KR20060033784A - 신경병증성 통증의 치료를 위한2ｈ-[1,3]-옥사지노[3,2-ａ]인돌 유도체의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신경병증성 통증에 효과적인 약학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 화합물:

[화학식 1]

(상기 화학식 1에서

R은 수소, 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 가지형 알킬 사슬 도는 아릴알킬 그룹이다)

및 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기산을 가진 산첨가염의 용도에 관한 것이다.

인다졸 유도체, 신경병증성 통증

Description

신경병증성 통증의 치료를 위한 2Ｈ-[1,3]-옥사지노[3,2-Ａ]인돌 유도체의 용도{Use of 2H-[1,3]-oxazino[3,2-A]indole derivatives for the treatment of neuropathic pain}

본 발명은 신경병증성 통증의 치료에 효과적인 약학적 조성물의 제조를 위한 인다졸 화합물의 용도에 관한 것이다.

특허 출원 EP-A-0 630 376호는 다수의 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.

상기 화학식 1에서

R은 수소, 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 가지형 알킬 사슬 또는 아릴알킬 라디칼이다.

상기 문헌에 따라, 화학식 1의 화합물은 위장관 질환, 심장질환 및 중추 신경계 질환의 치료 또는 예방에 효과가 있다.

이하에서, R은 상기와 같은 화학식 1의 화합물은 간편하게 "화합물 1"로 부를 것이다.

놀랍게도 화합물 1은 특히 신경병증성 통증에 효과가 있다는 것을 발견하였다.

성인 인구의 평균 약 10-20%가 만성 통증을 겪고 있다고 알려져 있다. 만성 통증은 일반적으로 만성 및/또는 퇴행성 병변으로 특징 되는 임상 질환과 관련이 있다.

만성 통증으로 특징 되는 병리학적 질환의 전형적인 예는 류마티스 관절염, 골다공증, 섬유근통, 신경장애 등이다[애쉬번 엠 에이, Staats P S, Management of chronic pain. Lancet 1999; 353: 1865-69].

만성 통증, 특히 신경병증성 통증은 사람을 쇠약하게 하고 업무 능력의 손실과 삶의 질을 떨어뜨리는 원인이다. 결과적으로, 만성 통증은 경제적, 사회적 손실을 일으킨다.

신경병증성 통증의 치료에 현재 사용되는 진통제는 비스테로이드계 항-염증제(NSAIDs), 항우울제, 오피오이드 진통제, 및 항발작제이다[울프 씨 제이, 마니온 알 제이. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanism, and management. Lancet 1999; 353: 1959-1964].

그러나, 만성 통증, 특히 신경병증성 통증은 현재 사용되는 약물로 치료하기가 매우 어렵다. 결과적으로, 새로운 진통제의 개발은 제약 업계의 주요 목표들 중의 하나가 되었다. 또한, 적절한 진통제 화합물을 찾아내려는 많은 연구 노력에도 불구하고, 많은 환자들이 통증에 대한 만족한 만한 치료를 받지 못하고 있다[슐즈 제이, 울프 씨 제이, Can we conquer pain? Nat Neusci. 2002; 5: 1062-76].

따라서 본 발명은 신경병증성 통증의 치료에 효과적인 약학적 조성물을 제조하기 위한 R이 수소, 1개 내지 12개의 탄소 원소를 가진 선형 또는 가지형 알킬 사슬 또는 아릴알킬 그룹인 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기산을 가진 이의 산첨가염의 용도에 관한 것이다.

바람직하게는, 아릴알킬 그룹에서 알킬 모이어티는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가지며 아릴 모이어티는 페닐 또는 나프틸 고리이다.

약학적으로 허용가능한 유기산 및 무기산들의 전형적인 예는 옥살산, 말레산, 메테인술폰산, 파라톨루엔술폰산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 염산, 인산 및 황산이다.

신경병증성 통증으로 특징 되는 병리학적 질환의 전형적인 예는 당뇨병, 암, 면역결핍, 외상성 상해, 허혈, 다발성 경화증, 좌골 신경통, 삼차신경의 신경통 및 대상포진후 증후군이다.

바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 유효량의 적어도 하나의 화합물 1 또는 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산을 가진 이의 산첨가염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 불활성 성분을 함유하는 적절한 제형으로 제조된다.

적절한 제형의 예들은 구강 투여용 정제, 캡슐, 코팅된 정제, 과립, 용액 및 시럽; 국부 투여용 크림, 연고 및 의약적 패치; 직장 투여용 좌약 및 주사 또는 에어로졸에 의한 투여를 위한 살균 용액이다.

다른 적절한 제형은 서방형 제형 또는 경구 투여 또는 주사를 기초로 한 제형이다.

제형은 다른 통상적인 성분: 방부제, 안정제, 계면활성제, 버퍼, 삼투압 조절용 염, 유화제, 감미료, 착색제, 향신료 등을 함유할 수 있다.

특정한 치료가 필요할 때, 본 발명의 약학적 조성물은 동시 투여가 유용한 다른 약리학적으로 활성인 성분을 함유할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물에서, 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 산을 가진 이의 염의 양은 예를 들어, 치료될 질환의 종류, 질환의 심각성, 환자의 체중, 제형, 투여의 설정된 경로 및 일일 투여 횟수 및 선택된 화학식 1의 화합물의 효과와 같은 공지된 인자들에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 최적의 양은 당업자에 의해 쉽고 일상적인 방식으로 결정될 수 있다.

통상적으로, 본 발명의 약학적 조성물에서, 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 산을 가진 이의 염의 양은 주성분으로서, 0.001 내지 100mg/kg/day의 화합물 1의 투여량을 확보하는 양이 될 것이다. 바람직하게는, 투여량은 0.05 내지 50mg/kg/day일 것이고, 더욱 바람직하게는, 0.1 내지 10mg/kg/day일 것이다.

본 발명의 약학적 조성물의 제형은 혼합, 과립화, 압축, 용해, 살균 등을 포함하는 약학 화학자에게 주지된 기술에 따라 제조될 수 있다.

화합물 1의 진통 활성은 쥐의 두 가지 실험 모델: 좌골신경의 결찰에 의해 유도된 이질통 및 스트렙토조토신에 의해 유도된 당뇨성 신경장애에서의 기계적 통각과민에 의해 증명되었다.

당업자에게 공지된 대로, 상기한 실험 모델은 인간에서의 활성을 예측하는데 사용될 수 있다.

쥐에서 좌골신경의 결찰의 실험 모델은 신경병증성 통증과 관련된 많은 외상성 질환과 병리학적 질환에서 인간에게서 관찰되는 것들과 유사한 일련의 반응을 재발시키는 신경병증이다. 사실상 좌골신경의 결찰은 통증 인식의 제어를 담당하는 특정 회로의 활성화와 관련되고 이질통, 통각과민 및 지속통으로 특징 되는 증상을 포함할 수 있다. 주지된 대로, 이 모델은 인간의 신경병증성 통증의 치료와 특히 이질통 및 통각과민과 같은 질환의 제어에 사용되는 약물 연구에 효과적인 도구이다.

스트렙토조토신에 의해 쥐들에서 유도된 당뇨성 신경장애는 운동 근육과 감각 신경의 자극 전도 속도의 부수적 감소 및 통증 인식에서 일련의 이상징후의 출현으로 특징 되는 인슐린-의존성 증후군을 나타낸다. 주지된 대로, 이 실험 모델은 인간의 신경병증성 통증의 치료용 약물 연구에 유용한 도구이다. 특히, 상기 모델은 일차 병변 또는 신경계의 기능 장애에 의한 통각 과민 및 이질통과 같은 현상으로 특징 되는 신경병증성 통증의 형태의 큰 그룹의 유효한 예를 나타낸다.

상기 두 개의 실험 모델에서 기술한 기능 장애와 신경병증성 통증의 존재로 특징 되는 인간 병변의 전형적인 예들은 당뇨병, 암, 면역결핍, 외상성 상해, 허혈, 다발성 경화증, 좌골 신경통, 삼차신경의 신경통 및 대상포진후 증후군이다.

도 1은 본 발명의 화합물의 좌골신경 결찰에 대한 효과를 나타내는 그래프이다.

도 2는 본 발명의 화합물의 당뇨성 신경장애에 대한 효과를 나타내는 그래프이다.

검사

1. 쥐의 좌골신경의 결찰에 의해 유도된 이질통

도착시 중량이 200-250g인 수컷 CD 쥐를 사용하였다.

왼쪽 뒷발의 좌골신경을 마취하에서 결찰하여 이질통을 유도하였다[Seltzer Z, Dubner R, Shir Y. A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain 1990; 43: 205-218; Bennett G J, Xie Y K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1998; 33: 87-107]. 좌골신경을 결찰하고 적어도 2주 후에, 작업 전에 기록된 반응 역치에 적어도 50%의 감소를 나타낸 쥐를 선택하였다. 통증 역치는 쥐의 왼쪽 뒷발의 발바닥 영역에 점진적으로 압력을 가함으로써 동물이 뒷발을 빼는 순간에 상응하는 그램으로 표시한 통증 반응을 기록하는 본 프레이(Von Frey) 장치로 측정하였다.

치료 후 30분, 1시간, 2시간 및 4시간 후에, 대조 동물에서 측정한 통증 역치를 검사 중인 화합물로 처리한 동물에서 측정한 것과 비교하였다.

검사 중인 화합물(EP-A-0 630 376의 실시예 3, 방법 2에 개시된 대로 제조한 R이 n-부틸인 화학식 1의 화합물의 염산염)의 투여에 사용된 것과 동일한 부형제(물)로 상기 대조 동물을 처리하였다.

결과를 도 1에 나타내었다.

EP-A-0 630 376의 실시예 23에 따라 제조한 R이 사이클로헥실인 화합물 1의 염산염으로 유사한 결과를 얻었다.

2. 스트렙토조토신 -유도 당뇨병을 가진 쥐들에서의 기계적 통각 과민

도착시 240-300g이 나가는 수컷 CD 쥐들을 사용하였다.

당뇨병 징후군은 살균 생리학적 용액에 용해시킨 80mg/kg의 스트렙토조토신의 1회 복강내 주사로 유도하였다[Courteix C, Eshchalier A, Lavarenne J. Streptozotocin-induced diabetic rats: behavioural evidence for a model of chronic pain. Pain, 1993; 53:81-88; Bannon AW, Decker MW, Kim DJ, Campbell JE, Arneric SP. ABT-594, a novel cholinergic channel modulator, is efficacious in nerve ligation and diabetic neuropathy models of neuropathic pain. Brain Res. 1998; 801:158-63].

스트렙토조토신의 주사 후 적어도 3주 후, 글리세미아 ≥300mg/dl의 양을 가지며 기계적 통증 자극에 대한 반응 역치≤ 120g를 가진 쥐들을 선택하였다. 글리세미아 양을 글루코스 옥시다아제로 침지시킨 반응성 스트립을 사용하는 반사계(reflectometer)를 사용하여 측정하였다. 통증 역치는 진통 측정계를 사용하여 측정하였다. 쥐의 왼쪽 뒷발의 배면 지역에 압력을 점진적으로 증가시킴으로써, 장치 는 동물이 발을 빼는 순간에 상응하는 통증 반응을 그램으로 표시하여 기록한다.

치료 후 30분, 1시간, 2시간 및 4시간 후에, 대조 동물에서 측정한 통증 역치를 검사 중인 화합물 1의 염산염으로 처리한 동물에서 측정한 것과 비교하였다.

검사 중인 화합물(EP-A-0 630 376의 실시예 3, 방법 2에 개시된 대로 제조한 R이 n-부틸인 화학식 1의 화합물의 염산염)의 투여에 사용된 것과 동일한 부형제(물)로 상기 대조 동물을 처리하였다.

결과를 도 2에 나타내었다.

EP-A-0 630 376의 실시예 23에 따라 제조한 R이 사이클로헥실인 화합물 1의 염산염으로 유사한 결과를 얻었다.

실시예

실시예 1

활성 원소로서, 본 발명의 화합물 1을 포함하는 정제는 다음 조성물을 가진다:

활성 원소 50mg

락토즈 모노하이드레이트 161mg

다이베이직 칼슘 포스페이트 다이하이드레이트 161mg

미세결정 셀룰로오스 95mg

마이즈 전분 30mg

소듐 카복시메틸 전분 24mg

포비돈 11mg

마그네슘 스테아레이트 3mg

실시예 2

활성 원소로서, 본 발명의 화합물 1을 포함하는 앰플은 다음 조성물을 가진다:

활성 원소 25mg

소르비톨 등삼투액을 위한 q.s.

물 100ml에 대한 q.s.

실시예 3

활성 원소로서, 본 발명의 화합물 1을 포함하는 과립의 약학적 조성물은 다음 조성물을 가진다:

활성 원소 50mg

말티톨 1300mg

만니톨 2700mg

수크로오스 1000mg

시트르산 20mg

아스파탐 20mg

향신료 200mg

본 발명의 내용 중에 있음

Claims (5)

1. 신경병증성 통증의 치료에 효과적인 약학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 화합물:

   [화학식 1]

   

   (상기 화학식 1에서

   R는 수소, 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 가지형 알킬 사슬 또는 아릴알킬 그룹이다)

   및 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기산을 가진 이의 산첨가염의 용도.
2. 제 1 항에 있어서,

   R은 아릴알킬 그룹이고, 알킬 모이어티는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것을 특징으로 하는 용도.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   R은 아릴알킬 그룹이고, 아릴 모이어티는 페닐 또는 나프틸 고리인 것을 특 징으로 하는 용도.
4. 제 1 항에 있어서,

   R은 n-부틸 그룹인 것을 특징으로 하는 용도.
5. 제 1 항에 있어서,

   R은 사이클로헥실 그룹인 것을 특징으로 하는 용도.

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