KR101073993B1 - 신경병증성 통증의 치료를 위한 인다졸 유도체의 용도 - Google Patents

신경병증성 통증의 치료를 위한 인다졸 유도체의 용도 Download PDF

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알레산드라 알리시
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아지엔드 키미쉐 리유나이트 안젤리니 프란체스코 에이.씨.알.에이.에프. 에스.피.에이
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Abstract

본 발명은 신경병증성 통증에 효과적인 약학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 화합물:
[화학식 1]
Figure 112006001337701-pct00006
(상기 화학식에서 X는 CH 또는 N이고, X가 CH일 때, R은 H, OH, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 가지형 알킬 사슬, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 가지형 알콕시 사슬 또는 할로겐 원자이고, X가 N일 때, R은 H이다) 및 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기산을 가진 산첨가염의 용도에 관한 것이다.
인다졸 유도체, 신경병증성 통증,

Description

신경병증성 통증의 치료를 위한 인다졸 유도체의 용도{Use of indazole derivatives for the treatment of neuropathic pain}
본 발명은 신경병증성 통증의 치료에 효과적인 약학적 조성물의 제조를 위한 인다졸 화합물의 용도에 관한 것이다.
특허 출원 EP-A-0 975 623호 및 WO 93/03725호는 다수의 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112006001337701-pct00001
상기 화학식 1에서
X는 CH 또는 N이고,
X가 CH일 때, R은 H, OH, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 가지형 알킬 사슬, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 가지형 알콕시 사슬 또는 할로겐 원자이고,
X가 N일 때, R은 H이다.
이하에서, R 및 X는 상기한 의미를 갖는 화학식 1의 화합물은 간단하게 "화합물 1"로 부를 것이다.
상기 문헌에 따라, 화합물 1은 위장관 운동(gastrointestinal motility), 요실금(urinary incontinence), 심부정맥(cardiac arrhythmia)의 질환 및 기억력 장애와 불안과 같은 중추 신경계 질환의 치료에 효과가 있다.
놀랍게도 화합물 1은 특히 신경병증성 통증에 효과가 있다는 것을 발견하였다.
성인 인구의 평균 약 10-20%가 만성 통증을 겪고 있다고 알려져 있다. 만성 통증은 일반적으로 만성 및/또는 퇴행성 병변으로 특징 되는 임상 질환과 관련이 있다.
만성 통증으로 특징 되는 병리학적 질환의 전형적인 예는 류마티스 관절염, 골다공증, 섬유근통, 신경장애 등이다[애쉬번 엠 에이, Staats P S, Management of chronic pain. Lancet 1999; 353: 1865-69].
만성 통증, 특히 신경병증성 통증은 사람을 쇠약하게 하고 업무 능력의 손실과 삶의 질을 떨어뜨리는 원인이다. 결과적으로, 만성 통증은 경제적, 사회적 손실을 일으킨다.
신경병증성 통증의 치료에 현재 사용되는 진통제는 비스테로이드계 항-염증제(NSAIDs), 항우울제, 오피오이드 진통제, 및 항발작제이다[울프 씨 제이, 마니온 알 제이. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanism, and management. Lancet 1999; 353: 1959-1964].
그러나, 만성 통증, 특히 신경병증성 통증은 현재 사용되는 약물로 치료하기가 매우 어렵다. 결과적으로, 새로운 진통제의 개발은 제약 업계의 주요 목표들 중의 하나가 되었다. 또한, 적절한 진통제 화합물을 찾아내려는 많은 연구 노력에도불구하고, 많은 환자들이 통증에 대한 만족한 만한 치료를 받지 못하고 있다[슐즈 제이, 울프 씨 제이, Can we conquer pain? Nat Neusci. 2002; 5: 1062-76].
따라서 본 발명은 신경병증성 통증의 치료에 효과적인 약학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 화합물 및 또는 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기산을 가진 이의 산첨가염의 용도에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112006001337701-pct00002
상기 화학식 1에서
X는 CH 또는 N이고,
X가 CH일 때, R은 H, OH, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 가지형 알킬 사슬, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 가지형 알콕시 사슬 또는 할로겐 원자이고,
X가 N일 때, R은 H이다.
약학적으로 허용가능한 유기산 및 무기산들의 전형적인 예는 옥살산, 말레산, 메테인술폰산, 파라톨루엔술폰산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 염산, 인산 및 황산이다.
신경병증성 통증으로 특징 되는 병리학적 질환의 전형적인 예는 당뇨병, 암, 면역결핍, 외상성 상해, 허혈, 다발성 경화증, 좌골 신경통, 삼차신경의 신경통 및 대상포진후 증후군이다.
바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 유효량의 적어도 하나의 화합물 1 또는 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산을 가진 이의 산첨가염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 불활성 성분을 함유하는 적절한 제형으로 제조된다.
적절한 제형의 예들은 구강 투여용 정제, 캡슐, 코팅된 정제, 과립, 용액 및 시럽; 국부 투여용 크림, 연고 및 의약적 패치; 직장 투여용 좌약 및 주사 또는 에어로졸에 의한 투여를 위한 살균 용액이다.
다른 적절한 제형은 서방형 제형 또는 경구 투여 또는 주사를 기초로 한 제형이다.
제형은 다른 통상적인 성분: 방부제, 안정제, 계면활성제, 버퍼, 삼투압 조절용 염, 유화제, 감미료, 착색제, 향신료 등을 함유할 수 있다.
특정한 치료가 필요할 때, 본 발명의 약학적 조성물은 동시 투여가 유용한 다른 약리학적으로 활성인 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 산을 가진 이의 염의 양은 예를 들어, 치료될 질환의 종류, 질환의 심각성, 환자의 체중, 제형, 투여의 설정된 경로 및 일일 투여 횟수 및 선택된 화학식 1의 화합물의 효과와 같은 공지된 인자들에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 최적의 양은 당업자에 의해 쉽고 일상적인 방식으로 결정될 수 있다.
통상적으로, 본 발명의 약학적 조성물에서, 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 산을 가진 이의 염의 양은 주성분으로서, 0.001 내지 100mg/kg/day의 화합물 1의 투여량을 확보하는 양이 될 것이다. 바람직하게는, 투여량은 0.05 내지 50mg/kg/day일 것이고, 더욱 바람직하게는, 0.1 내지 10mg/kg/day일 것이다.
본 발명의 약학적 조성물의 제형은 혼합, 과립화, 압축, 용해, 살균 등을 포함하는 약학 화학자에게 주지된 기술에 따라 제조될 수 있다.
화합물 1의 진통 활성은 쥐의 두 가지 실험 모델: 좌골신경의 결찰에 의해 유도된 이질통 및 스트렙토조토신에 의해 유도된 당뇨성 신경장애에서의 기계적 통각과민에 의해 증명되었다.
당업자에게 공지된 대로, 상기한 실험 모델은 인간에서의 활성을 예측하는데 사용될 수 있다.
쥐에서 좌골신경의 결찰의 실험 모델은 신경병증성 통증과 관련된 많은 외상성 질환과 병리학적 질환에서 인간에게서 관찰되는 것들과 유사한 일련의 반응을 재발시키는 신경병증이다. 사실상 좌골신경의 결찰은 통증 인식의 제어를 담당하는 특정 회로의 활성화와 관련되고 이질통, 통각과민 및 지속통으로 특징 되는 증상을 포함할 수 있다. 주지된 대로, 이 모델은 인간의 신경병증성 통증의 치료와 특히 이질통 및 통각과민과 같은 질환의 제어에 사용되는 약물 연구에 효과적인 도구이다.
스트렙토조토신에 의해 쥐들에서 유도된 당뇨성 신경장애는 운동 근육과 감각 신경의 자극 전도 속도의 부수적 감소 및 통증 인식에서 일련의 이상징후의 출현으로 특징 되는 인슐린-의존성 증후군을 나타낸다. 주지된 대로, 이 실험 모델은 인간의 신경병증성 통증의 치료용 약물 연구에 유용한 도구이다. 특히, 상기 모델은 일차 병변 또는 신경계의 기능 장애에 의한 통각 과민 및 이질통과 같은 현상으로 특징 되는 신경병증성 통증의 형태의 큰 그룹의 유효한 예를 나타낸다.
상기 두 개의 실험 모델에서 기술한 기능 장애와 신경병증성 통증의 존재로 특징 되는 인간 병변의 전형적인 예들은 당뇨병, 암, 면역결핍, 외상성 상해, 허혈, 다발성 경화증, 좌골 신경통, 삼차신경의 신경통 및 대상포진후 증후군이다.
도 1은 본 발명의 화합물의 좌골신경 결찰에 대한 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 화합물의 당뇨성 신경장애에 대한 효과를 나타내는 그래프이다.
검사
1. 쥐의 좌골신경의 결찰에 의해 유도된 이질통
도착시 중량이 200-250g인 수컷 CD 쥐를 사용하였다.
왼쪽 뒷발의 좌골신경을 마취하에서 결찰하여 이질통을 유도하였다[Seltzer Z, Dubner R, Shir Y. A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain 1990; 43: 205-218; Bennett G J, Xie Y K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1998; 33: 87-107]. 좌골신경을 결찰하고 적어도 2주 후에, 작업 전에 기록된 반응 역치에 적어도 50%의 감소를 나타낸 쥐를 선택하였다. 통증 역치는 쥐의 왼쪽 뒷발의 발바닥 영역에 점진적으로 압력을 가함으로써 동물이 뒷발을 빼는 순간에 상응하는 그램으로 표시한 통증 반응을 기록하는 본 프레이(Von Frey) 장치로 측정하였다.
치료 후 30분, 1시간, 2시간 및 4시간 후에, 대조 동물에서 측정한 통증 역치를 R=4-OH이고 X=CH인 검사 중인 화합물 1의 염산염으로 처리한 동물에서 측정한 것과 비교하였다.
검사 중인 생성물의 투여에 사용된 것과 동일한 부형제(물)로 상기 대조 동물을 처리하였다. 결과를 도 1에 나타내었다.
EP-A-0 975 623의 실시예 2(1, X = CH, R = H) 및 10(1, X = N, R = H)에 따라 제조한 화합물 1의 염산염으로 유사한 결과를 얻었다.
2. 스트렙토조토신 -유도 당뇨병을 가진 쥐들에서의 기계적 통각 과민
도착시 240-300g이 나가는 수컷 CD 쥐들을 사용하였다.
당뇨병 징후군은 살균 생리학적 용액에 용해시킨 80mg/kg의 스트렙토조토신 의 1회 복강내 주사로 유도하였다[Courteix C, Eshchalier A, Lavarenne J. Streptozotocin-induced diabetic rats: behavioural evidence for a model of chronic pain. Pain, 1993; 53:81-88; Bannon AW, Decker MW, Kim DJ, Campbell JE, Arneric SP. ABT-594, a novel cholinergic channel modulator, is efficacious in nerve ligation and diabetic neuropathy models of neuropathic pain. Brain Res. 1998; 801:158-63].
스트렙토조토신의 주사 후 적어도 3주 후, 글리세미아 ≥300mg/dl의 양을 가지며 기계적 통증 자극에 대한 반응 역치 ≤ 120g를 가진 쥐들을 선택하였다. 글리세미아 양을 글루코스 옥시다아제로 침지시킨 반응성 스트립을 사용하는 반사계(reflectometer)를 사용하여 측정하였다. 통증 역치는 진통 측정계를 사용하여 측정하였다. 쥐의 왼쪽 뒷발의 배면 지역에 압력을 점진적으로 증가시킴으로써, 장치는 동물이 발을 빼는 순간에 상응하는 통증 반응을 그램으로 표시하여 기록한다.
치료 후 30분, 1시간, 2시간 및 4시간 후에, 대조 동물에서 측정한 통증 역치를 R=4-OH이고 X=CH인 검사 중인 화합물 1의 염산염으로 처리한 동물에서 측정한 것과 비교하였다.
검사 중인 화합물 1의 염산염의 투여에 사용된 것과 동일한 부형제(물)로 상기 대조 동물을 처리하였다. 결과를 도 2에 나타내었다.
EP-A-0 975 623의 실시예 2(1, X = CH, R = H) 및 10(1, X = N, R = H)에 따라 제조한 화합물 1의 염산염으로 유사한 결과를 얻었다.
실시예
실시예 1
N((1-(2-(4-하이드록시페닐)에틸)-4-파이퍼리딘일)메틸)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드
(화합물 1, R = OH, X = CH)
방법 A)
a) N-헥사하이드로-4-파이퍼리딘일메틸-N-페닐메틸리덴아민
벤즈알데하이드(38.2g, 0.36moles)를 톨루엔(180ml) 속의 4-아미노메틸-파이퍼리딘(41.1g, 0.36moles)의 용액에 첨가하였다. 이렇게 얻은 용액을 3시간 동안 교반하면서 실온에서 방치하였다. 그런 후에 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하였고 잔류물을 톨루엔으로 두 번 흡수시켜 추가 정제 없이 사용되는 원하는 생성물을 얻었다.
b) 1-(2-(4-하이드록시페닐)에틸)-4-파이퍼리딘일메테인아민
단계 1a)에서 얻은 생성물(63.2g, 0.31moles)을 무수 에탄올(50ml)에 용해시키고 150ml의 무수 에탄올 속의 2-(4-하이드록시페닐)에틸 브로마이드(62.8g, 0.31moles)(Acta Chem. Scand. 21(1) 53-62, 1967에 기재된 대로 제조) 및 무수 탄산칼륨(64.7g, 0.47moles)의 현탁액에 첨가하였다. 이렇게 얻은 현탁액을 16시간 동안 환류하에서 끓였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔류물을 3N HCl(280ml)에 현탁시키고 3시간 동안 교반하면서 주위 온도에서 방치하였다. 상기 용액을 분별 깔때기에 옮기고 산성 수용액상을 에틸 아세테이트(4 x 200ml)로 세척하였다; 그런 후에 6N NaOH를 첨가하여 수용액상을 pH = 12로 염기화하였다. 형성된 고체를 여과하여 분리하고 무수 에탄올로부터 결정화하여 원하는 생성물(35g)을 얻었다. m.p. = 166 - 168℃.
Figure 112006001337701-pct00003
c) N((1-(2-(4-하이드록시페닐)에틸)-4-파이퍼리딘일)메틸)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드
DMF(100ml) 속의 단계 1b)에서 얻은 생성물(10.0g, 0.043moles)과 트라이에틸-아민(30ml, 0.21moles)의 용액을 DMF(50ml) 속의 EP-A-0 975 623호에 기술된 대로 제조한 1-(1-메틸에틸)-1H-인다졸-3-카복실산 클로라이드(9.5g, 0.043moles)의 용액에 적하하여 첨가하였다. 18시간 동안 실온에서 연속적으로 교반한 후, 반응 혼합물을 분별 깔때기에 옮기고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 x 150ml)로 추출하였다. 유기상을 분리하고 Na2SO4에서 건조하였다. 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 무수 에탄올에 흡수시키고 에탄올릭 염산(ethanolic hydrogen chloride)을 첨가하여 상응하는 염산으로 변형시켰다. 감압하에서 용액을 증발시키고 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 원하는 생성물(20g)을 얻었다.
방법 B)
무수 에탄올(100ml) 속의 2-(4-하이드록시페닐)에틸 브로마이드(Acta Chem. Scand. 21)1) 53-62, 1967에 기술된 대로 제조)와 무수 탄산칼슘(4.6g, 0.033moles)을 무수 에탄올(80ml) 속의 EP-A-0 975 623호에 기술된 대로 제조한 N-(4-파이퍼리딘일메틸)-1-아이소프로필-1H-3-인다졸카복사마이드(4.2g, 0.014moles)의 용액에 첨가하였다. 이렇게 얻은 현탁액을 16시간 동안 환류하에서 연속적으로 교반하였다. 이 현탁액을 여과하고 여과물을 감압하에서 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에탄올릭 염산을 첨가하고 무수 에탄올로부터 재결정하여 상응하는 염산으로 변형시켜 원하는 생성물(2.2g)을 얻었다.
m.p. = 218 - 220℃
원소분석 C25H32N4O2 HCl C H N
발견한 % 65.66 7.26 12.14
계산한 % 65.70 7.28 12.26
Figure 112006001337701-pct00004
실시예 2
활성 원소로서, 본 발명의 화합물 1을 포함하는 정제는 다음 조성물을 가진다:
활성 원소 50mg
락토즈 모노하이드레이트 161mg
다이베이직 칼슘 포스페이트 다이하이드레이트 161mg
미세결정 셀룰로오스 95mg
마이즈 전분 30mg
소듐 카복시메틸 전분 24mg
포비돈 11mg
마그네슘 스테아레이트 3mg
실시예 3
활성 원소로서, 본 발명의 화합물 1을 포함하는 앰플은 다음 조성물을 가진다:
활성 원소 25mg
소르비톨 등삼투액을 위한 q.s.
물 100ml에 대한 q.s.
실시예 4
활성 원소로서, 본 발명의 화합물 1을 포함하는 과립의 약학적 조성물은 다음 조성물을 가진다:
활성 원소 50mg
말티톨 1300mg
만니톨 2700mg
수크로오스 1000mg
시트르산 20mg
아스파탐 20mg
향신료 200mg
본 발명의 내용 중에 있음

Claims (3)

  1. 화학식 1의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산과 이의 산 첨가염을 포함하는 신경병증성 통증의 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112011015378910-pct00005
    (상기 화학식 1에서
    X는 CH 또는 N이고,
    X가 CH일 때, R은 H, OH, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 가지형 알킬 사슬, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 가지형 알콕시 사슬 또는 할로겐 원자이고,
    X가 N일 때, R은 H이다)
  2. 제 1 항에 있어서,
    X는 CH이고, R은 H인 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X는 N이고, R은 H인 약학 조성물.
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