CN1809356A - 吲唑衍生物用于治疗神经病性疼痛的用途 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物用于制备在治疗神经病性疼痛中有效的药物组合物的用途，其中X是CH或N，并且当X是CH时，R是H、OH、具有1－3个碳原子的直链或支链烷基、具有1－3个碳原子的直链或支链烷氧基或卤素原子，以及当X是N时，R是H，或其与可药用有机酸或无机酸的酸式加成盐。

Description

吲唑衍生物用于治疗神经病性疼痛的用途
本发明涉及吲唑化合物用于制备在治疗神经病性疼痛中有效的药物组合物的用途。
专利申请EP-A-0 975 623和WO 93/03725涉及大量式I的化合物：
Figure A20048001768000031
包括下述化合物，其中X是CH或N，并且
当X是CH时，R是H、OH、具有1-3个碳原子的直链或支链烷基、具有1-3个碳原子的直链或支链烷氧基、或卤素原子，并且
当X是N时，R是H。
为方便说明，将下文中的其中R和X具有上述定义的式(I)化合物称作“化合物(I)”。
根据上述文献，化合物(I)可有效治疗胃肠蠕动障碍、尿失禁、心律失常疾病以及中枢神经系统疾病例如记忆障碍和焦虑。
出人意料地发现，化合物(I)在神经病性疼痛中尤其有效。
已知平均大约有10-20％的成年人患有慢性疼痛。慢性疼痛通常伴随着表现以慢性和/或退行性损害为特征的临床症状。
表现为慢性疼痛的典型病症实例是类风湿性关节炎、骨关节炎、纤维肌痛、神经病等[Ashburn M A，Staats P S，Management ofchronic pain.Lancet 1999；353：1865-69]。
慢性疼痛尤其是神经病性疼痛通常会使身体日趋虚弱，同时也是导致工作能力丧失和生活质量不佳的原因。由此它还可能带来经济和社会损失。
目前用于神经病性疼痛治疗中的止痛药包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、抗抑郁剂、阿片样镇痛剂和抗惊厥药[Woolf C J，MannionR J.Neuropathic pain：aetiology，symptoms，mechanism，andmanagement.Lancet 1999；353：1959-1964]。
然而，众所周知，慢性疼痛尤其是神经病性疼痛很难利用目前有用的药物进行治疗。因此，开发新的止痛药一直是制药工业的主要目标之一。此外，尽管为了寻找到适宜的止痛剂化合物而进行了很多研究努力，但是仍然存在相当多的患者其疼痛症状仍然不能获得满意的治疗[Scholz J，Woolf C J.Can we conquer pain？Nat Neusci.2002；5：1062-76]。
因此，本发明涉及式(I)化合物用于制备在治疗神经病性疼痛中有效的药物组合物的用途：
Figure A20048001768000041
其中
X是CH或N，并且
当X是CH时，R是H、OH、具有1-3个碳原子的直链或支链烷基、具有1-3个碳原子的直链或支链烷氧基、或卤素原子，以及
当X是N时，R是H，
或其与可药用的有机酸或无机酸的酸式加成盐。
可药用的有机酸和无机酸的典型实例是：草酸、马来酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、盐酸、磷酸和硫酸。
以神经病性疼痛为特征的病理状况的典型实例有糖尿病、癌症、免疫缺陷、创伤、局部缺血、多发性硬化、坐骨神经痛、三叉神经痛和疱疹后综合征。
优选将本发明的药物组合物制备成适宜的剂型，它含有有效剂量的至少一种化合物(I)或其与可药用的有机酸或无机酸的酸式加成盐和至少一种可药用的惰性成分。
适宜的剂型实例有用于口服的片剂、胶囊剂、包衣片剂、颗粒剂、溶液剂和糖浆剂；用于经皮给药的含药膏、溶液剂、贴剂、霜剂和软膏剂；用于直肠给药的栓剂以及通过注射或喷雾途径给药的灭菌溶液剂。
其它适宜的剂型是用于口服或注射给药的缓释剂型或者基于脂质体的剂型。
该剂型可以含有其它的常规成分，例如：防腐剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、调节渗透压的盐、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂等。
如果特定治疗需要的话，本发明的药物组合物可以含有共同给药是有益的其它药理活性成分。
化合物(I)或其与可药用酸的酸式加成盐在本发明药物组合物中的含量可以随意变化，这取决于各种已知因素例如所治疗神经病性疼痛相关的病理类型、疾病严重程度、患者体重、剂型、所选择的给药途径、每天给药的次数以及所选择式(I)化合物的效能。然而，最佳用量可以由本领域普通技术人员按照简单和常规的方式加以确定。
通常，化合物(I)或其与可药用酸的酸式加成盐化合物在本发明药物组合物中的用量应当足以保证碱形式的化合物具有0.001-100mg/kg/天的给药水平。优选地，该给药水平为0.05-50mg/kg/天，进一步更优选为0.1-10mg/kg/天。
本发明的药物组合物剂型可以通过药剂师所熟知的方法制备，包括混和、制粒、压制、溶解、灭菌等。
借助于两种大鼠实验模型验证了化合物(I)的止痛活性：由坐骨神经结扎诱导的异常性疼痛和由链脲霉素诱导的糖尿病性神经病中的机械性痛觉过敏。
正如本领域普通技术人员已知的那样，可以认为前述实验模型预期了在人体内的活性。
大鼠坐骨神经结扎实验模型是一种可以重现一系列类似于在患有与神经病性疼痛相关的各种创伤和病理状况的人群中所观察到的反应的神经病。坐骨神经的结扎实际上能够诱导与负责控制疼痛感觉的特定回路被激活有关起的综合征，其特征在于出现异常性疼痛、痛觉过敏和自发性疼痛。众所周知的是，该模型可以有效指导药物在用于人神经病性疼痛治疗中的应用研究，特别是在对例如异常性疼痛和痛觉过敏的病症的控制中。
其次，由链脲霉素诱导的大鼠糖尿病性神经病是一种胰岛素依赖型综合征，其特征在于运动神经和感觉神经的传导性同时降低，以及在疼痛知觉方面出现一系列的异常。众所周知的是，该模型可用于在人神经病性疼痛治疗中的药物研究。具体地说，该模型是大量以由于神经系统原发损害或功能异常而引起例如痛觉过敏和异常性疼痛现象为特征的的神经病性疼痛类型的有效实例。
以前述两种试验模型中所描述的功能异常以及以存在神经病性疼痛为特征的各种人体疾病的典型实例是糖尿病、癌症、免疫缺陷、创伤、缺血、多发性硬化、坐骨神经痛、三叉神经痛和疱疹后综合征。
                  测试
1. 由结扎大鼠坐骨神经诱导的异常性疼痛
使用刚到的重200-250g的雄性CD大鼠。
通过将左后爪的坐骨神经在麻醉作用下结扎而诱导产生异常性疼痛[Seltzer Z，Dubner R，Shir Y.A novel behavioral model ofneuropathic pain disorders produced in rats by partial sciaticnerve injury.Pain 1990；43：205-218；Bennett G J，Xie Y K.Aperipheral mononeuropathy in rat that produces disorders ofpain sensation like those seen in man.Pain 1998；33：87-107]。在坐骨神经结扎至少两周后，选择在手术之前记录的那些反应阈降低了至少50％的大鼠。痛阈用von Frey仪器测量，通过在大鼠左后爪的跖肌区域施加逐渐增大的压力，从而记录下防伤害反应(以克为单位)，其对应于动物撤爪的瞬间(压力)。
在接受治疗后第30分钟、1、2和4小时时，将在对照动物中测得的痛阈与在接受式(I)化合物的盐酸盐治疗的动物中测得的痛阈进行比较，所测式(I)化合物其中R＝4-OH，X＝CH。
对照动物用与测试产品给药所用载体相同的载体(水)进行治疗。结果如图1所示。
使用按照实施例2制备得到的化合物(I)(I，X＝CH，R＝H)和EP-A-0 975 623中的10(I，X＝N，R＝H)的盐酸盐，得到类似结果。
2. 患有由链脲霉素诱导的糖尿病的大鼠中的机械性痛觉过敏
使用刚到的重240-300g的雄性CD大鼠。
通过一次性腹膜内注射(i.p.)80mg/k溶解于灭菌生理溶液中的链脲霉素诱导产生糖尿病综合征[Courteix C，Escalier A，Lavarenne J.Streptozotocin-induced diabeticrats：behaviouralevidence for a model of chronic pain.Pain，1993；53：81-88；Bannon A W，Decker M W，Kim Dj，Campbell J E，Arneric S P.ABT-594，a novel cholinergic channel modulator，is efficacious in nerveligation and diabetic neuropathy models of neuropathic pain.Brain Res.1998；801：158-63]。
在注射链脲霉素至少三周后，挑选出血糖水平≥300mg/dl且对机械伤害性刺激反应阈≤120g的大鼠。血糖水平使用反射计测量，该反射计利用了用葡萄糖氧化酶浸渍的反应性带。痛阈使用痛觉测量计测量。通过在大鼠的左后爪背侧区施加逐渐增大的压力，从而记录下防伤害效应(以克为单位)，其对应于动物撤爪的瞬力(压力)。
在接受治疗后第30分钟、1、2和4小时时，将在对照动物中测得的痛阈与在接受式(I)化合物的盐酸盐治疗的动物中测得的痛阈进行比较，所测式(I)化合物其中R＝4-OH，X＝CH。
对照动物用与化合物(I)盐酸盐给药所用载体相同的载体(水)进行治疗。
结果如图2所示。
使用按照实施例2制备得到的化合物(I)(I，X＝CH，R＝H)和EP-A-0 975 623中的10(I，X＝N，R＝H)的盐酸盐，得到类似结果。
                  实施例
                 实施例1
N((1-(2-(4-羟苯基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐(化合物I，R＝OH，X＝CH)
方法A)
a)N-六氢-4-哌啶基甲基-N-苯基次甲基(methylidene)胺将苯甲醛(38.2g，0.36moles)逐滴加入至4-氨甲基-哌啶(41.1g，0.36moles)的甲苯(180ml)溶液中。所得到的溶液置于室温下搅拌3小时。减压蒸发除去溶剂，残余物用甲苯溶解(take up)两次，得到所需产物，其直接使用不再进一步纯化。
b)1-(2-(4-羟苯基)乙基)-4-哌啶基甲基胺(methanamine)将步骤1a)中得到的产物(63.2g，0.31moles)溶解于无水乙醇(50ml)中，加入至2-(4-羟苯基)乙基溴化物(按照Acta Chem.Scand.21(1)53-62，1967中描述的方法制备)(62.8g，0.31moles)、无水碳酸钾(64.7g，0.47moles)在150ml无水乙醇中的悬浮液中。所得到的悬浮液煮沸回流16小时。然后反应混合物放冷至环境温度并过滤。滤液减压蒸发。所得到的残余物悬浮于3N HCl(280ml)中，置于环境温度下搅拌3小时。然后将溶液转移至分离漏斗中，用乙酸乙酯洗涤(4×200ml)酸性水相；随后水相再通过加入6N NaOH使呈碱性至pH＝12。所形成的固体通过过滤分离，用无水乙醇结晶得到所需产物(35g)。m.p.＝166-168℃。
1H NMR(δ，DMSO+D2O)：0.95-1.30(m，3H)；1.52-1.73(m，2H)；1.90(t，J＝11Hz，2H)；2.30-2.75(m，6H)；2.80-2.95(m，2H)；6.65(d，J＝9Hz，2H)；6.98(d，J＝9Hz，2H)。
c)N((1-(2-(4-羟苯基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐
将步骤1b)中得到的产物(10.0g，0.043moles)和三乙胺(30ml，0.21moles)在DMF(100ml)中的溶液逐滴加入至1-(1-甲乙基)-1H-吲唑-3-甲酰氯(9.5g，0.043moles)(按照EP-A-0 975 623中描述的方法制备)的DMF(50ml)溶液中。在室温下连续搅拌18小时后，反应混合物转移至分离漏斗中，加入H2O，用乙酸乙酯萃取(3×150ml)。有机相分离后用Na2SO4干燥。所得到的残余物用无水乙醇溶解，通过加入乙醇合氯化氢转化成相应的盐酸盐。溶液减压蒸发后，残余物用乙醇结晶得到所需产物(20g)。
方法B)
将2-(4-羟苯基)乙基溴化物(按照Acta Chem.Scand.21(1)53-62，1967中描述的方法制备)(3.4g，0.017moles)和无水碳酸钾(4.6g，0.033moles)在无水乙醇(100ml)中的溶液加入至N-(4-哌啶甲基)-1-异丙基-1H-3-吲唑甲酰胺(4.2g，0.014moles)(按照EP-A-0 975 623中描述的方法制备)的无水乙醇(80ml)溶液中。所得到的悬浮液连续回流搅拌16小时。悬浮液过滤后，滤液减压蒸发。所得到的残余物然后通过溶解于乙酸乙酯、加入乙醇合氯化氢而转化为相应的盐酸盐，用无水乙醇重结晶得到所需产物(2.2g)。
m.p.＝218-220℃
  元素分析C25H32N4O2HCl   C   H   N
  ％实测值   65.66   7.26   12.14
  ％计算值   65.70   7.28   12.26
1H NMR(DMSO，δ)：1.55(d，J＝7Hz，6H)；1.63-2.15(m，5H)；2.70-3.75(m，10H)；5.09(七重峰，J＝7Hz，1H)；6.75(d，J＝8Hz，2H)；7.06(d，J＝8Hz，2H)；7.21-7.30(m，1H)；7.40-7.50(m，1H)；7.8(d，J＝8Hz，1H)；8.21(d，J＝8Hz，1H)；8.46(m，1H)；9.40(s，1H)；10.80(s宽峰，1H)。
                     实施例2
含有本发明的化合物(I)作为活性组分的片剂具有如下组成：
活性组分                                        50mg
乳糖单水合物                                    161mg
磷酸二氢钙(dibasic calcium phosphate)二水合物   161mg
微晶纤维素                                      95mg
玉米淀粉                                        30mg
羧甲基淀粉钠                                    24mg
聚维酮                                          11mg
硬脂酸镁                                        3mg
                     实施例3
含有本发明的化合物(I)作为活性组分的安瓿具有如下组成：
活性组分                       25mg
山梨醇                         适量，用于调节至等渗溶液
水                             适量至100ml
                     实施例4
颗粒剂形式的含有本发明化合物(I)作为活性组分的药物组合物具有如下组成：
活性组分                       50mg
麦芽糖醇                       1300mg
甘露醇                         2700mg
蔗糖                           1000mg
柠檬酸                         20mg
阿司帕坦                       20mg
调味剂                         200mg

Claims (3)

1.式(I)化合物用于制备在治疗神经病性疼痛中有效的药物组合物的用途：
其中X是CH或N，并且
当X是CH时，R是H、OH、具有1-3个碳原子的直链或支链烷基、具有1-3个碳原子的直链或支链烷氧基或卤素原子，以及
当X是N时，R是H，
或其与可药用有机酸或无机酸的酸式加成盐。
2.根据权利要求1的式(I)化合物的用途，其中X是CH，且R是H。
3.根据权利要求1的式(I)化合物的用途，其中X是N，且R是H。
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