UA81050C2 - Use of 2h[1,3]-oxazino[3, 2-a]indole derivatives for the treatment of neuropathic pain - Google Patents
Use of 2h[1,3]-oxazino[3, 2-a]indole derivatives for the treatment of neuropathic pain Download PDFInfo
- Publication number
- UA81050C2 UA81050C2 UAA200600306A UAA200600306A UA81050C2 UA 81050 C2 UA81050 C2 UA 81050C2 UA A200600306 A UAA200600306 A UA A200600306A UA A200600306 A UAA200600306 A UA A200600306A UA 81050 C2 UA81050 C2 UA 81050C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- neuropathic pain
- treatment
- formula
- pain
- Prior art date
Links
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- KGVOXAQTJVXNNV-UHFFFAOYSA-N 2h-[1,3]oxazino[3,2-a]indole Chemical class C1=CC=C2N(C=CCO3)C3=CC2=C1 KGVOXAQTJVXNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 5
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 6
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 6
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 6
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 6
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 5
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940076309 dihydrate dibasic calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 indole compound Chemical class 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується застосування сполуки індолу для приготування фармацевтичної композиції, 2 активної в лікуванні невропатичного болю.
Заявка на видачу |Європейського патенту ЕР-А-0 630 376) стосується великого числа сполук формули І: у в 170 ок У я о іч; 8 () включаючи ті, де
К являє собою Н, лінійний або розгалужений алкільний ланцюг, який містить від 1 до 12 атомів вуглецю або арилалкільний радикал.
Згідно з вищевказаним документом сполука формули (І) є активною в лікуванні або профілактиці шлунково-кишкових, серцевих захворювань та захворювань центральної-нервової системи.
Далі сполуки формули (І), де К має вищевказані значення, будуть для зручності позначатись як ,;Сполука (1)".
Несподівано було виявлено, що Сполука (І) є, зокрема, активною для невропатичного болю.
Відомо, що приблизно 10-2095 дорослого населення страждає від хронічного болю.
Хронічний біль загалом пов'язаний з клінічними станами, які характеризуються хронічними і/або се дегенеративними ураженнями. о
Типовими прикладами патологічних станів, які характеризуються хронічним болем є ревматоїдні артрити, остеоартрит, фіброміалгія, невропатія, тощо |(Азпригп М.А., Зіааіїв Р.5., Мападетепі ої спгопіс раїп. І апсеї 1999, 353: 1865-69).
Хронічний біль, зокрема, невропатичний біль часто непокоїть і є причиною зниження робочої активності та «2 погіршення якості життя. Тому, він призводить до економічних та соціальних втрат. ю
Анальгетики, які в даний час застосовуються для лікування невропатичного болю, включають нестероїдні протизапальні препарати (НСПЗП), антидепресанти, опіоїдні анальгетики та антиконвульсанти (Мусой С.)., «(З
Маппіоп К.). Мешйгораїйпіс раїп: аейоіоду, зутріотв, теспапізт, апа тападетегпі. І апсеї 1999; 353:1959-19641|. «-
Однак, загальновідомо, що хронічний біль і, зокрема, невропатичний біль важко лікувати ліками, які у даний час є у наявності. Тому, розробка нових анальгетиків завжди була однією з основних задач г) фармацевтичної промисловості. Більш того, незважаючи на безліч зусиль дослідників, направлених на встановлення прийнятної болезаспокійливої сполуки, є велике число хворих, для лікування больового стану яких ще не розроблене придатне лікування |Зспої2 9., МУооїї С.9., Сап ме сопдиег раїп? Маї. Меизсі., 2002; 5: 1062-76). «
Задачею даного винаходу є застосування сполуки формули (І), де К являє собою Н, лінійний або розгалужений алкільний ланцюг, який містить від 1 до 12 атомів вуглецю або арилалкільна група, та одну з її ші с кислих адитивних солей з фармацевтичне придатними органічними чи неорганічними кислотами для м приготування фармацевтичної композиції, активної у лікуванні невропатичного болю. я Краще, коли у арилалкільній групі алкільна частина має від 1 до 4 атомів вуглецю і арильна частина являє собою фенільне або нафтильне кільце.
Типовими прикладами фармацевтичне придатних органічних чи неорганічних кислот є: (ее) оксалова, малеїнова, метансульфонова, паратолуолсульфонова, бурштинова, лимонна, винна, соляна, - фосфорна та сірчана.
Типовими прикладами патологічних станів, які характеризуються невропатичним болем, є: діабет, рак, («в») імунодефіцит, травми, ішемія, розсіяний склероз, невралгія сідничного нерва, невралгія трійчастого нерва та с 50 постгерпетичні синдроми.
Краще, коли фармацевтичні композиції згідно з винаходом одержують у формі придатних дозованих форм, с які містять ефективну дозу принаймні однієї Сполуки (І) або її кислої адитивної солі з фармацевтичне придатною органічною чи неорганічною кислотою та принаймні один фармацевтичне придатний інертний інгредієнт.
Прикладами придатних дозованих форм є таблетки, капсули, таблетки з покриттям, гранули, розчини і о сиропи для орального прийому; пластери з лікарським засобом, розчини, пасти, креми та мазі для крізьшкірного введення; супозиторії для ректального введення та стерильні розчини для введення шляхом ін'єкції або де аерозольного розпилення.
Іншими придатними дозованими формами є дозовані форми уповільненого вивільнення та дозовані форми 60 на основі ліпосом для орального введення або введення шляхом ін'єкції.
Дозовані форми можуть також включати інші звичайні інгредієнти, такі як консерванти, стабілізатори, сурфактанти, буфери, солі для регулювання осмотичного тиску, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, тощо.
При потребі у специфічному лікуванні фармацевтична композиція згідно з винаходом може містити інші 65 фармакологічно активні інгредієнти, спільне введення яких є корисним.
Кількість Сполуки (І) або її кислої адитивної солі з фармацевтично придатною органічною чи неорганічною кислотою у фармацевтичній композиції згідно з даним винаходом може варіювати у широких межах в залежності від відомих факторів, таких як, наприклад, тип патології, з якою пов'язаний невропатичний біль, який треба лікувати, важкість захворювання, вага тіла пацієнта, дозована форма, вибраний шлях введення, число введень надень та ефективність вибраної сполуки формули (І). Однак, оптимальну кількість можна визначити у простий та рутинний спосіб, відомий фахівцю у даній галузі.
Загалом кількість Сполуки (І) або її кислої адитивної солі з фармацевтично придатною органічною чи неорганічною кислотою у фармацевтичній композиції згідно з даним винаходом буде такою, щоб досягти рівень введення від 0,001 до 10Омг/кг/день Сполуки (І) як основи. Краще, коли рівень введення буде складати від 0,05 7/0 до 50 мг/кг/день, а ще краще - від 0,1 до 10 мг/кг/день.
Дозовані форми фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом можна одержати згідно з методиками, які добре відомі хіміку-фармацевту і які включають змішування, гранулювання, пресування, розчинення, стерилізацію, тощо.
Анальгетичну активність Сполуки (І) доказували на двох експериментальних моделях у пацюка: алодинія, /5 індукована лігатурою сідничного нерва та механічна гіпералгезія у діабетичній невропатії, індукована стрептозотоцином.
Як відому фахівцю в даній галузі, вищевказані експериментальні моделі можна розглядати як такі, що передбачають активність у людини.
Експериментальна модель лігатури сідничного нерва у пацюка є невропатією, яка викликає серію відповідей, гор типових до тих, які спостерігаються у людини у багатьох патологічних станах, пов'язаних з невропатичним болем. Лігатура сідничного нерва фактично здатна індукувати синдром, пов'язаний з активацією специфічних ланцюгів, відповідальних за контроль сприйняття болю та характеризується появою алодинії, гіпералгезії та спонтанного болю. Як добре відомо, ця модель є ефективним інструментом у лікуванні невропатичного болю у людини і, зокрема, у контролі станів, таких як алодинія та гіпералгезія. сч
В свою чергу, діабетична невропатія, індукована стрептозотоцином у пацюка є інсулін-залежним синдромом, який характеризується супутнім зниженням швидкості передачі збудження моторними та сенсорними нервами та і) появою серії аномалій у сприйнятті болю.
Як добре відомо, ця модель є ефективним інструментом у вивченні ліків на предмет їх застосування у лікуванні невропатичного болю у людини. Зокрема, ця модель є цінним прикладом великої групи типів о зо невропатичного болю, яка характеризується такими явищами як гіпералгезія та алодинія через первинні ушкодження або дисфункції нервової системи. о 4 Типовим прикладами патології людини, які характеризуються дисфункціями, показаними у двох о вищевказаних експериментальних моделях та характеризуються невропатичним болем є діабет, рак, імунодефіцит, травми, ішемія, розсіяний склероз, невралгія сідничного нерва, невралгія трійчастого нерва та -- з5 постгерпетичні синдроми. со
Тести 1. Алодинія, індукована лігатурою сідничного нерва у пацюка Використовували пацюків-самців СО вагою 200-250г при одержанні.
Алодинію викликали накладанням лігатури під анестезією на сідничний нерв лівої задньої лапи |Зеїйгег 7., « 420 бибпег Кк. ЗПіг,У. А поме! Бепаміогаї тоде! ої пешйгораїіс раїп дізогдеге ргодисей іп гаїв ру рагща! У с зсіайс пегме іпідгу. Раїп 1990; 43; 205-218; Веппеф С. у), Хіе У. К., А регірпегаї топопеийгораїйу іп гаї
Ша ргодисез аізогдеге ої раїп зепзайоп Ке їШтозе зееп іп тап. Раїп 1998; 33; 87-107|. Після принаймні ;» двох тижнів після лігатури сідничного нерву були вибрані пацюки, що показували зниження принаймні на 5090 зареєстрованого порогу відповіді. Больовий поріг визначали за допомогою інструменту Фрея, який при поступовому підвищення тиску на підошовну зону лівої задньої лапи пацюка дозволяв реєструвати захисну о відповідь, яка виражалась в грамах, що відповідала моменту, коли тварина відсмикувала свою лапу.
Через ЗОхв., 1, 2 та 4 години після лікування больовий поріг, виміряний у контрольних тварин, порівнювали - з больовим порогом, виміряним у тварин, які були піддані лікуванню сполукою, яку досліджували. о Контрольних тварин лікували тим же носієм (вода), який використовували для введення сполуки, яку 5р досліджували (гідрохлоридна сіль сполуки формули (І), де К являє собою п-бутил, одержана згідно з Прикладом о З, Методика 2) (ЕР-А-06303761. о Результати наведені на Фігурі 1.
Подібні результати були одержані для гідрохлоридної солі сполуки формули (І), де К являє собою циклогексил, одержаної згідно з Прикладом 23, (ЕР-А-06303761. 2. Механічна гіпералгезія у пацюків з діабетом, викликаним стрептозотоцином. Використовували пацюків-самців СО вагою 240-300г при одержанні.
Ф) Діабетичний синдром викликали одиничною внутрішньочеревною ін'єкцією 8Омг/кг стрептозотоцину, ка розчиненого у стерильному фізіологічному розчині |Соцігеїіх С, Евспайег А. Іамагеппе .., зЗігеріогоїосіп-іпдаисей аїарейс гаїв: репаміогаї емідепсе їТог а тоде! ої спгопіс раїп. Ріп, 1993; 53: 81088; бо Ваппоп А. МУ., ЮОесКег М. МУ., Кіт 0), Сатрреї! У. Е., Атегіс 5. Р., АВТ-594, а поме! споїїпегдісє спаппеї! тоаціаг, із ейПісасіоиз іп пегме Ідайоп ап аарейс пецораїйу тодеїв ої пецгораїпіс раїп. Вгаїп Кезв., 1998; 801: 158-631.
Після принаймні трьох тижнів після ін'єкції строптозотоцину відібрали пацюків з рівнем глікемії хЗООмг/дл та порогом відповіді «120 г до механічного больового подразнювала. Рівні глікемії вимірювали за допомогою 65 рефлектометру з використанням реакційних стрічок, просочених оксидазою глюкози. Больовий поріг вимірювали за допомогою аналгезиметру. Прилад шляхом поступового підвищення тиску на підошовну зону лівої задньої лапи пацюка дозволяв реєструвати захисну відповідь, яка виражалась в грамах, що відповідала моменту, коли тварина відсмикувала свою лапу.
Через ЗОхв., 1, 2 та 4 години після лікування больовий поріг, виміряний у контрольних тварин, порівнювали
З больовим порогом, виміряним у тварин, які були піддані лікуванню сполукою, яку досліджували.
Контрольних тварин лікували тим же носієм (вода), який використовували для введення сполуки, яку досліджували (гідрохлоридна сіль сполуки формули (І), де К являє собою п-бутил, одержана згідно з Прикладом
З, Методика 2) (ЕР-А-0630376). Результати наведені на Фігурі 2.
Подібні результати були одержані для гідрохлоридної солі сполуки формули (І), де К являє собою 7/0 Чциклогексилметильну групу, одержаної згідно з Прикладом 23, (ЕР-А-0630376).
Приклади
Приклад 1
Таблетка, що містила як активний інгредієнт Сполуку (І) за даним винаходом, мала наступний склад:
Активна речовина 50 мг
Моногідрат лактози 161 мг
Дигідрат двоосновного фосфату кальцію 161 мг
Мікрокристалічна целюлоза 95 мг
Кукурудзяний крохмаль ЗОмг
Натрій карбоксиметиловий крохмаль 24 МГ
Повідон 11 мг
Стеарат магнію З мг
Приклад 2 сч
Ампула, що містила як активний інгредієнт Сполуку (І) за даним винаходом мала, наступний склад: о
Активна 25 МГ речовина
Сорбіт достатня кількість для ізосмотичного розчину («в
Вода достатня кількість до 100 мл ю
Приклад З ав!
Фармацевтична композиція у гранулах, що містила як активний інгредієнт Сполуку (І) за даним винаходом мала наступний склад: - г)
Активна речовина 50 мг
Мальтитол 1300 мг
Маніт 2700 мг
Цукроза 1000мг «
Лимонна кислота 20 мг шщ с Аспартам 20 мг а » Ароматизатори 200 мг п
Claims (3)
- Формула винаходу (ее) -й 1. Застосування сполуки формули І: («в) Н я м- -т чМ- е о | о хе ЦД, в Ф) де Ге К являє собою Н, лінійний або розгалужений алкільний ланцюг, який містить від 1 до 12 атомів вуглецю або арилалкільну групу, де алкільна складова має від 1 до 4 атомів вуглецю, або циклогексилметильну групу, та її бр бислих адитивних солей з фармацевтично придатними органічними чи неорганічними кислотами для приготування фармацевтичної композиції, активної при лікуванні невропатичного болю.
- 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що К являє собою арилалкільну групу, де арильна складова являє собою фенільне чи нафтильне кільце.
- 3. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що К являє собою п-бутильну групу. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT001467A ITMI20031467A1 (it) | 2003-07-18 | 2003-07-18 | Farmaco attivo nel dolore neuropatico |
| PCT/EP2004/007633 WO2005014001A1 (en) | 2003-07-18 | 2004-07-08 | Use of 2h- [1, 3] - oxazino [3, 2-a] indole derivatives for the treatment of neuropathic pain |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA81050C2 true UA81050C2 (en) | 2007-11-26 |
Family
ID=34131193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200600306A UA81050C2 (en) | 2003-07-18 | 2004-08-07 | Use of 2h[1,3]-oxazino[3, 2-a]indole derivatives for the treatment of neuropathic pain |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060211691A1 (uk) |
| EP (1) | EP1646391B1 (uk) |
| JP (1) | JP2006528142A (uk) |
| KR (1) | KR20060033784A (uk) |
| CN (1) | CN100409850C (uk) |
| AR (1) | AR045993A1 (uk) |
| AT (1) | ATE345137T1 (uk) |
| AU (1) | AU2004262876B2 (uk) |
| CA (1) | CA2526852C (uk) |
| DE (1) | DE602004003252T2 (uk) |
| DK (1) | DK1646391T3 (uk) |
| EA (1) | EA008927B1 (uk) |
| ES (1) | ES2276317T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20084307B (uk) |
| HK (1) | HK1087027A1 (uk) |
| IL (1) | IL172156A0 (uk) |
| IT (1) | ITMI20031467A1 (uk) |
| PL (1) | PL1646391T3 (uk) |
| PT (1) | PT1646391E (uk) |
| UA (1) | UA81050C2 (uk) |
| WO (1) | WO2005014001A1 (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008078826A1 (ja) * | 2006-12-26 | 2008-07-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 糖尿病性ニューロパチー治療剤 |
| DE102007058504A1 (de) | 2007-12-05 | 2009-07-09 | Acino Ag | Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an einem Modulator für nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5189041A (en) * | 1990-11-16 | 1993-02-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists |
| GB9120628D0 (en) * | 1991-09-27 | 1991-11-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrrolobenzoxazine derivatives and process for preparation thereof |
| AP401A (en) * | 1992-03-12 | 1995-08-29 | Smithkline Beecham Plc | Condensed indole derivatives as 5H4-receptor antagonists. |
| IL117438A (en) * | 1995-03-16 | 2001-12-23 | Lilly Co Eli | Indazolecarboxamides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU772075B2 (en) * | 1999-08-04 | 2004-04-08 | Icagen, Inc. | Methods for treating or preventing pain and anxiety |
| US20040038874A1 (en) * | 2002-08-22 | 2004-02-26 | Osemwota Omoigui | Method of treatment of persistent pain |
-
2003
- 2003-07-18 IT IT001467A patent/ITMI20031467A1/it unknown
-
2004
- 2004-07-08 EA EA200600270A patent/EA008927B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-08 ES ES04740899T patent/ES2276317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-08 WO PCT/EP2004/007633 patent/WO2005014001A1/en active IP Right Grant
- 2004-07-08 KR KR1020067000490A patent/KR20060033784A/ko active IP Right Grant
- 2004-07-08 AU AU2004262876A patent/AU2004262876B2/en not_active Ceased
- 2004-07-08 DE DE602004003252T patent/DE602004003252T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-08 GE GEAP20049233A patent/GEP20084307B/en unknown
- 2004-07-08 PT PT04740899T patent/PT1646391E/pt unknown
- 2004-07-08 JP JP2006520721A patent/JP2006528142A/ja active Pending
- 2004-07-08 PL PL04740899T patent/PL1646391T3/pl unknown
- 2004-07-08 CA CA2526852A patent/CA2526852C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-08 US US10/560,836 patent/US20060211691A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-08 CN CNB2004800172642A patent/CN100409850C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-08 EP EP04740899A patent/EP1646391B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-08 AT AT04740899T patent/ATE345137T1/de active
- 2004-07-08 DK DK04740899T patent/DK1646391T3/da active
- 2004-07-15 AR ARP040102486A patent/AR045993A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-07 UA UAA200600306A patent/UA81050C2/uk unknown
-
2005
- 2005-11-24 IL IL172156A patent/IL172156A0/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-28 HK HK06107281A patent/HK1087027A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2005014001A1 (en) | 2005-02-17 |
| WO2005014001A9 (en) | 2005-05-26 |
| EP1646391B1 (en) | 2006-11-15 |
| EP1646391A1 (en) | 2006-04-19 |
| CA2526852C (en) | 2011-08-30 |
| IL172156A0 (en) | 2006-04-10 |
| CN100409850C (zh) | 2008-08-13 |
| AU2004262876B2 (en) | 2010-05-20 |
| ES2276317T3 (es) | 2007-06-16 |
| PT1646391E (pt) | 2007-01-31 |
| DE602004003252T2 (de) | 2007-05-03 |
| EA200600270A1 (ru) | 2006-06-30 |
| CA2526852A1 (en) | 2005-02-17 |
| US20060211691A1 (en) | 2006-09-21 |
| ATE345137T1 (de) | 2006-12-15 |
| JP2006528142A (ja) | 2006-12-14 |
| DK1646391T3 (da) | 2007-03-19 |
| HK1087027A1 (en) | 2006-10-06 |
| GEP20084307B (en) | 2008-02-11 |
| KR20060033784A (ko) | 2006-04-19 |
| DE602004003252D1 (de) | 2006-12-28 |
| EA008927B1 (ru) | 2007-08-31 |
| AR045993A1 (es) | 2005-11-23 |
| CN1809361A (zh) | 2006-07-26 |
| AU2004262876A1 (en) | 2005-02-17 |
| PL1646391T3 (pl) | 2007-04-30 |
| ITMI20031467A1 (it) | 2005-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2010511616A (ja) | 水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール（異性体）に基づいた認知機能および記憶を改善するための手段、当該手段に基づいた薬理学的手段、および当該手段の使用のための方法 | |
| SK287714B6 (en) | Use of amino acid derivative for the preparation of pharmaceutical compositions for treating phantom pain or diabetic neuropathic pain | |
| SK287539B6 (sk) | Použitie peptidovej zlúčeniny na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie bolesti | |
| EP1035851B1 (de) | Endothelin-rezeptorantagonisten zur bekämpfung von hyperlipidämie | |
| WO2000044359A2 (de) | Verwendung von thiadiazolderivaten zur prophylaktischen und therapeutischen behandlung von infektionen | |
| UA81050C2 (en) | Use of 2h[1,3]-oxazino[3, 2-a]indole derivatives for the treatment of neuropathic pain | |
| EP2150253B1 (fr) | Utilisation du 4-cyclopropylmethoxy-n-(3,5-dichloro-1 -oxydo- pyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide pour le traitement des traumatismes de la moelle epiniere | |
| KR0133555B1 (ko) | 5-플루오로우라실계 화합물에 기인한 염증의 발생을 억제할 수 있는 비-주사제 형태의 항암조성물 | |
| EP1115388A1 (de) | Verwendung von phosphororganischen verbindungen zur herstellung von arzneimitteln zur therapeutischen und prophylaktischen behandlung von infektionen oder als fungizid, bakterizid oder herbizid bei pflanzen | |
| ES2275232T3 (es) | Utilizacion de derivados de indazol para el tratamiento del dolor neuropatico. | |
| JP2022503784A (ja) | てんかん重積状態の予防、軽減又は治療のためのカルバメート化合物の使用 | |
| EP2146713B1 (fr) | Utilisation du 4-cyclopropylmethoxy-n-(3,5-dichloro-1-oxydo-4- pyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide pour le traitement des traumatismes craniens | |
| MXPA06000677A (es) | Uso de derivados de 2h-[1,3]-oxazino [3,2-a]indol para el tratamiento de dolor neuropatico | |
| US20200230084A1 (en) | Methods of treating disease with dichlorphenamide | |
| ES2323981T3 (es) | Tiazolopirimidinas para uso en terapia. | |
| DE3426220A1 (de) | Verwendung von o-substituierten brenztraubensaeureoximen zur prophylaxe und/oder behandlung von herz- undkreislauferkrankungen sowie entsprechende arzneimittel |