素鎖を包含することを意図する。「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキルである同様の基を指し、シクロアルキルおよびシクロアルキレン基は、非置換であるか、または置換アルキル基と同じ方法で置換され得る。

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、指定された炭素原子の数を有するか、または数が指定されていない場合は２〜８個の炭素原子を有する一価の直鎖または分岐炭化水素鎖を包含することを意図する。「アルケニレン」は、二価である同様の基を指す。アルケニルおよびアルケニレン基は、非置換であるか、または化学的に可能な場合は置換アルキル基と同じ方法で置換され得る。

「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、指定された炭素原子の数を有するか、または数が指定されていない場合、４〜１０個の炭素原子、または４〜８個の炭素原子、または４〜６個の炭素原子の一価の環状炭化水素鎖を包含することを意図している。「シクロアルケニレン」は、二価である同様の基を指す。シクロアルケニルおよびシクロアルケニレン基は、非置換であるか、または化学的に可能な場合は置換アルキル基と同じ方法で置換することができる。

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、指定された炭素原子の数を有するか、または数が指定されていない場合は２〜８個の炭素原子を有する一価の直鎖または分岐炭化水素鎖を包含することを意図する。「アルキニレン」は、二価である同様の基を指す。アルキニルおよびアルキニレン基は非置換であるか、または化学的に可能な場合は置換アルキル基と同じ方法で置換され得る。

「アリール」は、一価の芳香環系として定義される。アリール基には、指定された数の炭素原子を含む、または数が指定されていない場合は６〜２０個の炭素原子を含む単環芳香環および多環芳香環系が含まれる。他の実施形態では、アリール基は、６〜１０個の炭素原子を含み得る。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサキソリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。

いくつかの実施形態では、アリール基は非置換であり得る。他の実施形態では、アリール基は、例えば、−ＯＨ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ＯＨ、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）パーハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）パーハロアルキル）、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）パーフルオロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）パーハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（各Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルは他と独立して選択される）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、（ＮＣ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝）ＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（各Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルは他と独立して選択される）、−ＳＨ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ＳＨおよび−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、またはそれ以上の置換基で置換することができる。いくつかの実施形態では、アリールおよびヘテロアリール基のいずれかは、任意により、例えば、本明細書で「アリール基置換基」と呼ばれる１つ以上の基で置換されている。「アリレン」は、二価である同様の基を指す。

「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指し、窒素原子および硫黄原子は任意により酸化され、窒素原子（単数または複数）は任意により四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に付着できる。

「ヒドロカルビル」は、一価の炭化水素基、すなわち、脂肪族もしくは芳香族、非環式もしくは環式、または脂肪族、芳香族、非環式および環式の任意の組み合わせ、またはそれらのすべての組み合わせであるか否かにかかわらず、水素および炭素から構成される基として定義される。ヒドロカルビル基は、指定された炭素原子の数を有するか、または数が指定されていない場合は、１〜１０個の炭素原子を有する。「ヒドロカルビレン」は、二価である同様の基を指す。ヒドロカルビル基およびヒドロカルビレン基は、非置換であるか、または化学的に可能な場合は置換アルキル基と同じ方法で置換することができる。

「複素環」または「複素環基」は、指定された数の炭素原子、および１つ以上のヘテロ原子（１〜６個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子など）を含む環系として定義され、これらには、これらに限定されないが、酸素、窒素、硫黄、およびリンが含まれる。「ヘテロアリール」は、指定された数の炭素原子、および１つ以上のヘテロ原子（１〜６個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子など）を含む芳香族環系として定義され、ヘテロ原子としては、これらに限定されないが、酸素、窒素、硫黄、およびリンが挙げられ、ヘテロアリール基は、複素環式基のサブセットである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基のヘテロ原子は、酸素および窒素からなる群から選択される。様々な実施形態では、複素環式基は、２〜２０個の炭素原子および１〜６個のヘテロ原子、２〜１２個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子、２〜１２個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子、２〜１０個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子、２〜６個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子、または２〜６個の炭素原子および２〜４個のヘテロ原子を含み得る。その他の実施形態では、複素環式基は、非置換であり得る。他の実施形態では、複素環式基は、化学的に可能な任意の原子価で、例えば、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ＯＨ、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）パーハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４パーハロアルキル）、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）パーフルオロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）パーハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（各Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルは、他とは独立して選択される）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、（ＮＣ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝）ＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（各Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルは、他とは独立して選択される）、−ＳＨ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ＳＨおよび−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換することができる。複素環の例としては、アジリジン、オキシラン、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、ピロール、テトラヒドロフラン、フラン、チオラン、チオフェン、イミダゾリジン、イミダゾール、ピラゾリジン、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピペリジン、ピリジン、ピラン、ピペラジン、およびモルホリンが挙げられる。

「ヘテロアルキル」基は、一価のヒドロカルビル基として定義され、炭素原子の１つ以上は、化学的に可能な任意の場所で独立してヘテロ原子に置換されており、ヘテロ原子としては、これらに限定されないが、酸素、窒素、硫黄、およびリンが挙げられる。ヘテロアルキル基は、数が指定されている炭素原子、または数が指定されていない場合は、１〜１０個の炭素原子、および少なくとも１個のヘテロ原子、例えば１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子などを有する。「ヘテロアルキレン」は、二価である同様の基を指す。ヘテロアルキル基およびヘテロアルキレン基は、非置換であるか、または化学的に可能な場合は置換アルキル基と同じ方法で置換することができる。ヘテロアルキル基およびヘテロアルキレン基の例としては、これらに限定されないが、（−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−Ｈ（一価ヘテロアルキル基）および（−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−）_ｎ（二価ヘテロアルキレン基）などのエチレングリコール部分およびポリエチレングリコール部分（式中、ｎは１〜１２の整数である）、ならびに（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−）_ｎ−Ｈ（一価ヘテロアルキル基）および（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−）_ｎ−（二価ヘテロアルキレン基）などのプロピレングリコール部分およびポリプロピレングリコール部分（式中、ｎは１〜１２の整数である）が挙げられる。ヘテロ原子（単数または複数）Ｏ、ＮおよびＳおよびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはアルキル基が分子の残りの部分に付着している位置に配置させ得る。例としては、これらに限定されないが、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＨ−Ｎ−ＯＣＨ_３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３が挙げられる。例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３および−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３など、最大２つのヘテロ原子が連続し得る。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、これらに限定されないが、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−によって例示されるとおり、ヘテロアルキル由来の二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占めることができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の式が書かれている方向によって連結基の配向を暗示するものではない。例えば、式−ＣＯ_２Ｒ’−は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’の両方を表す。

上記の様々な基は、基が置換されるときの置換基を介した付着など、断片上の任意の化学的に可能な場所で分子の残りに付着され得る。構造を描写する目的で、基は、典型的には、適切な断片を生成するために、「完全な」分子上の水素、ヒドロキシル、メチル、またはメトキシ基を置換することによって付着され、結合は、断片上の開いた原子価から分子の残りの部分へできる。例えば、ヘテロアルキル基−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３の付着は、ＣＨ_３−Ｏ−ＣＨ_３のメチル基の１つから水素を除去することによって進行し、ヘテロアルキル断片−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３を生成し、そこから開いた原子価から分子の残りの部分まで結合ができる。

本明細書における値またはパラメータの「約」への言及は、その値またはパラメータ自体に向けられた変動を含む（かつ記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する説明は、「Ｘ」の説明を含む。

本明細書で使用される「ａ」または「ａｎ」という用語は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、１つ以上を意味する。

「対象」、「個体」、または「患者」とは、個々の生物、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

この説明は、本明細書に記載の化合物のすべての塩、ならびにそのような化合物の塩を使用する方法を包含することを意図している。一実施形態では、化合物の塩は、薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩は、薬物または医薬品としてヒトおよび／または動物に投与することができ、投与時に、遊離化合物（中性化合物または非塩化合物）の生物学的活性の少なくとも一部を保持する塩である。塩基性化合物の所望の塩は、当業者に公知である方法によって、化合物を酸で処理することにより調製され得る。無機酸の例としては、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が挙げられる。有機酸の例としては、これらに限定されないが、ホルム酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、スルホン酸、およびサリチル酸が挙げられる。アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩などのアミノ酸を含む塩基性化合物の塩も調製できる。酸性化合物の所望の塩は、当業者に公知である方法によって、化合物を塩基で処理することにより調製できる。酸性化合物の無機塩の例としては、これらに限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩などのアルカリ金属およびアルカリ土類塩、アンモニウム塩、およびアルミニウム塩が挙げられる。酸性化合物の有機塩の例としては、これらに限定されないが、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、およびトリエチルアミン塩が挙げられる。リシン塩などのアミノ酸を含む酸性化合物の塩も調製できる。薬学的に許容される塩のリストについては、例えば、Ｐ．Ｈ．ＳｔａｈｌａｎｄＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）「ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、ＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＵｓｅ」Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２０１１年（ＩＳＢＮ：９７８−３−９０６３９−０５１−２）を参照されたい。また、いくつかの薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７年）にも開示されている。

本明細書で使用される「治療有効量」という句は、動物の細胞の少なくとも亜集団におけるＴチャネルを阻害することによって何らかの所望の治療効果を生み出すのに有効な、本発明の化合物を含む化合物、材料、または製剤の量を意味し、それにより、治療された細胞におけるその経路の生物学的結果を、あらゆる医学的治療に適用可能な合理的な利益／リスク比で遮断するかまたは軽減する。

例示的な実施形態において、本発明は、哺乳動物において本明細書に記載の状態を治療するための方法を提供し、この方法は、状態を治療するのに十分な治療有効量の本明細書に記載の化合物、または本明細書に記載の式による化合物、またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与し、それにより状態を治療することを含む。本明細書に記載の任意の方法による例示的な実施形態では、哺乳動物は、化合物による治療を必要としている。本明細書に記載の任意の方法による例示的な実施形態では、哺乳動物は、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、ヒツジ、マウス、モルモット、またはラットである。本明細書に記載の任意の方法による例示的な実施形態では、哺乳動物はヒトである。

例示的な実施形態では、本発明は、哺乳動物において本明細書に記載の状態を治療するための方法を提供し、この方法は、状態を治療するのに十分な治療有効量の本明細書に記載の医薬製剤を哺乳動物に投与し、それにより状態を治療することを含む。本明細書に記載の任意の方法による例示的な実施形態では、哺乳動物は、医薬製剤による治療を必要としている。本明細書に記載の任意の方法による例示的な実施形態では、哺乳動物は、他の方法では医薬製剤による治療を必要としていない。本明細書に記載の任意の方法による例示的な実施形態では、哺乳動物はマウスまたはラットである。本明細書に記載の任意の方法による例示的な実施形態では、哺乳動物はヒトである。

用語「ＩＣ_５０」は、対照物質の特異的結合の５０％阻害を引き起こす濃度を指す。

以下の略語は、本明細書で使用し得る：

一態様では、本発明は、本発明の化合物を提供する。例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその塩を提供する。例示的な実施形態では、本明細書に記載の化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に提供される式に記載される化合物を提供する。例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物を提供する。

本発明の１つの目的は、一般的な構造の、慢性の咳またはかゆみを治療するために使用することができる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することである。

式中、Ｒ^１は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；Ｘは、−Ｎ（Ｒ^１４）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ^１４）−Ｓ（＝Ｏ）ｋ−、または−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^１４）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^１４）−Ｓ（−Ｏ）_ｋ−、またはＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１４）、および−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１４）、またはＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^１４）から選択され；ｋは１および２から選択され;Ｒ^１４は、Ｈまたは置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり；Ｒ^２は、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換ヘテロアルキルから選択され；Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^３、Ｒ^６は、それぞれ独立して水素、置換または非置換−Ｃ_１〜６アルキル、置換または非置換−Ｃ_１〜６ハロアルキル、３、４、５または６員置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素とともに、任意により３〜６員の置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基を形成し、ヘテロシクロアルキル基は、任意により、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含み、置換シクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基は、任意により、Ｆ、−Ｃ_１〜６アルキル、および−ＣＦ_３から独立して選択される１、２、または３の置換基で置換されている。Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している炭素とともに、任意により、３、４、５、または６員の置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基を形成し、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を任意選択で含み、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、任意により、Ｆ、−Ｃ_１〜６アルキル、および−ＣＦ_３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換される。Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０は、それぞれ独立して水素、フッ素、置換もしくは非置換−Ｃ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換−Ｃ_１〜６ハロアルキル、３、４、５、もしくは６員置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが付着している炭素とともに、任意により、３、４、５、または６員の置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基を形成し、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を任意により含み、置換シクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基は、任意により、Ｆ、−Ｃ_１〜６アルキル、または−ＣＦ_３から独立して選択される１、２または３の置換基で置換されており;Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが付着している炭素とともに、任意により、３、４、５、または６員の置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基を形成し、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択された１つまたは２つのヘテロ原子を含み、置換シクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基は、任意により、Ｆ、−Ｃ_１〜６アルキル、または−ＣＦ_３から独立して選択される１、２、または３の置換基で置換されており；Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立して水素、フッ素、置換もしくは非置換−Ｃ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換−Ｃ_１〜６ハロアルキル、３、４、５または６員の置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ^１１およびＲ^１２またはＲ^１３のいずれかは、それらが付着している炭素とともに、任意により、３、４、５、６、もしくは７員の置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基を形成する。

例示的な実施形態では、式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＸが、本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ^１は、置換もしくは非置換ベンジルまたは置換もしくは非置換多環式シクロアルキル環、例えば、アダマンチルから選択される。例示的な実施形態では、式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１は、置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^３は、置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１は、非置換アダマント−１−イルである。

例示的な実施形態では、式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１は、ハロ、ハロアルキル、置換または非置換アルコキシ、およびシアノから選択される１、２、３、または４つの非水素置換基で置換される。

例示的な実施形態では、慢性の咳またはかゆみを治療するために使用される本発明の化合物は、式Ｉによる構造を有し、式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ¹が、式:

であり、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、「アリール基置換基」から独立して選択され、指数ａ、ｂ、ｃおよびｄは、０および１から独立して選択される。

例示的な実施形態では、慢性の咳またはかゆみを治療するために使用される本発明の化合物は、式１による構造を有し、式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＸは、本明細書に記載されるとおりである。Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、および置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシから独立して選択される。

例示的な実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_１０直鎖または分岐置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_１０置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアルキルから選択される。例示的な実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^２は、置換アルキル基または置換ヘテロアルキル基を含み、これらは、アミド、オキソ、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルで置換される。例示的な置換アリール基としては、置換または非置換フェニルが挙げられ、例示的なヘテロシクロアルキル部分は、酸素含有複素環である。

例示的な実施形態では、慢性の咳またはかゆみを治療するために使用される本発明の化合物は、以下の式を有する：

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、ｑは、１、２、３、４および５から選択される整数である。例示的な実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１１ａおよびＲ^１１ｂは、それぞれ、Ｈ、メチル、およびフッ素から独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、ｑは１であり、Ｒ^１１ａはＨであり、Ｒ^１１ｂはＦである。例示的な実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、ｑは１であり、Ｒ^１１ａはＦであり、Ｒ^１１ｂはＦである。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、ｑは、１、２、３、４および５から選択される整数である。

Ｘ、Ｒ^１およびＲ^２は、本明細書に記載されているとおりであり、ｑは１または２である。

例示的な実施形態では、ｑ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１は置換もしくは非置換ベンジルまたは置換もしくは非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、ｑ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ¹は置換フェニルである。例示的な実施形態では、ｑ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１は非置換フェニルである。例示的な実施形態では、ｑ、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１は、置換または非置換のアダマンチルである。例示的な実施形態では、ｑ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、

Ｒ^１は、

または

であり、

は、Ｒ^１とＸとの間の共有連結を表し、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、それぞれ、ハロ、ハロアルキル、置換または非置換アルコキシ、およびシアノから独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、ｑ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、

Ｒ^１は、

または

であり、

は、Ｒ^１とＸとの間の共有連結を表わし、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、メトキシ、メチル、およびＣＮからそれぞれ独立して選択されたメンバーである。例示的な実施形態では、ｑ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、

Ｒ^１は

または

であり、

は、Ｒ^１とＸとの間の共有連結を表わし、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、それぞれＦ、Ｃｌ、およびＣＦ_３から独立して選択されたメンバーである。

例示的な実施形態では、ｑ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^２は、置換または非置換アルキルである。例示的な実施形態では、ｑ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^２は、置換または非置換ヘテロアルキルである。例示的な実施形態では、ｑ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、

Ｒ^２は、

または

であり、

は、Ｒ^２とピペリジン窒素との間の共有連結を表す。

例示的な実施形態では、慢性の咳またはかゆみの治療に使用される化合物は、次式を有し、

式中、Ｘ、Ｒ^２、およびＲ^１は、本明細書に記載されているとおりである。

例示的な実施形態では、慢性の咳またはかゆみの治療に使用される化合物は、次式

を有し、式中、Ｘ、Ｒ^２、およびＲ^１は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式により、Ｒ^１は、１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、置換基のそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ_３からなる群から選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式により、Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ_３からなる群から選択されるメンバーである１つの置換基で置換されているフェニルである。例示的な実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式により、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ_３からなる群から選択されるメンバーである２つの置換基で置換されているフェニルである。例示的な実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式により、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ_３からなる群から選択されるメンバーである３つの置換基で置換されているフェニルである。例示的な実施形態では、化合物は、次式

を有し、式中、Ｘ、Ｒ^２およびＲ^１は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、次式

を有し、式中、Ｘ、Ｒ^２、およびＲ^１は、本明細書に記載されているとおりである。

例示的な実施形態では、慢性の咳またはかゆみを治療するために使用される化合物は、

であり、ＸおよびＲ^１が本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、

であり、ＸおよびＲ^１は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、

であり、ＸおよびＲ^１は、本明細書に記載されているとおりである。

例示的な実施形態では、化合物は、

であり、Ｒ^１およびＲ^２は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、

であり、Ｒ^１およびＲ^２は、本明細書に記載されているとおりである。

例示的な実施形態では、化合物は、

であり、ＸおよびＲ^２は、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ_３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。

例示的な実施形態では、化合物は、

例示的な実施形態では、化合物は、

であり、ＸおよびＲ^２は、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、

であり、ＸおよびＲ^２は、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、

であり、ＸおよびＲ^２は、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１は、非置換アダマント−１−イルである。

例示的な実施形態では、化合物は、

であり、Ｒ^２、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ_３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ_３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ^１ａは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１ｂはＦである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ^１ａは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１ｂはＣｌである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ^１ａは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１ｂはＣＦ_３である。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ^１ｂは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１ａはＦである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ^１ｂは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１ａはＣｌである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ^１ｂは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１ａはＣＦ_３である。例示的な実施形態では、化合物は、

であり、Ｒ^２、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、

であり、Ｒ^２、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。

例示的な実施形態では、化合物は、

であり、Ｒ^２、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ_３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ_３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ^１ａは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１ｂはＦである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ^１ａは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１ｂはＣｌである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ^１ａは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１ｂはＣＦ_３である。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ^１ｂは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１ａはＦである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ^１ａおよびＲ^１ａを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ^１ｂは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１ａはＣｌである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ^１ｂは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１ａはＣＦ_３である。例示的な実施形態では、化合物は、

であり、
Ｒ^２、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。

例示的な実施形態では、化合物は、

であり、Ｒ^２は、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１は非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、

であり、Ｒ^２は、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、

であり、Ｒ^２は、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、

であり、Ｒ^２は、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１は、非置換アダマント−１−イルである。

例示的な実施形態では、化合物は、

であり、Ｒ^１は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、

であり、Ｒ^１は、本明細書に記載されているとおりである。

例示的な実施形態では、化合物は、

であり、Ｘ、Ｒ^１ａ、およびＲ^１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、

であり、Ｘ、Ｒ^１ａ、およびＲ^１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。

例示的な実施形態では、化合物は、

であり、Ｘは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、

であり、Ｘは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、

であり、Ｘは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ^１は、非置換アダマント−１−イルである。

例示的な実施形態では、化合物は、

であり、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ_３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、

であり、Ｒ^１ａおよび
Ｒ^１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ_３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、

であり、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ_３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は

であり、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ_３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。

例示的な実施形態では、化合物は、

例示的な実施形態では、化合物は、

であり、Ｒ^１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、

であり、Ｒ^１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、

であり、Ｒ^１は、非置換アダマント−１−イルである。

例示的な実施形態では、化合物は、

であるか、またはその薬学的に許容される塩である。例示的な実施形態では、化合物は、

であるか、またはその薬学的に許容される塩である。

例示的な実施形態では、化合物は、

であるか、またはその薬学的に許容される塩である。

例示的な実施形態では、化合物は、

であるか、またはその薬学的に許容される塩である。

例示的な実施形態では、化合物は、

であるか、またはその薬学的に許容される塩である。

例示的な実施形態では、化合物は、

であるか、またはその薬学的に許容される塩である。

例示的な実施形態では、化合物は、

であるか、またはその薬学的に許容される塩である。

例示的な実施形態では、化合物は、

であるか、またはその薬学的に許容される塩である。

例示的な実施形態では、化合物は、

であるか、またはその薬学的に許容される塩である。

例示的な実施形態では、化合物は、

であるかまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、

であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、

であるかまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^１は、非置換アダマント−１−イルである。

例示的な実施形態では、化合物は、

であるか、またはその薬学的に許容される塩である。

例示的な実施形態では、ＡＦＡ−３５８の構造は、

である。

例示的な実施形態では、ＡＦＡ−３０９の構造は、

である。

例示的な実施形態では、ＡＦＡ−２５８の構造は、

である。

例示的な実施形態では、ＡＦＡ−３５３の構造は、

である。

ＡＦＡ−３０９、ＡＦＡ−３５３、およびＡＦＡ−３５８は、疼痛、過敏性咳、およびかゆみなどの病的状態の治療に使用される新規Ｔ型Ｃａｖ３チャネルモジュレーターである。

本発明はまた、式Ｉによる、または本明細書に個別に開示されている治療有効量の化合物を含む医薬製剤を提供する。製剤は、薬学的に許容される担体をさらに含む。

本発明はまた、式Ｉによる、または本明細書に個別に開示されている治療有効量の化合物を哺乳動物に投与することを含む、Ｃａｖ_３．２チャネルとして公知であるＴチャネルの選択的阻害に応答する過敏性咳またはかゆみを治療するための方法を提供する。

本発明は、過敏性咳またはかゆみの軽減に有用な選択的Ｔチャネル阻害化合物である化合物を提供する。

本発明はまた、化学的に可能である場合、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびシス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体など、化合物のすべての立体異性体および幾何異性体を含む。本発明はまた、これらに限定されないが、ラセミ混合物など、任意の比率の立体異性体および／または幾何異性体の混合物を含む。立体化学が構造内に明示的に示されていない限り、その構造は、描かれている化合物のすべての可能な立体異性体を包含することを意図する。分子の１つまたは複数の部分について立体化学が明示的に示されているが、分子の別の部分または複数の部分については示されていない場合、その構造は、立体化学が明示的に示されていない部分または複数の部分について考えられるすべての立体異性体を包含することを意図している。

本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つ以上に不自然な比率の原子同位体を含み得る。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）または炭素−１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。本発明の化合物のすべての同位体変異は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。特定の同位体が示されない限り、本発明は、例えば、化合物の重水素化誘導体など、本明細書に開示される化合物のすべてのアイソトポログを含む（Ｈは、^２Ｈ、すなわちＤであり得る）。

本発明の文脈において、Ｔチャネル阻害剤としての活性を保有すると考えられる化合物は、約１００μＭ以下、好ましくは、約１０μＭ以下、より好ましくは約１μＭ以下、最も好ましくは約１００ｎＭ以下の濃度でＣａ^＋＋電位（ＩＣ_５０）の５０％阻害を示すものである。
化学合成

「保護（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ）」、「脱保護」、および「保護（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）」機能に関連する用語は、本明細書全体で使用される。そのような用語は当業者によってよく理解されており、一連の試薬による連続処理を伴うプロセスの文脈で使用されている。その文脈において、保護基は、そうでなければ反応するであろうが、反応が望ましくないプロセスステップ中に機能をマスクするために使用される基を指す。保護基は、そのステップでの反応を防ぐが、元の機能に曝露するためにその後に除去され得る。除去または「脱保護」は、機能が干渉する１つまたは複数の反応の完了後に発生する。したがって、本発明のプロセス内でのように試薬の順序が指定される場合、当業者は、「保護基」として好適であろうそれらの基を容易に想像することができる。その目的に適した基は、化学の分野の標準的な教科書、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ’ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ；第５版」（ＰｅｔｅｒＧ、Ｍ．Ｗｕｔｓ、［ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、２０１４年］、ＤＯＩ：１０．１００２／９７８１１１８９０５０７４）で説明されており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。

有機化学者が使用する略語の包括的なリストは、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の創刊号に記載されている。典型的には、「標準略語リスト」という名称の表に示されているリストは、参照により本明細書に組み込まれる。

一般に、本発明の化合物は、例えば以下に記載されるような一般的な反応スキームに示される方法によって、または容易に入手可能な出発物質、試薬および従来の合成手順を使用してそれらを改変することによって調製することができる。これらの反応では、それ自体は知られているが本明細書では言及されていない変形体を利用することも可能である。例えば、好適に置換されたベンズイミダゾール環化合物の場合の出発物質は、市販されているか、実施例に記載されるように合成されるか、または当業者に周知の方法によって得られ得る。
医薬製剤

本発明は、活性剤として本明細書に記載の化合物を含む医薬製剤をさらに提供する。

例示的な実施形態では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤である。例示的な実施形態では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤である。

例示的な実施形態では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬製剤である。例示的な実施形態では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬製剤である。

例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載の医薬製剤であり、製剤は、単位剤形である。

本明細書で使用される場合、「医薬製剤」は、生理学的に好適な担体および賦形剤などの他の化学成分を伴う、本明細書に記載の化合物またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物（水和物など）のうちの１つ以上の調製物を指す。

式１の化合物、および本明細書に記載の任意の化合物を含む医薬製剤は、単位剤形で都合よく提示され得、薬局の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。好ましい単位投与量製剤は、有効成分の有効量またはその適切な画分、またはその薬学的に許容される塩を含むものである。予防的または治療的用量の程度は、典型的には、治療される状態の性質および重症度、ならびに投与経路によって異なる。用量、およびおそらく投与頻度も、個々の患者の年齢、体重、および応答に応じて異なるであろう。一般に、用量は、単回または分割用量で、約０．１ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは約２５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、用量は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲であり得る。そのような用量は、１日に１、２、３、４、５、６回またはそれ以上投与され得る。小児、６５歳以上の患者、および腎機能または肝機能に障害を有する患者は、最初は低用量を受け、個々の応答および／または血中レベルに基づいて投薬量を滴定することが推奨され得る。当業者には明らかであるように、場合によっては、これらの範囲外の投薬量を使用する必要があり得る。さらに、臨床医または治療担当医師は、個々の患者の応答に関連して、治療を中断、調整、または終了する方法および時期を知っていることに留意されたい。

したがって、本発明に従って使用するための医薬製剤は、活性化合物を薬学的に使用できる調製物に加工することを容易にする賦形剤および助剤を含む、１種以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化することができる。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容可能である必要がある。適切な製剤は、選択された投与経路によって異なる。

Ｔチャネルを阻害する化合物は、医薬製剤として製剤化され、選択された投与経路、すなわち、静脈内、筋肉内、局所、経皮、皮内、関節内、または皮下の経路による、経口、直腸、局所（皮膚、頬側、舌下、および眼内など）、または非経口といった、適合された様々な形態でヒト患者などの哺乳動物対象に投与され得る。

経口投与の場合、化合物は、活性化合物を当技術分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤化され得る。そのような担体では、本発明の化合物を、患者による経口摂取のために、錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化できるようになる。経口使用のための薬理学的調製物は、固体賦形剤を使用して作製でき、任意により得られた混合物を粉砕し、所望の場合好適な助剤の添加後、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを得る。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールなどの砂糖などの充填剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ポテトデンプン、ゼラチン、トラゲアン酸ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロースなどのセルロース調製物、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの生理学的に許容されるポリマーである。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどそれらの塩などの崩壊剤を添加してもよい。

さらに、腸溶コーティングは、本発明の化合物の胃環境への曝露を防ぐことが望ましい場合があるため、有用であり得る。

経口的に使用できる医薬製剤としては、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）で作られた柔らかく密封されたカプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意により安定剤と混合した有効成分を含み得る。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤を添加してもよい。

口内、例えば頬側または舌下への局所投与用の製剤としては、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどのフレーバーベースの有効成分を含むロゼンジ、およびゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどのベースに有効成分を含むトローチが挙げられる。経口投与用のすべての製剤は、選択した投与経路に適した投薬量であるものとする。

注射のために、本発明の化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクスまたはリンゲル液または生理学的生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合性のある緩衝液中に配合され得る。経粘膜および経皮投与の場合、浸透されるバリアに適切な浸透剤を製剤中に使用してもよい。そのような浸透剤、例えば、ＤＭＳＯまたはポリエチレングリコールなどは、当技術分野において公知である。

吸入による投与の場合、本発明による使用のための化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは二酸化炭素を使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアゾールスプレーの体裁の形態で簡便に送達される。加圧エアロゾルの場合、投薬量の単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。吸入器または吹送器内で使用するための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末ベースとの粉末混合物を含むように配合され得る。

非経口投与用の医薬製剤としては、水性および非水性の滅菌注射溶液が挙げられ、その製剤を、意図されたレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含んでもよい。製剤には、水性および非水性の滅菌懸濁液も含まれ、これには、懸濁剤および増粘剤が含まれ得る。水溶液中での非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態での有効成分を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製され得る。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチル、トリグリセリドまたはリポソームなどの合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。任意により、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させて、高濃度の溶液の調製を可能にする好適な安定剤または剤を含み得る。

製剤は、単位用量の複数回投与容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルで提示され得、使用直前に滅菌液体担体、例えば生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などの添加のみを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で保存され得る。即時注射（ｅｘｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）溶液および懸濁液は、前述の種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。

本発明の化合物はまた、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を使用して、坐剤または保持浣腸などの直腸製剤に製剤化され得る。

治療される状態の重症度および応答性に応じて、投薬はまた、徐放性製剤の単回投与であり得、治療の過程は、数日から数週間、または治癒がもたらされるまで、または病状の減少が達成されるまで続く。当然のことながら、投与される製剤の量は、治療される対象、苦痛の重症度、投与方法、処方する医師の判断など、多くの要因に依存するであろう。本発明の化合物は、経口的に、または１日あたり０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇの用量で注射により投与され得る。成人の用量範囲は一般的に０．５ｍｇ〜１０ｇ／日である。個別単位で提供される錠剤または他の形態の提示物は、そのような投薬量でまたは複数のその投薬量で、例えば５ｍｇ〜５００ｍｇ（通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇ）を含む単位として有効な量の本発明の化合物を簡便に含み得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任となる。しかし、使用される用量は、患者の年齢および性別、治療される正確な障害、およびその重症度など、複数の要因によって異なる。また、投与経路は、状態およびその重症度によって異なり得る。

本明細書で使用される場合、および当業者によって理解されるように、「化合物」の列挙は、その化合物の塩、溶媒和物、および包接複合体を含むことを意図している。「溶媒和物」という用語は、好適な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれている、本明細書に記載の化合物、および／または固体状態の式Ｉからの化合物を指す。治療的投与に好適である溶媒は、投与された投薬量で生理学的に許容可能である。治療的投与に好適である溶媒の例は、エタノールおよび水である。水が溶媒である場合、溶媒は水和物と呼ばれる。一般に、溶媒和物は、化合物を適切な溶媒に溶解し、冷却するまたは貧溶媒を使用することによって溶媒和物を単離することによって形成される。溶媒和物は、典型的には、周囲条件下で乾燥されるかまたは共沸乾燥される。包接複合体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ第１９版（１９９５年）第１巻、１７６〜１７７ページに記載されており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。最も一般的に使用される包接複合体は、シクロデキストリンを含むものであり、天然および合成のすべてのシクロデキストリン複合体は、特に特許請求の範囲に含まれる。

「薬学的に許容される塩」という用語は、無機の酸および塩基ならびに有機の酸および塩基など、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を指す。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸など薬学的に許容される非毒性酸から調製することができる。本発明の化合物に好適である薬学的に許容される酸付加塩としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸塩）、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。化合物が酸性側鎖を含む場合、本発明の化合物に好適である薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られた金属塩、またはリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作られた有機塩が挙げられる。

本明細書で使用される「予防する」という用語は、攻撃を未然に防ぐまたは鈍らせるために、事前に医薬品を投与することを指す。（本方法の請求項を指示する）医療技術の当業者は、「予防する」という用語が絶対的な用語ではないことを認識している。医学技術において、状態の可能性または深刻さを実質的に減少させるための薬物の予防的投与を指すことが理解され、これは、本明細書において意図される意味である。

特に上記の成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤の種類に関して従来の当技術分野の他の薬剤を含み得、例えば、経口投与に好適であるものは、香味料を含み得ることを理解されたい。

製剤は、有効成分を含む１つ以上の単位剤形を含み得る包装デバイスまたはディスペンサーで提示され得る。包装デバイスの例としては、ブリスターパックおよび吸入用ネブライザーなどの金属またはプラスチック箔が挙げられる。包装デバイスまたはディスペンサーには、投与に関する説明書が添付されてもよい。適合性のある医薬担体に製剤化された本発明の化合物を含む製剤もまた、適切な容器に入れられ、示された状態の治療のために標識され得る。

本明細書に記載されているいくつかの実施形態は、それらの様々な要素に関して「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」と記載されている。代替的実施形態では、これらの要素は、それらの要素に適用される場合、「本質的にからなっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」または「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」という移行句で引用できる。さらなる代替の実施形態では、これらの要素は、それらの要素に適用される場合、「からなっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｏｆ）」という移行句で引用できる。したがって、例えば、化合物、製剤または方法が、ＡおよびＢを含むものとして本明細書において開示されている場合、「ＡおよびＢから本質的になる」その化合物、製剤または方法の代替的実施形態、および「ＡおよびＢからなる」その化合物、製剤または方法の代替的実施形態も本明細書に開示されているとみなされる。同様に、それらの様々な要素に関して「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」と記載されている実施形態は、それらの要素に適用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と記載することもできる。最後に、それらの様々な要素に関して「本質的にからなる」と記載された実施形態は、それらの要素に適用される場合、「からなる」と記載することもでき、それらの様々な要素に関して「からなる」と記載された実施形態は、これらの要素に適用される「本質的にからなる」と記載することもできる。

化合物または製剤が「列挙された成分から本質的になる」と記載される場合、化合物または製剤は、明示的に列挙された成分を含み、治療される状態に実質的に影響を及ぼさない他の成分を含み得る。すなわち、化合物または製剤は、明示的に列挙された成分以外に、治療される状態に実質的に影響を与える任意の他の成分を含まない場合、または、化合物または製剤が、治療されている状態に実質的に影響を与える列挙されたもの以外の追加の成分を含む場合のいずれかにおいて、化合物または製剤は、治療されている状態に実質的に影響を与えるのに十分な濃度または量のそれらの余分な成分を含まない。方法が「列挙されたステップから本質的になる」と記載されている場合、本方法は列挙されたステップを含み、また治療されている状態に実質的に影響を及ぼさない他のステップを含み得るが、本方法は、明示的に列挙されているステップ以外の治療されている状態に実質的に影響を与える任意の他のステップを含まない。

以下の実施例は、本発明を説明するために提供されるが、これに限定されない。本明細書に開示される化合物は、接頭辞ＥＸ−またはＡＦＡ−によって番号が付けられ、進められる。
実施例
実施例Ａ
モルモットの代表的な過敏性咳モデルにおけるＥＸ／ＡＦＡ化合物のｉｎｖｉｖｏ効果

モルモット（雄、体重２８０ｇ、ＨａｎｌｅｙＣｒｌ：ＨＡ、ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）は、温度２１±２℃、湿度５５±１０％、１２時間明〜１２時間暗光サイクルで維持され、餌および水は試験の少なくとも１週間前、自由摂食とした。咳は、クエン酸エアゾール吸入で誘発され、ヒトの手動記録によって咳の評価を行った（Ｇａｌｌｉｃｏ、Ｂｏｒｇｈｉら、１９９４年）。個々の動物は、１７．５％のクエン酸エアロゾルで連続的に満たされた４Lのプレキシグラス観察チャンバに入れた。動物の咳の数を５分間記録した。咳は、急速な吸気およびその後の急速な呼気に関連する音に基づいて認識できる。咳数が１０回／５分以上の動物のみを実験用に選択した。次に、選択した動物をランダムに５群に細分化し、ｎ＝８／群とした。スクリーニング試験の５日後、ＰＫプロファイルに基づいて、代表的なＡＦＡ化合物であるＥＸ−１７を０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇでクエン酸吸入の３０分前に投与し、評価基準のデキストロメトルファン臭化水素酸塩（６０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を、クエン酸吸入の６０分前に投与した。ＥＸ−１７は、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれ７．２％、２３．３％、および３６．８％の減少を伴う、咳の回数の用量依存的阻害をもたらした（図１Ａ）。３０ｍｇ／ｋｇのＥＸ−１７により、デキストロメトルファンと同等の阻害が生じた（６０ｍｇ／ｋｇで４０．０％、ｐ．ｏ．）。最初の咳までの潜時は、鎮咳特性を評価するための追加パラメータとして使用されている。ＥＸ−１７はまた、用量依存的に最初の咳の潜時の増長を引き起こした。３０ｍｇ／ｋｇのＥＸ−１７およびデキストロメトルファン臭化水素酸塩（６０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）でのみ、実験条件下で有意性に達した（図１Ｂ）。

同じ試験プロトコルを使用して、さらに３つの代表的なＥＸ化合物ＥＸ−１２８、ＥＸ−１３０およびＥＸ−１３２（それぞれ３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）またはビヒクルを、ＰＫプロファイルに基づいて、クエン酸吸入の３０分前に経口投与することによって、一方、デキストロメトルファン臭化水素酸塩（６０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）は、クエン酸吸入の６０分前に経口投与することによって試験を行った。ビヒクル対照化合物と比較して、ＥＸ−１２８およびデキストロメトルファンは咳の回数を有意に減少させ、それぞれ３９．１％および４２．６％の減少であった（図２Ａ）。ＥＸ−１３０およびＥＸ−１３２は、咳の回数をそれぞれ３３％および１５．７％の減少で減少させる傾向を示したが、有意性に達することはなかった。最初の咳までの潜時は、３つの化合物および評価基準で増長したが、実験条件下ではいずれも有意水準に達しなかった（図２Ｂ）。
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実施例Ｂ：マウスでの２つの代表的なかゆみモデルにおけるＡＦＡ／ＥＸ化合物のｉｎｖｉｖｏ効果

ＡＦＡ／ＥＸ化合物の代表的なパネルは、哺乳類細胞で発現する様々な組換えヒトイオンチャネルおよび解離したラット後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンのネイティブイオンチャネルで調査した。表１に示すとおり、選択した１０個のＡＦＡ化合物では、選択したイオンチャネルによって媒介される様々なイオン電流に対して差動変調を生じさせた。したがって、この化合物のパネルは、次に、マウスの２つの十分に確立されたかゆみモデルにおけるかゆみ引っ掻き行動に対するそれらの効果について調査した。

かゆみの首モデルを使用した。マウス（Ｃ５７ＢＬ／６、雄、月齢３〜４ヶ月）は、実験の２〜３日前に首筋で剃毛した。行動試験の日に、マウスを個別に小さいプラスチックチャンバ（１２ｃｍＬｘ９．５Ｗｘ１２Ｈ）に入れ、慣れさせるために通常のホームケージに少なくとも３０分挿入し、複数のマウスの引っ掻き行動を同時に監視できる、検証済みのホームケージ行動監視システムであるＳｍａｒｔＣａｇｅによって操作されるビデオカメラおよび圧電フロアセンサーを使用して、行動ベースラインを記録した。

個々の試験品（それぞれ３０ｍｇ／ｋｇの３０の代表的なＡＦＡ化合物）またはビヒクル（２％ＤＭＳＯを含む０．５％ヒドロキシルプロピルセルロース水溶液）による治療を、かゆみを誘発する３０分前に腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。マウスに、首筋に５０μｌのプルリトゲン、クロロキン、またはヒスタミンを皮内注射した。注射直後に、マウスをチャンバに戻し、圧電床センサーによって３０分間継続的に記録した。かゆみを伴う引っ掻き行動をヒトによる手動でリアルタイムでスコアリングし、オフラインでビデオおよび／または圧電記録によって確認した。かゆみ行動は、治療方法を知らされていない状態での引っ掻き傷の数を数えることによって定量化した。マウスが後足を持ち上げて剃った領域を引っ掻き、足を床または口に戻して舐めたときに引っ掻き傷を数えた。通常のホームケージ活動とは区別される、より大きく規則的な波形の圧電信号をオフラインで分析して、引っ掻き傷のエピソードおよび持続時間を客観的に定量化した。

これらの研究は、Ｔ型Ｃａｖ３．２チャネルに対して同様の効力を有する化合物にもかかわらず、化合物がこれらの２つの異なるかゆみモデルにおいてかゆみの引っ掻き行動の異なる調節をもたらすという予想外の発見を明らかにした（図３Ａ）。ＡＦＡ−２２１（ＥＸ−３１）、ＡＦＡ−２８１（ＥＸ−１３０）、およびＡＦＡ−３５８は、クロロキンおよびヒスタミンによって誘発される阻害に対して強力で同等の有効性をもたらしたが、ＡＦＡ−３０９、ＡＦＡ−２５８（Ｚ９４４）、ＡＦＡ−３２２（ＥＸ−１３２）およびＡＦＡ−２０６（ＥＸ−５５）は、ヒスタミン誘発性のかゆみを優先的に抑制した（図３Ｂ）。

結論として、かゆみの引っ掻き行動表現型分析を使用して、慢性かゆみ疾患の潜在的な治療のための新規化合物を発見することができる。

組換えおよび天然イオンチャネルに対する代表的なＡＦＡ化合物の効果

ｈ＝ヒトアイソフォーム；ＵｓｅＤｅｐ＝依存性を使用；ＤＲＧ＝後根神経節；ｈＥＲＧ＝ｈｕｍａｎｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅ（ｈＥＲＧ）カリウム（Ｋ^＋）チャネル
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Claims

過敏性咳を治療する方法であって、前記方法が、治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、前記化合物が：

、

、

、または

であって、式中、Ｒ^１は、１〜３つの置換基で置換されたフェニルであり、前記置換基の各々はＦ、Ｃｌ、およびＣＦ_３からなる群から選択されるメンバーであり、これによって過敏性咳を治療する、方法。
前記化合物が：

、

、

、または

であって、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ_３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである、請求項１に記載の方法。
前記化合物が：

または

である、
請求項１に記載の方法。
前記過敏性咳が、ＣＯＰＤ、喘息、胃食道逆流症、後鼻漏症候群、および汚染物質への慢性曝露からなる群から選択される疾患または症候群によって引き起こされる、請求項１に記載の方法。
前記化合物が経口または経鼻的に投与される、請求項１に記載の方法。
かゆみを治療する方法であって、前記方法が、治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、前記化合物が、

または

からなる群から選択され、これにより、かゆみを治療する、方法。
前記かゆみが、アトピー性皮膚炎、乾癬、腎不全、胆汁うっ滞、糖尿病、白血病、リンパ腫、湿疹、肝不全、貧血、甲状腺疾患、有毒植物への曝露、化学物質への曝露、スモッグへの曝露、虫刺され、または食品アレルゲンに対するアレルギー反応によって引き起こされる、請求項６に記載の方法。
前記化合物が経口または経鼻的に投与される、請求項６に記載の方法。
かゆみを治療する方法であって、前記方法が、治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、前記化合物が、

または、

からなる群から選択され、これにより、かゆみを治療する、方法。
前記かゆみが、アトピー性皮膚炎、乾癬、腎不全、胆汁うっ滞、糖尿病、白血病、リンパ腫、湿疹、肝不全、貧血、甲状腺疾患、有毒植物への曝露、化学物質への曝露、スモッグへの曝露、虫刺され、または食品アレルゲンに対するアレルギー反応によって引き起こされる、請求項９に記載の方法。
前記化合物が経口または経鼻的に投与される、請求項９に記載の方法。