JP2002542192A - イソフラボンで臨床的な疾患を処置する方法 - Google Patents
イソフラボンで臨床的な疾患を処置する方法Info
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Abstract
Description
処置または予防するための方法に関する。詳細には、本発明は、イソフラボンを
含有している組成物を用いて、1つ以上の以下の医学的な状態を処置または予防
する方法に関する:肝臓の脂肪症、脂肪性肝炎(steatohepatiti
s)、インシュリン耐性、損傷したグルコース寛容性、X症候群、異常な血小板
機能、または異常な血管反応性。
ール(hypocholesterolemic)であることが示されている(
Carroll,K.K.およびKurowska,E.M.,J.Nutr.
125:594S−597S(1995))。ヒトにおいては、コレステロール
を減少させる効果が、食餌療法的な介入の前には高コレステロール血症であるヒ
トにおいて主に観察されている(Anderson,J.W.ら、N.Engl
.J.Med.333:276−282(1995))。ダイズタンパク質の食
餌療法は、II型の高リポタンパク質血症の処置に特に有用である(Sirto
ri,C.R.ら、Lancet 1:275−277(1977);Sirt
ori,C.R.ら、J.Nutr.125:598S−605S(1995)
)。これは、上昇した血漿のLDLコレステロール(IIa型)または血漿のL
DLおよびVLDLコレステロール、ならびにトリグリセリド(IIb型)によ
って特徴付けられる。高脂血症は、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の疾患(
CVD)、およびインシュリン非依存性の真性糖尿病(NIDDM)の発症に関
連している(Despres,J.P.ら、Arthriosclerosis
10:497−511(1990))。従って、ダイズタンパク質の低コレス
テロールの効果によって、CVDおよびNIDDMの危険性を低下させることが
可能である。
ての仮説が提案されている(Anthony,M.S.ら、Am.J.Clin
.Nutr.68:1390S−1393S(1998);Potter,S.
M.、Nutr.Rev.56:231−235(1998);Sirtori
,C.R.ら、Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis.8:3
34−340(1998))。ダイズタンパク質のアミノ酸組成(ダイズタンパ
ク質に関連する、特異的なダイズペプチドおよびグロブリン、ならびにイソフラ
ボンおよびサポニン)は、低コレステロール応答に関与している因子として示唆
されている。肝臓は、胆汁の産生および分泌を通じて体全体のコレステロールの
排泄を中心となって調節する。従って、ダイズタンパク質の低コレステロール効
果に応答する機構はおそらく、異常な肝臓のコレステロールおよび胆汁酸代謝の
正常化を含む。肝臓はまた、アポリポタンパク質B(apoB)の産生、分泌、
および異化を通じて血漿コレステロールおよびトリグリセリド濃度を中心となっ
て調節する。さらに、臓器の肥満および上昇した肝門脈の遊離の脂肪酸の流れは
、肝臓の脂肪症を誘導し、そしてトリグリセリドを多く含むapoB−リポタン
パク質の産生を上昇させる(Despres,J.P.ら、Arteropsc
lerosis 10:497−511(1990))。従って、ダイズタンパ
ク質の低コレステロール効果に応答する機構はまた、異常な肝臓の脂肪酸および
トリグリセリドの代謝の正常化を含み得る。
タンパク質血症であり、そして生後数週間以内に肝臓の脂肪症を発症する(Kr
ief,S.およびBazin,R.,Proc.Soc.Exp.Biol.
Med.198:528−538(1991))。このラットは、CVDおよび
NIDDMの発症に関連する症状についてのモデルシステムとして使用され得る
(St.John,L.C.およびBell,F.P.,Atheroscle
rosis 86:139−144(1991);Kasiske,B.L.ら
、Hypertension(補遣1)19:1110−1115(1992)
。明らかに上昇した膵臓のインシュリンの分泌は、肝臓の脂肪酸の異化を抑制し
、そして肝臓の脂質生成および脂肪酸のエステル化を刺激する。上昇したトリグ
リセリドおよびコレステリルエステルの利用能は、apoB−リポタンパク質の
分泌をアップレギュレートし、そして細胞質性の液滴中での脂質の保存を誘導す
る(Fukuda,N.ら、J.Biol.Chem.257:14066−1
4072(1982))。さらに、成体の雄性の肥満体のラットには、肝臓のコ
レステロール生成の飼料の摂取によって誘導される毎日の上昇および下降が存在
しない(Lin,R.C.,Metaboliem 34:19−24(198
5))。そして糞便の中性のステロールは、やせているラットよりも肥満体のラ
ットにおいて50%低い(McNamara,D.J.,Metaboliem
34:130−135(1985))。肝臓のLDLレセプターの発現は、や
せているラットよりも肥満体のレットにおいては60%低いが、LDLレセプタ
ーのmRNAには差異は存在しない(Liao,W.ら、Endocrinol
ogy 138:3276−3282(1997))。肝臓のコレステロール7
α−ヒドロキシラーゼの日周リズムもまた、肥満体のラットには存在しないこと
が示されている(Tang,P.M.ら、Biochem.Biophys.R
es.Commun.150:853−858(1988))。
,R.,N.Engl.J.Med.314:488−500(1986))。
動脈のコレステロールの沈着および血液の血小板の感受性は、血漿のLDLによ
って上昇させられ、そして血漿HDLによって低下させられる(Miller,
N.E.ら、Clin.Res.282:1741−1744(1981)、S
urya,I.I.およびAkkerman,W.N.、Heart J.12
5:272−275(1993))。種間で見出される血漿板の感受性における
バリエーションは、CVDに対する種の感受性に直接相関することが示されてい
る(Hayes,K.C.およびPronczuk,A.,Comp.Bioc
hem.Physiol.11313:349−353(1996))。さらに
、血漿のLDLコレステロール−対−HDLコレステロール比は、種間および種
内の両方で血小板の感受性を伴って直接変化することが見出されている。血小板
の活性化は、アテローム性動脈硬化症の病変の形成を促進する血小板内の顆粒球
からの化合物の放出によって達成される(Ross,R.ら、Circulat
ion(補遣III)70:77−82(1984))。例えば、血小板に由来
する成長因子は、血管の平滑筋細胞の移動および動脈の内膜中での増殖を刺激す
る。活性化された血小板はまた、5−ヒドロキシトリプタミン(5HT)を放出
する。これは、セロトニンとして一般的に公知である。これは、本質的な高血圧
の病因において役割を果たす(Nityanand,S.ら、Life Sci
.46:367−372(1990))。イソフラボンを多く含む食餌療法用の
ダイズタンパク質は、アテローム形成の食餌療法を与えた雄性のカニクイザルに
おいて、アテローム性動脈硬化症の病変の発症を減少させることが示されている
(Anthony,M.S.ら、Arterioscler.Thromb.V
asc.Biol.17:2524−2531(1997))。イソフラボンを
多く含むダイズタンパク質の血小板の凝集能力に対する阻害効果が、雌性のアカ
ゲザルにおいて報告されている(Williams,J.K.およびClark
son,T.B.,Coronary Artery Dis.9:759−7
64(1998))。イソフラボンを多く含むダイズタンパク質のこれらの効果
は、血漿のLDLコレステロール−対−HDLコレステロール比における減少に
よって一部生じ得る。別の研究は、ダイズのイソフラボンのゲニスチンの静脈内
注入の後の、雌性のマカクの狭窄症の動脈における血管収縮の迅速な阻害を示す
(Honore,E.K.ら、Fertil.Steril.67:148−1
54(1997))。改善された全身性の動脈のコンプライアンスもまた、更年
期の女性において食餌療法用のイソフラボンの補充後に示されている(Nest
el,P.J.ら、Axterioscler.Thromb.Vase.Bi
ol.17:3392−3398(1997))。
方法を提供する:肝臓の脂肪症、脂肪性肝炎、インシュリン耐性、損傷したグル
コース寛容性、X症候群、異常な血小板機能、または異常な血管反応性。この方
法は、治療有効量の少なくとも1つのイソフラボノイドを、1つ以上のこれらの
状態を有しているかまたはこれらの状態についての素因を有している被験体に対
して投与する工程を包含する。
のイソフラボノイドを、1つ以上のこれらの状態を有しているかまたはこれらの
状態についての素因を有している被験体に対して投与することによって、上記の
臨床的な医学的な状態の1つ以上の症状を予防または処置する方法を提供する。
組合せて、治療有効量の少なくとも1つのイソフラボノイドを、1つ以上のこれ
らの状態を有しているかまたはこれらの状態についての素因を有している被験体
に対して投与することによって、上記の臨床的な医学的な状態の1つ以上の症状
を予防または処置する方法を提供する。
る少なくとも1つのイソフラボノイドの治療有効量を、1つ以上のこれらの状態
を有しているかまたはこれらの状態についての素因を有している被験体に対して
投与することによって、上記の臨床的な医学的な状態の1つ以上の症状を予防ま
たは処置する方法を提供する。
ンを多く含む画分中に含まれる少なくとも1つのイソフラボノイドの治療有効量
を、1つ以上のこれらの状態を有しているかまたはこれらの状態についての素因
を有している被験体に対して投与することによって、上記の臨床的な医学的な状
態の1つ以上の症状を予防または処置する方法を提供する。
と組合せて、ダイズタンパク質のイソフラボンを多く含む画分中に含まれる少な
くとも1つのイソフラボノイドの治療有効量を、1つ以上のこれらの状態を有し
ているかまたはこれらの状態についての素因を有している被験体に対して投与す
ることによって、上記の臨床的な医学的な状態の1つ以上の症状を予防または処
置する方法を提供する。
明から明らかとなる。
に公知である種々の用語および方法論について行われる。このような公知の用語
および方法論を記述している刊行物および他のものが、その全体を通じて示され
ているかのようにそれらの全体において本明細書中で参考として援用される。
:肝臓の脂肪症、脂肪性肝炎、インシュリン耐性、損傷したグルコース寛容性、
X症候群、異常な血小板機能、または異常な血管反応性。この方法は、少なくと
も1つのイソフラボノイドの治療有効量を、これらの状態の1つ以上を有してい
るかまたはこれらの状態についての素因を有している被験体に対して投与する工
程を包含する。
有効量の少なくとも1つのイソフラボノイドを、1つ以上のこれらの状態を有し
ているかまたはこれらの状態についての素因を有している被験体に対して投与す
ることによって、上記の臨床的な医学的な状態の1つ以上の症状を予防または処
置する方法を提供する。
またはサプリメントと組合せて、治療有効量の少なくとも1つのイソフラボノイ
ドを、1つ以上のこれらの状態を有しているかまたはこれらの状態についての素
因を有している被験体に対して投与することによって、上記の臨床的な医学的な
状態の1つ以上の症状を予防または処置する方法を提供する。
含む画分中に含まれる少なくとも1つのイソフラボノイドの治療有効量を、1つ
以上のこれらの状態を有しているかまたはこれらの状態についての素因を有して
いる被験体に対して投与することによって、上記の臨床的な医学的な状態の1つ
以上の症状を予防または処置する方法を提供する。
ダイズタンパク質のイソフラボンを多く含む画分中に含まれる少なくとも1つの
イソフラボノイドの治療有効量を、1つ以上のこれらの状態を有しているかまた
はこれらの状態についての素因を有している被験体に対して投与することによっ
て、上記の臨床的な医学的な状態の1つ以上の症状を予防または処置する方法を
提供する。
またはサプリメントと組合せて、ダイズタンパク質のイソフラボンを多く含む画
分中に含まれる少なくとも1つのイソフラボノイドの治療有効量を、1つ以上の
これらの状態を有しているかまたはこれらの状態についての素因を有している被
験体に対して投与することによって、上記の臨床的な医学的な状態の1つ以上の
症状を予防または処置する方法を提供する。
ubject matter)を明確にするために提供される。
での脂質の蓄積をいう。
す肝臓の炎症性の状態をいう。
量のホルモンを産生するが、細胞はインシュリンの作用に対して鈍感になり、そ
してそれを正常な状態よりもゆっくりと吸収し、それによって血液中での糖(グ
ルコース)およびインシュリンの蓄積を生じる状態をいう。
、インシュリン耐性、増大したLDLコレステロール、減少したHDLコレステ
ロール、および上昇した血漿のインシュリンとして特徴付けられる、医学的な臨
床的な状態をいう。
界に限定された分布を有し、そして無色、結晶質のケトンとして物理的に記載さ
れ得る。ほとんどの一般的なイソフラボン化合物は、結合体、グルコシド、およ
びアグルコンの形態である。これらのイソフラボンの最も一般的なそして重要な
食餌療法用の供給源はダイズである。本発明においては、イソフラボンは、好ま
しくは、以下の群から選択される:ゲニステイン、ゲニスチン、6’−O−マロ
ニルゲニスチン、6’’−O−アセチルゲニスチン;ダイドゼイン、ダイドジン
、6’’−O−マロニルダイドジン、6’’−O−アセチルゲニスチン;グリシ
テイン、グリシチン、6’’−O−マロニルグリシチン、6’’−O−アセチル
グリシチン。ダイズのイソフラボンの97から98パーセントが、グリコシル化
された形態である。
パク質単離物」または「ダイズタンパク質濃縮物」のいずれかをいう。
されたダイズタンパク質」と同等のものであり、そして「高イソフラボンのダイ
ズタンパク質」または「イソフラボンを多く含むダイズタンパク質」とも同じで
ある。これは、単離プロセスの間に球形のダイズタンパク質へのイソフラボン(
および他のダイズの構成成分(例えば、サポニン))の吸着に好ましい手順によ
ってダイズから単離されるダイズタンパク質である。これは、本明細書中で使用
され、そして「HS食餌療法」または「HI食餌療法」の成分と呼ばれる、2つ
の型のダイズタンパク質調製物の1つである。これは、「高イソフラボンのダイ
ズタンパク質食餌療法」と定義される。
ンを伴わないダイズから単離されるダイズタンパク質をいう。「ダイズタンパク
質濃縮物」は、ダイズタンパク質単離物よりも全タンパク質濃度において低い傾
向にある。
は、「アルコール洗浄されたダイズタンパク質」または「イソフラボンを除去さ
れたダイズタンパク質」と同等である。出発物質は、ダイズタンパク質単離物で
ある。ダイズタンパク質単離物は、次いで、代表的には、イソフラボン、サポニ
ン、および可能性のある他の同定されていない生物学的に有意な成分を含む、吸
着した物質を除去するために水性のエタノール混合物で洗浄される。これは、本
明細書中で使用され、そして「LS食餌療法」または「LI食餌療法」の成分と
呼ばれる2つの型のダイズタンパク質調製物の2番目のものである。これは、「
低イソフラボンのダイズタンパク質食餌療法」と定義される。
く含む画分」は、上記に記載されるようなタンパク質の洗浄によってダイズタン
パク質から除去される物質からなる。水性のエタノール抽出物中のイソフラボン
はさらに、より高いイソフラボン濃縮物を得るためにさらに精製される。この生
成物は、サポニンおよび他の生物学的に活性な物質を含み得る。
の感受性を低下させる高イソフラボンのダイズタンパク質の全体的な治療上の利
点は、タンパク質の成分または別の食餌療法の成分(単数または複数)、あるい
はコレステロールおよび胆汁酸の吸収を調節する消化管中のダイズタンパク質の
生理学的な作用を「模倣する」、ダイズタンパク質以外のサプリメント(単数ま
たは複数)に依存する。
および化合物が、腸での脂質の消化および吸収を調節することが示されている。
例えば、腸の胆汁酸結合樹脂、コレスチラミンは、肝臓中のダイズイソフラボン
の効果を治療用の利点を生じるように強化する。メチル−β−シクロデキストリ
ンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(これらは、腸内でコレ
ステロールおよび胆汁酸と封入複合体を形成し得る)は、イソフラボンと組合せ
て使用され得る。別の可能な実施形態は、ダイズ、イネ、またはオート麦外皮の
ようなシリカポリマーを多く含む食餌療法用の繊維供給源を、腸管のステロイド
の恒常性を調節するために使用することである。肝臓と腸管との間での共作用は
また、ダイズのイソフラボンまたはダイズタンパク質のイソフラボンを多く含む
画分と、可溶性の食餌療法用の繊維の伝統的な供給源(ペクチン、β−グルカン
、オート麦糠、米糠、オオバコ繊維、および任意の他の特定されていない可溶性
の穀物、野菜、または果実の繊維調製物を含む)との組合せを通じて達成される
。
餌療法用の繊維は、イソフラボンの生体利用可能性に影響を与える。ほとんどの
イソフラボンは、グリコシル化されたイソフラボン結合体としてダイズ中に中に
存在し、そして特異的な繊維の型は、生物学的に活性なアグリコンの形態を生じ
るために必要とされる酵素を産生する腸内細菌を選択する。
X症候群、異常な血小板機能、または異常な血管反応性を処置または予防するた
めのイソフラボンの使用(単独で、または他のダイズタンパク質、食餌療法用の
成分、または他のサプリメントと組合せてのいずれか)は、現在投与されている
薬学的な治療薬を上回る明らかな利点を提供する。第1に、本発明は、おそらく
、処置がコンプライアンスでないことまたは時期の悪い終了を代表的には導く、
薬物に関連する副作用を最少にする。第2に、天然に存在しているイソフラボン
の使用は、現在の治療薬に関連する長期間の健康問題のいくつかを克服し、次い
でこれは、個体が疾患の再発を持続的に予防するため延長された治療レジメンを
維持する可能性を増大させる。
の両方において、上記の状態および/または疾患の有効な処置または予防を提供
する投与量として、定義される。
X症候群、異常な血小板機能、または異常な血管反応性の処置および予防におい
ては、イソフラボンは、上記の臨床的な医学的状態の1つ以上を有すると診断さ
れたか、または代表的にこれらに関連している徴候を経験している被験体(ヒト
または動物)に対して、治療有効投与量で投与される。本発明の予防的な局面は
、上記の臨床的な医学的状態の1つ以上を発症する危険性を有している被験体に
対して治療有効投与量のイソフラボンを投与する工程を包含する。発症する危険
を受けやすい被験体の他のグループが、当業者に明らかである。
ル(equol)ならびにゲニステイン、ダイドゼイン、および他のイソフラボ
ンの結合体が挙げられる。他のフィトエストロゲンの任意の誘導体(クメスタン
およびリグナンまたはそれらの結合体を含む)が、本明細書中の上記の状態およ
び/または疾患を処置または予防することにおいて使用され得ることが、さらに
意図される。
(kudzu vine)の根(葛根))中に見出され得る天然に存在している
物質であり得る。これらのイソフラボン化合物の一般的な豆鞘の供給源として、
ダイズ、ヒヨコマメ、および種々の他の型の豆およびエンドウが挙げられる。こ
れらのイソフラボン化合物のクローバー供給源として、ムラサキツメクサおよび
subterraneanクローバーが挙げられる。ダイズは、イソフラボン化
合物(ダイズ中には存在しないbiochanin Aを除く)の特に好ましい
供給源である。
ていくつかのイソフラボンは、当該分野で公知のプロセスによって合成により調
製され得る。例えば、ダイドゼインはWong J.Sci.Food Agr
. 13:304(1962))によって開示されているように、ムサラキツメ
クサから単離され得るか、またはGangulyおよびSarre(Chem.
& Ind(London)、201頁(1970))によって提供されている
ような糸状菌のMicromonospora halophyticaから単
離され得る。これらの両方の参考文献は、本明細書中で参考として援用されてい
る。ダイドゼインは、Bakerら、(J.Chem.Soc.、274頁(1
933))、Wesleyら、Ber.66:685頁(1933))、Mah
alら、J.Chem.Soc.,1769頁(1934))、Bakerら、
J.Chem.Soc.,1852頁(1953))、またはFarkas B
er.,90:2940(1957))によって提供されている方法によって、
合成によって調製され得る。これらのそれぞれの参考文献は、本明細書中で参考
として援用されている。ダイドジンは、本明細書中で参考として援用されている
Farkasら、Ber.,92:819(1959))の方法によって、合成
によって調製され得る。ダイドゼインイソフラボン結合体である6’−OMal
ダイドジンおよび6’−OAcダイドジンは、それぞれ、マロニルまたはアセチ
ル無水物でのダイドジンの従来のエステル化によって調製され得る。
28));Narasimhachariら、(J.Sci.Ind.Res.
,第12巻、287頁(1953));Yoderら、(Proc.Iowa
Acad.Sci,第61巻、271頁(1954);およびZemplenら
、(Acta.Chim.Acad.Sci.Hung.,第19巻、277頁
(1959))によって提供されている方法によって合成によって調製され得る
。これらの参考文献のそれぞれは、本明細書中で参考として援用されている。ゲ
ニスチンは、本明細書中で参考として援用されているZempelら(Ber.
,第76B巻、1110頁(1943))の方法によって、合成によって調製さ
れ得る。ゲニスチンのイソフラボン結合体である、6’−OMalゲニスチンお
よび6’−OAcゲニスチンは、それぞれ、マロニルまたはアセチル無水物での
ゲニスチンの従来のエステル化によって調製され得る。
rら(Nature 169:706(1952))によって提供される方法に
よって、合成によって調製され得る。Biochanin Aもまた、本明細書
中で参考として援用されているPopeら(Chem.& Ind.(Lond
on)、1092頁(1953))によって提供されている方法によって、ムラ
サキツメクサから分離され得る。ホモノネチンは、Wesselyら(Ber.
66:685(1933))およびKagelら(Tetrahedron L
etters、593頁(1962))によって開示されている方法によって、
合成によって調製され得る。これらの参考文献の両方ともが、本明細書中で参考
として援用されている。ホモノネチンは、Walz(Ann.489:118(
1931))の方法によってダイズのミールから単離され得るか、またはBra
dburyら(J.Chem.Soc.、3447頁(1951))の方法によ
ってクローバー種から単離され得る。これらの参考文献の両方ともが、本明細書
中で参考として援用されている。
法は、植物材料からイソフラボンを取り出すために、アルコール(好ましくは、
メタノールまたはエタノール)または水性の溶液(好ましくは、水性のアルカリ
溶液)を用いて植物材料を抽出することである。植物材料からのイソフラボン化
合物の回収を最大にするためには、イソフラボンを抽出する前に、植物材料を粉
末にすることが好ましい。イソフラボンは、逆相高速液体クロマトグラフィー(
「HPLC」)のような従来の分離手順によって抽出物から単離され得る。
’−OMalゲニスチン、6’−OAcゲニスチン、ダイドゼイン、ダイドジン
、6’−OMalダイドジン、6’−OAcダイドジン、グリシテイン、グリシ
チン、および6’−OMalグリシチンが、ダイズ材料から、好ましくは、商業
的に入手可能なダイズ材料から単離される。イソフラボンが単離され得るダイズ
材料として;ダイズ、外皮を取り除かれたダイズ、ダイズミール、ダイズ粉、挽
き割りダイズ、ダイズフレーク(完全に平らなものおよび平らではないもの)、
ダイズのcotyldeons、ダイズの糖蜜、ダイズタンパク質濃縮物、ダイ
ズ乳清、ダイズ乳清タンパク質、およびダイズタンパク質単離物が挙げられる。
1つの実施形態においては、イソフラボンは、ダイズ、外皮を取り除かれたダイ
ズ、ダイズミール、ダイズ粉、挽き割りダイズ、ダイズフレーク、ダイズタンパ
ク質濃縮物、ダイズ乳清タンパク質、またはダイズタンパク質単離物から、好ま
しくは、ダイズメール、ダイズ粉、挽き割りダイズ、またはダイズフレークから
、低分子量の有機抽出溶媒(好ましくは、アルコール、酢酸エチル、アセトン、
またはエーテル、および最も好ましくは、水性のエチルアルコールまたはメチル
アルコール)を用いて、抽出される。最も好ましくは、抽出溶媒は、抽出溶媒か
ら抽出されるダイズタンパク質の量を最少にするように、ほぼダイズタンパク質
の等電点(約pH4からpH5)のpHを有する。
体、または種子全体から形成され得るダイズタンパク質誘導体である。ダイズ全
体のダイズタンパク質の誘導体として、脂肪を含有しているかまたは脱脂された
:ダイズタンパク質単離物、ダイズタンパク質濃縮物、ダイズ粉、およびダイズ
ミール(これらは、このような材料を形成するための従来の方法に従って形成さ
れる)が挙げられる。ダイズ全体のダイズタンパク質誘導体としてまた、ダイズ
タンパク質の材料を加水分解するための従来の方法(例えば、酵素的または酸加
水分解)に従ってダイズタンパク質を含有している材料を加水分解することによ
って形成されるペプチド材料もまた挙げられる。
ク質材料は、ダイズタンパク質単離物である。イソフラボンを含有しているダイ
ズタンパク質単離物を形成するために、商業的に入手可能な脱脂されたダイズフ
レーク材料が、イソフラボン、タンパク質、およびダイズフレーク材料の他の水
溶性の成分を含有している抽出物から、水性のアルカリ溶液(代表的には、約6
から約10のpHを有している水酸化カルシウム、または水酸化ナトリウム溶液
)を用いて抽出される。抽出物は、不溶性のダイズ材料から分離され、次いでほ
ぼタンパク質の等電点(好ましくは、約4から約5、そして最も好ましくは、約
4.4から約4.6のpH)にまで抽出物のpHを低下させるために酸で処理さ
れ、それによってタンパク質カードを沈殿させる。これは、タンパク質とイソフ
ラボンとの間の水素結合の結果としてイソフラボンの有意な量を捕捉する。好ま
しくは、結合体およびグルコシドイソフラボンは、タンパク質カード中に捕捉さ
れるアグルコンイソフラボンの量を増大させるために、上記に記載されているよ
うに抽出物中のアグルコンイソフラボンに転換させられる。次いで、タンパク質
カードが抽出物から、好ましくは、遠心分離によって分離され、そしてタンパク
質単離物を形成するように乾燥させられる。
ンパク質材料は、ダイズタンパク質濃縮物である。イソフラボンを含有している
ダイズタンパク質を形成するために、商業的に入手可能な脱脂されたダイズフレ
ーク材料が、水性アルコール(例えば、80%のエタノールまたは80%のメタ
ノール)またはダイズタンパク質の等電点(約4.4から約4.6)に等しいp
Hを有している水溶液で、洗浄される。洗浄液は、タンパク質材料から分離され
、それによってダイズタンパク質濃縮物を生じる。
するように、不溶性のダイズ材料から分離される。所望される場合は、イソフラ
ボンを多く含む材料は、溶媒を除去するために抽出物を濃縮することによって回
収され得、それによって固形のイソフラボンを多く含む材料を産生する。別の実
施形態においては、タンパク質濃縮物中のイソフラボンの量を増大させるために
、さらなる抽出液が、アルコールで洗浄されたダイズタンパク質(ダイズタンパ
ク質濃縮物)に添加される。
を吸着する材料と抽出物とを接触させること、および吸着材料から別々に溶出さ
れるイソフラボンを生じる溶媒を用いて吸着材料から吸着されたイソフラボンを
溶出させることによって、抽出液中に可溶性の他のダイズ材料からさらに精製さ
れる。
的状態の1つ以上の症状を有しているかまたはそれらの状態についての素因を有
している被験体に対して、サポニン、レシチン、フェノール酸、トリプシンイン
ヒビター、フィトステロール、ペプチド、およびオリゴサッカライドからなる群
より選択される少なくとも1つのイソフラボンを多く含む画分の成分の治療有効
量を投与することによって、1つ以上のこれらの状態を予防または処置する方法
を提供する。
の任意の実施形態の範囲を逸脱することなく、条件、処方物、および他のパラメ
ーターの広範囲でかつ同等の範囲内で行われ得ることが、当業者に理解される。
本明細書中に引用されるすべての特許または刊行物は、その全体が本明細書中で
十分に参考として援用される。
ない。種々の状態およびパラメーターの他の適切な改変および適用が、通常は行
われ、そして本発明の精神および範囲内にあることが当業者に明らかである。
おける、肝臓の脂質および血液の血小板活性の感受性に対するイソフラボンをあ
まり含んでいないダイズタンパク質およびイソフラボンを多く含むダイズタンパ
ク質の効果の実験) 動物および食餌療法。雄性のZucker肥満体ラット(fa/fa)および
それらのやせているラット(Fa/FaまたはFa/fa)の同腹子(Harl
an Sprague−Dawley,Inc.,Indianapolis,
INによる、8週齢の、1つの食餌療法のグループあたりn=3またはn=4の
やせているラット、および1つの食事療法のグループあたりn=5の肥満体のラ
ット)に、カゼイン(C)、低イソフラボンのダイズタンパク質単離物(LS食
餌療法)、または高イソフラボンのダイズタンパク質単離物(HS食餌療法)の
いずれかを含有している食餌療法を、70日間にわたってタンパク質の供給源と
して摂取させた。基底(C)の食餌療法(表1)は、研究室用のげっ歯類につい
ての改変されたAIN−76半精製された食餌療法である。スクロースは、50
0g/kg食餌療法(AIN−76食餌療法)から300g/kg食餌療法に減
少させ、そしてトウモロコシデンプンは、150g/kg食餌療法(AIN−7
6食餌療法)から350g/kg食餌療法に増大させた。全ての3つの食餌療法
の正味のタンパク質含有量は、174g/kg食餌療法であり、そしてタンパク
質の供給源(カゼイン、低イソフラボンのダイズタンパク質単離物、または高イ
ソフラボンのダイズタンパク質単離物)だけが、食餌療法によって可変であった
。LSおよびHS食餌療法の全イソフラボン濃度は、それぞれ、3.8mg/1
00g食餌療法および57.8mg/100g食餌療法であった。ゲニステイン
−、ダイドゼイン−、およびグリシテイン−を含有している化合物(アグリコン
+グリコシド+グリコシドエステル)としての個々のイソフラボン濃度は、それ
ぞれ、2.4、1.2、および0.2mg/100g食餌療法(LS食餌療法)
ならびに、37.0、17.9、および2.9mg/100g食餌療法(HS食
餌療法)であった。
、ペントバルビトールナトリウム(5mg/100g体重)の静脈内注射で麻酔
した。血液を、4%のクエン酸ナトリウムのような予想される血液容量の10%
を予め充填したシリンジに心臓の穿刺によって、血小板の単離のために麻酔した
ラットから採取した。肝臓を切り出し、そしてコレステロールおよびトリグリセ
リド分析のために−80℃で凍結させた。血小板を、血小板を多く含む血漿から
単離し、そして休止期の血小板およびトロンビンで刺激した血小板中でのインビ
トロでの血小板活性の感受性を、変数に依存して分泌された(内膜血小板5HT
%)セロトニン(5HT)の量を使用して概算した。
一部を、本質的にはFolch,J.ら、J.Biol.Chem.226:4
97−509(1957)の方法によって、クロロホルム:メタノール(2:1
)を用いて抽出した。コレステロールの分析のために、脂質抽出物のアリコート
(5〜50μL)をアセトン中の50μLの15%のTriton X−100
と混合し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。全コレステロール濃度およびエス
テル化されていないコレステロールの濃度を、酵素的な手順によって比色によっ
て決定し(Allain,C.C.ら、Clin.Chem.20:470−4
75(1974))、そしてコレステリルエステルを、差から計算した。肝臓の
トリグリセリドを、Hantzch反応を利用する手順によって、(トリオレイ
ン標準を用いて)定量した(Fletcher,M.J.,Clin.Chim
.Acta 22:393−397(1968))。
血小板を多く含む血漿中で測定した(Allain,C.C.ら、Clin.C
hem.20:470−475(1974))。
、pH7.4の緩衝化した生理食塩水グルコース−クエン酸(BSG−C)(1
.5mL)と混合し、そして血小板を多く含む血漿(PRP)を、22℃で5分
間の850×gでの遠心分離によって得た。PRPを、22℃で20分間の14
50×gでの、2工程のCellSep Platelets(Cardina
l Associates,Santa Fe,NM)勾配を通じて遠心分離し
た。単離した血小板を、勾配の界面から採取し、BSG−Cで洗浄し、そしてp
H7.6のTyrode’s緩衝液中に2〜4×108個の細胞/mLの濃度で
再懸濁した。懸濁した血小板のアリコートを、3時間の間22℃で平衡化させ、
次いで3分間の間、トロンビン(0.15U/mL)を用いてまたはそれを用い
ないでのいずれかで処理した。トロンビンで刺激した血小板および未刺激の血小
板をペレット状にし、そして上清をすぐに取り出し、そして−80℃で凍結させ
た。血小板のペレットを、pH7.5の溶解緩衝液中に溶解させ、そしてタンパ
ク質を、本質的にはLowry,O.H.ら、J.Biol Chem.193
:265−275(1951)の方法によって、Sigma Assay Ki
t No.P5656および標準としてBSAを使用して定量した。トロンビン
で刺激した血小板溶解物および未刺激の血小板溶解物および上清のアリコートを
、内部標準としてメチル5−ヒドロキシトリプタミン(メチルセロトニン)を含
有している0.32Mの過塩素酸で稀釈した。セロトニンを、逆相HPLCを使
用して定量した。最初の血小板のセロトニン含有量を、それぞれの懸濁した血小
板サンプルから分泌されたセロトニンの量に対してそれぞれの血小板溶解物中の
セロトニンの量を添加することによって、計算した。未刺激の血小板サンプルお
よびトロンビンで刺激した血小板サンプルから分泌されたセロトニンを、最初の
血小板のセロトニン含有量の割合として表す(最初の血小板5HT%)。
比を、2方法のANOVAを使用して、食餌療法のグループ(C、LS、および
HS)の主な効果および相互作用的効果、ならびに表現型(やせている、肥満体
)について分析した。肝臓のコレステロールおよびトリグリセリド、ならびに血
漿のコレステロール濃度を同様に分析し、そして図1および2に示す結果は、食
餌療法のグループの平均±SEMとして示す。血小板のデータを、食餌療法のグ
ループ(C、LS、およびHS)の主な効果および相互作用的効果、ならびに表
現型(やせている、肥満体)について、2方法のANOVA(血小板タンパク質
および最初の血小板の5HTについて)または同時変化量として血小板タンパク
質を用いる2工程のANCOVA(未刺激の5HTの分泌、およびトロンビンで
刺激した5HTの分泌について)のいずれかを使用して分析した。図3に示す結
果は、食餌療法のグループの最少の平方の平均±SEMとして示す。血小板のデ
ータもまた、表現型にはよらず、食餌療法のグループ(C、LS、HS)の効果
について、上記のように1方法のANOVAまたは1方法のANCOVAのいず
れかを使用して分析した。
は平均して183gおよび408gであり、そして肥満体のラットにおいてはそ
れぞれ、242gおよび584gであった。これは、やせているラットにおいて
は3.2g/日の平均体重の増加、そして肥満体のラットにおいては4.9g/
日の平均体重の増加に対応した。エネルギーの摂取およびエネルギー効率比は、
それぞれ、やせているラットにおいては平均して360kJ/日および9.0g
/MJであり、そして肥満体のラットにおいてはそれぞれ、441kJ/日およ
び11.1g/MJであった。表現型の効果は、有意であった(p<0.001
)が、食餌療法のグループの影響はそれぞれの変数については有意ではなかった
(p>0.05)。
0.4g(LS食餌療法)から15.5g(HS食餌療法)に、ダイズタンパク
質によって減少させられた。これは、4.9g/100g体重(C食餌療法)か
ら3.6g/100g体重(LS食餌療法)から2.7g/100g体重(HS
食餌療法)までの相対的な肝臓の重量(図1B)における減少に対応する。肝臓
のトリグリセリド(図1C)は、やせているラットにおいては、両方のダイズタ
ンパク質の食餌療法によって、67μmol/g肝臓(C食餌療法)から34〜
36μmol/g肝臓(LSおよびHS食餌療法)に低下し、そして肥満体のラ
ットにおいては、279μmol/g肝臓(C食餌療法)から187μmol/
g肝臓(LS食餌両方)から142μmol/g肝臓(HS食餌療法)に低下し
た。肝臓の全コレステロール(図1D)は、やせているラットおよび肥満体のラ
ット(C食餌療法)における、8.9μmol/g肝臓および11.8μmol
/g肝臓から、それぞれ、5.8〜6.1μmol/g肝臓に低下した(HS食
餌両方)。肝臓のエステル化されていないコレステロールに対するダイズタンパ
ク質の一貫した効果(図1E)は観察されなかったが、肝臓のコレステリルエス
テル(図1F)は、コントロール値(C食餌療法)からHS食餌療法によって、
やせているラットおよび肥満体のラットの両方において、88%および77%に
までそれぞれ劇的に減少した。LS食餌療法は、やせている動物および肥満体の
動物において肝臓のコレステリルエステルおよび全コレステロールの中程度の減
少を生じた。血漿の全コレステロール(図2)は、やせているラットにおいては
食餌療法によっては影響されなかった;しかし、血漿のコレステロールは、肥満
体のラットにおいては、6.3mmol/L(C食餌療法)から5.0mmol
/L(LS食餌療法)から4.5mmol/L(HS食餌療法)に減少した。
らず、やせているラットおよび肥満体のラットにおいて、165μg/サンプル
であった。最初の血小板の5HT(セロトニン)濃度は、食餌療法のグループに
はよらず、やせているラット(2.1ng/μgタンパク質)よりも肥満体のラ
ット(2.5ng/μgタンパク質)において高い傾向にあった(P=0.07
)。エステル化されていない5HTの分泌(図3A)またはトロンビンで刺激さ
れた5HTの分泌(図3B)のいずれについても、食餌療法のグループまたは表
現型の有意な影響は存在しなかった;しかし、未刺激の5HTの分泌は、やせて
いるラット(3.9%)よりも肥満体のラット(5.0%)において高い傾向に
あった(P=0.1)。さらに、未刺激の5HTの分泌においては、5.6%(
C食餌療法)から4.1%(HS食餌療法)への減少(1方法のANCOVA、
P=0.04)、ならびにLS食餌療法によっては4.3%への減少(P=0.
06)が存在した。
液の血小板活性化の感受性に対する、イソフラボンをあまり含んでいないダイズ
タンパク質およびイソフラボンを多く含むダイズタンパク質の効果の実験) 動物、食餌療法、および分析手順。雄性のSprague−Dawleyラッ
ト(Harlan Sprague−Dawley,Inc.,Indiana
polis,INによる、6週齢の、1つの食餌療法のグループあたりn=10
)に、42日間にわたって、カゼイン(C)、低イソフラボンのダイズタンパク
質単離物(LS食餌療法)、または高イソフラボンのダイズタンパク質単離物(
HS食餌療法)のいずれかを含有している食餌療法を、タンパク質の供給源とし
て摂取させた。食餌療法は、表1(実施例I)に列挙するものと同一であった。
肝臓のコレステロールおよびトリグリセリド濃度、血漿の全コレステロール濃度
、ならびに血小板活性化の感受性の決定のための分析手順は、I節に記載した。
比を、1方法のANOVAを使用して、食餌療法のグループ(C、LS、および
HS)の影響について分析した。肝臓のコレステロールおよびトリグリセリド濃
度、ならびに血漿の全コレステロール濃度を、同様に分析した(表2)。血小板
のデータを、食餌療法のグループの効果について、1方法のANOVA(血小板
タンパク質および最初の血小板の5HTについて)、または同時変化量として血
小板タンパク質を用いる1方法のANCOVA(未刺激の5HTの分泌およびト
ロンビンで刺激した5HTの分泌について)のいずれかを使用して、分析した。
図4に示す結果は、食餌療法のグループの最少の平方の平均±SEMとして示す
。
かわらず、平均して125gおよび341gであった。これは、5.1g/dの
体重の増加に対応した。エネルギーの摂取は、C食餌療法を与えたラット(35
2kJ/d)よりも、LS食餌療法を与えたラット(310kJ/d)およびH
S食餌療法を与えたラット(324kJ/d)において低かった。そしてエネル
ギー効率比は、14.5g/MJ(C食餌療法)から16.6g/MJ(LS食
餌療法)および16.0g/HS食餌療法)に増大した。
体重)よりも、LSおよびHS食餌療法のグループ(2.8g/100g体重)
において低い傾向(P≦0.1)にあった。肝臓のコレステリルエステルにおい
ては、コントロール(C食餌療法)の値から、HS食餌療法によって、23%の
減少、そして肝臓の全トリグリセリドにおいては27%の減少の傾向にあった(
P≦0.1)。肝臓のエステル化されていないコレステロールは、イソフラボン
を多く含むダイズタンパク質(HS食餌療法)を与えたラットにおいては、4.
5μmol/g肝臓(C食餌療法)および4.6μmol/g肝臓(LS食餌療
法)から、5.0μmol/g肝臓に増大した(P=0.05)。血漿の全コレ
ステロール濃度は、食餌療法のグループによっては有意には影響を受けなかった
。
餌療法のグループにはかかわらず、それぞれ平均して、211μg/サンプルお
よび3.1ng/μgタンパク質であった。未刺激の5HTの分泌(図4A)は
、両方のダイズタンパク質の食餌療法によって、4.7%(C食餌療法)から3
.0%に低下した。トロンビンで刺激した5HTの分泌(図4B)は、59.7
%(C食餌療法)から52.2%に低下した(HS食餌療法)が、一方、LS食
餌療法は、中間体の還元を55.9%にまで生じる傾向にあった(P=0.1)
。
ue−Dawleyラットにおける肝臓の脂質および血液の血小板活性化の感受
性に対する、ダイズイソフラボンの効果の実験) 動物、食餌療法、および分析手順。雄性のSprague−Dawleyラッ
ト(Harlan Sprague−Dawley,Inc.,Indiana
polis,INによる、8週齢の、1つの食餌療法のグループあたりn=10
)に、63日間にわたって、コントロール(C)食餌療法(n=20)またはア
テローム形成性の(A)食餌療法(n=30)のいずれかを摂取させた。食餌療
法の組成は表3に示す。コントロールの食餌療法(C+I食餌療法)を投与した
ラットの半分、およびアテローム形成性の食餌療法(A+I食餌療法)を投与し
たラットの3分の1に、コントロールまたはダイズのイソフラボン抽出物を補充
したアテローム形成性の食餌療法(これによって、100gの食餌療法あたり9
8.3mgの全イソフラボンを提供した)を与えた。さらに、アテローム形成性
の食餌療法(A+HS食餌療法)を投与したラットの3分の1に、高イソフラボ
ンのダイズタンパク質単離物によって置換したカゼインを有するアテローム形成
性の食餌療法を与えた(100gの食餌療法あたり57.8gの全イソフラボン
)。個々のイソフラボン濃度(ゲニステイン−、ダイドゼイン−およびグリシテ
イン−を含有している化合物(アグリコン+グリコシド+グリコシドエステル)
として)は、53.5、41.1、および3.7mg/100g食餌療法(C+
IおよびA+I食餌療法)、ならびに37.0、17.9、および2.9mg/
100g食餌療法(A;HS食餌療法)であった。基底の食餌療法(C食餌療法
)は、研究室用のげっ歯類についての、改変したAIN−76半精製した食餌療
法である。基底の食餌療法については、スクロースは500g/kg食餌療法(
AfN−76食餌療法)から200g/kg食餌療法に減少させ、そしてトウモ
ロコシデンプンは、150g/kg食餌療法(AfN−76食餌療法)から45
0g/kg食餌療法に増大させた。全ての5個の食餌療法の正味のタンパク質含
有量は、174g/kg食餌療法であった。コントロールの食餌療法を、200
から400g/kg食餌療法にまでスクロース含有量を増大させること、450
から145g/kg食餌療法にまでトウモロコシデンプンの含有量を減少させる
こと、50から20g/kg食餌療法にまでトウモロコシ油の含有量を減少させ
ること、ならびにココナッツオイル(70g/kg食餌療法)、ラード(50g
/kg食餌療法)、コレステロール(12g/kg食餌療法)、およびコール酸
(2g/kg食餌療法)を添加することによって、アテローム形成性の食餌療法
に転換した。肝臓のコレステロールおよびトリグリセリド濃度、血漿の全コレス
テロール濃度、ならびに血小板活性化の感受性の決定のための分析手順は、実施
例1に記載したとおりであった。
比を、2方法のANOVAを用いて、食餌療法の型(C、およびC+I食餌療法
、対A、A+I、およびA+HS食餌療法)の主な影響および相互的な影響につ
いて、そして食餌療法(CおよびA食餌療法、対C+I、A+I、およびA+H
S食餌療法)におけるイソフラボンの存在について、分析した。肝臓のコレステ
ロールおよびトリグリセリド濃度、ならびに血漿の全コレステロール濃度(表4
)を、同様に分析した。さらに、1方法のANOVAを、3つのアテローム形成
性の食餌療法の間での個々の処置の影響を区別するために、肝臓の脂質および血
漿のコレステロールのデータに対して適用した。血小板のデータを、2方法のA
NOVA(血小板タンパク質および最初の血小板の5HTについて)、または同
時変化量として血小板タンパク質を用いる2方法のANCOVE(未刺激の5H
Tの分泌およびトロンビンで刺激した5HTの分泌について)のいずれかを使用
して、食餌療法の型の主な影響および相互的な影響について、そして上記に記載
した食餌療法中のイソフラボンの存在について分析した。図5に示す結果は、個
々の食餌療法のグループの最少の平方の平均±EMとして示す。
ソフラボンの存在にはかかわらず、平均して183gおよび420gであった。
これは、3.8g/dの平均の体重の増加に対応した。5つの処置グループのそ
れぞれについての同様の増殖速度にもかかわらず、エネルギーの摂取は、コント
ロール食餌療法(CおよびC+I食餌療法)を与えたラットにおける355kJ
/dの平均から、アテローム形成性の食餌療法(A、A+I、およびA+HS)
を与えたラットにおける302kJ/dにまで低下した(P≦0.001)。さ
らに、エネルギー摂取は、イソフラボンを含有していない食餌療法(CおよびA
食餌療法)を与えたラットにおける315kJ/dの平均から、イソフラボンを
含有している食餌療法(C+I、A+I、およびA+HS)を与えたラットにお
ける329kJ/dにまで増大した(P≦0.002)。
る10.4g/MJの平均から、アテローム形成性の食餌療法を与えたラットに
おける12.7g/MJにまで増大し(P≦0.001)、そしてイソフラボン
を有さない食餌療法を与えたラットにおける12.3g/MJの平均からイソフ
ラボンを有する食餌療法を与えたラットにおける11.5g/MJにまで減少し
た。
を与えたラットにおける2.6g/100g体重の平均から、アテローム形成性
の食餌療法(A、A+I、およびA+HS食餌療法)を与えたラットにおいては
4.4g/100g体重にまで増大した。アテローム形成性の食餌療法のグルー
プの中では、肝臓の重量は、AおよびA+HS食餌療法(それぞれ、4.3およ
び4.2g/100g体重)を与えたラットにおけるよりも、A+I食餌療法を
与えたラット(4.7g/100g体重)において有意に高かった(P≦0.0
1)。肝臓のエステル化されていないコレステロールは、コントロールの食餌療
法を与えたラットにおける、4.4μmol/g肝臓の平均から、そして肝臓の
コレステリルエステルは、1.7μmol/g肝臓の平均から、それぞれ、アテ
ローム形成性の食餌療法を与えたラットにおいては、9.3μmol/g肝臓お
よび104.8μmol/g肝臓にまで増大した(P≦0.001)。肝臓の全
トリグリセリドもまた、16.0μmol/g肝臓の平均から、アテローム形成
性の食餌療法によって46.8μmol/g肝臓にまで増大した(P≦0.00
1)。アテローム形成性の食餌療法のグループの中では、肝臓のエステル化され
てないコレステロールは、イソフラボンを有さないアテローム形成性の食餌療法
(A食餌療法)を与えたラットにおけるよりも、イソフラボンを有するアテロー
ム形成性の食餌療法(A+IおよびA+HS食餌療法)を与えたラットにおいて
有意に高く(P≦0.01)、そして肝臓のトリグリセリドは有意に低かった(
P≦0.001)。血漿の全コレステロール濃度は、コントロールの食餌療法を
与えたラットにおける2.6mmol/Lの平均から、アテローム形成性の食餌
療法を与えたラットにおいては4.7mmol/Lにまで増大した(P≦0.0
01)。そしてこれは、A+HS食餌療法(4.4mmol/L)を与えたラッ
トにおけるよりも、A+I食餌療法(5.1mmol/L)を与えたラットにお
いて高かった(P≦0.05)。
食餌療法または食餌療法用のイソフラボンのタイプにはよる影響は受けなかった
。しかし、最初の血小板の5HT濃度は、コントロールの食餌療法(C、および
C+I食餌療法)を与えたラットにおける2.4ng/μgタンパク質の平均か
ら、アテローム形成性の食餌療法(A、A+I、およびA+HS食餌療法)を与
えたラットにおいては1.9ng/μgタンパク質にまで減少した(P≦0.0
01)。未刺激の5HTの分泌(図5A)は、6.5%から5.2%の平均にま
で減少した(P≦0.001)。そしてトロンビンで刺激した5HTの分泌(図
5B)は、アテローム形成性の食餌療法を与えたラットにおいては、50.1%
から54.4%の平均にまで増大した(P≦0.02)。イソフラボン抽出物(
C+IおよびA+I食餌療法)としてまたはダイズタンパク質の成分(A+HS
食餌療法)としてのいずれかの食餌療法用のイソフラボンの存在は、未刺激の5
HTの分泌またはトロンビンで刺激した5HTの分泌には有意な影響は与えなか
った。
メーターに対する、ゲニステイン、ダイドゼイン、およびエストラジオールの効
果) 動物および処置。40匹の雄性のSprague−Dawleyラット(Ha
rlan Sprague−Dawley,Inc.,Indianapoli
s,INによる、5週齢の、n=9〜10ラット/処置)に、ゲニステイン(G
)、ダイドゼイン(D)、エストラジオール(E)、またはビヒクルコントロー
ル(V)のいずれかを注射した。グループVのそれぞれの動物に、6週間にわた
って、10%のエタノール−90%のオリーブオイル溶液の0.1ccの皮下注
射を毎日受容させた;他の処置を、毎日の0.1ccの皮下注射としてのそれら
のそれぞれの化合物(例えば、10%のエタノール−90%のオリーブオイル溶
液中の、0.1μgの化合物/g体重)を、6週間にわたって受容させた。
週測定し、そして続いて飼料効率比[FER(gの体重変化/gの飼料の摂取)
]を、決定した。屠殺後、異常な脂肪パッド、肝臓、および再生器官を採取し、
そして比較のために秤量した。
ン化し、そして遠心分離し、次いで血漿のアリコートを、標準的なグルコースオ
キシダーゼ(Fisher Scientific,St.Louis,MO)
およびコレステロールキット(Fisher Scientific,St.L
ouis,MO)を使用してグルコースおよび全コレステロールのために使用し
た。肝臓のコレステロールおよびトリグリセリド分析。肝臓の全コレステロール
、エステル化されていないコレステロール、コレステリルエステル、およびトリ
グリセリド濃度の決定のための分析手順は、実施例1に記載するとおりである。
トの肝臓中の抗酸化酵素(AOE)、カタラーゼ(CAT)、およびCu、Zn
スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)の活性またはレベルを、フリーラジカ
ルの防御システムに対するG、D、およびE注射の投与の効果を決定するために
測定した。50mgの凍結させた全肝臓の断片を採取し、そしてTBSおよび1
%のTriton X−100中で超音波処理した。次いでサンプルを、4℃で
13,000×gで25分間遠心分離し、そして上清を回収した。全タンパク質
濃度を、肝臓のAOE活性または1ミリグラムの全タンパク質あたりの絶対的な
レベルの続く決定のためにアッセイした。SOD活性を、スーパーオキシドジェ
ネレーターとしてキサンチン/キサンチンオキシダーゼを使用してI=560n
mで分光高度測定装置によって決定し、そして公知のSOD活性の標準曲線に対
して測定した(Sunら、1988、1994)。カタラーゼのレベルを、Sl
ot blotによって決定した。これは、非特異的結合を検出しない代表的な
ウェスタンブロットに従って行った(Tobinら、1979)。カタラーゼに
対応するバンドを、デンシトメトリーによって定量した。
ータを、変数の1方法の分析(ANOVA)によって分析し、そしてhoc後の
比較をTukey pairwise比較試験を用いて行った。有意性を、P≦
0.05(SYSTAT 7.0、SPSS INC.,1997)で確認し、
そして全ての値を、平均±平均の標準誤差で報告する。
は、D、G、およびE処置した動物において有意に高かった(P<0.05)(
表5)。体重、精巣、および前立腺の重量は、D、G,およびV処置した動物と
比較した場合には、E処置した動物において明らかに低かった(p<0.05)
。結果として、FERは、Vと比較した場合には、D、G、およびE処置した動
物において低く(P<0.05)、そしてE処置した動物は、DおよびG処置に
対して明らかに低い(P<0.05)FERを有した。腹腔内の脂肪パッドの重
量は、Eグループにおいて有意に低かった(P<0.05);しかし、この効果
は、体重について補正した場合には、失われた。
り低い血漿コレステロールレベルに対する有意な傾向は存在しなかった(P<0
.5)(図6)。さらに、Eで処置したグループにおいては、より低いグルコー
スレベルに向うVの有意ではない傾向(P<0.1)に対する動物が存在した(
図7)。
およびEで処置した動物においてかなり低かった(P<0.05)(表6)。驚
くべきことに、体重の%としての肝臓の重量を評価した場合には、Eで処置した
動物は、Vで処置した動物と同様の値を有した;それにもかかわらず、Dおよび
Gグループはなお、相対的な肝臓の大きさの減少を示した。肝臓の全コレステロ
ールは、V、G、およびD動物と比較した場合には、Eで処置したラットにおい
て有意に高かった(P<0.05)。肝臓のコレステリルエステルは、Vおよび
Gでの処置と比較した場合には、Eで処置したラットにおいて有意に高かった(
P<0.05)。肝臓のトリグリセリド濃度は、Eでの処置と比較した場合には
、Dでの処置において有意に低かった(P<0.05)。
ち、G、D、およびE)の皮下注射は、これらのラットの肝臓中で試験した抗酸
化防御システムの状態に対して様々な効果を有した。カタラーゼのレベルは、任
意のこれらの化合物での処置によっては影響されないようであった。平均はそれ
ぞれのグループについて同様であり、そしてそれらの間での差異は、10%未満
で変化した(図8)。対照的に、全ての3つの処置グループが、適合したビヒク
ルコントロールよりも有意に高いレベルのSOD活性を有した(図8)。3つの
処置グループの少なくともSODに影響を与えるゲニステインは、15%までこ
の酵素の活性を惹起した(P<0.05)。比較によって、ダイドゼイン、およ
びエストラジオール(これらは、これらの試行においては同等の有効性である)
は、両方とも約33%まで、コントロールの活性を上回るSOD活性に上昇させ
た(P<0.05)。Vラットの肝臓全体にわたる活性における増大に加えて、
EおよびDでの処置のSOD活性の上昇は、Gでの処置を用いて見られるよりも
有意に高かった(P<0.05)。
ダイズのイソフラボンの効果) 動物および食餌療法。30匹の雄性および30匹の雌性のSparague−
Dawleyラットを、以下の3つの処置グループの1つにランダムに分けた:
高イソフラボン(2.39mg/gタンパク質)ダイズタンパク質(HS);低
イソフラボン(0.11mg/gタンパク質)ダイズタンパク質(LS)、また
は非ダイズ(カゼイン)タンパク質(C)。全ての他のマイクロ/マクロ栄養素
を、食餌療法中で一定に維持した。屠殺後、血液を、インシュリンをとばす(w
ing)ために回収し、そしてグルコースの測定および異常な脂肪パッド、およ
び再生器官を採取し、そして秤量した。
毎週測定し、そして続いて飼料効率比[FER(gの体重変化/gの飼料の摂取
)]を、決定した。屠殺後、異常な脂肪パッド、肝臓、および再生器官を採取し
、そして比較のために秤量した。
をヘパリン化し、そして遠心分離し、次いで血漿のアリコートを、標準的なグル
コースオキシダーゼ(Fisher Scientific,St.Louis
,MO)、コレステロールキット(Fisher Scientific,St
.Louis,MO)、およびインシュリンRIAキットを使用する、グルコー
ス、全コレステロール、およびインシュリンの決定のために使用した。
データを、変数の1方法の分析(ANOVA)によって分析し、そしてhoc後
の比較をTukev pairwise比較試験を用いて行った。有意性を、P
≦0.05(SYSTAT 7.0、SPSS INC.,1997)で確認し
、そして全ての値を、平均±平均の標準誤差で報告する。
は、体重および腹腔内の異常な脂肪の重量が明らかに減少した(P<0.05)
。任意の雄性のグループの間に性腺の差異は存在しなかった。雄性のHSラット
は、Cに対して、FER、インシュリン、およびインシュリン対グルコース比(
I/G)における減少を有した(図9)。さらに、雄性のHSラットはまた、C
動物と比較した場合には、血漿の全コレステロールにおいて有意ではない減少傾
向(P<0.1)を実証した。雄性のラットにおける全体的な生理学的および代
謝の影響は、雌性のラットにおいては明らかではなかった。さらに、雌性のLS
ラットは、Cに対して、腹腔内の脂肪の増大を有し(P<0.05)、そして雌
性のHSラットは、Cに対して、血漿グルコースの増大を有した(P<0.05
)。
損傷したグルコース寛容性および脂肪性肝炎を緩和する) 材料および方法。雌性の肥満体のZuckerラットを、以下の3つの処置グ
ループの1つにランダムに分けた:高イソフラボンのダイズタンパク質(HIS
)、低イソフラボンのダイズタンパク質(LIS)、または非ダイズ(カゼイン
)タンパク質(C)食餌療法。10週間の実験の間に、体重、飼料の摂取、およ
び飼料効率比(FER)を評価した。さらに、グルコース寛容性試験を行い、そ
して血漿、異常な脂肪パッド、肝臓および再生器官を回収し、秤量し、そして続
く分析のために凍結させた。
ボンのダイズタンパク質および非ダイズ(カゼイン)タンパク質(C)食餌療法
と比較して、グルコース寛容性(図10)、脂肪性肝炎(すなわち、減少した肝
臓重量、肝臓のコレステロール、および肝臓のトリグリセリド)(図11〜13
)、ならびに血漿のコレステロール(図14)を有意に(P<0.05)改善し
た。
とが明らかである。
って、添付の特許請求の範囲内にある。
究室マニュアル、書籍、および他の文献を含む)の全体の開示が、本明細書中で
参考として援用されている。
ンパク質(LS)、またはイソフラボンを多く含む(HS)ダイズタンパク質に
基づく食餌療法を70日間与えた、雄性のやせているZuckerラットおよび
肥満体のZuckerラットにおける、肝臓のコレステロールおよびトリグリセ
リドの濃度を示す一連の棒グラフを示す。
ンパク質(LS)、またはイソフラボンを多く含む(HS)ダイズタンパク質に
基づく食餌療法を70日間与えた、雄性のやせているZuckerラットおよび
肥満体のZuckerラットにおける、肝臓のコレステロールおよびトリグリセ
リドの濃度を示す一連の棒グラフを示す。
ンパク質(LS)、またはイソフラボンを多く含む(HS)ダイズタンパク質に
基づく食餌療法を70日間与えた、雄性のやせているZuckerラットおよび
肥満体のZuckerラットにおける、肝臓のコレステロールおよびトリグリセ
リドの濃度を示す一連の棒グラフを示す。
ンパク質(LS)、またはイソフラボンを多く含む(HS)ダイズタンパク質に
基づく食餌療法を70日間与えた、雄性のやせているZuckerラットおよび
肥満体のZuckerラットにおける、肝臓のコレステロールおよびトリグリセ
リドの濃度を示す一連の棒グラフを示す。
ンパク質(LS)、またはイソフラボンを多く含む(HS)ダイズタンパク質に
基づく食餌療法を70日間与えた、雄性のやせているZuckerラットおよび
肥満体のZuckerラットにおける、肝臓のコレステロールおよびトリグリセ
リドの濃度を示す一連の棒グラフを示す。
ンパク質(LS)、またはイソフラボンを多く含む(HS)ダイズタンパク質に
基づく食餌療法を70日間与えた、雄性のやせているZuckerラットおよび
肥満体のZuckerラットにおける、肝臓のコレステロールおよびトリグリセ
リドの濃度を示す一連の棒グラフを示す。
S)、またはイソフラボンを多く含む(HS)ダイズタンパク質に基づく食餌療
法を70日間与えた、雄性のやせているZuckerラットおよび肥満体のZu
ckerラットにおける、血漿の全コレステロール濃度を示す棒グラフを示す。
質(LS)、またはイソフラボンを多く含む(HS)ダイズタンパク質に基づく
食餌療法を70日間与えた、雄性のやせているZuckerラットおよび肥満体
のZuckerラットから単離した、未刺激の血漿板およびトロンビンで刺激し
た血小板からのセロトニン(5HT)の分泌を示す2つの棒グラフを示す。
質(LS)、またはイソフラボンを多く含む(HS)ダイズタンパク質に基づく
食餌療法を70日間与えた、雄性のやせているZuckerラットおよび肥満体
のZuckerラットから単離した、未刺激の血漿板およびトロンビンで刺激し
た血小板からのセロトニン(5HT)の分泌を示す2つの棒グラフを示す。
質(LS)、またはイソフラボンを多く含む(HS)ダイズタンパク質に基づく
食餌療法を42日間与えた、雄性のやせているSprague−Dawleyラ
ットから単離した、未刺激の血漿板およびトロンビンで刺激した血小板からのセ
ロトニン(5HT)の分泌を示す2つの棒グラフを示す。
質(LS)、またはイソフラボンを多く含む(HS)ダイズタンパク質に基づく
食餌療法を42日間与えた、雄性のやせているSprague−Dawleyラ
ットから単離した、未刺激の血漿板およびトロンビンで刺激した血小板からのセ
ロトニン(5HT)の分泌を示す2つの棒グラフを示す。
コントロールまたはアテローム形成性の食餌療法を与えた、雄性のSpragu
e−Dawleyラットから単離した、未刺激の血漿板およびトロンビンで刺激
した血小板からのセロトニン(5HT)の分泌を示す2つの棒グラフを示す。
コントロールまたはアテローム形成性の食餌療法を与えた、雄性のSpragu
e−Dawleyラットから単離した、未刺激の血漿板およびトロンビンで刺激
した血小板からのセロトニン(5HT)の分泌を示す2つの棒グラフを示す。
ン、またはエストラジオールを注射した、雄性のSprague−Dawley
ラットにおける血漿の全コレステロール濃度を示す棒グラフである。
ン、またはエストラジオールを注射した、雄性のSprague−Dawley
ラットにおける血漿の断食(fasting)グルコースレベルを示す棒グラフ
である。
ン、またはエストラジオールを注射した、雄性のSprague−Dawley
ラットにおけるスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)およびカタラーゼ(C
AT)の肝臓の細胞性の抗酸化剤レベルを示す棒グラフである。
ソフラボンのダイズタンパク質(LS)、または非ダイズ(カゼイン)タンパク
質(C)を与えた、雄性および雌性のSparague−Dawleyラットに
おける、インシュリン対グルコース比を示す棒グラフである。
(GTT)を示すグラフである。
ラフである。
を示す棒グラフである。
を示す棒グラフである。
ルを示す棒グラフである。
Claims (14)
- 【請求項1】 肝臓の脂肪症、脂肪性肝炎、インシュリン耐性、損傷したグ
ルコース寛容性、X症候群、異常な血小板機能、または異常な血管反応性からな
る群より選択される状態を処置またはそれらについての素因を減少させるための
方法であって、少なくとも1つの治療有効量のイソフラボノイドを、該状態を有
しているまたは該状態についての素因を有している被験体に対して投与する工程
を包含する、方法。 - 【請求項2】 前記イソフラボノイドがダイズに由来する、請求項1に記載
の方法。 - 【請求項3】 前記イソフラボノイドが、ダイズタンパク質のイソフラボン
を多く含む画分中に含まれる、請求項1に記載の方法。 - 【請求項4】 前記イソフラボノイドが、ゲニステイン、ゲニスチン、6’
'−O−マロニルゲニスチン、6’’−O−アセチルゲニスチン;ダイドゼイン
、ダイドジン、6’’−O−マロニルダイドジン、6’’−O−アセチルゲニス
チン;グリシテイン、グリシチン、6’’−O−マロニルグリシチン、6’’−
O−アセチルグリシチン、Biochanin A、またはホルモノネチンを含
有している化合物の少なくとも1つである、請求項1に記載の方法。 - 【請求項5】 前記イソフラボノイドがダイズタンパク質と組合せて投与さ
れる、請求項1に記載の方法。 - 【請求項6】 前記ダイズタンパク質がダイズタンパク質単離物である、請
求項5に記載の方法。 - 【請求項7】 前記ダイズタンパク質がダイズタンパク質濃縮物である、請
求項5に記載の方法。 - 【請求項8】 前記イソフラボンを多く含む画分が、ダイズタンパク質と組
合せて投与される、請求項3に記載の方法。 - 【請求項9】 前記ダイズタンパク質がダイズタンパク質単離物である、請
求項8に記載の方法。 - 【請求項10】 前記ダイズタンパク質がダイズタンパク質濃縮物である、
請求項8に記載の方法。 - 【請求項11】 前記イソフラボノイドが、ダイズタンパク質以外の少なく
とも1つの食餌療法用の成分またはサプリメントと組合せて投与される、請求項
1に記載の方法。 - 【請求項12】 前記イソフラボンを多く含む画分が、ダイズタンパク質以
外の少なくとも1つの食餌療法用の成分またはサプリメントと組合せて投与され
る、請求項3に記載の方法。 - 【請求項13】 前記イソフラボンを多く含む画分が、サポニン、レシチン
、フェノール酸、トリプシンインヒビター、フィトステロール、ペプチド、およ
びオリゴサッカライドからなる群より選択される少なくとも1つの成分を含有し
ている、請求項3に記載の方法。 - 【請求項14】 肝臓の脂肪症、脂肪性肝炎、インシュリン耐性、損傷した
グルコース寛容性、X症候群、異常な血小板機能、または異常な血管反応性から
なる群より選択される状態を処置またはそれらの状態に対する素因を減少させる
ための方法であって、サポニン、レシチン、フェノール酸、トリプシンインヒビ
ター、フィトステロール、ペプチド、およびオリゴサッカライドからなる群より
選択される少なくとも1つのイソフラボンを多く含む画分の成分の治療有効量を
、該状態を有しているかまたは該状態に対する素因を有している被験体に対して
投与する工程を包含する、方法。
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