KR20150014410A - 페놀 화합물을 유효성분으로 포함하는 항혈전용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 페놀화합물을 유효성분으로 포함하는 항혈전용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 페놀 화합물은 트롬빈 작용에 의해 유도되는 혈장의 응고를 저해하는 항응고 활성이 우수하고, 항혈전제인 아스피린(aspirin)보다 항혈전 활성이 우수하여 항혈전제로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

페놀 화합물을 유효성분으로 포함하는 항혈전용 조성물{Anti-thrombotic composition comprising phenol compound}

본 발명은 페놀화합물을 유효성분으로 포함하는 항혈전용 조성물에 관한 것이다.

최근 웰빙문화의 확산으로 인하여 건강 기능성식품 시장의 규모가 증대되고 있는 바, 이미 국내에선 2008년 1조 920억원, 2009년 1조 2029억원, 2010년 1조 3261억원으로 해마다 급속히 늘어나고 있는 실정이며, 곧 2조원대를 넘어설 만큼 많은 소비자들이 찾고 있다. 뿐만 아니라, 해외시장 또한 과학기술의 지속적인 발전과 더불어 전 세계적인 인구의 고령화, 글로벌 경제성장, 인류의 건강에 대한 보편적 관심의 급증 등의 이유에서 매년 그 시장이 급속히 발전하며 성장하고 있다.

심혈관계 질환은 심장 관련 질환(심근경색, 고혈압, 심부전, 부정맥, 동맥경화)과 혈관 질환(뇌졸중, 말초혈관 질환)을 포함하는 질환으로 세계 보건기구 (WHO)의 통계에 따르면, 현대 과학과 의학의 눈부신 발전에도 불구하고 지난 30년간 꾸준히 발병율과 유병율이 증가한 질환으로 보고되었으며, 국내뿐만 아니라 전 세계적으로 심장 순환기 계통 질환에 의한 사망률이 전체 사망률의 30% 내외로 매우 높은 비율을 차지하는 치명적인 질환의 일종이다.

이러한 심혈관계 질환의 발병율과 사망률의 증가는 경제성장과 생활양식의 서구화와 더불어 고지방식 등 식생활의 변화, 스트레스 증가, 수명연장에 따른 인구의 고령화, 운동부족 등에서 주로 기인하고 있다. 이러한 질병 자체 및 그 질병 발생 후 심각한 신체적, 사회적 후유증으로 인하여 국민 의료비 과다지출과 삶의 질 저하가 초래되는 것이 심혈관계 질환의 심각한 문제점으로 지적되고 있는 실정이다. 따라서, 이와 같은 심혈관계 질환에 대한 문제점이 점차 중요하게 인식되면서 전 세계적으로 이들 질환의 발병기전 연구와 더불어 예방 및 치료에 대한 연구에 많은 투자가 이루어지고 있는 바, 혈액순환 개선 효과를 가진 새로운 항혈전 제제의 개발을 위한 연구의 일환으로, 항응고 활성 혹은 피브린 용해 활성을 나타내는 새로운 소재의 발굴을 위한 연구가 활발히 진행되고 있다.

그러나, 이러한 그 동안의 순환기질환 관련 약제 연구와 개발에도 불구하고 심혈관계 질환의 유병율과 발병율은 전 세계적으로 꾸준히 증가하는 추세인 바, 이제는 관련 질환에 대한 치료제 개발과 함께 심혈관계 발병을 억제, 예방할 수 있는 활성물질 및 식품소재 개발의 필요성이 절실히 대두되고 있는 실정이다.

한편, 혈전은 혈액 인자의 응집물로서, 주로 혈소판 및 피브린의 응집물로 이루어지며, 통상적으로 혈관의 과도한 출혈을 막기 위하여 형성된다. 혈소판이 내피하층의 표명과 접촉시 혈전을 생성시켜 혈관계를 차단하는 반응이 개시되는데 이러한 과정을 지혈이라고 하고, 상기 과정은 상처 부위에서 과도한 출혈을 막는데 매우 중요하다. 동맥 혈전은 국소 폐색에 의한 심각한 질환을 야기하는 반면, 정맥 혈전은 주로 원거리 폐색, 또는 색전을 야기한다. 따라서, 혈소판 응집억제 또는 혈전용해 작용을 하는 의약은 혈전, 색전과 관련이 있는 질병들 즉, 심근경색, 협심증, 혈전성 정맥염, 동맥색전증, 관상 및 뇌동맥혈전증, 말초혈관 또는 심부정맥혈전증, 임의 혈관의 동맥혈전증, 정맥혈전증, 허혈성 뇌경색, 동맥경화, 고혈압, 폐고혈압, 뇌경색, 뇌졸증, 만성동맥폐색증, 폐경색, 뇌색전증, 신장색전증, 혈전색전증 및 지주막하 출혈 후의 병적 증상, 경피적 관상동맥 성형술(PTCA) 및 스텐트 (stent) 삽입 시의 혈전 생성, 스텐트 설치 후의 재협착, 카테터 혈전성 폐색 또는 재폐색, 급성 관상동맥증후군, TIA(일과성 뇌허혈 발작 또는 급성 뇌혈관 증후군), 심부전증, 허혈성 병인에 의한 가슴통증, X 증후군, 진성당뇨병의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 이러한 혈관을 막는 기전에는 혈액응고 기전과 혈전형성 기전이 존재한다.

혈액응고 기전은 용해성 피브리노젠이 난용성 피브린으로 변화되어 혈액이 응고되는 것으로, 주개시자로는 외인성 인자인 조직인자(TF; tissue factor)와 외인성 인자인 VIIa인자(factor VIIa)가 있다(Pia Siljander 1-80, HELSINKI 2000 참조). 각 단계에서 여러 가지 응고 인자를 활성화시켜 섬유소 응고(fibrin colt; cross-linked fibrin molecule)가 형성되고, 이때 트롬빈이 생성되는데 이 물질이 강한 혈소판 활성물질로 활성화 인자 방출을 자극하게 된다.

혈전형성 기전은 손상된 혈관 내피 노출시 혈소판이 콜라겐에 부착되고, 서로 활성화에 의해 점성의 젤라틴 덩어리를 형성하는 것이므로, 정상적인 혈관 내피 세포에 생기는 것이 아니라 손상된 혈관으로부터의 출혈을 막기 위한 자발적인 과정이다.

이러한 혈전을 제거하는 약물로는 혈전용해제와 항혈소판제가 있다. 혈전용해제는 플라스미노겐(plasminogen)으로부터 세린 단백분해효소 플라스민(serin protease plasmin)의 형성을 촉매하여 혈전을 신속히 분해하는 약물로, 스트렙토키나아제(streptokinase), 우로키나아제(urokinase), APSAC, t-PA 등이 있고, 3군의 물질에 의해 조절되는 항혈소판제는 혈소판 외부에서 생성되어 혈소판 막 수용체와 작용하는 약물인 카테콜라민(catecholamine), 콜라겐, 트롬빈, 프로스타사이클린(prostacyclin); 혈소판 내부에서 생성되어 막 수용체와 작용하는 약물인 ADP, PGD2, PGE2, 세로토닌(serotonin); 및 혈소판 내부에서 생성되어 혈소판 내부에서 작용하는 물질은 프로스타글란딘 엔도퍼록사이드(prostaglandin endoperoxide), 트롬복산 A2(TXA2), cAMP, cGMP, Ca^{2 +}가 있다. 항혈소판제에는 또한 칼슘 이온운반체(ionophore)로서 세포막에 결합하여 세포 외의 칼슘을 세포 내로 칼슘 통로를 만들어 응집을 유발시키는 약물인 A23187과, 트롬복산 A2 유사물질(thromboxane A2 analog)로 트롬복산 수용체 (thromboxane receptor; TP)에 작용하여 트롬복산과 같은 효과를 나타나게 하는 U46619가 있다(Carina L Bos, Dick J Richel, Tita Ritzema, The international Journal of Biochemistry & Cell Biology, 36:1187-1205, 2004; Norimichi Nakahata, Satoko Ohkubo, Emiko Ito, Toxicon, 37:1375-1389, 1999). 그러나 현재까지 개발된 혈전용해제 또는 항혈소판제는 지혈과다억제, 불임, 소화기 장애 등의 여러 부작용을 야기하는 문제점을 가지고 있다.

한편, 심혈관계 질병의 예방 및 치료의 일환으로, 향후 인류의 건강을 책임질 21세기형 건강 기능성식품에 대해 전 세계적으로 큰 관심과 많은 연구가 행해지고 있으며, 이러한 건강 기능성식품으로 이용되는 식품 중에서 인류가 가장 오랜 시간 접해왔고 가장 친숙한 식품으로 곡류를 꼽을 수 있다.

이러한 곡류 중, 잡곡은 최근 항산화, 항암, 항염증, 항당뇨 등의 생리활성을 함유하고 있는 것으로 보고되고 있어, 향후 건강 기능성 식품으로의 활용 가능성이 매우 높게 기대되어 그에 대한 연구가 활발히 진행되고 있는 실정이다. 특히, 수수의 건강기능성과 관련하여 수수 추출물의 발암억제 활성(Choi et al., 1998), 항진균 및 항해충 활성 (Lee et al., 2000), 비장세포 및 대식세포 활성 증강 활성 (Ryu et al., 2006), 면역능 증강 활성 (Kim et al.,2006), 항산화 및 항돌연변이활성 (Kwak et al., 2004), 항산화 및 항균 활성 (Kil et al., 2009), 그리고 항당뇨 활성 (Kim et al., 2011)에 대한 보고가 있었다.

그러나, 이렇듯 식품으로 이용하고 있는 잡곡류의 건강기능성에 대한 연구가 최근 다양하게 수행되고 있음에도 불구하고, 수수의 항혈전 효과에 대한 연구, 특히 일반적으로 항산화 효과로 널리 알려진 페놀화합물의 효능에 대해서는 아직 밝혀진 바 없으며, 이에 대한 연구도 전무한 상태이다.

이에 본 발명자들은, 항혈전 효능 탐색 및 항혈전 소재 개발을 위하여 연구하던 중 황금 찰수수 에탄올 추출물이 트롬빈 작용에 의해 유도되는 혈장의 응고를 저해하는 항응고 활성이 우수함을 확인하고, 상기 황금 찰수수 에탄올 추출물 유래의 페놀화합물이 아스피린(aspirin)보다도 더 우수한 항혈전 활성을 우수함을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 목적은 페놀화합물을 유효성분으로 포함하는 항혈전용 조성물을 제공함에 있다.

본 발명의 페놀화합물을 유효성분으로 포함하는 혈전질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공함에 있다.

따라서, 본 발명은 페놀화합물을 유효성분으로 포함하는 항혈전용 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 페놀화합물을 유효성분으로 포함하는 혈전질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다

본 발명의 페놀 화합물은 트롬빈 작용에 의해 유도되는 혈장의 응고를 저해하는 항응고 활성이 우수하고, 항혈전제인 아스피린(aspirin)보다 항혈전 활성이 우수하여 항혈전제로 유용하게 사용할 수 있다.

도 1은 황금찰수수 추출물을 추출하는 과정을 나타낸 도이다.
도 2는 황금찰수수 에탄올 추출물로부터 분리된 유래의 페놀화합물의 트롬빈 저해 활성을 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명에 따른 황금찰수수 에탄올 추출물로부터 분리된 페놀 화합물의 농도에 따른 트롬빈 저해 활성을 나타낸 도이다.
도 4 및 도 5는 본 발명에 따른 황금찰수수 에탄올 추출물로부터 분리된 페놀 화합물의 트롬보플라스틴 저해 활성을 나타낸 도이다.
도 6 및 도 7은 본 발명에 따른 황금찰수수 에탄올 추출물로부터 분리된 페놀 화합물의 프로트롬빈 저해 활성을 나타낸 도이다.

본 발명은 m-쿠마르 산(m-Coumaric acid), 포모노네틴(Formononetin), 호모젠티신 산(Homogentisic acid) 및 피로갈롤(Pyrogallol), β-레조실 산(β-Resorcylic acid), 살리신 산(Salicylic acid), 벤조 산(Benzoic acid) 및 t-신난 산(t-Cinnamic acid)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 페놀 화합물을 유효성분으로 포함하는 항혈전용 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 m-쿠마르 산(m-Coumaric acid), 포모노네틴(Formononetin), 호모젠티신 산(Homogentisic acid) 및 피로갈롤(Pyrogallol), β-레조실 산(β-Resorcylic acid), 살리신 산(Salicylic acid), 벤조 산(Benzoic acid) 및 t-신난 산(t-Cinnamic acid)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 페놀 화합물을 유효성분으로 포함하는 혈전 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.

상기 조성물은 약학 조성물 또는 식품 조성물을 포함한다.

이하, 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 페놀 화합물은 하기 화학식 1 내지 8로 표시된다.

[화학식 1] m- 쿠마르 산(m- Coumaric acid )

[화학식 2] 포모노네틴( Formononetin )

[화학식 3] 호모젠티신 산( Homogentisic acid )

[화학식 4] 피로갈롤( Pyrogallol )

[화학식 5] β- 레조실 산(β- Resorcylic acid )

[화학식 6] 살리신 산( Salicylic acid )

[화학식 7] 벤조 산( Benzoic acid )

[화학식 8] t-신난 산(t- Cinnamic acid )

본 발명의 화학식 1 내지 8의 페놀 화합물은 시판되는 것을 구입하거나 유기합성적인 방법으로 합성하여 사용할 수 있으며, 또는 천연물로부터 분리하여 사용할 수 있다. 본 발명에서는 황금찰수수로부터 추출 및 분리하여 사용하였다.

보다 구체적으로, 황금찰수수를 마쇄한 후, 물, C₁-C₄ 알콜 또는 이들의 혼합용매로 추출하여 황금찰수수 조 추출물을 얻는다. 상기 C₁-C₄ 알콜은 1~100%의 메탄올 또는 1~100%의 에탄올이 바람직하고, 1~100%의 에탄올이 더욱 바람직하다. 상기 황금 찰수수 조추출물을 원심분리하여 상층액을 회수하고, 상층액을 감압 농축 및 건조하여 분말형태의 황금찰수수 추출물을 얻는다. 그 다음, 황금찰수수 추출물을 n-헥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 및 n-부탄올로 순차적으로 추출하고, 이를 감압농축하여 각 유기용매 분획을 얻는다. 이 후, 상기 분획들에 대하여 HPLC 분석을 수행하여 본 발명의 화학식 1 내지 8의 페놀 화합물을 분리하였다.

본 발명에 따른 화학식 1 내지 8의 페놀 화합물이 다른 페놀 화합물보다 트롬빈 저해활성이 우수함을 확인하였다.

본 발명에 따른 페놀 화합물은 트롬빈으로 유도되는 혈전형성을 억제하는 우수한 효과를 가지고 있어, 항혈전용 조성물 및 혈전 질환의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.

상기 혈전 질환은 심근경색, 협심증, 혈전성 정맥염, 동맥색전증, 관상동맥혈전증, 뇌동맥혈전증, 말초혈관혈전증, 심부정맥혈전증, 동맥혈전증, 정맥혈전증, 허혈성 뇌경색, 동맥경화, 고혈압, 폐고혈압, 뇌경색, 뇌졸증, 만성동맥폐색증, 폐경색, 뇌색전증, 신장색전증, 혈전색전증, 지주막하 출혈 후의 병적 증상, 경피적 관상동맥 성형술(PTCA) 또는 스텐트 (stent) 삽입 시의 혈전 생성, 스텐트 설치 후의 재협착, 카테터 혈전성 폐색 또는 재폐색, 급성 관상동맥증후군, TIA(일과성 뇌허혈 발작 또는 급성 뇌혈관 증후군) 및 심부전증으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 포함하며, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 조성물은 페놀 화합물과 함께 항혈전 또는 혈전 질환의 예방 또는 치료 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 더 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 또한, 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.

본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르며, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 페놀 화합물은 1일 1 μg/kg 내지 1000 mg/kg의 양으로 투여할 수 있다. 상기 조성물의 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 항혈전 또는 혈전 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.

본 발명에서, 식품 조성물이란 질병의 예방 및 개선, 생체방어, 면역, 병후의 회복, 노화 억제 등 생체조절기능을 가지는 식품을 말하는 것으로, 장기적으로 복용하였을 때 인체에 무해하여야 한다.

본 발명의 페놀 화합물은 항혈전 또는 혈전 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 건강기능식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 페놀 화합물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 페놀 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 황금찰수수 유래 페놀 화합물은 원료에 대하여 15중량 % 이하, 바람직하게는 10 중량 % 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.

상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.

본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 0.01 내지 10 g, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1 g 이다.

상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.

이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 제조예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 제조예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예 및 제조예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

[ 실시예 1]황금 찰수수 추출물로부터 페놀 화합물의 분리

1.황금 찰수수 에탄올 추출물 및 분획의 제조

종자와 피가 있는 조곡 형태의 황금찰수수 1Kg을 국립식량과학원 기능성 작물부(경남 밀양)로부터 제공받아 사용하였다. 수수에 함유된 활성성분을 확인하기 위하여, 상기 황금찰수수 조곡 500g을 취하여 Blender 7012(Dynamics corporation, USA)로 10분간 마쇄한 후, 80% 에탄올과 혼합하였다. 이 후, 80℃ 환류냉각장치를 사용하여 추출(1000ml로 3회, 1회에 3시간)하였다. 상기 에탄올 추출액을 10,000rpm의 속도로 20분간 원심 분리 후, 상등액을 회수하고 회전 농축 가압기(rotary vacuum evaporator)로 감압 농축하고, 건조하여 분말형태의 황금찰수수 에탄올 추출물을 수득하였다. 이 후, 황금찰수수 에탄올 추출물을 500ml의 물에 녹인 후, 동량의 n-핵산, 메틴렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 및 n-부탄올로 순차적으로 각각 3회씩 추출하였으며 이들을 감압 농축하여 각 유기용매 분획을 얻었다. 각각의 단계별 추출과정을 도 1에 나타내었으며, 수득량을 표 1에 나타내었다.

	황금찰수수 추출물 및 분획	중량(g)
1	80% 에탄올	7.7
2	n-헥산	3.35
3	메틸렌 클로라이드	0.36
4	에틸 아세테이트	0.85
5	n-부탄올	1.50
6	열수층(water layer)	2.48

2. 황금찰수수 에탄올 추출물의 HPLC 분석

상기 에탄올 추출물의 분획들에 대하여 HPLC 분석을 수행하였다. 구체적으로, 황금찰수수 조곡의 80% 에탄올 추출물에 함유된 페놀화합물의 피크 면적을 표준물질의 피크 면적과 비교, 확인하여 각 구성물질의 함량을 정량하였다.

황금찰수수의 80% 에탄올 추출물의 HPLC 분석 결과를 표 2에 나타내었다.

표 2에 나타난 바와 같이, 황금찰수수 에탄올 추출물에는 를 포함한 여러 종류의 페놀화합물이 함유됨을 확인하였다.

No.	화합물	μg/ mg 함량
		EtOH	Hexane	M.C.	EtOAc	BuOH	H 2 O
1	피로갈롤(Pyrogallol)	0.04			0.03		0.05
2	갈산(Gallic acid)	0.17			0.08		0.13
3	호모젠티신 산(Homogentisic acid)	0.08			0.20
4	4-하이드록시벤조 산(4-Hydroxybenzoic acid)	0.32	0.06	0.06	2.62		0.07
5	(+)-카테킨(Catechin)	1.90	0.15	0.15	5.24		0.50
6	클로로겐 산(Chlorogenic acid)	0.36	0.07
7	카페산(Caffeic acid)	0.49	0.05	0.08	1.42		0.29
8	시린직 산(Syringic acid)	0.10
9	아이소오리엔틴(Isoorientin)	1.81	0.26	0.25	3.45		0.49
10	오리엔틴(Orientin)	0.72	0.77	0.74	1.39
11	p-쿠마르 산(p-Coumaric acid)	0.25	0.07	0.06	0.68	0.82	0.14
12	페룰산(Ferulic acid)	0.08	0.10		0.86		0.87
13	베라트르 산(Veratric acid)	1.10	0.36	0.33	4.83	0.22	0.46
14	헤스페리딘(Hesperidin)	1.10	0.46	0.42	3.91		0.93
15	o-쿠마르 산(o-Coumaric acid)	0.17	0.09	0.08	1.35		0.61
16	프로토카테큐 산(Protocatechuic acid)	1.31	1.00	0.94
17	레스베라트롤(Resveratrol)	1.40	0.51	0.69	0.44
18	살리실 산(Salicylic acid)	1.76	1.90	1.83	1.73	0.21
19	t-신난 산(t-Cinnamic acid)	0.45	0.08	0.09	0.14	0.06	0.03
20	아피제닌(Apigenin)	0.89	4.03	3.96	3.33	0.14	0.52
21	헤스페리틴(Hesperitin)	0.33	0.22	2.90	0.31	0.80
22	σ-비닐과이어콜(σ-Vinylguacol)	0.60	0.13	0.13	6.72
23	포르모노네틴(Formononetin)	0.94	0.25	0.18	0.01
24	바이오카닌 A(Biochanin A)		0.15	0.14
25	젠티신 산(Gentisic acid)	2.13		8.73		1.16
26	아피제니딘(Apigenidin)	0.27		3.61		1.15
27	나린긴(Naringin)	1.33			1.84	1.33
28	미리세틴(Myricetin)	0.23			7.00	0.38
29	쿼세틴(Quercetin)	9.29	4.66	1.11	7.27	2.13
30	나린제닌(Naringenin)	2.60	0.49	4.50	1.59	2.09
31	캠페롤(Kaempferol)	2.90	0.43	2.53	1.17	6.88
32	바닐 산(Vanillic acid)	1.20
33	루틴(Rutin)	0.12
34	벤조 산(Benzoic acid)	0.15
35	β-레솔실릭 산(β-Resorcylic acid)	0.19
36	m-쿠마르 산(m-Coumaric acid)	0.08

[ 실험예 1]본 발명의 페놀 화합물의 항혈전 효과 측정

1. 황금찰수수로부터 분리된 페놀 화합물의 트롬빈 저해활성 측정

TT(Thrombin time)측정의 경우, 기존에 보고된 Thompson and Harker (1983)의 방법에 준하여, Automatic blood coagulation analyzer (Sysmex CA-540, Japan)를 이용하여 혈장응고시간(트롬빈 시간)을 측정하여 평가하였다.

보다 구체적으로, DMSO에 녹아있는 실시예 1에서 제조한 단일 페놀화합물 저장용액 10 ㎕와 인간 트롬빈 50 ㎕ (10 unit/㎖ PBS)를 잘 혼합한 후, 37℃에서 10분간 전배양(preincubation)하였다. 이 후, 20 mM의 CaCl₂ 용액 50 ㎕와 혈장 100 ㎕를 첨가하여 37 ℃에서 보관하면서 혈장이 응고될 때까지 경과되는 시간, 즉 혈장응고시간 (트롬빈 시간)을 측정하였다. 이 때 음성 대조구로는 시료 대신 DMSO를 사용하였고, 양성 대조구로는 아스피린(aspirin; Sigma Chemical Co.)을 7.5 mg/ml 및 10 mg/ml 농도로 DMSO에 녹여 사용하였고, 트롬빈 저해활성에 근거한 항혈전 활성은 하기 수학식 1에 의하여 계산하였다(3회 이상 반복 실험한 혈장응고시간 측정값의 평균값으로 표시하였다).

[ 수학식 1]

트롬빈 저해 활성(%)=(시료처리 시 응고시간/음성대조군의 응고시간)×100

본 발명의 페놀 화합물의 트롬빈 저해활성을 도 2 및 표 3에 나타내었으며, 상기 표 3에서 트롬빈 저해활성이 우수한 페놀 화합물의 농도 의존성 트롬빈 저해 활성을 표 4에 나타내었다.

	화합물	저해능(%)
1	DMSO	100
2	아스피린(Aspirin) 360 ㎍/㎖	124
3	아스피린 480 ㎍/㎖	167
4	토코페롤(Tocopherol)480 ㎍/㎖	116
5	벤조 산(Benzoic acid)480 ㎍/㎖	185
6	바이오카닌 A(Biochanin A)480 ㎍/㎖	∞
7	카페 산(Caffeic acid)480 ㎍/㎖	88
8	클로로겐 산(Chlorogenic acid)480 ㎍/㎖	105
9	t-신난 산(t-Cinnamic acid)480 ㎍/㎖	176
10	m-쿠마르 산(m-Coumaric acid)480 ㎍/㎖	190
11	o-쿠마르 산(o-Coumaric acid)480 ㎍/㎖	94
12	p-쿠마르 산(p-Coumaric acid)480 ㎍/㎖	167
13	페롤 산(Ferulic acid)480 ㎍/㎖	159
14	포모노네틴(Formononetin)480 ㎍/㎖	170
15	갈 산(Gallic acid)480 ㎍/㎖	96
16	젠티신 산(Gentisic acid)480 ㎍/㎖	100
17	호모젠티신 산(Homogentisic acid)480 ㎍/㎖	188
18	헤스페리딘(Hesperidin)480 ㎍/㎖	96
19	헤스페리틴(Hesperetin)480 ㎍/㎖	95
20	p-하이드록시벤조 산(Hydroxybenzoic acid)480 ㎍/㎖	124
21	캄페롤(Kaempferol)480 ㎍/㎖	∞
22	미리세틴(Myricetin)480 ㎍/㎖	180
23	나린제닌(Naringenin)480 ㎍/㎖	92
24	나린긴(Naringin)480 ㎍/㎖	176
25	프로토카테큐 산(Protocatechuic acid)480 ㎍/㎖	95
26	피로갈롤(Pyrogallol)480 ㎍/㎖	188
27	β-레솔실릭 산(β-Resorcylic acid)480 ㎍/㎖	∞
28	레스베라트롤(Resveratrol)480 ㎍/㎖	98
29	루틴(Rutin)480 ㎍/㎖	104
30	쿼세틴(Quercetin)480 ㎍/㎖	94
31	살리실 산(Salicylic acid)480 ㎍/㎖	∞
32	시나핀 산(Sinapic acid)480 ㎍/㎖	92
33	시리진 산(Syringic acid)480 ㎍/㎖	86
34	바닐 산(Vanillic acid)480 ㎍/㎖	105
35	바닐린(Vanillin)480 ㎍/㎖	107
36	베라트르 산(Veratric acid)480 ㎍/㎖	107

	화합물	저해능(%)
1	DMSO	100
2	아스피린 360 ㎍/㎖	112
3	아스피린 480 ㎍/㎖	157
4	벤조 산 360 ㎍/㎖	159
5	벤조 산 480 ㎍/㎖	185
6	바이오카닌 A 360 ㎍/㎖	173
7	바이오카닌 A 480 ㎍/㎖	∞
8	t-신난 산 360 ㎍/㎖	130
9	t-신난 산 480 ㎍/㎖	176
10	m-쿠마르 산 360 ㎍/㎖	138
11	m-쿠마르 산 480 ㎍/㎖	190
12	ρ-쿠마르 산 360 ㎍/㎖	146
13	ρ-쿠마르 산 480 ㎍/㎖	167
14	페롤 산 360 ㎍/㎖	133
15	페롤 산 480 ㎍/㎖	159
16	포모노네틴 360 ㎍/㎖	133
17	포모노네틴 480 ㎍/㎖	170
18	호모젠티신 산 360 ㎍/㎖	133
19	호모젠티신 산 480 ㎍/㎖	188
20	캠페롤 360 ㎍/㎖	153
21	캠페롤 480 ㎍/㎖	∞
22	미리세틴 360 ㎍/㎖	133
23	미리세틴 480 ㎍/㎖	180
24	나린긴 360 ㎍/㎖	130
25	나린긴 480 ㎍/㎖	176
26	피로갈롤 360 ㎍/㎖	146
27	피로갈롤 480 ㎍/㎖	188
28	β-레솔실릭 산 360 ㎍/㎖	150
29	β-레솔실릭 산 480 ㎍/㎖	∞
30	살리실 산 360 ㎍/㎖	163
31	살리실 산 480 ㎍/㎖	∞

도 2 및 표 3에 나타난 바와 같이, 벤조 산(Benzoic acid)은 185%, 바이오카닌 A(Biochanin A)는 무한대, t-신난 산(t-Cinnamic acid)은 176%, m-쿠마르 산(m-Coumaric acid)은 190%, ρ-쿠마르 산(ρ-Coumaric acid)은 167%, 페룰 산(Ferulic acid)은 159%, 포모노네틴(Formononetin)은 170%, 호모젠티신 산(Homogentisic acid)는 188%, 캠페롤(Kaempferol)은 무한대, 미리세틴(Myricetin)은 180%, 나린긴(Naringin)은 176%, 피로갈롤(Pyrogallol)은 188%, β-레솔실릭 산(β-Resorcylic acid)은 무한대 그리고 살리실 산(Salicylic acid)은 무한대로 다른 페놀화합물의 항혈전 활성과 비교해 보았을 때 상대적으로 높은 항혈전 활성을 보임을 확인하였다.

또한, 벤조 산(Benzoic acid), 바이오카닌 A(Biochanin A), t-신난 산(t-Cinnamic acid), m-쿠마르 산(m-Coumaric acid), ρ-쿠마르 산(ρ-Coumaric acid), 페룰 산(Ferulic acid), 포모노네틴(Formononetin), 호모젠티신 산(Homogentisic acid), 캠페롤(Kaempferol), 미리세틴(Myricetin), 나린긴(Naringin), 피로갈롤(Pyrogallol), β-레솔실릭 산(β-Resorcylic acid) 그리고 살리실 산(Salicylic acid)은 항혈전 치료제로 사용되고 있는 양성대조구인 아스피린과 비교했을 때, 트롬빈 저해활성이 대등하거나 매우 우수함을 확인하였다.

도 3 및 표 4에 나타난 바와 같이, 14가지 페놀 화합물이 농도 의존적으로 트롬빈 저해 활성을 나타내는지 같은 방법으로 재차 확인해본 결과, 농도 의존적인 트롬빈 저해 활성 패턴을 확인하였다. 따라서, 상기 14가지 페놀 화합물은 항혈전 효과가 있는 화합물이라는 것을 확인하였다.

2. 황금찰수수로부터 분리딘 페놀 화합물의 트롬보 플라스틴 저해활성 측정

트롬빈 대신 aPTT reagent(sysmex, actin) 50 ㎕를 사용하여, 실시예 2-2와 같은 방법으로 트롬보 플라스틴 저해활성을 측정하였다. 양성대조군으로는 와파린(warfarrin; Sigma Chemicla Co.)을 50 mg/ml 농도로 DMSO에 녹여 사용하였다. 수학식 2에 의하여 저해활성을 계산하였다.

[ 수학식 2]

활성부분트롬보플라스틴저해활성(%)=(시료처리 시 응고시간/음성대조군의 응고시간)×100

상기의 결과를 도 4 및 도 5에 나타내었다. 도 4에 나타난 바와 같이, 양성 대조구인 와파린은 예상대로 음성 대조구인 DMSO 보다 2배 정도의 활성을 보여주었고, t-신난 산(t-Cinnamic acid)은 185%, o-쿠마르 산(o-Coumaric acid)은 160%, ρ-쿠마르 산(ρ-Coumaric acid)은 180%, 포모노네틴(Formononetin)은 185%, 호모젠티신 산(Homogentisic acid)은 181%, 미리세틴(Myricetin)은 164%, 프로토카테큐 산(Protocatechuic acid)은 173%, 피로갈롤(Pyrogallol)은 188%, 시나핀 산(Sinapic acid)은 163%, 시리진 산(Syringic acid)은 184% 그리고 베라트르 산(Veratric acid)은 195%로 다른 페놀화합물과 비교했을 때 상대적으로 우수한 트롬보 플라스틴 저해 활성을 확인하였다.

도 5에 나타난 바와 같이 농도 의존적으로 트롬보 플라스틴 저해 활성을 나타내는지 같은 방법으로 재차 확인해본 결과, 트롬빈 저해 활성이 우수했던 t-신난 산(t-Cinnamic acid), m-쿠마르 산(m-Coumaric acid), ρ-쿠마르 산(ρ-Coumaric acid), 페룰 산(Ferulic acid), 포모노네틴(Formononetin), 호모젠티신 산(Homogentisic acid), 미리세틴(Myricetin) 그리고 피로갈롤(Pyrogallol)은 트롬보 플라스틴 저해에서도 강력한 활성능을 보여주었으며 양성 대조구인 와파린을 능가하여 실험계 내에서 응고를 시키지 않는 정도를 보여주었다.

따라서 상기 8종의 수수 유래 페놀화합물은 내인성 응고 반응의 상위 단계에서도 작용을 하여 강력한 항혈전 효과를 지니고 있다는 사실을 확인하였다.

3. 황금찰수수로부터 분리된 페놀 화합물의 프로트롬빈 저해활성 측정

aPTT reagent 대신 PT reagent(Sysmex, ThromborelS) 100㎕를 사용하여, 실시예 2-2와 같은 방법으로, 프로트롬빈 저해활성을 측정하였다. 하기의 수학식 3으로 프로트롬빈 저해활성을 측정하였다. 이의 결과를 도 6 및 7에 나타내었다.

[ 수학식 3]

프로트롬빈저해활성(%)=(시료처리 시 응고시간/음성대조군의 응고시간)×100

도 6에 나타난 바와 같이, 양성 대조구인 와파린은 예상대로 음성 대조구인 DMSO 보다 2배 정도의 활성을 보여주었고, 벤조 산(Benzoic acid)은 172%, 바이오카닌 A(Biochanin A)는 203%, 카페 산(Caffeic acid)은 189%, t-신난 산(t-Cinnamic acid)은 185%, m-쿠마르 산(m-Coumaric acid)은 172%, o-쿠마르 산(o-Coumaric acid)은 205%, ρ-쿠마르 산(ρ-Coumaric acid)은 201%, 페롤 산(Ferulic acid)은 201%, 포모노네틴(Formononetin)은 172%, 갈 산(Gallic acid)은 152%, 호모젠티신 산(Homogentisic acid)은 172%, 캠페롤(Kaempferol)은 200%, 피로갈롤(Pyrogallol)은 181%, β-레솔실릭 산(β-Resorcylic acid)은 171%, 살리실 산(Salicylic acid)은 164%, 바닐 산(Vanillic acid)은 156% 그리고 베라트르 산(Veratric acid)은 155%로 다른 페놀화합물과 비교했을 때 상대적으로 우수한 프로트롬빈 저해 활성을 확인하였다.

도 7에 나타난 바와 같이 농도 의존적으로 프로트롬빈 저해 활성을 나타내는지 같은 방법으로 재차 확인해본 결과, 트롬빈 저해 활성이 우수했던 벤조 산(Benzoic acid), 바이오카닌 A(Biochanin A), t-신난 산(t-Cinnamic acid), m-쿠마르 산(m-Coumaric acid), ρ-쿠마르 산(ρ-Coumaric acid), 페룰 산(Ferulic acid), 포모노네틴(Formononetin), 호모젠티신 산(Homogentisic acid), 캠페롤(Kaempferol), 피로갈롤(Pyrogallol), β-레솔실릭 산(β-Resorcylic acid) 그리고 살리실 산(Salicylic acid)은 프로트롬빈 저해에서도 강력한 활성능을 보여주었으며 양성 대조구인 와파린을 능가하거나 실험계 내에서 응고를 시키지 않는 정도를 보여주었다.

따라서 상기 12종의 수수 유래 페놀화합물은 외인성 응고 반응의 상위 단계에서도 작용을 하여 강력한 항혈전 효과를 지니고 있다는 사실을 확인하였다.

제제예 1. 약학적 조성물의 제제

1-1. 산제의 제조

본 발명의 페놀 화합물 20 mg

유당 100 mg

탈크 10 mg

상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.

1-2. 정제의 제조

본 발명의 페놀 화합물 10 mg

옥수수전분 100 mg

유당 100 mg

스테아린산 마그네슘 2 mg

상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.

1-3. 캡슐제의 제조

본 발명의 페놀 화합물 10 mg

결정성 셀룰로오스 3 mg

락토오스 14.8 mg

마그네슘 스테아레이트 0.2 mg

통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.

1-4. 주사제의 제조

본 발명의 페놀 화합물 10 mg

만니톨 180 mg

주사용 멸균 증류수 2974 mg

Na₂HPO_{4 ?}2H₂O 26 mg

통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ml) 상기의 성분 함량으로 제조한다.

1-5. 액제의 제조

본 발명의 페놀 화합물 20 mg

이성화당 10 g

만니톨 5 g

정제수 적량

통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.

제제예 2. 식품 조성물의 제제

2-1. 건강식품의 제조

본 발명의 페놀 화합물 100 mg

비타민 혼합물 적량

비타민 A 아세테이트 70 μg

비타민 E 1.0 mg

비타민 B1 0.13 mg

비타민 B2 0.15 mg

비타민 B6 0.5 mg

비타민 B12 0.2 μg

비타민 C 10 mg

비오틴 10 μg

니코틴산아미드 1.7 mg

엽산 50 μg

판토텐산 칼슘 0.5 mg

무기질 혼합물 적량

황산제1철 1.75 mg

산화아연 0.82 mg

탄산마그네슘 25.3 mg

제1인산칼륨 15 mg

제2인산칼슘 55 mg

구연산칼륨 90 mg

탄산칼슘 100 mg

염화마그네슘 24.8 mg

상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.

2-2. 건강음료의 제조

본 발명의 페놀 화합물 100 mg

비타민 C 15 g

비타민 E(분말) 100 g

젖산철 19.75 g

산화아연 3.5 g

니코틴산아미드 3.5 g

비타민 A 0.2 g

비타민 B1 0.25 g

비타민 B2 0.3g

물 정량

통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.

상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (6)

1. m-쿠마르 산(m-Coumaric acid), 포모노네틴(Formononetin), 호모젠티신 산(Homogentisic acid) 및 피로갈롤(Pyrogallol), β-레조실 산(β-Resorcylic acid), 살리신 산(Salicylic acid), 벤조 산(Benzoic acid) 및 t-신난 산(t-Cinnamic acid)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 페놀 화합물을 유효성분으로 포함하는 항혈전용 약학 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 상기 페놀 화합물은 황금찰수수로부터 추출 및 분리된 것임을 특징으로 하는, 항혈전용 약학 조성물.
3. m-쿠마르 산(m-Coumaric acid), 포모노네틴(Formononetin), 호모젠티신 산(Homogentisic acid) 및 피로갈롤(Pyrogallol), β-레조실 산(β-Resorcylic acid), 살리신 산(Salicylic acid), 벤조 산(Benzoic acid) 및 t-신난 산(t-Cinnamic acid)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 페놀 화합물을 유효성분으로 포함하는, 항혈전 개선용 식품 조성물.
4. m-쿠마르 산(m-Coumaric acid), 포모노네틴(Formononetin), 호모젠티신 산(Homogentisic acid) 및 피로갈롤(Pyrogallol), β-레조실 산(β-Resorcylic acid), 살리신 산(Salicylic acid), 벤조 산(Benzoic acid) 및 t-신난 산(t-Cinnamic acid)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 페놀 화합물을 유효성분으로 포함하는, 혈전질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
5. 제 4항에 있어서, 상기 혈전질환은 심근경색, 협심증, 혈전성 정맥염, 동맥색전증, 관상동맥혈전증, 뇌동맥혈전증, 말초혈관혈전증, 심부정맥혈전증, 동맥혈전증, 정맥혈전증, 허혈성 뇌경색, 동맥경화, 고혈압, 폐고혈압, 뇌경색, 뇌졸증, 만성동맥폐색증, 폐경색, 뇌색전증, 신장색전증, 혈전색전증으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 혈전질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
6. m-쿠마르 산(m-Coumaric acid), 포모노네틴(Formononetin), 호모젠티신 산(Homogentisic acid) 및 피로갈롤(Pyrogallol), β-레조실 산(β-Resorcylic acid), 살리신 산(Salicylic acid), 벤조 산(Benzoic acid) 및 t-신난 산(t-Cinnamic acid)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 페놀 화합물을 유효성분으로 포함하는, 혈전질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
   
   
   

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