CN101558057B - 用于治疗某些cns-相关病症的2-烷基-吲唑化合物 - Google Patents

用于治疗某些cns-相关病症的2-烷基-吲唑化合物 Download PDF

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Abstract

2-烷基-吲唑化合物及其药学上可接受的酸加成的盐，制备它们的方法和中间体，包含它们的药物组合物及其应用。2-烷基-吲唑化合物具有下通式(I)：其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，X，Y，W，n，p和m具有本说明书中所述的含义。

Description

用于治疗某些CNS-相关病症的2-烷基-吲唑化合物
本发明涉及2-烷基-吲唑化合物，用于制备它的方法和中间体，包含它的药物组合物及其应用。
本发明特别涉及对5-HT2受体或对其它5-羟色胺受体，诸如5-HT1，5-HT3，5-HT4，5-T5，5-HT6和5-HT7受体具有选择性亲和力的2-烷基-吲唑化合物。就各种5-HT2受体亚型而言，本发明的化合物对5-HT2A受体或对5-HT2B受体具有选择性亲和力并且一般展示出对5-HT2A受体比对5-HT2C受体优先的亲和力。
甚至更具体地说，本发明涉及可以用于治疗涉及5-HT2A受体的某些病理情况的化合物，例如某些中枢神经系统病症，诸如睡眠障碍，精神分裂症和焦虑，以及平滑肌或胃肠系统或心血管系统的病症。
5-羟色胺2A受体(5-HT2A)为存在于许多种类并且广泛分布于人体中的偶联G蛋白的受体。因受体活化导致的信号传导过程并非完全清楚。已知这种受体通过偶联它的G蛋白的活化导致各种酶活化，诸如磷脂酶C(结果是磷脂酰肌醇二磷酸水解和肌醇三磷酸产生)或磷脂酶A2(导致花生四烯酸释放)。此外，受体应答导致钙离子(Ca2+)流入细胞并且活化功能蛋白，诸如蛋白激酶C。该受体存在于中枢神经系统，血管和胃肠平滑肌细胞和血小板中。
目前，发现了对5-HT2A受体具有优先亲和力的2-烷基-吲唑酰胺化合物。
其生物活性明显不同于已知的描述为杀虫剂(芳基或醚-芳基2-烷基-吲唑酰胺类，WO 94/05642)，杀昆虫剂(2-甲基-吲唑酰胺的吡啶化合物，EP-A-0726266)或CRF-1受体拮抗剂(7-芳基或7-醚-芳基-2-烷基-吲唑酰胺，US 2004/0110815)的2-烷基-吲唑化合物。
其生物活性也不同于具有止痛活性的1-烷基-吲唑化合物(WO04/101548)。
此外，本发明的化合物具有明显不同于具有对5-HT2A受体具有优先亲和力并且已经达到临床研发期的已知化合物的结构，例如用于失眠症的I期中的EMD-281014(7-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-羰基}-1H-吲哚-3-腈盐酸盐)和用于失眠症II期中的MDL-100907((R)-(+)-(2，3-二甲氧基-苯基)-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲醇)。
本发明的第一个方面涉及通式(I)的2-烷基-吲唑化合物及其与药学上可接受的有机酸或无机酸形成的加成盐：
Figure G2007800433966D00021
其中
X为-C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
Y为CH或N；
W为CH或N；
条件是Y和W中的至少一个为氮原子；
n为选自0，1，2和3的整数；
m为选自0，1，2和3的整数；
p为选自0，1和2的整数；
R1为H，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷基-CO-，COOH，R′R″NCO-，R′R″NSO2-，R′SO2-，卤素，R′R″N-或R′CON(R″)-；
R2为直链或支链C1-6烷基，C1-3烷基-C1-3烷氧基，芳基-C1-3烷基，其中芳基可以被1或2个选自卤素，C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；
R3和R4可以相同或不同，为H，羟基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，R′R″N-，硝基，卤素，三氟甲基或R′CON(R″)-；
R5为H，C1-3烷基，C1-3烷氧基或与R6共同构成选自吡咯烷，咪唑啉(imidazoline)，吡唑烷，哌啶和哌嗪的5-或6-元饱和环；
R6与R5或R7共同构成选自吡咯烷，咪唑啉，吡唑烷，哌啶和哌嗪的5-或6-元饱和环；
R7为H，直链或支链C1-6烷基，芳基-C1-3烷基，其中可以被选自卤素，C1-3烷基，羟基，C1-3烷氧基，硝基，三氟甲基和R′R″N-或R7的1或2个取代基取代，与R6共同构成选自吡咯烷，咪唑啉，吡唑烷，哌啶和哌嗪的5-或6-元饱和环；
R′和R″可以相同或不同，为H或C1-3烷基。
药学上可接受的酸的典型实例为：草酸，马来酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，琥珀酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，盐酸，磷酸和硫酸。
优选当X为-C(O)N(R5)-时，
Y为CH或N；
W为CH或N；
条件是Y和W中的至少一个为氮原子；
n为选自1，2和3的整数；
m为选自0，2和3的整数；
p为选自1和2的整数；
R1为H，甲基或甲氧基；
R2为甲基，乙基，异丙基或甲氧基乙基；
R3为H，4-羟基，4-甲氧基，3-氯或4-氟；
R4为H或2-氟；
R5为H，甲基，甲氧基或与R6共同构成选自吡咯烷，咪唑啉，吡唑烷，哌啶和哌嗪的6-元饱和环；
R6与R5或R7共同构成选自吡咯烷，咪唑啉，吡唑烷，哌啶和哌嗪的6-元饱和环；
R7为H，乙基，苯基乙基，4-氟苯基乙基，2，4-二氟苯基乙基或与R6共同构成选自吡咯烷，咪唑啉，吡唑烷，哌啶和哌嗪的6-元饱和环。
优选当X为-N(R5)C(O)-时，
Y为CH；
W为N；
n为选自0和1的整数；
m为2；
p为2；
R1为H，甲基或甲氧基；
R2为甲基，乙基，异丙基或甲氧基乙基；
R3为H，4-羟基，4-甲氧基，3-氯或4-氟；
R4为H或2-氟；
R5为H，甲基或甲氧基；
R6与R7共同构成选自吡咯烷，咪唑啉，吡唑烷，哌啶和哌嗪的6-元饱和环；
R7与R6共同构成选自吡咯烷，咪唑啉，吡唑烷，哌啶和哌嗪的6-元饱和环。
甚至更优选X为-C(O)N(R5)-，Y为CH；W为N；n为选自1和2的整数；m为2；p为选自1和2的整数；R1为H或甲氧基；R2为甲基或甲氧基乙基；R3为H，4-羟基，4-甲氧基或4-氟；R4为H或2-氟；R5为H或与R6共同构成选自吡咯烷，咪唑啉，吡唑烷，哌啶和哌嗪的6-元饱和环；R6与R5或R7共同构成选自吡咯烷，咪唑啉，吡唑烷，哌啶和哌嗪的6-元饱和环；R7为H，乙基，或与R6共同构成选自吡咯烷，咪唑啉，吡唑烷，哌啶和哌嗪的6-元饱和环。
本发明的第二个方面涉及制备通式(I)的2-烷基-吲唑化合物及其与药学上可接受的无机酸和有机酸形成的酸加成的盐的方法，其特征在于该方法包括：
1a)使通式(II)的胺
Figure G2007800433966D00041
其中
Y，W，R3，R4，R5，R6，R7，n，m和p具有上述涉及通式(I)化合物的含义，
与通式(III)的吲唑甲酸衍生物缩合
Figure G2007800433966D00051
其中
R1和R2具有上述涉及通式(I)化合物的含义，且
Z选自卤原子，优选Cl或Br，OR和OC(O)R基团，其中R为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，
从而得到通式(I)的2-烷基-吲唑化合物；
或
1b)使通式(IV)的胺：
Figure G2007800433966D00052
其中
R1，R2，R5，R6，R7，Y，n和p具有上述涉及通式(I)化合物的含义，
与通式(V)的化合物反应：
Figure G2007800433966D00053
其中
R3，R4和m具有上述涉及通式(I)化合物的含义，且
Q为选自如下的离去基：卤原子，优选Cl或Br，甲磺酸酯基(MeSO3-)和甲苯磺酸酯基(p-MePhSO3-)，从而得到通式(I)的2-烷基-吲唑化合物；
或
1c)使通式(VI)的胺：
其中
R1，R2和R5具有上述涉及通式(I)化合物的含义，
与通式(VII)的羧酸衍生物缩合：
其中
R3，R4，R6，R7，Y，W，n，m和p具有上述涉及通式(I)化合物的含义，且
Z具有上述涉及通式(III)化合物的含义，
从而得到通式(I)的2-烷基-吲唑化合物；且
2)能够使由此获得的通式(I)的2-烷基-吲唑化合物与药学上可接受的有机酸或无机酸形成酸加成的盐。
可以通过常规技术进行步骤1(a)。例如，使通式(II)的胺与通式(III)的酰基卤(其中Z优选为氯原子)任选在有合适的碱存在下反应。合适的碱的典型实例为三乙胺和二异丙基乙胺。有利的是，该反应在有合适的稀释剂存在下在0-140℃的温度下进行0.5-24小时的时间。优选反应温度在10-60℃，而反应时间为1-12小时。一般而言，所用的稀释剂为质子惰性，极性或非极性的。合适的非极性质子惰性稀释剂的实例为芳香烃类，诸如甲苯和二甲苯。合适的极性质子惰性稀释剂的实例为二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺。优选使用非极性质子惰性稀释剂。
还可以通过常规技术，诸如快速色谱法和结晶纯化步骤1(a)中获得的化合物。
还可以通过常规技术进行步骤1(b)。例如，使通式(IV)的胺与通式(V)的化合物(其中Q优选为溴原子或甲磺酰基)任选在有合适的碱存在下反应。合适的碱的典型实例为碳酸钾和碳酸钠。优选该反应在有合适的稀释剂存在下在室温-160℃的温度下进行并且进行1-48小时的时间。优选反应温度在室温-100℃，而反应时间为6-24小时。一般而言，所用的稀释剂为质子惰性，极性或非极性的。合适的极性质子稀释剂的实例为醇类，诸如乙醇，而合适的极性质子惰性稀释剂的实例为丙酮。
还可以通过常规技术，诸如快速色谱法和结晶纯化步骤1(b)中获得的化合物。
还可以通过常规技术进行步骤1(c)。例如，使式通式(VI)的胺与通式(VII)的酰基卤(其中Z优选为氯原子)任选在有合适的碱存在下反应。合适的碱的典型实例为三乙胺和二异丙基乙胺。有利的是，该反应在有合适的稀释剂存在下在0-140℃的温度下进行0.5-24小时的时间。优选反应温度在10-60℃，而反应时间为1-12小时。一般而言，所用的稀释剂为质子惰性，极性或非极性的。合适的非极性质子惰性稀释剂的实例为芳香烃类，诸如甲苯和二甲苯。合适的极性质子惰性稀释剂的实例为二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺。优选使用非极性质子惰性稀释剂。
还可以通过常规技术，诸如快速色谱法和结晶纯化步骤1(c)中获得的化合物。
还可以通过常规技术使通式(I)的2-烷基-吲唑化合物与药学上可接受的有机酸或无机酸形成酸加成的盐。例如，该过程可以通过将通式(I)的化合物溶于合适的稀释剂并且使用所关注的酸的有机或水溶液处理由此获得的溶液来进行。合适的稀释剂的典型实例为乙醇，异丙醇，乙酸乙酯和乙醚。然后可以通过常规技术分离形成的盐，并且如果需要，通过结晶纯化。
通式(II)，(IV)和(VI)的某些中间体为新的，并且它们由此构成了本发明的另一个方面。
特别地，下列化合物为新的：
(a)通式(II)的化合物：
Figure G2007800433966D00081
其中
R3和R4可以相同或不同，为H，羟基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，R′R″N-，硝基，卤素，三氟甲基或R′CON(R″)-，然而，条件是R3和R4不均为H原子，
R5为C1-3烷基，
R6和R7共同构成选自吡咯烷，咪唑啉，吡唑烷，哌啶和哌嗪的5-或6-元饱和环，
Y为CH，
W为N，
n为选自1，2和3的整数，
p为选自0和1的整数，
m为2。
R′和R″可以相同或不同，为H或C1-3烷基；
(b)通式(IV)的化合物：
其中
R1，R2，R5，R6，R7，Y，n和p具有上述涉及通式(I)化合物的含义；
(c)通式(VI)的化合物：
Figure G2007800433966D00091
其中
R1和R2均具有上述涉及通式(I)化合物的含义，且
R5为H，C1-3烷基或C1-3烷氧基。
可以通过常规方法，例如如本申请人的专利申请WO 04/101548中所述的方法制备胺(II)。
当R5不为H时，有利地通过使胺(XI)酰胺化成化合物(XII)且然后彻底还原化合物(XII)制备(方案1)胺(II)而得到胺(II)。
Figure G2007800433966D00092
(方案1)
式(XI)和(XII)的大部分中间体为新的。
特别地，由下式(XX)共同表示的下列中间体为新的且由此构成了本发明的另一个目的：
Figure G2007800433966D00093
其中
T1为H，C1-3烷基或C1-3烷氧基或R-CO，其中R为H或C1-3烷基，
R3和R4可以相同或不同，为H，羟基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，R′R″N-，硝基，卤素，三氟甲基或R′CON(R″)-，其中R′和R″可以相同或不同，为H或C1-3烷基；然而，条件是R3和R4不均为H原子，
R6和R7共同构成选自吡咯烷，咪唑啉，吡唑烷，哌啶和哌嗪的5-或6-元饱和环，
Y为CH，
W为N，
n为选自1，2和3的整数，
p为选自0，1和2的整数，且
m为2。
可以通过常规方法制备吲唑甲酸(III)。例如，如下列方案2中所示，通过按照Chem.Pharm.Bull.(1995)43(11)，1912-1930使用烷基卤(IX)烷基化吲唑-3-甲酸(VIII)的酯，然后通过色谱法从反应混合物中分离2-烷基化化合物(X)，随后使2-烷基化化合物(X)进行碱性水解，且最终将由此获得的化合物转化成所需的羧酸化合物(III)：
Figure G2007800433966D00101
(方案2)
例如，可以由胺(XIII)制备化合物(IV)，其中，例如如Green T.W.和Wuts P.G.M.，″Protective groups in organic synthesis.″John Wiley&Sons Publ.(1991)中所述，用保护基P保护伯胺基(方案3)。然后使由此获得的化合物(XIV)与化合物(III)反应。接下来按照Green T.W.和Wuts P.G.M.，″Protective groups in organic synthesis.″John Wiley&Sons Publ.(1991)使形成的酰胺(XV)脱保护，形成伯胺(XVI)，使其酰胺化而得到酰胺(XVII)，随后如方案1中所述的操作还原而得到化合物(IV)。
Figure G2007800433966D00111
(方案3)
式(XV)，(XVI)和(XVII)的大部分中间体为新的。
特别地，由下式(XXX)共同表示的中间体为新的，且由此构成了本发明的另一个目的：
Figure G2007800433966D00112
其中
R1和R2具有上述涉及通式(I)化合物的含义，
T2为H，选自9-芴基甲基氨基甲酸酯，叔丁基氨基甲酸酯，烯丙基氨基甲酸酯，正-苄基和正-亚苄基的保护基(P)或基团R-CO，其中R为C1-3烷基，
R5和R6共同构成选自吡咯烷，咪唑啉，吡唑烷，哌啶和哌嗪的5-或6-元饱和环，
Y为CH，
n为选自1，2和3的整数，
p为选自0，1和2的整数，且
m为2。
然而，就操作(1c)而言，可以按照常规方法制备胺(VI)，例如FuscoR.，″The chemistry of heterocyclic compounds，Pyrazoles，Pyrazolines，Indazoles and condensed rings.″(1967)Publ.Wiley N.Y.或KatritskyA.和Rees C.W.，″Comprehensive heterocyclic chemistry.″Vol.5(1984)Publ.Pergamon Press中所述的那些方法。
还可以通过常规方法制备化合物(VII)，例如专利申请WO04/101548中所述的那些方法。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，其包含有效剂量的至少一种通式(I)的2-烷基-吲唑化合物或其与药学上可接受的有机酸或无机酸的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
优选将本发明的药物组合物制备成合适的剂型，其包含有效剂量的至少一种通式(I)的2-烷基-吲唑化合物或其与药学上可接受的有机酸或无机酸的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
可以得益于使用本发明药物组合物治疗的病理学状态的典型实例为中枢神经系统的某些病症，诸如睡眠障碍，精神分裂症和焦虑，以及胃肠系统和心血管系统平滑肌病症。
因此，本发明的另一个方面涉及上述药物组合物在治疗选自睡眠障碍，精神分裂症，焦虑，胃肠系统和心血管系统平滑肌病症的病理状态中的应用。
合适的剂型的实例为用于口服给药的片剂，胶囊，包衣片，颗粒，溶液和糖浆剂；用于透皮给药的含药贴剂；用于直肠给药的栓剂和可注射无菌溶液。
其它合适的剂型为具有缓释的那些和基于脂质体的那些，它们用于口服，注射或透皮给药。
剂型还可以包含其它传统的组分，诸如：防腐剂，稳定剂，表面活性剂，缓冲剂，用于调节渗透压的盐，乳化剂，甜味剂，着色剂，矫味剂等。
如果要求专门的治疗需求，那么本发明的药物组合物可以包含其它药理学活性组分，其同时给药应为有益的。
本发明药物组合物中通式(I)的2-烷基-吲唑化合物或其药学上可接受的酸加成的盐的用量可以根据已知因素的不同在宽范内改变，例如病理学情况的类型，疾病的严重性，患者的体重，剂型，选择的给药途径，每天给药的次数和选择的通式(I)的2-烷基-吲唑化合物的功效。然而，可以由本领域技术人员便利地和以常规方式确定最佳用量。
一般而言，本发明药物组合物中通式(I)的2-烷基-吲唑化合物或其药学上可接受的酸加成的盐的用量为，诸如可确保给药水平在0.0001-100mg/kg/天。优选给药水平在0.001-50mg/kg/天，甚至更优选0.01-10mg/kg/天。
可以通过制药药剂师熟知的技术制备本发明药物组合物的剂型，并且包括混合，制粒，压制，溶解，灭菌等。
通过下述部分试验A，B和C中的方法评价本发明通式(I)化合物的药理学特性。
简言之，通过下列文献中的标准方法证实对大鼠5-HT2A受体的亲和力：Leysen J.E.，Niemegeers C.J.，Van Nueten J.M.，Laduron P.M.(1982)″[3H]-Ketanserin，a selective 3H-ligand for serotonin2 receptorbinding sites.Binding properties，brain distribution，and functionalrole.″Molecular Pharmacology 21：301-314。
(试验A)。
本发明通式(I)的某些化合物对5-HT2A受体的亲和力值如表1中所示，其中该亲和力对较高的pKi值较大。
表1
  化合物(序号)   5-HT2A(pKi)
  8   7.80
  1   7.49
  3   7.32
  4   7.32
  7   7.04
  10   6.58
  9   6.20
  2   6.09
  5   5.80
还使用标准方法测定了本发明通式(I)的化合物对其它受体或系统在转运和掺入5-羟色胺中的选择性亲和力(试验B)。
这些试验测定了本发明通式(I)的化合物在1μM浓度下对如下受体诱导的抑制百分比：5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D，5-HT2b，5-HT3，5-HT4，5-HT4(b)，5-HT5(A)，5-HT6和5-HT7。此外，测定了本发明通式(I)的化合物在1μM下对5-羟色胺转运系统和在10μM下对细胞系统在掺入5-羟色胺方面诱导的抑制百分比。
在所有情况中，本发明通式(I)的化合物在所用浓度下诱导的抑制百分比均低于50％。
还使用标准方法测定了本发明通式(I)的化合物对5-HT2A受体比对5-HT2c受体的优先亲和力(试验B)。这些试验测定了本发明通式(I)的化合物在6种不同浓度下诱导的抑制百分比，从其中获得了化合物对各受体的pKi值。
本发明通式(I)的某些化合物对人重组细胞的5-HT2A和5-HT2c受体的亲和力值如表2中所示，其中该亲和力对较高的pKi值而言较大。
表2
  化合物(序号)   (h)5-HT2a(pKi)   (h)5-HT2c(pKi)
  8   8.79   7.27
  1   8.58   7.05
  3   8.68   6.83
此外，在小鼠″头部颤搐″模型中体内评价了本发明通式(I)的化合物(试验C)。其为检测与5-羟色胺能系统相互作用的标准试验，如下列文献中所述：Sztanke K.，Fidecka S.，Kedzierska E.，Karczmarzyk Z.，Pihlaja K.，Matosiuk D.(2005)″Antionociceptive activity of new imidazolecarbonyl derivatives.Part 4.Synthesis and pharmacological activity of8-aryl-3，4-dioxo-2H，8H-6，7-dihydrimidazo[2，1c][1，2，4]triazine.″Eur.J.Med.Chem.40：127-134；和Corne S.J.，Pickering R.W.，Warner B.T.(1963)″Amethod for assessing the effects of drugs on the central actions of5-hydroxytryptamine.″Br.J.Pharmacol.Chemother.20：106-120。
在该试验中，研究中的化合物相对于使用单独的甲基纤维素(MTC)治疗的动物而言诱导的″头部颤搐″次数减少，由此证实了拮抗通过给予5-羟色胺(5-HTP)诱导的5-羟色胺能作用的能力。使用测试化合物在″头部颤搐″试验中获得的抑制值如图1中所示。
下列描述用以进一步例证本发明，但不用于限制它
实施例1
2-甲基-N-{[1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-3-甲酰胺盐 酸盐水合物(1号化合物)
(化合物I：R1＝H，R2＝CH3，X＝-C(O)N(R5)-，R3＝R4＝R5＝H，n＝1，p＝2，m＝2，Y＝CH，W＝N，R6+R7＝-CH2-CH2-)
1a)2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸的甲酯
(化合物X：R1＝H，R2＝CH3)
将碳酸钾(207.1g；1.498mol)和甲基碘(31ml；0.50mol)滴加到1H(2H)-吲唑-3-甲酸甲酯(74.0g；0.499mol)在丙酮(750ml)中的悬浮液中。将该反应混合物在回流状态下加热4h，冷却并且过滤。通过在减压下蒸发除去溶剂并且将残余物溶于乙酸乙酯两次。
由此获得约80g粗化合物。使该固体从正-己烷/乙酸乙酯中结晶两次，得到2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(50.0g)。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：3.93(s，3H)；4.17(s，3H)；7.3-7.4(m，1H)；7.5-7.6(m，1H)；7.7-7.8(m，1H)；8.0-8.1(m，1H)。
1b)2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸的氯化物
(化合物III；R1＝H，R2＝CH3，Z＝Cl)
在含氢氧化钠(20.9g；0.520mol)的水(300ml)中水解2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(50.0g；0.260mol)。使该反应混合物在回流状态下沸腾2h，冷却至室温并且用2N HCl酸化至白色固体停止沉淀。在过滤和真空中加热炉-干燥后，得到45.2g 2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸，并且将其在不进一步纯化的情况下用于随后的反应。
将亚硫酰氯(39ml；0.54mol)加入到2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸(45.2g；0.270mol)在甲苯(350ml)中的悬浮液中并且在回流中将该反应混合物加热24h。通过在减压下蒸发除去溶剂。将残余物溶于甲苯两次。由此得到47.0g 2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸的氯化物。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：3.97(s，3H)；7.3-7.4(m，1H)；7.5-7.6(m，1H)；7.7-7.8(m，1H)；8.0-8.1(m，1H)。
1c)1-[1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基]甲胺
(化合物XI：R3＝R4＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-，n＝1，p＝2，m＝2)
将苯甲醛(28.0g；0.264mol)滴加到4-氨基甲基哌啶(30.2g；0.264mol)在甲苯(100ml)中的溶液中。将由此获得的溶液保持在室温下。3h后，通过在减压下蒸发除去溶剂并且将残余物溶于甲苯两次。由此得到53.4g N-六氢-4-吡啶基甲基-N-苯基亚甲胺，并且将其不经进一步纯化用于随后的反应。
将N-六氢-4-吡啶基甲基-N-苯基亚甲胺(53.4g；0.264mol)溶于含无水碳酸钾(73.0g；0.528mol)和苯乙基溴(39.5ml；0.290mol)的无水乙醇(500ml)。使由此获得的反应混合物在回流中沸腾24h。在冷却至室温后，过滤该悬浮液并且在减压下蒸发溶剂。将由此获得的残余物悬浮于3N HCl(200ml)中并且在室温下搅拌2h。用乙酸乙酯将酸性水相洗涤4次且然后使用6N NaOH碱化至pH约为13，并且用二氯甲烷萃取。用无水Na2SO4干燥由此获得的有机相并且通过在减压下蒸发除去溶剂。
由此得到50.0g 1-[1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基]甲胺。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.3-1.4(m，5H)；1.7-1.8(m，2H)；1.9-2.1(m，2H)；2.5-2.6(m，4H)；2.7-2.9(m，2H)；2.9-3.1(m，2H)；7.1-7.3(m，5H)。
1d)2-甲基-N-{[1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-3-甲酰胺 盐酸盐水合物
(化合物I：R1＝H，R2＝CH3，X＝-C(O)N(R5)-，R3＝R4＝R5＝H，n＝1，p＝2，m＝2，Y＝CH，W＝N，R6+R7＝-CH2-CH2-)
将1-[1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基]甲胺(1c)(20.3g；0.0930mol)加入到2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸的氯化物(1b)(18.0g；0.0930mol)在甲苯(100ml)中的溶液中。将该反应混合物保持在室温下过夜然后将其过滤。将固体溶于1N NaOH并且用二氯甲烷(DCM)萃取。合并有机相且然后用Na2SO4无水干燥，并且通过在减压下蒸发除去溶剂。
通过溶于乙酸乙酯，用过量的5N盐酸乙醇在室温下处理3h，通过在减压下蒸发除去溶剂并且使获得的固体从乙酸乙酯/无水乙醇中结晶，从而将由此获得的粗化合物转化成相应的盐酸盐。
得到7.2g 2-甲基-N-{[1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐水合物。
m.p.＝130-140℃
C23H31ClN4O2的元素分析
            C        H       N        Cl
测定值％    64.16    7.37    12.89    8.46
计算值％    64.10    7.25    13.00    8.59
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：1.59-2.10(m，5H)；2.80-3.40(m，10H)；3.59(d，J＝12Hz，2H)；4.31(s，3H)；7.15-7.40(m，7H)；7.69(d，J＝9Hz，1H)；7.84(d，J＝9Hz，1H)；8.63(t，J＝6Hz，1H)；10.50-10-70(s宽峰，1H)。
实施例2
N，2-二甲基-N-{[1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-3-甲酰 胺盐酸盐半水合物(2号化合物)
(化合物I：R1＝H，R2＝CH3，X＝-C(O)N(R5)-，R3＝R4＝H，R5＝CH3，n＝1，p＝2，m＝2，Y＝CH，W＝N，R6+R7＝-CH2-CH2-)
2a)N，2-二甲基-N-{[1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-3-甲 酰胺盐酸盐半水合物
在室温下搅拌1h后，将甲基碘(0.83ml；0.013mol)加入到2-甲基-N-{[1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-3-甲酰胺(1d)(5.0g；0.013mol)和60％氢化钠(0.51g；0.013mol)在四氢呋喃(THF)(50ml)中的悬浮液中。将由此获得的混合物在室温下搅拌48h。然后加入蒸馏水以便除去任何过量的氢化物。分离有机相并且通过在减压下蒸发浓缩。
使用快速色谱法纯化获得的残余物(洗脱剂CHCl3/CH3OH/NH3，比例为85/14/1)并且通过溶于乙酸乙酯，用过量的5N盐酸乙醇在室温下处理3小时并且通过在减压下蒸发除去溶剂转化成盐酸盐。
使由此获得的化合物从乙酸乙酯/无水乙醇中结晶。由此得到5.2gN，2-二甲基-N-{[1-(2-苯基-乙基)哌啶-4-基]甲基}-2H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐半水合物。
m.p.＝206-207℃
C24H33ClN4O2的元素分析
            C        H       N        Cl
测定值％    63.70    7.44    12.26    7.82
计算值％    63.49    7.55    12.34    7.81
1H-NMR(δ，DMSO-d6+D2O)：1.50-2.30(m，5H)；2.80-3.80(m，14H)；3.01(s，3H)；4.15(s，3H)；7.10-7.40(m，7H)；7.61(t，J＝8Hz，1H)；7.69(d，J＝9Hz，1H)。
实施例3
N3-({1-[2-(4-羟基苯基)乙基]六氢-4-吡啶基}甲基-2-甲基-2H-3-吲 唑甲酰胺盐酸盐水合物(化合物No.3)
(化合物I：R1＝H，R2＝CH3，X＝-C(O)N(R5)-，R3＝4-OH，R4＝H，R5＝H，n＝1，p＝2，m＝2，Y＝CH，W＝N，R6+R7＝-CH2-CH2-)
3a)1-(2-(4-羟基苯基)乙基)-4-哌啶基甲胺
(化合物XI：R3＝4-OH，R4＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-，n＝1，p＝2，m＝2)
按照与制备(1c)所述类似的方式由N-六氢-4-吡啶基甲基-N-苯基-亚甲胺(7.5g，0.037mol)和2-(4-羟基苯基)乙基溴(7.5g；0.037mol)[如Acta Chemica Scandinava(1967)，21(1)，53-62中所述制备]为原料制备。由此得到9.3g 1-(2-(4-羟基苯基)乙基)-4-哌啶基甲胺。
1H-NMR(δ，CDCl3+D2O)：1.15-1.41(m，3H)；1.74(d，J＝9Hz，2H)；1.9-2.1(m，2H)；2.4-2.6(m，4H)；2.65-2.75(m，2H)；3.01(d，J＝12Hz，2H)；6.75(d，J＝9Hz，2H)；7.00(d，J＝9Hz，2H)。
3b)N3-({1-[2-(4-羟基苯基)乙基]六氢-4-吡啶基}甲基-2-甲基 -2H-3-吲唑甲酰胺盐酸盐水合物
将1-(2-(4-羟基苯基)乙基)-4-哌啶基甲胺(3a)(5.6g；0.024mol)分小部分加入到2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸的氯化物(1b)(4.7g；0.024mol)在甲苯(100ml)中的溶液中。
将由此获得的混合物在室温下搅拌18h。然后将其过滤。通过从乙酸乙酯/无水乙醇中结晶将残余物纯化几次并且通过溶于乙酸乙酯，用过量的5N盐酸乙醇在室温下处理3小时并且通过在减压下蒸发除去溶剂转化成盐酸盐。
在从乙酸乙酯/无水乙醇中结晶后得到5.0g N3-({1-[2-(4-羟基苯基)乙基]六氢-4-吡啶基}甲基)-2-甲基-2H-3-吲唑甲酰胺盐酸盐水合物。
m.p.＝236-238℃
C23H29ClN4O23/4H2O的元素分析
            C        H       N        Cl
测定值％    62.43    6.96    12.58    8.06
计算值％    62.43    6.95    12.66    8.09
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：1.5-2.1(m，5H)；2.8-3.4(m，9H)；3.57(d，J＝11Hz，2H)；4.30(s，3H)；6.73(d，J＝9Hz，2H)；7.06(d，J＝9Hz，2H)；7.2-7.3(m，1H)；7.3-7.4(m，1H)；7.68(d，J＝9Hz，1H)；7.84(d，J＝9Hz，1H)；8.65(t，J＝6Hz，1H)；9.2-9.5(s宽峰，1H)；10.4-10.7(s宽峰，1H)。
实施例4
N-({1-[2-(4-羟基苯基)乙基]哌啶-4-基}甲基)-5-甲氧基-2-甲基-2H- 吲唑-3-甲酰胺(4号化合物)
(化合物I；R1＝5-CH3O，R2＝CH3，X＝-C(O)N(R5)-，R3＝4-OH，R4＝H，R5＝H，n＝1，p＝2，m＝2，Y＝CH，W＝N，R6+R7＝-CH2-CH2-)
4a)5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯
(化合物X：R1＝5-CH3O，R2＝CH3)
将5-甲氧基-吲唑-3-甲酸[按照Gazzetta Chimica Italiana(1963)93，3-14制备](11.8g；0.0610mol)，甲醇(200ml)和硫酸(2ml)的混合物在室温下搅拌4h。然后用蒸馏水稀释该混合物。通过过滤分离形成的固体，在加热炉中干燥(9.6g)并且不经进一步纯化用于随后的反应。
将氢氧化钾(3.6g；0.064mol)分小部分加入到5-甲氧基-吲唑-3-甲酸甲酯(9.6g；0.047mol)和甲基碘(3.4ml；0.054mol)在二甲氧基乙烷(DME)(50ml)中的悬浮液中。将该反应混合物在回流中加热18h且然后冷却。通过在减压下蒸发除去溶剂。将固体溶于甲苯并且用水和6NNaOH洗涤几次。然后在减压下除去溶剂并且通过快速色谱法纯化获得的残余物(正-己烷/乙酸乙酯＝7/3)。由此得到5.0g 5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯。
1H-NMR(δ，CDCl3)：3.90(s，3H)；4.03(s，3H)；4.47(s，3H)；7.0-7.1(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.3Hz，1H)；7.2-7.3(d，J＝2.3Hz，1H)；7.6-7.7(dd，J1＝9.3Hz，J2＝0.7Hz，1H)。
4b)5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸的氯化物
(化合物III：R1＝5-CH3O，R2＝CH3；Z＝Cl)
将氢氧化钠(1.0g；0.025mol)加入到5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(如上述实施例4a中所述制备)(2.8g；0.013mol)在蒸馏水(40ml)中的悬浮液中。将由此获得的混合物保持在回流中反应4h，冷却并且2N HCl用酸化至5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸沉淀完全，并且在过滤后将其不经进一步纯化用于随后的反应。
将亚硫酰氯(0.8ml；0.01mol)加入到含5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸(1.1g；0.0050mol)和甲苯(30ml)的烧瓶中。使该反应混合物在回流中反应5h，并且在减压下蒸发溶剂后，将残余物溶于甲苯几次。由此得到1.2g 5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸的氯化物。
1H-NMR(δ，CDCl3)：3.90(s，3H)；4.47(s，3H)；7.0-7.1(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.3Hz，1H)；7.2-7.3(d，J＝2.3Hz，1H)；7.6-7.7(dd，J1＝9.3Hz，J2＝0.7Hz，1H)。
4c)N-({1-[2-(4-羟基苯基)乙基]哌啶-4-基)甲基-5-甲氧基-2-甲基 -2H-吲唑-3-甲酰胺
将1-(2-(4-羟基苯基)乙基)-4-哌啶基甲胺(3a)(1.25g；0.0050mol)分小部分加入到5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸(4b)的氯化物(1.2g；0.0050mol)在甲苯(30ml)中的悬浮液中。使由此获得的混合物在室温下保持反应4h并且再回流4h。然后冷却该悬浮液并且过滤。通过从正-己烷/乙酸乙酯中结晶纯化固体。
由此得到1.5g N-({1-[2-(4-羟基苯基)乙基]哌啶-4-基}甲基)-5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰胺。
m.p.＝218-219℃(分解)
1H-NMR(δ，DMSO-d6+D2O)：1.2-1.3(m，2H)；1.5-1.8(m，1H)；1.73(d，J＝12Hz，2H)；1.93(t，J＝12Hz，2H)；2.3-2.7(m，4H)；2.93(d，J＝11Hz，2H)；3.26(d，J＝6Hz，2H)；3.82(s，3H)；4.24(s，3H)；6.66(d，J＝9Hz，2H)；6.9-7.1(m，4H)；7.59(d，J＝9Hz，1H)；8.40(t，J＝6Hz，1H)。
MS显示423(MH+)基峰。
实施例5
N-({1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌啶-4-基}甲基)-2-甲基-2H-吲唑-3- 甲酰胺盐酸盐(5号化合物)
(化合物I：R1＝H，R2＝CH3，X＝-C(O)N(R5)-，R3＝4-CH3O-，R4＝H，R5＝H，n＝1，p＝2，m＝2，Y＝CH，W＝N，R6+R7＝-CH2-CH2-)
5a)1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基甲胺
(化合物XI：R3＝4-CH3O，R4＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-，n＝1，p＝2，m＝2)
按照与制备1c)所述类似的方式，以N-六氢-4-吡啶基甲基-N-苯基亚甲胺(12.9g；0.0631mol)和2-(4-甲氧基苯基)乙基溴(15.0g；0.0698mol)[如Acta Chemica Scandinava(1967)，21(1)，53-62中所述制备]为原料获得该化合物。
得到5.0g 1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基甲胺。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.1-1.4(m，3H)；1.6-1.9(m，4H)；1.9-2.1(m，2H)；2.4-2.6(m，4H)；2.7-2.8(m，2H)；2.9-3.1(m，2H)；3.77(s，3H)；6.7-6.9(m，2H)；7.0-7.2(m，2H)。
5b)N-({1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌啶-4-基}甲基)-2-甲基-2H-吲 唑-3-甲酰胺盐酸盐
将1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基甲胺(5a)(6.8g；0.027mol)分小部分加入到2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸的氯化物(1b)(5.3g；0.027mol)在甲苯(200ml)中的悬浮液中。将由此获得的混合物在室温下搅拌48h且然后过滤。将固体化合物悬浮于1N NaOH中并且用二氯甲烷萃取3次。通过在减压下蒸发除去溶剂并且首先使残余物从异丙基醚/异丙醇中结晶，且然后从乙酸乙酯/无水乙醇中结晶。然后通过溶于乙醇，随后用5N盐酸在室温下处理3h且然后通过在减压下蒸发除去溶剂将该化合物转化成其盐酸盐。
在从乙酸乙酯/无水乙醇中结晶后得到5.0g N-({1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌啶-4-基}甲基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐。
m.p.＝80℃(分解)
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：1.5-2.1(m，5H)；2.8-3.5(m，8H)；3.58(d，J＝12Hz，2H)；3.73(s，3H)；4.30(s，3H)；6.90(d，J＝9Hz，2H)；7.1-7.4(m，4H)；7.69(d，J＝9Hz，1H)；7.84(d，J＝9Hz，1H)；8.67(t，J＝6Hz，1H)；10.7-11.0(s宽峰，1H)。
MS显示407(MH+)基峰。
实施例6
N3-2-二甲基-N3-[(1-{2-[4-(甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲 基]-2H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐水合物(6号化合物)
(化合物I：R1＝H，R2＝CH3，X＝-C(O)N(R5)-，R3＝4-CH3O-，R4＝H，R5＝CH3，n＝1，p＝2，m＝2，Y＝CH，W＝N，R6+R7＝-CH2-CH2-)
6a)({1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基}甲基)甲酰胺
(化合物XII：R3＝4-CH3O，R4＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-，n＝1，p＝2，m＝2，R＝H)
在氮气环境中和0℃温度下将甲酸(0.60ml；0.016mol)滴加到含乙酐(1.25ml；0.0112mol)的烧瓶中。将由此获得的混合物在回流中加热2h，并且在冷却至室温后，加入1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基甲胺(5a)(1.24g；502mmol)在THF(10ml)中的溶液。
使该混合物反应18h。然后通过在减压下蒸发浓缩该悬浮液。由此得到1.0g({1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基}甲基)甲酰胺。
GC/MS(m/z：155基峰；121；110)。
6b)1-{1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基}-N-甲基甲胺
(化合物II：R3＝4-CH3O，R4＝H，R5＝CH3，R6+R7＝-CH2-CH2-，n＝1，p＝2，m＝2)
在0℃下将硼烷-二甲硫2N复合物在正-己烷(6ml)中的溶液滴加到({1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基}甲基)甲酰胺(1.0g；0.0041mol)(6a)在20ml THF中的悬浮液中。将该混合物在回流中加热5h且然后冷却至0℃。然后在该温度下，加入2ml甲醇并且将该反应混合物剧烈搅拌1h。
接下来使气态HCl进入该反应体系发泡，直到完全呈酸性。然后将该混合物回流1h。在冷却后，加入甲醇(10ml)并且在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于水并且用乙酸乙酯洗涤3次。用6N NaOH碱化水相并且用二氯甲烷萃取3次。用Na2SO4干燥有机相，过滤并且在减压下蒸发。由此得到0.6g 1-{1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基}-N-甲基甲胺。
GC/MS(m/z：127；110；96)。
6c)N3-2-二甲基-N3-[(1-{2-[4-(甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲 基]-2H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐水合物
将1-{1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基}-N-甲基甲胺(按照上述实施例6b中所述制备)(1.4g；0.0052mol)分小部分加入到2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸的氯化物(1b)(1.1g；0.0061mol)在甲苯(20ml)中的溶液中。将由此获得的混合物在室温下搅拌18h且然后过滤。
将固体残余物溶于1N NaOH并且用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相并且通过在减压下蒸发除去溶剂。通过溶于乙醇，添加过量的5N盐酸乙醇，在室温下搅拌3h且然后通过在减压下蒸发除去溶剂将固体残余物转化成盐酸盐。
在从乙酸乙酯/无水乙醇中结晶后，得到0.8g N3-2-二甲基-N3-[(1-{2-[4-(甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐水合物。
m.p.＝132.5-136.5℃
C25HT35ClN4O3的元素分析
            C        H       N        Cl
测定值％    62.95    7.65    11.61    7.59
计算值％    63.21    7.43    11.79    7.76
1H-NMR(δ，DMSO-d6+D2O)：1.5-2.3(m，5H)；2.7-3.7(m，13H)；3.11(s，3H)；3.73(s，3H)；4.15(s，3H)；6.90(d，J＝8Hz，2H)；7.1-7.3(m，3H)；7.33(t，J＝8Hz，1H)；7.59(d，J＝8Hz，1H)；7.69(d，J＝9Hz，1H)。
实施例7
N-({1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}甲基)-2-(2-甲氧基乙基)-2H- 吲唑-3-甲酰胺盐酸盐(7号化合物)
(化合物I：R1＝H，R2＝CH2CH2OCH3，X＝-C(O)N(R5)-，R3＝4-F，R4＝H，R5＝H，n＝1，p＝2，m＝2，Y＝CH，W＝N，R6+R7＝-CH2-CH2-)
7a)2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-3-乙基甲酸酯
(化合物III：R1＝H，R2＝CH3OCH2CH2，Z＝CH3CH2O)
将碳酸钾(33.6g；0.243mol)和2-溴乙基甲基醚(46ml；0.49mol)滴加到1H(2H)-吲唑-3-甲酸乙酯(15.4g；0.0811mol)在无水乙醇(200ml)中的溶液中。
将该反应混合物搅拌48h。然后通过在减压下蒸发除去溶剂。将残余物溶于氯仿并且用水洗涤3次。
用Na2SO4干燥有机相，并且在过滤和蒸发溶剂后得到约10g粗化合物。将其通过快速色谱法，使用正-己烷/乙酸乙酯7∶3混合物作为洗脱剂进行纯化。由此得到4.5g 2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-3-乙基甲酸酯。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.50(t，J＝6Hz，3H)；3.33(s，3H)；3.91(t，J＝6Hz，2H)；4.49(q，J＝6Hz，2H)；5.13(t，J＝6Hz，2H)；7.2-7.4(m，2H)；7.79(d，J＝9Hz，1H)；8.02(d，J＝9Hz，1H)。
7b)2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-3-羰基氯
(化合物III：R1＝H，R2＝CH3OCH2CH2，Z＝Cl)
使酯2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-3-乙基甲酸酯(如上述实施例7a中所述制备)(4.26g；0.0171mol)在氢氧化钠(1.16g；0.0291mol)的水溶液(30ml)中水解。将该反应混合物在回流中加热2h，冷却至室温并且用6N HCl酸化至2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-3-甲酸沉淀完全，在通过过滤分离和在真空中加热炉-干燥后形成白色固体(3.6g)，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
将亚硫酰氯(2.6ml；0.036mol)加入到2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-3-甲酸(3.6g；0.016mol)在甲苯(100ml)中的悬浮液中并且将该反应混合物在回流中加热24h。通过在减压下蒸发除去溶剂并且将残余物溶于正-己烷两次。得到3.9g 2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-3-羰基氯。
1H-NMR(δ，CDCl3)：3.29(s，3H)；3.84(t，J＝6Hz，2H)；5.11(t，J＝6Hz，2H)；7.1-7.4(m，2H)；7.74(d，J＝9Hz，1H)；7.99(d，J＝9Hz，1H)。
7c)1-(2-溴乙基)-4-氟苯
(化合物V：R3＝4-F，R4＝H，m＝2，Q＝Br)
将60.8g 47％氢溴酸(0.353mol)缓慢加入到2-(4-氟苯基)乙醇(20g；0.143mol)在浓硫酸(8.5ml；0.16mol)中的溶液中。将该混合物在回流中加热3h，然后将其冷却至室温并且加入50ml二氯甲烷。
分离有机相并且用1N NaOH和水依次洗涤切然后用Na2SO4干燥。在过滤并且在减压下蒸发后得到约13g粗化合物，通过快死色谱法纯化(正-己烷/乙酸乙酯＝9/1)。由此得到10.6g 1-(2-溴乙基)-4-氟苯。
1H-NMR(δ，CDCl3)：3.13(t，J＝9Hz，2H)；3.54(t，J＝9Hz，2H)；6.9-7.3(m，4H)
7d)1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲胺
(化合物XI：R3＝4-F，R4＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-，n＝1，p＝2，m＝2)
将N-六氢-4-吡啶基甲基-N-苯基亚甲胺(17.9g；0.0879mol)溶于含无水碳酸钾(24.3g；0.176mol)和1-(2-溴乙基)-4-氟苯(如上述实施例7c中所述制备)(18.0g；0.088mol)的无水乙醇(100ml)中。将该反应混合物在回流中加热24h。在冷却至室温后，过滤该悬浮液并且在减压下蒸发溶剂。将获得的残余物悬浮于3N HCl(120ml)中并且在室温下搅拌3h。
用乙酸乙酯将酸性水相洗涤4次，然后用6N NaOH将其碱化至pH约为13，切最终用乙酸乙酯将其萃取3次。用无水Na2SO4干燥由此获得的有机相，并且在过滤后通过在减压下蒸发除去溶剂而得到17.2g 1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲胺。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.2-1.5(m，5H)；1.6-1.8(m，2H)；1.9-2.1(m，2H)；2.4-2.6(m，4H)；2.7-2.8(m，2H)；2.9-3.1(m，2H)；6.9-7.2(m，4H)。
MS显示237(MH+)，220(基峰)。
7e)N-({1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}甲基-2-(2-甲氧基乙 基)-2H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐
将1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲胺(如上述实施例7d中所述制备)(3.23g；0.0131mol)和三乙胺(5.4ml；0.039mol)加入到2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-3-羰基氯(如上述中所述制备实施例7b)(3.26g；0.0131mol)在甲苯(50ml)中的溶液中。
将该反应混合物在回流中搅拌5h且然后在减压在蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯并且用0.1N NaOH和水依次洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相，并且在过滤后通过在减压下蒸发除去溶剂。得到4.7g粗化合物，通过快速色谱法纯化(CHCl3/CH3OH/NH3＝98/2/0.2)。
通过溶于乙酸乙酯，在室温下用过量5N盐酸乙醇处理3h，通过在减压下蒸发除去溶剂且最终从无水乙醇中结晶将获得的化合物(1.5g)转化成相应的盐酸盐。
由此得到0.6g N-({1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}甲基)-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐。
m.p.＝193.0-194.0℃
C25H31N4O2F.HCl的元素分析
            C        H       N        Cl
测定值％    63.21    6.79    11.69    7.50
计算值％    63.20    6.79    11.80    7.46
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：1.5-2.0(m，5H)，2.8-3.7(m，10H)；3.19(s，3H)；3.80(t，J＝6Hz，2H)；4.88(t，J＝6Hz，2H)；7.1-7.4(m，6H)；7.70(d，J＝9Hz，1H)；7.82(d，J＝9Hz，1H)；8.6-8.8(m，1H)；10.7-11.0(s宽峰，1H)。
实施例8
N-({1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}甲基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰 胺盐酸盐(8号化合物)
(化合物I：R1＝H，R2＝CH3，X＝-C(O)N(R5)-，R3＝4-F，R4＝H，R5＝H，n＝1，p＝2，m＝2，Y＝CH，W＝N，R6+R7＝-CH2-CH2-)
8a)N-({1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}甲基)-2-甲基-2H-吲唑-3- 甲酰胺盐酸盐
如实施例7e)中所述，使用4.0g 2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸的氯化物(如上述实施例1b中所述制备)(0.021mol)，甲苯(100ml)，1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲胺(7d)(4.8g；0.021mol)和三乙胺(8.6ml；0.062mol)获得该化合物。获得10.7g粗化合物，通过快速色谱法纯化(CHCl3/CH3OH/NH3＝97/3/0.3)。
通过溶于乙醇，在室温下用过量5N盐酸乙醇处理3h，通过在减压下蒸发除去溶剂且最终从无水乙醇/乙酸乙酯中结晶将由此获得的化合物(4.1g)转化成相应的盐酸盐。
由此得到4.3g N-({1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}甲基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐。
m.p.＝208.0-209.0℃
C23H27N4OF.HCl的元素分析
            C        H       N        Cl
测定值％    64.00    6.54    12.89    8.34
计算值％    64.10    6.55    13.00    8.23
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：1.6-2.0(m，5H)；2.8-3.7(m，10H)；4.32(s，3H)；7.1-7.4(m，6H)；7.69(d，J＝9Hz，1H)；7.85(d，J＝9Hz，1H)；8.6-8.8(m，1H)；10.9-11.1(s宽峰，1H)。
实施例9
2-(2，4-二氟苯基)-N-({1-[(2-甲基-2H-吲唑-3-基)羰基]哌啶-4-基}甲 基)乙胺盐酸盐(9号化合物)
(化合物I：R1＝H，R2＝CH3，X＝-C(O)N(R5)-，R3＝4-F，R4＝2-F，R5+R6＝-CH2-CH2-，n＝2，p＝1，m＝2，Y＝CH，W＝N，R7＝H)
9a)1-{1-[(2-甲基-2H-吲唑-3-基)羰基]哌啶-4-基}甲胺
(化合物XVI：R1＝H，R2＝CH3，R5+R6＝-CH2-CH2-，n＝2，p＝1)
将N-六氢-4-吡啶基甲基-N-苯基亚甲胺(11.3g；0.0558mol)和三乙胺(9.3ml；0.066mol)加入到2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸的氯化物(如上述实施例1b中所述制备)(10.8g；0.0558mol)在甲苯(150ml)中的溶液中。
将该混合物在回流中加热5h。然后将其冷却至室温并且过滤。然后将其冷却至室温并且过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物在室温下与3N HCl(80ml)一起搅拌5h。用乙酸乙酯将酸性溶液洗涤3次。然后用12N NaOH碱化它。用二氯甲烷将碱性水相萃取3次。
用无水Na2SO4干燥合并的有机相。然后过滤它们并且在减压下除去溶剂。由此得到约16g粗化合物并且通过快速色谱法纯化(CHCl3/CH3OH/NH3＝95/5/0.5)。得到13.4g 1-{1-[(2-甲基-2H-吲唑-3-基)羰基]哌啶-4-基}甲胺。
GC/MS(m/z)显示272，159(基峰)。
9b)甲磺酸2-[2，4-二氟苯基)乙酯
(化合物V：R3＝2-F，R4＝4-F，m＝2，Q＝CH3OSO2)
将(2，4-二氟苯基)乙酸(15.0g；0.0871mol)在乙醚(100ml)中的溶液缓慢加入到氢化铝锂(6.58g；0.174mol)在乙醚(100ml)中的悬浮液中。将该混合物在回流中加热5h且然后使其达到室温。通过添加1NHCl(150ml)除去过量氢化物。分离酸性相且然后用乙醚萃取3次。用1N NaOH将合并的有机相洗涤2次，用Na2SO4干燥并且在过滤后在减压下除去溶剂。由此得到6.4g所需的化合物并且不经进一步纯化用于随后的反应。
将甲磺酰氯(3.3ml；0.043mol)和三乙胺(5.9ml；0.043mol)加入到2-(2，4-二氟苯基)乙醇(6.4g；0.0426mol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中。将该溶液在0℃下冷却1h且然后使其达到室温下1h。然后通过用5N硫酸(20ml)，水(50ml)，5％NaHCO3溶液(50ml)和水(50ml)依次洗涤处理该反应混合物。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤并且在减压下浓缩。将残余物溶于CCl4 2次，由此得到6.42g甲磺酸2-(2，4-二氟苯基)乙酯。
1H-NMR(δ，CDCl3)：2.92(s，3H)；3.07(t，J＝6Hz，2H)；4.40(t，J＝6Hz，2H)；6.7-6.9(m，2H)；7.1-7.3(m，1H)。
9c)2-(2，4-二氟苯基)-N-({1-[(2-甲基-2H-吲唑-3-基)羰基]哌啶-4- 基}甲基)乙胺盐酸盐
将K2CO3(3.7g；0.027mol)和1-{1-[(2-甲基-2H-吲唑-3-基)羰基]哌啶-4-基}甲胺(如上述实施例9a中所述制备)(6.73g；0.0247mol)加入到甲磺酸2-(2，4-二氟苯基)乙酯(9b)(6.42g；0.0271mol)在无水乙醇(150ml)中的溶液中。
将该混合物在回流中加热30h且然后在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯并且用水洗涤3次。用Na2SO4干燥有机相，过滤并且在减压下浓缩。由此得到约15g粗化合物，通过快速色谱法纯化(CHCl3/CH3OH/NH3＝99/1/0.1)。通过溶于无水乙醇并且用过量5N盐酸乙醇处理3h将由此获得的化合物(2.5g)转化成其盐酸盐。在减压下蒸发溶剂后，使固体残余物从乙醇/乙酸乙酯中结晶而得到0.7g 2-(2，4-二氟苯基)-N-({1-[(2-甲基-2H-吲唑-3-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)乙胺盐酸盐。
m.p.＝108.0-110.0℃
C23H26N4OF2.HCl的元素分析
            C        H       N        Cl
测定值％    61.68    5.97    12.46    8.00
计算值％    61.53    6.06    12.48    7.90
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：1.0-2.2(m，5H)；2.8-3.3(m，8H)；3.4-4.9(m，2H)，4.17(s，3H)；7.0-7.5(m，5H)；7.62(d，J＝9Hz，1H)；7.69(d，J＝9Hz，1H)；9.1-9.5(s宽峰，2H)。
实施例10
2-(4-氟苯基)-N-({1-[(2-甲基-2H-吲唑-3-基)羰基)哌啶-4-基}甲基] 乙胺盐酸盐(10号化合物)
(化合物I：R1＝H，R2＝CH3，X＝-C(O)N(R5)-，R3＝4-F，R4＝H，R5+R6＝-CH2-CH2-，n＝2，p＝1，m＝2，Y＝CH，W＝N，R7＝H)
10a)2-(4-氟苯基)-N({1-[2-甲基-2H-吲唑-3-基)羰基]哌啶-4-基}甲 基)乙胺盐酸盐
如实施例9c)中所述，使用4.10g 1-(2-溴乙基)-4-氟苯(如上述实施例7c中所述制备)(0.0201mol)，5.0g 1-{1-[(2-甲基-2H-吲唑-3-基)羰基]哌啶-4-基}甲胺(如上述中所述制备实施例9a)(0.018mol)，2.77gK2CO3(0.0201mol)和100ml无水乙醇获得所需的化合物。
由此得到约7g粗化合物并且通过快速色谱法纯化(CHCl3/CH3OH/NH3＝98/2/0.2)。通过溶于无水乙醇并且用过量5N盐酸乙醇处理3h将由此获得的化合物(3.5g)转化成其盐酸盐。在减压下蒸发溶剂后，使固体残余物从乙醇/二异丙基醚中结晶而得到2.5g 2-(4-氟苯基)-N-({1-[(2-甲基-2H-吲唑-3-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)乙胺盐酸盐。
m.p.＝198-199℃
C23H27N4OF.HCl的元素分析
            C        H       N        Cl
测定值％    64.14    6.54    13.00    8.24
计算值％    64.10    6.55    13.00    8.23
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：1.1-2.2(m，5H)；2.7-3.3(m，8H)；3.4-4.9(m，2H)，4.17(s，3H)；7.1-7.4(m，6H)；7.61(d，J＝9Hz，1H)；7.68(d，J＝9Hz，1H)；9.0-9.4(s宽峰，2H)。
实施例11
N-乙基-2-(4-氟苯基)-N-({1-[(2-甲基-2H-吲唑-3-基)羰基]哌啶-4- 基}甲基)乙胺盐酸盐(11号化合物)
(化合物I：R1＝H，R2＝CH3，X＝-C(O)N(R5)-，R3＝4-F，R4＝H，R5+R6＝-CH2-CH2-，n＝2，p＝1，m＝2，Y＝CH，W＝N，R7＝CH3CH2)
11a)N-乙基-2-(4-氟苯基)-N-({1-[(2-甲基-2H-吲唑-3-基)羰基]哌 啶-4-基}甲基)乙胺盐酸盐
将K2CO3(0.71g；0.0052mol)，碘化钾(10mg；0.062mmol)和乙基溴(0.54ml；0.0072mol)加入到2-(4-氟苯基)-N-({1-[(2-甲基-2H-吲唑-3-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)乙胺(10a)(1.7g；0.0043mol)在无水乙醇(20ml)中的溶液中。将该混合物在回流中加热48h且然后在减压下除去溶剂。将残余物溶于氯仿并且用水洗涤2次。用Na2SO4干燥有机相，过滤并且在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化所得粗化合物(1.5g)(乙酸乙酯/正-己烷/氨＝96/4/0.2)。通过溶于无水乙醇并且用过量5N盐酸乙醇处理3h将由此获得的化合物(0.5g)转化成其盐酸盐。在减压下蒸发溶剂后，使固体残余物从乙醇/乙酸乙酯中结晶而得到0.15g N-乙基-2-(4-氟苯基)-N-({1-[(2-甲基-2H-吲唑-3-基)羰基]哌啶-4-基}甲基)乙胺盐酸盐。
1H-NMR(δ，CDCl3)：0.6-2.4(m，5H)；1.44(t，J＝9Hz，3H)；2.7-3.7(m，12H)；4.28(s，3H)；6.9-7.4(m，6H)；7.46(d，J＝9Hz，1H)；7.72(d，J＝9Hz，1H)；12.0-12.7(s宽峰，2H)。
MS显示423(MH+)，159(基峰)。
实施例12
N-({1-[2-(2-氟苯基)乙基)哌啶-4-基}甲基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰 胺(12号化合物)
(化合物I：R1＝H，R2＝CH3，X＝-C(O)N(R5)-，R3＝2-F，R4＝H，R5＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-，n＝1，p＝2，m＝2，Y＝CH，W＝N)
12a){1-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-哌啶)甲胺
(化合物XI：R3＝2-F，R4＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-，Y＝CH，W＝N，n＝1，p＝2，m＝2)
按照实施例7d)中所述的操作，使用N-六氢-4-吡啶基甲基-N-苯基亚甲胺(2.03g；10mmol)和1-(2-溴乙基)-2-氟苯(2.04g；10mmol)作为反应剂制备{1-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-哌啶}甲胺。
得到1.42g 1-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲胺。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.0-1.4(m，2H)，1.5-2.1(m，5H)，2.4-3.0(m，10H)，6.8-7.2(m，4H)。
12b)N-({1-[2-(2-氟苯基)乙基]哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2H-吲唑-3- 甲酰胺
按照实施例7e)中所述的操作，使用2-甲基-2H-吲唑-3-羰基氯(实施例1b)(880mg；4.5mmol)和1-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲胺(实施例12a)(1.06g；4.5mmol)作为反应剂制备该化合物。
由此得到350mg N-({1-[2-(2-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}甲基)-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-3-甲酰胺。
m.p.＝128-130℃
C23H27N4OF的元素分析
            C        H       N
测定值％    70.21    6.79    14.39
计算值％    70.03    6.90    14.20
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.15-1.35(m，2H)1.50-1.83(m，3H)1.97(t，J＝10.82Hz，2H)2.42-2.57(m，2H)2.77(t，J＝7.60Hz，2H)2.94(d，J＝10.82Hz，2H)3.25(t，J＝6.28Hz，2H)4.28(s，3H)7.06-7.38(m，6H)7.67(d，J＝8.77Hz，1H)7.77(d，J＝8.18Hz，1H)8.54(t，J＝5.70Hz，1H)。
实施例13
2-乙基-N-({1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}甲基)-2H-吲唑-3-甲酰 胺盐酸盐(13号化合物)
(化合物I：R1＝H，R2＝CH2CH3，X＝-C(O)N(R5)-，R3＝4-F，R4＝H，R5＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-，n＝1，p＝2，m＝2，Y＝CH，W＝N)
13a)2-乙基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯
(化合物X；R1＝H，R2＝CH2CH3)
按照实施例1a)中所述的操作，使用1H(2H)-吲唑-3-甲酸甲酯(7.4g；49.9mmol)和乙基溴(3.73ml；50mmol)作为反应剂获得该化合物。
得到4.5g 2-乙基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：1.55(t，J＝7.3Hz，3H)，4.09(s，3H)，4.62(q，J＝7.3Hz，2H)，7.2-7.4(m，1H)，7.5-7.6(m，1)，7.7-7.8(m，1)，7.9-8.1(m，1H)。
13b)2-乙基-2H-吲唑-3-羰基氯
(化合物III：R1＝H，R2＝CH2CH3，Z＝Cl)
按照实施例1b)中所述的操作，使用2-乙基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(实施例13a)(4.0g；19.6mmol)作为反应剂获得该化合物。
由此得到3.5g 2-乙基-2H-吲唑-3-羰基氯。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：1.51(t，J＝7.3Hz，3H)，4.59(q，J＝7.3Hz，2H)，7.3-7.4(m，1H)，7.5-7.6(m，1)，7.7-7.8(m，1)，7.9-8.1(m，1H)，
13c)N-({1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基-甲基)-2-乙基-2H-吲唑-3- 甲酰胺盐酸盐
按照实施例7e)中所述的操作，使用2-乙基-2H-吲唑-3-羰基氯(实施例13b)(1.05g；5.4mmol)和1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲胺(实施例7d)(1.1g；5.4mmol)获得该化合物。
得到190mg N-({1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}甲基)-2-乙基-2H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐。
m.p.＝182-186℃
C24H29N4OF.HCl的元素分析
            C        H       N        Cl
测定值％    64.60    6.54    12.69    8.04
计算值％    64.78    6.80    12.59    7.97
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.46(t，J＝7.27Hz，3H)1.51-1.75(m，2H)1.91(br.s.，3H)2.66-3.84(m，10H)4.68(q，J＝7.27Hz，2H)7.08-7.39(m，6H)7.70(d，J＝8.59Hz，1H)7.80(d，J＝8.26Hz，1H)8.65(t，J＝5.28Hz，1H)10.30(br.s.，1H)。
实施例14
N-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰胺盐 酸盐(14号化合物)
(化合物I：R1＝H，R2＝CH3，X＝-C(O)N(R5)-，R3＝4-F，R4＝H，R5＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-，n＝0，p＝2，m＝2，Y＝CH，W＝N)
14a)1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-胺
(化合物XI：R3＝4-F，R4＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-，Y＝CH，W＝N，n＝0，p＝2，m＝2)
将苯甲醛(21.2g；0.2mol)滴加到4-氨基哌啶(20g；0.2mol)在甲苯(80ml)中的溶液中。在室温下搅拌由此获得的溶液。在3h后，通过在减压下蒸发除去溶剂并且将残余物溶于甲苯2次。由此得到31g N-(苯基亚甲基)哌啶-4-胺，并且不经进一步纯化用于随后的反应。
按照实施例7d)中所述的操作，使用该产物的等分部分(1.88g，10mmol)与1-(2-溴乙基)-4-氟苯(实施例7c)(2.03g；10mol)。
由此得到1.3g 1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-胺，并且不经进一步纯化用于下一步反应。
14b)N-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰 胺盐酸盐
如实施例7e)中所述，使用2-甲基-2H-吲唑-3-羰基氯(实施例1b)(1.15g；5.8mmol)和1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-胺(实施例14a)(1.1g；5.8mmol)作为反应剂获得该化合物。
由此得到305mg N-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐。
m.p.＝224-228℃
C22H25N4OF.HCl的元素分析
            C        H       N        Cl
测定值％    63.20    6.44    13.29    8.54
计算值％    63.38    6.29    13.44    8.50
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.09(br.s.，4H)2.72-3.83(m，8H)4.09(br.s.，1H)4.29(s，3H)7.08-7.26(m，3H)7.32(t，J＝7.10Hz，3H)7.68(d，J＝8.59Hz，1H)7.75(d，J＝8.26Hz，1H)8.78(br.s.，1H)10.63(br.s.，1H)。
实施例15
N-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]吡咯烷-3-基}-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰胺 (15号化合物)
(化合物I：R1＝H，R2＝CH3，X＝-C(O)N(R5)-，R3＝4-F，R4＝H，R5＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-，n＝0，p＝1，m＝2，Y＝CH，W＝N)
15a)1-[2-(4-氟苯基)乙基]吡咯烷-3-胺
(化合物XI：R3＝4-F，R4＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-，Y＝CH，W＝N，n＝0，p＝1，m＝2)
将苯甲醛(21.2g；0.20mol)滴加到3-氨基吡咯烷(17.2g；0.20mol)在甲苯(80ml)中的溶液中。在室温下搅拌由此获得的溶液。在3h后，通过在减压下蒸发除去溶剂并且将残余物溶于甲苯2次。由此得到21gN-(苯基亚甲基)吡咯烷-3-胺，并且不经进一步纯化用于随后的反应。
按照实施例7d)中所述的操作，使用该产物的等分部分(1.7g，10mmol)与1-(2-溴乙基)-4-氟苯(实施例7c)(2.0g；10mol)。
由此得到1.4g 1-[2-(4-氟苯基)乙基]吡咯烷-3-胺，并且不经进一步纯化用于下一步反应。
15b)N-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]吡咯烷-3-基}-2-甲基-2H-吲唑-3-甲 酰胺
按照实施例7e)中所述的操作，使用2-甲基-2H-吲唑-3-羰基氯(实施例1b)(1.3g；6.7mmol)和1-[2-(4-氟苯基)乙基]吡咯烷-3-胺(实施例15a)(1.4g；6.7mmol)作为反应剂获得该化合物。
由此得到235mg N-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]吡咯烷-3-基}-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰胺。
m.p.＝117-119℃
C21H23N4OF的元素分析
            C        H       N
测定值％    69.01    6.44    15.29
计算值％    68.83    6.33    15.29
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.83(dddd，J＝13.01，7.67，5.70，5.48Hz，1H)2.11-2.26(m，1H)2.53-2.82(m，7H)2.92(dd，J＝9.35，7.31Hz，1H)4.27(s，3H)4.39-4.53(m，1H)7.03-7.13(m，2H)7.19(ddd，J＝8.33，6.58，0.88Hz，1H)7.25-7.35(m，3H)7.66(ddd，J＝8.50，1.00，0.80Hz，1H)7.71(ddd，J＝8.33，1.17，1.02Hz，1H)8.64(d，J＝7.02Hz，1H)。
实施例16
N-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-3-基}-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰胺(16 号化合物)
(化合物I：R1＝H，R2＝CH3，X＝-C(O)N(R5)-，R3＝4-F，R4＝H，R5＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-CH2-，n＝0，p＝1，m＝2，Y＝CH，W＝N)
16a)1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-3-胺
(化合物XI：R3＝4-F，R4＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-CH2-，Y＝CH，W＝N，n＝0，p＝1，m＝2)
将苯甲醛(21.2g；0.2mol)滴加到3-氨基哌啶(20g；0.2mol)在甲苯(80ml)中的溶液中。在室温下搅拌由此获得的溶液。在3h后，通过在减压下蒸发除去溶剂并且将残余物溶于甲苯2次。由此得到29g N-(苯基亚甲基)哌啶-3-胺，并且不经进一步纯化用于随后的反应。
按照实施例7d)中所述的操作，使用该产物的等分部分(1.88g，10mmol)与1-(2-溴乙基)-4-氟苯(实施例7c)(2.0g；10mol)。
由此得到1.5g 1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-3-胺。
1H-NMR(δppm，CDCl3)：1.00-2.20(m，8H)，2.40-2.90(m，7H)，6.80-7.20(m，4H)
16b)N-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]吡咯烷-3-基}-2-甲基-2H-吲唑-3-甲 酰胺
按照实施例7e)中所述的操作，使用2-甲基-2H-吲唑-3-羰基氯(实施例1b)(1.13g；5.8mmol)和1-[2-{4-氟苯基)乙基]哌啶-3-胺(实施例16a)(1.3g；5.8mmol)作为反应剂获得该化合物。
由此得到335mg N-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]吡咯烷-3-基}-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰胺。
m.p.＝194-197℃
C22H25N4OF的元素分析
            C        H       N
测定值％    69.31    6.64    14.79
计算值％    69.45    6.62    14.73
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.38-1.64(m，2H)1.66-1.92(m，2H)2.05-2.26(m，2H)2.53-2.62(m，2H)2.67-2.82(m，3H)2.95(d，J＝8.18Hz，1H)3.94-4.13(m，1H)4.28(s，3H)7.00-7.11(m，2H)7.15-7.38(m，4H)7.67(d，J＝8.48Hz，1H)7.72(d，J＝8.18Hz，1H)8.30(d，J＝8.30Hz，1H)。
实施例17
2-甲基-N-[(1-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲 唑-3-甲酰胺(17号化合物)
(化合物I：R1＝H，R2＝CH3，X＝-C(O)N(R5)-，R3＝4-CF3，R4＝H，R5＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-，n＝1，p＝2，m＝2，Y＝CH，W＝N)
17a)1-(1-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基)哌啶-4-基)甲胺
(化合物XI：R3＝4-CF3，R4＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-，Y＝CH，W＝N，n＝1，p＝2，m＝2)
按照实施例7d)中所述的操作，使用N-六氢-4-吡啶基甲基-N-苯基亚甲基-胺(2.36g；10mmol)和1-(2-溴乙基)-4-(三氟甲基)苯(2.5g；10mmol)作为反应剂获得1-(1-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲胺。
由此得到1.8g 1-(1-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲胺，并且将其不经进一步纯化用于下一步反应。
17b)2-甲基-N-[(1-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲 基]-2H-吲唑-3-甲酰胺
按照实施例7e)中所述的操作，使用2-甲基-2H-吲唑-3-羰基氯(实施例1b)(1.28g；6.6mmol)和1-(1-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲胺(实施例17a)(1.8g；6.6mmol)作为反应剂获得该化合物。
由此得到415mg 2-甲基-N-[(1-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基]-2H-吲唑-3-甲酰胺。
m.p.＝174-176℃
C24H27N4OF3的元素分析
            C        H       N
测定值％    64.71    6.29    12.59
计算值％    64.85    6.12    12.60
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.14-1.34(m，2H)1.52-1.81(m，3H)1.97(t，J＝10.82Hz，2H)2.54(t，J＝8.00Hz，2H)2.83(t，J＝7.45Hz，2H)2.95(d，J＝11.11Hz，2H)3.25(t，J＝6.14Hz，2H)4.29(s，3H)7.16-7.25(m，1H)7.27-7.35(m，1H)7.46(d，J＝8.18Hz，2H)7.62(d，J＝8.18Hz，2H)7.67(d，J＝8.77Hz，1H)7.77(d，J＝8.48Hz，1H)8.54(t，J＝5.70Hz，1H)。
实施例18
N-{1-[2-(2-氟苯基)乙基)哌啶-4-基}-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰胺(18 号化合物)
(化合物I：R1＝H，R2＝CH3，X＝-C(O)N(R5)-，R3＝2-F，R4＝H，R5＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-，n＝0，p＝2，m＝2，Y＝CH，W＝N)
18a)1-[2-(2-氟苯基)乙基]哌啶-4-胺
(化合物XI：R3＝2-F，R4＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-，Y＝CH，W＝N，n＝0，p＝2，m＝2)
使用实施例7d)中所述的操作，应用N-(苯基亚甲基)哌啶-4-胺(实施例14a)(1.8g；10mmol)和1-(2-溴乙基)-2-氟苯(2.5g；10mmol)作为反应剂制备该产物。
由此得到1.3g 1-[2-(2-氟苯基)乙基]哌啶-4-胺并且不经进一步纯化用于下一步反应。
18b)N-{1-[2-(2-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰 胺
按照实施例7e)中所述的操作，使用2-甲基-2H-吲唑-3-羰基氯(实施例1b)(1.14g；5.8mmol)和1-[2-(2-氟苯基)乙基]哌啶-4-胺(实施例18a)(1.3g；5.8mmol)作为反应剂获得该化合物。
由此得到188mg N-{1-[2-(2-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰胺。
m.p.＝164-166℃
C22H25N4OF的元素分析
            C        H       N
测定值％    69.61    6.59    14.59
计算值％    69.45    6.62    14.73
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.64(qd，J＝11.55，3.07Hz，2H)1.89(d，J＝11.98Hz，2H)2.13(t，J＝10.96Hz，2H)2.54(t，J＝8.48Hz，2H)2.79(t，J＝7.60Hz，2H)2.95(d，J＝11.69Hz，2H)3.73-3.98(m，1H)4.27(s，3H)7.07-7.39(m，6H)7.66(dt，J＝8.70，0.91Hz，1H)7.73(dt，J＝8.40，0.91Hz，1H)8.48(d，J＝7.70Hz，1H)。
实施例19
N-{2-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]乙基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰胺(19 号化合物)
(化合物I：R1＝H，R2＝CH3，X＝-C(O)N(R5)-，R3＝4-F，R4＝H，R5＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-，n＝2，p＝2，m＝0，Y＝N，W＝CH)
19a)N-(2-氨基乙基)4-(4-氟苯基)哌啶
(化合物II：R5＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-，R3＝4-F，R4＝H，Y＝N，W＝CH，n＝2，p＝2，m＝0)
将K2CO3(1.61g，11.7mmol)分小部分加入到在无水丙酮(25ml)中含4-(4-氟苯基)哌啶(1.05g，5.85mmol)的溶液中。然后向该混合物中缓慢加入(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(164g，6.44mmol)在无水丙酮(25ml)中的溶液，同时在室温下搅拌该体系。在添加结束时(30min)，将该混合物加热至回流温度下24h。
在反应结束时，冷却该混合物并且过滤。然后用乙酸乙酯(50ml)稀释残留溶液并且用1.5N HCl(3×20ml)萃取。用乙酸乙酯(2×10ml)洗涤合并的有机相，然后用3N NaOH强烈碱化并且用二氯甲烷(5×20ml)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机相并且在减压下蒸发。
然后将获得的残余物(607mg)溶于甲醇(11ml)并且在90℃下用肼一水合物(2ml，41mmol)处理2h。将该反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(50ml)稀释并且用3N NaOH(5×15ml)萃取几次。然后向有机相中加入无水Na2SO4并且在减压下蒸发。
由此得到400mg N-(2-氨基乙基)-4-(4-氟苯基)哌啶并且不经进一步纯化用于下一步反应。
19b)N-{2-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]乙基}-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰 胺
按照实施例7e)中所述的操作，使用2-甲基-2H-吲唑-3-羰基氯(实施例1b)(240mg；1.22mol)和N-(2-氨基乙基)-4-(4-氟苯基)哌啶(实施例19a)(400mg)作为反应剂获得该化合物。
由此得到190mg N-{2-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]乙基}-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰胺。
m.p.＝105-107℃
C22H25FN4O的元素分析
            C        H       N
测定值％    69.21    6.62    14.99
计算值％    69.45    6.62    14.73
1H NMR(DMSO-d6δppm)：1.55-1.83(m，4H)2.05-2.19(m，2H)2.53-2.56(m，0H)2.59(t，J＝6.58Hz，2H)3.06(d，J＝11.40Hz，2H)3.42-3.58(m，2H)4.31(s，3H)7.11(t，J＝8.92Hz，2H)7.17-7.37(m，5H)7.68(d，J＝8.48Hz，1H)7.92(d，J＝8.48Hz，1H)8.37(t，J＝5.41Hz，1H)
实施例20
N-{3-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]丙基}-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰胺(20 号化合物)
(化合物I：R1＝H，R2＝CH3，X＝-C(O)N(R5)-，R3＝4-F，R4＝H，R5＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-，n＝3，p＝2，m＝0，Y＝N，W＝CH)
20a)N-(3-氨基丙基)-4-(4-氟苯基)哌啶
(化合物II：R5＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-，R3＝4-F，R4＝H，Y＝N，W＝CH，n＝3，p＝2，m＝0)
按照实施例19a)中所述的操作，使用4-(4-氟苯基)哌啶(1.10g；6.14mol)和N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(1.82g，6.78mmol)作为反应剂获得该化合物。
由此得到1.6g N-(3-氨基丙基)-4-(4-氟苯基)哌啶并且不经进一步纯化用于下一步反应。
20b)N-{3-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]丙基}-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰 胺
按照实施例7e)中所述的操作，使用2-甲基-2H-吲唑-3-羰基氯(实施例1b)(236mg；1.21mol)和N-(3-氨基丙基)-4-(4-氟苯基)哌啶(实施例20a)(550mg)作为反应剂获得该化合物。
由此得到120mg N-{3-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]丙基}-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰胺。
m.p.＝136-140℃
C23H27FN4O的元素分析
            C        H       N
测定值％    69.91    6.72    14.29
计算值％    70.03    6.90    14.20
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.26(dq，J＝12.9，3.6Hz，2H)1.57(bd，J＝12.9Hz，m，2H)1.84(q，J＝5.7Hz，2H)1.94(dt，J＝11.7，1.5Hz，2H)2.31(tt，J＝12.9，4.4Hz，1H)2.58(t，J＝5.7Hz，2H)3.39(bd，J＝11.7Hz，2H)3.70(q，J＝5.4Hz，2H)4.46(s，3H)6.58(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)6.2(t，J＝8.7Hz，2H)，7.15-7.25(m，1H)7.3-7.4(m，1H)，7.81(t，J＝8.7Hz，2H)8.4(bs，1H)。
实施例21
N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰胺(21号化合物)
(化合物I：R1＝H，R2＝CH3，X＝-C(O)N(R5)-，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-，n＝0，p＝2，m＝1，Y＝CH，W＝N)
21a)1-苄基哌啶-4-胺
(化合物XI；R3＝H，R4＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-，Y＝CH，W＝N，n＝0，p＝2，m＝1)
使用实施例7d)中所述的操作，应用N-[苯基亚甲基]哌啶-4-胺(实施例14a)(1.88g；10mmol)和苄基溴(1.7g；10mol)作为反应剂制备该产物。
由此得到1.7g 1-苄基哌啶-4-胺并且不经进一步纯化用于下一步反应。
21b)N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰胺
按照实施例7e)中所述的操作，使用2-甲基-2H-吲唑-3-羰基氯(实施例1b)(1.74g；8.9mmol)和1-苄基哌啶-4-胺(实施例21a)(1.7g；8.9mmol)作为反应剂获得该化合物。
由此得到460mg N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰胺。
m.p.＝167-169℃
C21H24N4O的元素分析
            C        H       N
测定值％    72.21    7.02    16.09
计算值％    72.39    6.94    16.08
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.66(dq，J＝11.80，2.90Hz，2H)1.82-1.94(m，2H)2.09(t，J＝10.67Hz，2H)2.83(d，J＝11.69Hz，2H)3.49(s，2H)3.76-3.95(m，1H)4.27(s，3H)7.19(ddd，J＝8.18，6.87，1.02Hz，1H)7.24-7.38(m，6H)7.66(d，J＝8.77Hz，1H)7.72(d，J＝8.48Hz，1H)8.48(d，J＝7.89Hz，1H)。
实施例22
N-{1-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-4-基}-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰胺(22 号化合物)
(化合物I：R1＝H，R2＝CH3，X＝-C(O)N(R5)-，R3＝4-F，R4＝H，R5＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-，n＝0，p＝2，m＝3，Y＝CH，W＝N)
22a)1-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-4-胺
(化合物XI：R3＝4-F，R4＝H，R6+R7＝-CH2-CH2-，Y＝CH，W＝N，n＝0，p＝2，m＝3)
使用实施例7d)中所述的操作，应用N-(苯基亚甲基)哌啶-4-胺(实施例14a)(1.9g；10mol)和1-(3-溴丙基)-4-氟苯(2.2g；10mmol)作为反应剂制备该产物。
由此得到1.8g 1-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-4-胺并且不经进一步纯化用于下一步反应。
22b)N-{1-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-4-基}-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰 胺
按照实施例7e)中所述的操作，使用2-甲基-2H-吲唑-3-羰基氯(实施例1b)(1.49g；7.6mmol)和1-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-4-胺(实施例22a)(1.8g；7.6mmol)作为反应剂获得该化合物。
由此得到165mg N-{1-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-4-基}-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰胺。
m.p.＝162-165℃
C23H27N4OF的元素分析
            C        H       N
测定值％    69.91    6.79    14.19
计算值％    70.03    6.90    14.20
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.55-1.79(m，4H)1.88(d，2H)2.01(t，J＝10.82Hz，2H)2.28(t，J＝7.16Hz，2H)2.58(t，J＝7.60Hz，2H)2.86(d，J＝11.69Hz，2H)3.71-3.96(m，1H)4.27(s，3H)7.09(t，J＝8.92Hz，2H)7.15-7.35(m，4H)7.66(d，J＝8.48Hz，1H)7.73(d，J＝8.48Hz，1H)8.47(d，J＝7.60Hz，1H)。
实施例23
N-({1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]哌啶-4-基}甲基)-2-甲基-2H-吲唑-3- 甲酰胺(23号化合物)
(化合物I：R1＝H，R2＝CH3，X＝-C(O)N(R5)-，R3＝4-F，R4＝2-F，R5＝H，R6+R7＝-CH2CH2-，n＝1，p＝2，m＝2，Y＝CH，W＝N)
23a){1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-4-哌啶}甲胺
(化合物XI：R3＝4-F，R4＝2-F，R6+R7＝-CH2-CH2-，Y＝CH，W＝N，n＝1，p＝2，m＝2)
按照实施例7d)中所述的操作，使用N-六氢-4-吡啶基甲基-N-苯基亚甲基胺(2.0g；10mmol)和1-(2-溴乙基)-2，4-二氟苯(2.2g；10mol)作为反应剂制备{1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-4-哌啶}甲胺。
得到1.9g{1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-4-哌啶}甲胺并且不经进一步纯化用于下一步反应。
23b)N-({1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]哌啶-4-基}甲基)-2-甲基-2H-吲 唑-3-甲酰胺
按照实施例7e)中所述的操作，使用2-甲基-2H-吲唑-3-羰基氯(实施例1b)(1.45g；7.4mmol)和{1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-4-哌啶}甲胺(实施例23a)(1.9g；7.4mmol)作为反应剂获得该化合物。
由此得到350mg N-({1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]哌啶-4-基}甲基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰胺。
m.p.＝122-126℃
C23H26N4OF2的元素分析
            C        H       N
测定值％    66.81    6.39    13.39
计算值％    66.97    6.35    13.58
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.23(qd，J＝11.79，3.51Hz，2H)1.48-1.80(m，3H)1.96(t，J＝10.96Hz，2H)2.47(t，J＝7.50Hz，2H)2.74(t，J＝7.45Hz，2H)2.93(d，J＝11.40Hz，2H)3.25(t，J＝6.28Hz，2H)4.29(s，3H)6.95-7.04(m，1H)7.09-7.25(m，2H)7.27-7.42(m，2H)7.67(d，J＝8.77Hz，1H)7.77(d，J＝8.18Hz，1H)8.54(t，J＝5.70Hz，1H)。
药理学
试验A
使用来自大鼠大脑皮质匀化物的膜制品作为原料结合大鼠5-HT2A 5-羟色胺受体，在37℃下预孵育15分钟并且用100nM哌唑嗪和100nM美吡拉敏预处理以防止[3H]-酮色林与α1肾上腺素能和H1组胺能受体结合。
使用1nM[3H]-酮色林作为放射性配体进行置换研究。基于饱和研究，使用不同浓度的放射性配体(0.04nM-10nM)选择该浓度，从而能够获得709.9nM的Bmax和1.7nM的Kd。
在有10μM美西麦角存在下测定非特异性结合。在Tris-HCl50mM缓冲液(pH 7.4，在37℃下)中进行测定，其中在37℃下孵育2小时。将测试化合物溶于DMSO，然后用缓冲液稀释(DMSO终浓度为0.01％)并且在96-孔平板上铺板。将美西麦角和/或酮色林用作参比化合物。
通过添加200μl匀化物(450μg/ml蛋白质含量)启动结合；在孵育后，用0.3％聚乙烯亚胺处理的玻璃纤维滤膜(GF/B)(Unifilter，Packard)过滤膜。然后用缓冲溶液洗涤滤膜并且在45℃下加热炉-干燥30分钟。将闪烁液加入到各孔中，并且在10小时后使用TopCount(Packard)测定放射性1分钟。将测试化合物以8种浓度(10-12至10-5M)一式两份进行测试。
使用非线性回归分析(GraphPad PRISM软件)对每种化合物计算IC50值，并且使用Cheng Y.和Prussof W.H.(1973)″Relationshipbetween the inhibition constant(Ki)and the concentration of inhibitorwhich causes 50 percent inhibition(I50)of an enzyme reaction.″Biochem.Pharmacol.22：3099-3108中所述的等式测定抑制常数Ki。
试验B
使用Martin G.R.和Humphrey P.P.A.(1994)″Receptor for5-hydroxytryptamine：current perspectives on classification andnomenclature.″Neuropharmacol.33：261-273和May J.A.，McLaughlin M.A.，Sharif N.A.，Hellberg M.R.和Dean T.R.(2003)″Evaluation of the ocular hypotensive response of 5-serotonin 5-HT1Aand 5-HT2 receptor ligands in conscious ocularhypertensivecynomolgus monkeys.″J.Pharmacol.Exp.Ther.306(1)：301-309中所述的标准方法结合5-羟色胺5-HT1A受体。将用于表达人酶的重组CHO细胞用作原料并且将甲麦角林用作参比化合物。以1μM的单一浓度，将测试化合物一式两份进行测试。
使用Hoyer D.，Engel G.和Kalkman H.O.(1985)″Characterizationof the 5-HT1B recognition site in rat brain：binding studies with(-)[125l]iodocyanopindolol.″Eur.J.Pharmacol.18：1-12中所述的标准方法结合5-羟色胺5-HT1B受体。将来自Wistar大鼠大脑皮质的匀化物用作原料并且将5-羟色胺用作参比化合物。以1μM的单一浓度，将测试化合物一式两份进行测试。
使用Heuring R.E.和Peroutka S.J.(1987)″Characterization of anovel 3H-5-hydroxytryptamine binding site subtype in bovine brainmembranes.″J.Neurosci.7(3)：894-903中所述的标准方法结合5-羟色胺5-HT1D受体。将来自牛大脑尾状核的匀化物用作原料并且将5-羟色胺用作参比化合物。以1μM的单一浓度，将测试化合物一式两份进行测试。
使用Bonhaus D.W.，Bach C.，De Souza A.，Salazar F.H.，Matsuoka B.D.，Zuppan P.，Chan H.W.，Eglen R.M.(1995)″Thepharmacology and distribution of human 5-hydroxytryptamine 2B(5-HT2B)receptor gene products：comparison with 5-HT2A and5-HT2C receptors.″Br.J.Pharmacol.115(4)：622-628；和Saucier C.，Albert P.R.(1997)″Identification of an endogenous5-hydroxytryptamine2A receptor in NIH-3T3 cells：agonist-induceddown-regulation involves decreases in receptor RNA and number.″J.Neurochem.68(5)：1998-2011中所述的标准方法结合人5-羟色胺5-HT2A受体。以1μM的单一浓度且然后以6种浓度将测试化合物进行测试以便找到各化合物的pKi值。
使用Bonhaus D.W.，Bach C.，De-Souza A.，Rich Salazar F.H.，Matsuoka B.D.，Zuppan P.，Chan H.W.和Eglen R.M.(1995)″Thepharmacology and distribution of human 5-hydroxytryptamine2B(5-HT2B)receptor gene products：comparison with 5-HT2A and 5-HT2Creceptor.″Br.J.Pharmacol.115：622-628中所述的标准方法结合5-羟色胺5-HT2B受体。将用于表达人酶的CHO-K1重组细胞用作原料并且将酮色林用作参比化合物。以1μM的单一浓度，将测试化合物一式两份进行测试。
使用Wolf W.A.和Schutz J.S.(1997)″The serotonin 5-HT2C receptor is aprominent 5-serotonin receptor in basal ganglia：evidence from functionalstudies on serotonin-mediated phosphoinositide hydrolysis.″J.Neurochem.69：1449-1458中所述的标准方法结合5-羟色胺5-HT2C受体。将用于表达人酶的CHO-K1重组细胞用作原料并且将SB242084用作参比化合物。以1μM的单一浓度且然后以6种浓度，将测试化合物一式两份进行测试，以便找到各化合物的pKi值。
使用Boess F.G.，Steward L.J.，Steele J.A.，Liu D.，Reid J.，Glencorse T.A.和Martin I.L.(1997)″Analysis of the ligand bindingsite of the 5-HT3 receptor using site-directed mutagenesis：importanceofglutamate 106.″Neuropharmacology 36：637-647和Millerk W.E.，Fletcher P.W.和Teitler M.(1992)″Membrane-bound and solubilizedbrain 5-HT3 receptor：improved radioligand binding assay using bovinearea postrema or rat cortex and the radioligand[3H]GR65630，[3H]BRL43694，and[3H]LY278584.″Synapse 11：58-66中所述的标准方法结合5-羟色胺5-HT3受体。将用于表达人酶的HEK293重组细胞用作原料并且将MDL-72222用作参比化合物。以1μM的单一浓度，将测试化合物一式两份进行测试。
使用Grossman C.J.，Kilpatrick G.J.和Bunce K.T.(1993)″Development of a radioligand binding assay for 5-HT4 receptor inguinea-pig and rat brain.″Br.J.Pharmacol.109：618-624中所述的标准方法结合5-羟色胺5-HT4受体。将来自豚鼠大脑纹状体的匀化物用作原料并且将RS-23597190用作参比化合物。以1μM的单一浓度，将测试化合物一式两份进行测试。
使用来源于Mialet J.，Berque-Bestel I.，Eftekhari P.，GastineauM.，Giner M.，Dahmoune Y.，Donzeau-Gouge P.，Hoebeke J.，LangloisM.，Sicsic S.，Fischmeister R.和Lezoualc′h F.(2000)″Isolation of theserotoninergic 5-HT4(e) receptor from human heart and comparativeanalysis of its pharmacological profile in C6-glial and CHO cell lines.″Br.J.Pharmacol.129：771-781中所述的标准方法的操作测定测试化合对人重组细胞5-HT4(b)受体的选择性。
使用人5-HT4(b)受体的HEK293重组细胞制品作为原料结合5-HT4(b)受体。在实验的当天，将细胞沉淀储存在-80℃下，融化并且保持在冰中。然后在缓冲液(25mM Tris-HCl pH 7.4；0.1mM EDTA)中匀化沉淀，并且以30000g将该悬浮液离心20分钟。用洗涤缓冲液将沉淀洗涤3次且最终以约6×105个细胞/ml的终浓度重新悬浮于孵育缓冲液(25mM Tris-HCl pH 7.4；0.5mM EDTA；10mM MgSO4)中。使用0.2nM[3H]-GR113808作为放射性配体进行置换研究。基于饱和研究，使用不同浓度的放射性配体(0.02nM-2.5nM)选择该浓度。在有10μM哌波色罗存在下测定非特异性结合。在250μl总体积缓冲液25mM Tris-HCl pH 7.4；0.5mM EDTA；10mM MgSO4中进行测定，其中在27℃下孵育2小时。将测试化合物溶于DMSO且然后用缓冲液稀释(DMSO终浓度等于0.01％)并且在96-孔平板上铺板。将哌波色罗用作参比化合物。通过添加200μl细胞匀化物(35-92μg/ml蛋白质含量)启动结合；在孵育后，用0.1％聚乙烯亚胺处理的玻璃纤维滤膜(GF/B)(Unifilter，Packard)过滤膜。然后用缓冲液洗涤滤膜并且在45℃下加热炉-干燥30分钟。将闪烁液加入到各孔中，并且在16小时后使用TopCount(Packard)测定放射性1分钟。使用BCA方法(Pierce)与BSA作为标准品测定蛋白质浓度。将测试化合物以8种浓度(10-12至10-5M)一式两份进行测试，使用非线性回归分析(GraphPad PRISM软件)对每种化合物计算IC50值，并且使用Cheng Y.和PrussofW.H.(1973)″Relationship between the inhibition constant(Ki)and theconcentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition(I50)ofan enzyme reaction.″Biochem.Pharmacol.22：3099-3108所述的等式测定抑制常数Ki。
使用Rees S.，den Daas I.，Foord S.，Goodson S.，Bull D.，Kilpatriele G.和Lee M.(1994)″Cloning and characterization of thehuman 5-HT5A serotonin receptors.″FEBS Lett.355：242-246中所述的标准方法结合5-羟色胺5-HT5(A)受体。将用于表达成人酶的CHO-K1重组细胞用作原料并且将甲硫替平用作参比化合物。以1μM的单一浓度，将测试化合物一式两份进行测试。
使用Monsma F.J.Jr，Shen Y.，Ward R.P.，Hamblin M.W.和Sibley D.R.(1993)″Cloning and expression of a novel serotoninreceptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs.″Mol.Pharmacol.43：320-327中所述的标准方法结合5-羟色胺5-HT6受体。将用于表达人受体的HeLa重组细胞用作原料并且将甲硫替平用作参比化合物。以1μM的单一浓度，将测试化合物一式两份进行测试。。
使用Roth B.L，Craigo S.C.，Choudhary M.S.，Uluer S.，MonsmaF.J.Jr，Shen Y.，Meltzer H.Y.和Sibley D.R.(1994)″Binding of typicaland atypical antipsychotic agents to 5-hydroxytryptamine-6 and5-hydroxytryptamine-7 receptors.″J.Pharmacol.Exp.Ther.268：1403-1410和Shen Y.，Monsma F.J.Jr，Metcalf M.A.，Jose P.A.，Hamblin M.W.和Sibley D.R.(1993)″Molecular cloning andexpression of a 5-hydroxytryptamine 7 serotonin receptor subtype.″J.Biol.Chem.268：18200-18204中所述的标准方法结合5-羟色胺5-HT7受体。将用于表达人受体的CHO重组细胞用作原料并且将甲硫替平用作参比化合物。以1μM的单一浓度，将测试化合物一式两份进行测试。
使用Shearman L.P.，McReynolds A.M.，Zhou F.C.，Meyer J.S.(1998)″Relationship between[125I]RTI-55-labeled cocaine bindingsites and the serotonin transporter in rat placenta.″Am.J.Physiol.275(6 Pt 1)：C1621-1629和Wolf W.A.和Kuhn D.M.(1992)″Role ofessential sulfhydrylgroups in drug interactions at the neuronal 5-HTtransporter.Differences between amphetamines and 5-HT uptakeinhibitors.″J.Biol.Chem.267(29)：20820-20825中所述的标准方法结合5-羟色胺转运蛋白。将用于表达人转运系统的HEK293重组细胞用作原料并且将氟西汀用作参比化合物。以1μM的单一浓度，将测试化合物一式两份进行测试。
使用Gu H.，Wall S.和Rudnick G.(1994)″Stable expression ofbiogenic amine transporter reveals differences in inhibitor sensitivity，kinetics，and ion dependence.″J.Biol.Chem.269(10)：7124-7130中所述的标准方法进行5-羟色胺掺入的细胞测定。使用HEK293细胞并且将氟西汀用作参比化合物。以10μM的单一浓度，将测试化合物一式两份进行测试。
试验C
将体重为25-30g的雄性CD-1小鼠用于小鼠头部颤搐试验。给动物经腹膜内使用悬浮于甲基纤维素(MTC)中的测试化合物(5mg/kg)治疗。仅使用媒介物(MTC)经相同途径治疗对照组动物。
在使用测试化合物治疗后半小时，经腹膜内注射对动物给予5-羟色胺(5-HTP；300mg/kg)，5-羟色胺前体，目的在于诱导″头部颤搐″，即因5-羟色胺中枢水平增加而在动物中诱导的头部特征性振摇。
在给予5-HTP后24-26分钟间隔测定构成用于5-羟色胺能应答评价的参数的头部颤搐次数。
正如图1中所示，本发明的化合物比用单独的MTC治疗的动物诱导头部颤搐的次数减少，从而证实了拮抗因给予5-HTP诱导的5-羟色胺能作用的能力。

Claims (9)

1.通式(I)的2-烷基-吲唑化合物及其与药学上可接受的有机酸或无机酸形成的加成盐：
Figure FSB00001001092500011
其中
X为-C(O)N(R5)-；
Y为CH或N；
W为CH或N；
条件是Y和W中的至少一个为氮原子；
n为选自1，2和3的整数；
m为选自2和3的整数；
p为选自1和2的整数；
R1为H，甲基或甲氧基；
R2为甲基，乙基，异丙基或甲氧基乙基；
R3为H，4-羟基，4-甲氧基，3-氯或4-氟；
R4为H或2-氟；
R5为H，甲基，甲氧基或与R6共同构成选自吡咯烷，吡唑烷，哌啶和哌嗪的5-或6-元饱和环或者咪唑啉；
R6与R5或R7共同构成选自吡咯烷，吡唑烷，哌啶和哌嗪的5-或6-元饱和环或者咪唑啉；
R7为H，乙基或与R6共同构成选自吡咯烷，吡唑烷，哌啶和哌嗪的5-或6-元饱和环或者咪唑啉。
2.权利要求1的化合物，其特征在于
X为-C(O)N(R5)-；
Y为CH；
W为N；
n为选自1和2的整数；
m为2；
p为选自1和2的整数；
R1为H或甲氧基；
R2为甲基或甲氧基乙基；
R3为H，4-羟基，4-甲氧基或4-氟；
R4为H或2-氟；
R5为H或与R6共同构成选自吡咯烷，吡唑烷，哌啶和哌嗪的5-或6-元饱和环或者咪唑啉；
R6与R5或R7共同构成选自吡咯烷，吡唑烷，哌啶和哌嗪的5-或6-元饱和环或者咪唑啉；
R7为H，乙基，或与R6共同构成选自吡咯烷，吡唑烷，哌啶和哌嗪的5-或6-元饱和环或者咪唑啉。
3.制备如下化合物的方法：(i)通式(I)的2-烷基-吲唑化合物，其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，X，Y，W，n，p和m具有上述权利要求1中所述的含义；或(ii)其与药学上可接受的有机酸或无机酸形成的盐，其特征在于该方法包括：
1a)使通式(II)的胺
Figure FSB00001001092500021
其中
Y，W，R3，R4，R5，R6，R7，n，m和p具有上述权利要求1中所述的含义，
与通式(III)的吲唑甲酸衍生物缩合
Figure FSB00001001092500031
其中
R1和R2具有上述权利要求1中所述的含义，且
Z选自卤原子，OR和OC(O)R基团，其中R为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，
从而得到通式(I)的2-烷基-吲唑化合物，其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，X，Y，W，n，p和m具有上述权利要求1中所述的含义；
或
1b)使通式(IV)的胺：
Figure FSB00001001092500032
其中
R1，R2，R5，R6，R7，Y，n和p具有上述权利要求1中所述的含义，
与通式(V)的化合物反应：
Figure FSB00001001092500033
其中
R3，R4和m具有上述权利要求1中所述的含义，且
Q为选自如下的离去基：卤原子，甲磺酸酯基(MeSO3-)和对甲苯磺酸酯基(p-MePhSO3-)，
从而得到通式(I)的2-烷基-吲唑化合物，其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，X，Y，W，n，p和m具有上述权利要求1中所述的含义；
或
1c)使通式(VI)的胺：
Figure FSB00001001092500041
其中
R1，R2和R5具有上述权利要求1中所述的含义，
与通式(VII)的羧酸衍生物缩合：
Figure FSB00001001092500042
其中
R3，R4，R6，R7，Y，W，n，m和p具有上述权利要求1中所述的含义，且
Z具有上述涉及通式(III)的化合物的含义；
从而得到通式(I)的2-烷基-吲唑化合物，
其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，X，Y，W，n，p和m具有上述权利要求1中所述的含义；和
2)任选使由此获得的通式(I)的2-烷基-吲唑化合物与药学上可接受的有机酸或无机酸形成酸加成的盐。
4.通式(II)的中间体：
Figure FSB00001001092500044
其中
R3为H，4-羟基，4-甲氧基，3-氯或4-氟，
R4为H或2-氟，
然而，条件是R3和R4不均为H原子，
R5为甲基，
R6和R7共同构成选自吡咯烷，吡唑烷，哌啶和哌嗪的5-或6-元饱和环或者咪唑啉，
Y为CH，
W为N，
n为选自1，2和3的整数，
p为1，
m为2。
5.药物组合物，包含有效剂量的至少一种通式(I)的2-烷基-吲唑化合物，
其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，X，Y，W，n，p和m具有权利要求1中所述的含义；或其与药学上可接受的有机酸或无机酸形成的盐；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
6.权利要求5的药物组合物，其特征在于它包含提供0.0001-100mg/kg/天的给药水平的用量的所述2-烷基-吲唑化合物或其药学上可接受的酸加成的盐。
7.权利要求6的药物组合物，其特征在于它包含提供0.001-50mg/kg/天的给药水平的用量的所述2-烷基-吲唑化合物或其药学上可接受的酸加成的盐。
8.权利要求7的药物组合物，其特征在于它包含提供0.01-10mg/kg/天的给药水平的用量的所述2-烷基-吲唑化合物或其药学上可接受的酸加成的盐。
9.通式(I)的2-烷基-吲唑化合物在制备权利要求5-8中任意一项的药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗选自睡眠障碍，精神分裂症，焦虑，胃肠系统和心血管系统平滑肌病症的病理情况，
Figure FSB00001001092500061
其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，X，Y，W，n，p和m具有权利要求1中所述的含义。
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