BG107449A

BG107449A - Индолови производни за лечение разстройства на централната нервна система

Info

Publication number: BG107449A
Application number: BG107449A
Authority: BG
Inventors: Benny Bang-Andersen; Jakob Felding; Jan Kehler; Kim Andersen
Original assignee: H.Lundbeck A/S
Priority date: 2000-06-14
Filing date: 2003-01-08
Publication date: 2003-09-30
Also published as: AU7388101A; PT1468996E; US20030191133A1; DK1468996T3; ATE374197T1; EP1294710B1; NZ523076A; DE60130691T2; AR028685A1; KR20030007967A; PT1294710E; ATE297391T1; JP2004503550A; ES2290587T3; HRP20021008A2; ES2243508T3; NO20026005D0; DE60130691D1; NO323236B1; SG148840A1

Abstract

Изобретението се отнася до допамин и серотонин рецептор лиганди със структурна формула, в която единият от Y1 и Y2 е N, който е свързан с Y4, Y3 e Z-CH2, CH2-Z или CH2CH2, а останалите значения на Y1, Y2, Y3, Y4, Z, W, n, m, X, R1-R9 и R10 са посочени в описанието. Индоловите производни могат да сеприлагат за лечение на психиатрични и неврологични заболявания като шизофрения и други психози, страхови разстройства, депресия, мигрена, познавателни разстройства, синдром на нарушено внимание със свръхактивност ADHD и за подобряване качеството на съня.

Description

Настоящето изобретение се отнася до нов клас индолови производни с афинитет към допамин D₄ рецептор. Съединенията притежават антагонистичен ефект върху допамин D₄ рецептора и по този начин са полезни при лечението на психични и неврологични разстройства, поспециално при психози. Някои от съединенията също притежават афинитет към допамин D₃ рецептора, 5-НТ_2А рецептора и/или 5-НТ₂с рецептора и някои от тях са инхибитори на повторното усвояване на серотинина.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Допамин D₄ лиганди, отнасящи се до съединенията от изобретението, са известни от WO 98/28293. Индановите и дихидроиндолови производни, които са разкрити, са с обща формула

Rs

R₂ където А е индол, Y е група, завършваща индан или дихидроиндол и другите заместители са определени в заявката.

В WO 00/23441 са разкрити съединения с обща формула

r₂ където заместителите R_b R2, R3, m, η и р са определени в заявката. Съединенията показват висок афинитет към допамин D₂ рецепторите и също са инхибитори на повторното усвояване на серотинина. Съединенията са полезни за лечението на шизофрения и други психотични разстройства.

Други съединения, структурно отнесени към съединенията от изобретението, са описани в WO 99/58525. Съединенията, които са разкрити са 5-НТ₂д лиганди и инхибитори на повторното усвояване на серотинина с обща формула

където заместителите са определени в заявката. Съединенията са полезни за лечение на шизофрения.

WO 00/31074 се отнася до съединения с обща формула

X-Y

където X е CO или SO₂ и Y е N-R⁴ или CR⁴R⁵ и заместителите са определени в заявката. Съединенията са активни спрямо 5-НТ₂д рецептор и притежават 5-НТ инхибираща активност за повторно усвояване и увеличават освобождаването на 5-НТ.

В заявките WO 94/18197, ЕР 329168, WO 93/16073, ЕР 732332, WO 98/37893 и WO 95/11680, са разкрити допамин D₄ лиганди, които, подобно на съединенията от настоящето изобретение, са заместени тетрахидрохинолинови и тетрахидроизохинолинови производни. Тези съединения обаче, не съдържат индол, за разлика от съединенията на изобретението. Съединенията са допамин D₄ лиганди, полезни като антипсихотици. Съединенията от WO 93/16073 също притежават антагонистична активност спрямо 5-НТ₂ рецепторите.

Допамин D₄ рецепторите принадлежат към допамин D₂ подклас рецептори, за които се счита, че са отговорни за антипсихотичния ефект на невролептиците. Известно е, че страничните ефекти на невролептиците, които първоначално оказват своя ефект чрез антагонизъм на D₂ рецепторите, се дължат на D₂ рецепторен антагонизъм в стриалните области на мозъка. Обаче, допамин D₄ рецепторите, основно са локализирани в зони на мозъка, които са различни от стриатума, което предполага, че антагонистите на допамин D₄ рецептора, ще бъдат лишени от екстрапирамидни странични ефекти. Това е илюстрирано от антипсихотика клозапин, който има по-висок афинитет към D₄, отколкото към D₂ рецептор и не притежава екстрапирамидни станични ефекти (Van Tol et al. Nature 1991,350,610; Hadley Medicinal Research Reviews 1996,16,507-526 and Sanner Exp. Opin. Ther. Patents 1998,8,383-393).

Много от D₄ лиганди, за които се приема, че са селективни D₄рецепторни антагонисти (L745,879 and U-101958) и са показали, че притежават антипсихотичен потенциал (Mansbach et al. Psychopharmacology 1998,135,194-200). Напоследък обаче, е докладвано, че тези съединения са частични D₄ рецепторни агонисти в различни ин витро изследвания (Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 889-896 and Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1999,128,613620). Освен това, беше установено, че клозапина, който е един ефективен антипсихотик, е “тих антагонист”(Оаг1 et al. Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620).

Следователно, D₄ лиганди, които са частични D₄ рецепторни агонисти или антагонисти, могат да притежават полезни ефекти по отношение на психозите.

Допамин D₄ антагонистите могат също да бъдат полезни за лечението на познавателни дефицити (Jentsch et al. Psychopharmacology 1999,142,78-84).

Допълнително, данните за генетична връзка между “първоначално унаследен” подтип на синдрома на нарушено внимание със свръхактивност (ADHD) и удвоен полиморфизъм в гена, енкодиращ допамин D₄ рецептор, са публикувани (McCracken et al. Mol. Psychiat. 2000,5,531-536). Това ясно показва връзка между допамин D₄ рецептор и ADHD и лигандите, въздействащи на този рецептор могат да бъдат полезни при лечението на това конкретно разстройство.

Допамин D₃ рецепторите също принадлежат към допамин D₂ подклас рецептори и главно са локализирани в лимбичните зони на мозъка (Sokoloff et al. Nature 1990,347,146151), където блокадата на допаминовия рецептор е свързана с антипсихотична активност (Willner Int. Clinical Psychopharmacology 1997,12, 297-308). Освен това е съобщено за повишаването на нивото на D₃ рецепторите в лимбичната част на мозъка при шизофреници (Gurevich et al. Arch Gen Psychiatry 1997,54,22532). По този начин, D₃ рецепторни антагонисти, могат да предложат възможности за ефективна антипсихотична терапия, при липса на екстрапирамидните странични ефекти на класическите антипсихотични лекарства, които главно оказват своя ефект чрез блокада на D₂ рецепторите (Shafer et al.

Psychopharmacology 1998,135,1-16 and Schwartz et al. Brain Research Reviews 2000,31,277-287).

Още повече, че D₃ рецепторната блокада води до слабо стимулиране на префронталния кортекс (Merchant et al. Cerebral Cortex 1996,6,561-570), което би могло да бъде полезно при негативните симптоми и познавателни дефицити, свързани с шизофрения. В допълнение, D₃ антагонистите могат да променят D₂ антагонист-индуцираните екстрапирамидални странични ефекти (Millan et al. Eur. J; Pharmacol. 1997, 321, R7-R9) и да не причиняват промени в пролактина (Reavill et al. J. Plzarmacol. Exp. Ther 2000, 294, 1154-1165). Следователно, D₃ антагонистичните свойства на едно антипсихотично лекарство биха могли да намалят негативните симптоми и познавателни дефицити и да предложат подобрен профил на страничните ефекти по отношение на екстрапирамидални странични ефекти и хормоналните промени.

Счита се, че допамин D₃ антагонистите също са приложими при лечението на шизофрения (Wustow et al. Current Pharmaceutical Design 1997,3,391-404).

Известни са различни ефекти на съединения, които са лиганди при отделните серотонинови рецепторни подтипове. Що се отнася до 5-НТ₂д рецептора, който преди това е отнасян като 5-НТ₂ рецептор, са докладвани следните ефекти, например:

Антидепресивен ефект и подобряване качеството на съня (Meert et al. Drug. Dev. Res. 1989,18,119), намаляване на негативните симптоми на шизофрения и екстрапирамидни странични ефекти, причинени от лечение с класически невролептици при пациенти с шизофрения (Gelders British J Psychiatry 1989,155 (suppl. 5), 33). Освен това, селективните 5-НТ_2Аантагонисти биха могли да бъдат ефективни при профилактиката и лечението на мигрена (Scrip Report; Migraine-Current trends in research and treatment ; PJB Publications Ltd.; May 1991) и лечението на безпокойство (Colpart et al.

Psychopharmacology 1985,86,303-305 and Perregaard et al. Current Opinion in Therapeutic Patents 1993,1,101-128).

Някои клинични изследвания намесват 5-НТ₂ рецепторния подтип при агресивното поведение. Атипичните невролептици, антагонисти на серотонин-допамин, притежават 5-НТ₂ рецепторен антагонистичен ефект в допълнение към техните блокиращи допамина свойства и е докладвано, че притежават антиагресивен ефект (Connor et al. Exp. Opin. Ther. Patents. 1998,8 (4), 350-351).

Получените напоследък данни, подкрепят целесъобразността от използването на 5-НТ_2А антагонисти като лекарства при позитивни симптоми на психоза (Leysen et al Current Pharmaceutical Design 1997, 3,367-390 and Carlsson Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 2000,2 (1), 22-24).

Съединенията, които са 5-HT инхибитори на повторно усвояване, са добре познати антидепресивни лекарствени средства.

Установено е, че 5-НТ_2С лигандите усилват ефекта на 5-НТ инхибиторите на повторно усвояване при микродиализни експерименти и животински модели, и съединенията с 5-НТ инхибиторен ефект на повторно усвояване, комбинирани с афинитет към 5-НТ_2С рецептора, могат да бъдат особено полезни при лечението на депресии и други разстройства, свързани с инхибиторите на повторно усвояване на серотонина (РСТ заявка No.PCT/DK00/00671).

Следователно допамин D₄ рецепторни лиганди са потенциални лекарства при лечението на шизофрения и други психози и съединенията с комбинирани ефекти върху 5-НТ преносителя, могат да бъдат полезни за подобряване на ефекта върху депресивни и негативни симптоми при пациенти с шизофрения. Съединения с комбиниран ефект върху допамин D₄рецептор и 5-НТ_2А рецептора, могат да бъдат полезни за подобряване на ефекта върху позитивни и негативни симптоми на шизофрения и полезен ефект върху симптоми на депресия и безпокойство. Освен това, допамин D₃антагонистичните свойства на антипсихотичните лекарства, могат да намалят негативните симптоми и познавателни дефицити при шизофрения и да доведат до един подобрен профил на страничните ефекти.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Обект на настоящето изобретение, е да се осигурят съединения, които са частични агонисти или антагонисти на допамин D4 рецептора и такива съединения с комбинирани ефекти върху допамин D₄ рецептора, допамин D₃рецептора, 5-НТ₂д рецептора, 5-НТ₂с рецептора и/или 5-НТ преносителя.

Друг обект на настоящето изобретение, е да се осигурят съединения с такива действия, които да подобрят разтворимостта, в сравнение известните съединения.

Следователно, настоящето изобретение се отнася до нови съединения с формула I

R4

R8 R10 където (a) един от Y¹ и Y² е N, който е свързан с Y⁴, и другият от Y¹ и Y² е CO, CS, SO, или S02 и Y⁴ е СН2 ;

(b) един от Υ¹ и Υ² е Ν, който е свързан с Υ⁴, и другият от Υ¹ и Υ² е СН2 и Υ⁴ е CO, CS, SO или SO2; или (c) един от Y¹ и Y² е N, който е свързан с Y⁴, и другият от Y¹ и Y² е СН2 и Y⁴ е СН2;

Y³ e Z-CH2, CH2-Z или CH2CH2, и Z е O или S; при положение че , когато Y¹is N, Y³ може да не бъде Z-CH2;

W е връзка или О, S, CO, CS, SO или S0₂ група;

η е 0-5, m е 0-5 ит + nel-lO; при положение че, когато W е О или S, тогава η >2 и m >1; когато W е CO, CS, SO или S0₂, тогава п>1 и т>1;

X е С, СН или N; при положение че, когато X е С, пунктираната линия означава връзка, и когато X е N или СН, пунктираната линия не е връзка;

R’-R⁹ са независимо избрани от водород, халоген, циано, нитро, амино, хидрокси, Сг₆-алкил-амино, ди-С]-₆С-алкил-амино, Сг₆-алкил, С₂-б-алкенил, С₂-б-алкинил, Cj-6-алкокси, Cj-б-алкилтио, Срб-алкил заместен с хидрокси или тиол, С₃-₈-циклоалкил, С₃-₈-циклоалкил-С1-б-алкил, ацил, тиоацил, арил, трифлуорометил, трифлуорометилсулфонил и С_Гб алкилсулфонил;

R¹⁰ е водород, Cj-6-алкил, С₂-б-алкенил, С₂-б-алкинил, Сгб-алкил заместен с хидрокси или тиол, С₃-₈-циклоалкил, С₃-₈-циклоалкил-Сгб-алкил, арил, арил-Сгб-алкил, ацил, тиоацил, С_Г6 алкил сулфонил, трифлуорометилсулфонил или арилсулфонил или тяхна фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.

В едно първо конкретно изпълнение на изобретението, индолът е свързан с X чрез позиция 3 на индола.

Във второ изпълнение на изобретението, един от Y и Y е N, който е свързан с Y⁴ и другият от Y¹ и Y² е CO и Y⁴ е СН₂.

В трето изпълнение на изобретението, един от Y и Y е N, който е свързан с Y⁴ и другият от Y¹ и Y² е СН₂ и Y⁴ е CO.

В четвърто изпълнение на изобретението, Y¹ е азот, свързан с Y⁴ и един от Y⁴ и Y² е CO и другият е СН₂.

В пето изпълнение на изобретението, Y¹ е азот, свързан с Y⁴, Y² е CO и Y⁴ е СН₂.

Чн·*

В шесто изпълнетие на изобретението, Y¹ е азот, свързан с Y⁴, Y² е СН₂и Y⁴ е CO.

В седмо изпълнение на изобретението, Y² е азот, свързан с Y⁴, един от Y¹ и Y⁴ е CO и другият е СН₂.

В осмо изпълнение на изобретението, Y е азот, свързан с Y , Y е СН₂и Y⁴ е CO.

В девето изпълнение на изобретението, Y е азот, свързан с Y , Y е CO и Y⁴ е СН₂.

В десето изпълнение на изобретението, един от Y и Y е N, който е свързан с Y⁴, и другият от Y¹ и Y² е СН2 и Y⁴ е СН2. Такива съединения са предпочитани под формата на фармацевтично приемливи техни двойни соли.

В едно друго изпълнение на изобретението, Υ е СН₂СН₂ или CH₂Z.

В още едно друго изпълнение на изобретението, X е С, X е N или X е СН.

Заместителите R*-R⁹ са избрани от водород, халоген, циано, нитро, амино, Срб-алкил-амино, Срб-алкил, Сз-8-циклоалкил и трифлуорометил и R¹⁰ е водород, Ci-б-алкил или ацил и/или W е връзка и n + m е 1 до 6, поспециално 3 до 6.

Съединенията на изобретението са частични агонисти на допамин D₄рецептора. Много съединения притежават комбиниран ефект върху допамин D₄ рецептора и допамин D₃ рецепторния афинитет, 5-НТ_2А рецепторния афинитет, 5-НТ_2С рецепторния афинитет и/или 5-НТ инхибиращия ефект на повторно усвояване.

Съответно, съединенията на изобретението се считат за подходящи при лечението на позитивни и негативни симптоми на шизофрения, други психози, страхови разстройства, като генерализирано страхово разстройство, паническо разстройство и маниакално компулсивно разстройство, депресия, агресивност, странични ефекти, предизвикани от конвенционалните антипсихотични агенти, мигрена, познавателни разстройства, ADHD и подобряване на съня.

В един друг акспект, настоящето изобретение осигурява фармацевтичен състав, включващ най-малко едно съединение с формула I, както е определено по-горе, или фармацевтично приемлива негова присъединителна с киселина сол в терапевтично ефективно количество и в комбинация с един или повече фармацевтично приемливи носители или разредители.

В още един аспект, настоящето изобретение осигурява използване на съединение с формула I, както е определено по-горе, или на негова присъединителна с киселина сол за производство на фармацевтичен препарат за лечение на гореспоменатите разстройства.

Съединенията с обща формула I могат да присъстват като техни оптични изомери и такива оптични изомери също са включени в изобретението.

Терминът Ci-6-алкил се отнася до разклонена или неразклонена алкилна група, притежаваща от един до шест въглеродни атома, включително, като метил, етил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-метил-2пропил, 2-метил-1-пропил, пентил и хиксил.

По същия начин, Сг-б-алкенил и Сг-б-алкинил, означават такива групи, притежаващи от два до шест въглеродни атома, включително една двойна връзка и една тройна връзка съответно, като етенил, пропенил, бутенил, етинил, пропинил и бутинил.

Термините С]-₆-алкокси, С1-₆-алкилтио, Ci-6-алкилсулфонил, С\-ьалкиламино, Ci-6-алкилкарбонил и подобните, означават такива групи, в които алкидната група е С]-₆-алкил, както е обозначена по-горе.

Терминът Сз-8-циклоалкил означава моноцикличен или бицикличен карбоцикъл, притежаващ от три до осем въглеродни атома, като циклопропил, циклопентил, циклохексил и т.н.

Терминът арил се отнася до карбоциклична ароматна група, като фенил, нафтил, в частност фенил, включващ метил заместен фенил или нафтил.

Халоген означава флуор, хлор, бром или йод.

Терминът ацил, както е използван тук, се отнася до формил, Сгбалкилкарбонил, арилкарбонил, арил- Срб-алкилкарбонил, Сз-₈циклоалкилкарбонил или С₃-₈-циклоалкил- С].₆-алкил-карбонил група и терминът тиоацил е съответстващата ацилна група, в която карбонилната група е заместена с тиокарбонилна група.

Присъединителните с киселина соли на съединенията от изобретението, са фармацевтично приемливи соли, получени с нетоксични киселини. Примери на такива органични соли са соли на малеинова, фумарова, бензоена, аскорбинова, сукцинова, оксалова, бис-метиленсалицилова, метилсулфонова, етилдисулфонова, оцетна, пропионова, винена, салицилова, лимонена, глюконова, млечна, ябълчена, бадемова, канелена, цитраконова, аспартова, стеаринова, палмитинова, итаконова, гликолова, раминобензоена, глутамова, бензолсулфонова и теофилин оцетна киселина, както и 8-халогентеофилини, например, 8-бромтеофилин. Примери за неорганични соли са соли на солна, бромоводородна, сярна, сулфаминова, фосфорна и азотна киселини.

Фармацевтичните състави на изобретението или тези, които са произведени, съгласно това изобретение, могат да бъдат прилагани по всеки един от подходящите начини, например, орално под формата на таблети капсули прахове, сиропи и т.н., или парентерално под формата на разтвори за инжектиране. Методите за получаване на тези състави са добре известни и всякакви фармацевтично приемливи носители, разредители, ексципиенти и добавки, могат да бъдат използвани.

За удобство, съединенията от изобретението се прилагат в единични дози, съдържащи споменатите състави в количество от около 0.01 до 100 мг.

Общата дневна доза обикновено е в границите от около 0.05 до 500 мг, и за предпочитане от около 0.1 до 50 мг от активното съединение на изобретението.

Съединенията на изобретението могат да бъдат получени по следния начин:

1) Алкилиране на пиперазин, пиперидин или тетрахидропиридин с формула II с алкилиращи производни с формула III:

(III) където R’-R¹⁰, X, Y¹, Y², Y³, Y⁴, W, n, m и пунктираната линия са такива, както предварително са определени и L е отделящя се група, като халоген, мезилат или тозилат;

2) Редукционно алкилиране на амин с формула II с реагент с формула IV:

R8 R10 (И) (IV) където R’-R¹⁰, X, Υ¹, Υ², Υ³, Υ⁴, W, η, ш и пунктираната линия са такива, както предварително са определени и Е е алдехид или активирана карбоксилна група;

3) Алкилиране на съединение с формула V с алкилиращо производно с формула VI:

N—(СН₂)_П (VI)

R4

R1 където R*-R¹⁰, X, Y³, W, n, m и пунктираната линия са такива, както предварително са определени и един от Y⁵ и Y⁶ е NH или Ν’ и другият от Υ⁵ и Υ⁶ е CO, CS, SO, SO₂ или СН₂ и L е напускаща група, като например халоген, мезилат или тозилат; или

4) Редукция на двойната връзка в тетрахидропиридиниловия пръстен в производните с формула VII:

R4

VII където R'-R¹⁰, Υ¹, Υ², Y³, Y⁴, W, n, m са такива, както предварително са определени;

5) Редукция на амидния карбонил в съединението с формула

VIII:

R4

VIII където където R*-R¹⁰, Υ¹, Υ², Y³, Y⁴, W, n, m са такива, както предварително са определени;

6) Редукция на амидната група на съединения с формула IX:

R4

R8 R10

IX където R’-R¹⁰, X, Υ¹, Υ², Y³, n, m W и пунктираната линия са такива, както предварително са определени;

7) Редукционно алкилиране на производно с формула Vac ацилиращо производно с формула X:

4-Х.' N—(CH₂)n -W-(CH₂)_m—Е / \__/ (X) (Va) и пунктираната линия са такива, както където R’-R¹⁰,

8 7 8 предварително са определени, един от Y и Y е NH и другият от Y и Y е

СН₂ и Е е алдехид или активирана карбоксилна киселина;

8) Алкилиране на амин с формула Va с реагент с формула X:

където R’-R¹⁰, Χ,Υ³, W, n, m и пунктираната линия са такива, както

9) Разцепване на полимерно свързаните производни от формула XI

N—(СН₂)_П

(XI) където R’-R⁹, Υ¹, Y², Y³, X, W, ш и η са предварително дефинираните и ROH е хидроксиетил или хидроксиметил полистирол, смола Wang или съответни полиетиленгликол полистиролни смоли; като съединението от формула I се изолира във вид на свободна база или негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.

Алкилирането, съгласно методи 1) и 3) обикновено се осъществява в инертен органичен разтворител като алкохоли или кетони с подходяща температура на кипене, за предпочитане в присъствие на органични или неорганични бази (калиев карбонат, диизопропилетиламин или триетиламин) при температура на кипене на обратен хладник. Алтернативно, алкилирането може да се осъществи при фиксирана температура, която е различна от температурата на кипене на един от гореизброените разтворители или в диметилформамид (ДМФ), диметилсулфоксид (ДМСО) или Nметилпиролидон-2-он (NMP), за предпочитане в присъствието на база.

Синтезата на амините с формула II, 3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индоли и 3(3,6-дихидро-2Н-пиридин-4-ил)-1Н-индоли е описано в литературата (ЕР-А1465398). Алкилиращите средства от формула III са известни от литературата (Oshiro et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 177-189 и EP-B1-512525) или могат да се получат по методи, известни на специалиста в областта (Kowalski et al. J. Heterocyclic Chem. 2000, 37, 187-189, Mokrosz et al. Pharmazie 1997q 52, 423428 и Misztal et al. Med. Chem. Res. 1992, 2, 82-87). Алкилиращи реагенти c формула VI се получават по методи, известни на специалиста в областта, а амините с формула V са търговски съединениеи или описани в литературата.

Редукционното алкилиране съгласно методи 2) и 7) се осъществява по стандартни литератулни методи. Реакцията може да протече на два етапа, например свързване на производните от формула II/Vа и реагента от формула IV/X по стандартните методи през хлорид на карбоксилна киселина или чрез използване на свързващи реагенти като дициклохексилкарбодиимид с последваща редукция на получения амид с литиевоалуминиев хлорид или алан. Взаимодействието може да се осъществи също чрез стандартна едностепенна реакция. Карбоксилни киселини или алдехиди от формула IV/X могат да се получат по методи, известни на специалиста в областта.

Алкилирането, съгласно метод 3) обикновено се осъществява както е описано по-горе, или чрез взаимодействие на азотния анион от V с VI. Азотният анион от V може да се получи в инертен органичен разтворител, например диметилформамид ДМФ, диметилсулфоксид ДМСО или Nметилпиролидон-2-он NMP, чрез използване на силна основа например NaH преди алкилирането.

Редукцията на двойната връзка, съгласно метод 4) основно се осъществява чрез каталитично хидриране при ниско налягане (<3 атм.) в Parr апарат или чрез използване на редуктори като диборан или хидроборати, получени in situ от NaBH₄ и трифлуороцетна киселина в инертен разтворител като тетрахидрофуран (ТХФ), диоксан или диетилов етер. Изходните материали от формула VII могат да се получат по методи 1), 3), 7) и 8).

Редукцията на амидната група съгласно методи 5) и 6) най-често се осъществява с литиево алуминиев хидрид или алан в инертен органичен разтворител като тетрахидрофуран ТХФ или диетилов етер при температури от 0°С до температурата на кипене на обратен хладник. Изходните материали от формула VIII могат да се получат по методите 2) и 3), докато изходните вещества от формула IX могат да се приготвят по методи 1), 7) и 8).

Свързването, съгласно метод 8) обикновено се осъществява чрез използване на свързващи вещества като дициклохексил карбодиимид.

Производните от структура XI се получават със средствата на твърдофазната синтеза с последователност, описана в Схема 1 по-долу. Първият структурен блок XII, получен по методите, известни за специалиста в областта, е основно прикрепен към смолата (етил-4-нитрофенил карбонат свързан с полистирол) като се използва база Ν,Ν-диметиламинопиридин и Ν,Ν-диизопропилетиламин при повишена температура (напр. 50-100°С) в апротен разтворител (напр. ДМФ или ДМСО) до получаване на XIII. След снемане на защитата на аминогрупата чрез трифлуороцетна киселина (смола XIV) се получава вторият модифициран структурен блок чрез алкилиране. Алкилирането се осъществява при повишена температура (50-100°С) в апротен разтворителкато ДМФ, ацетон, ацетонитрил, като се получава смола XV. След снемане на защитата на естера на карбоксилната киселина чрез трифлуороцетна киселина (смола XVI) се получава третият модифициран структурен блок от формула Va чрез стандартната последователност на амидообразуващи реакции, превръщане на карбоксилната киселина до съответния киселинен хлорид като се използва тионилхлорид при ниска температура в дихлорметан, ацетонитрил или ДМФ с последващо взаимодействие с амин. Кряйният съединение се отделя от смолата чрез разреден разтвор на натриев метоксид в смес метанол/тетрахидрофуран при обикновена температура.

\

NR' /

1) S0CI₂

2) (Va)

XII: Rin = BOC, Rii = H

XIII: Rih = BOC, Rii = C(O)O(CH₂)₂(PS)

XIV: Rm = H, Rh = C(O)O(CH₂)₂(PS)

XV: Rin = (CH₂)_n-W-(CH₂)_m-COO-tBu, Rh = C(O)O(CH₂)₂(PS)

XVI: Rin = (CH₂)_n-W-(CH₂)_m-COOH, Ru = C(O)O(CH₂)₂(PS)

(Xia)

R”=C(O)O(CH₂)(PS), PS= полистирол или Wang смола.

Експериментална част

Температурите на топене са определени на апаратура Buchi В-540 и са без корекции. Мас-спектрите са получени на система Quatro MS-MS от VG Biotech, Fisons Instruments. Аналитичните LC-MS данни са получени на апаратура РЕ Sciex API 150ЕХ, снабдена с IonSpray източник и Shimadzu LC8A/SLC-10A LC система. LC условията (50 X 4.6 мм YMC ODS-A с размер на частиците 5 цм) са линейно променящи се с елуент вода/ацетонитрил/трифлуороцетна киселина (90:10:0.05) до вода/ацетонитрил/трифлуороцетна киселина (10:90:0.03) за 7 минути при 2 мл/мин. Чистотата бе определяна чрез интегриране на инфрачелвени спектри (254 nm). Времето на задържане R_t е изразено в минути. Препаративното LC20

MS-разделяне бе осъществено на същата апаратура. LC условията (50X20 мм YMC ODS-A с размер на частиците 5 цм) са линейно променящи се с елуент вода/ацетонитрил/трифлуороцетна киселина (80:20:0.05) до вода/ацетонитрил/трифлуороцетна киселина (5:95:0.03) за 7 минути при 22.7 мл/мин. Отделянето на фракцията се осъществи чрез split-flow MS детекция.

’Н NMR спектрите са снети при 250.13 MHz на апарат Bruker АС 250 или на 500.13 MHz на Bruker DRX 500. Като разтворители са използвани деутерирани хлороформ (99.8%D) или диметилсулфоксид (99.9%D). Като вътрешен стандарт е използван TMS. Стойностите на химичните измествания са дадени в ppm. Използвани са следните съкращения за мултиплициране на NMR сигналите: з=синглет; d= дублет; t= триплет; q= квартет; qui= квинтет; h= нептет; dd= двоен дублет; dt= двоен триплет; dq= двоен квартет; tt= троен триплет; пт= мултиплет; Ь= уширение. NMR сигналите, съответстващи на кисели протони са пропуснати. Съдържанието на вода в кристалните съединения е определено по Karl Fischer. При колонната хроматография е използван силикагел тип Kieselgel 60, 40-60 меша ASTM. При йонообменната хроматография бе използван SCX-колони (1 г) от Varian Mega Bond Elut®, Chrompack cat. No. 220776. Преди употреба SCX-колоните бяха обработени с 10% разтвор на оцетна киселина в метанол (Змл).

И*⁵'”'

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Получаване на полупродуктите

А. Алкилиращи средства

-(2-хлоретил)-3,4-дихидрохинолин-2( 1 Н)-он

Суспензия от натриев хидрид (3.0 г, 60% в минерално масло) и диметилформамид (100 мл) се държат при 15-18 °C, след което се прибавя разтвор на 3,4-дихидрохинолин-2(1Н)-он (10 г) в диметилформамид (150 мл).

Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 60 минути, след което се прибавя разтвор на 2-хлоретил ацетат (10.0 г) в диметилформамид (50 мл) при температура 20 °C. Получената смес се загрява до 80 °C за 2.5 часа, охлажда се и се изсипва върху лед. Водната фаза се екстрахира с етил ацетат, а комбинираната органична фаза се промива със солеви разтвор, суши се (MgSO₄) и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (елуент: етилацетат/хептан 1:1) и се получава суров 1-(2-ацетоксиетил)-3,4дихидрохинолин-2(1Н)-он (10.2 г). Смес от суров 1-(2-ацетоксиетил)-3,4дихидрохинолин-2(1Н)-он, натриев метанолат (2.5мл, 30% в метанол) и метанол (250 мл) се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа, след което се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (елуент: етилацетат/хептан 1:1) като се получава съответния алкохол във вид на червено кристално вещество (4.9 г). Тази алкохол се разтваря в тетрахидрофуран (100 мл), след което се прибавя триетиламин (8.2 мл). Получената смес се охлажда до 5-6 °C и се прибавя разтвор на метилсулфохлорид (2 мл) в тетрахидрофуран (25 мл). Сместа се филтрува, изпарява се до сухо под вакуум. Остатъкът се разтваря в диметил формамид (50 мл), прибавя се литиев хлорид (4.9 г) и получената смес се загрява до 70 °C за 5 минути. Сместа се изсипва върху солеви разтвор, а течната фоза се екстрахира с етил ацетат. Комбинираните органични фази се сушат (MgSO₄), филтруват се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (елуент: етил ацетат/ хептан 1:1). Получава се продукт във вид на червена маслоподобна течност (2.9 г).

-(3 -бромпропан-1 -ил )-3,4-дихидрохинолин-2( 1 Н)-он

Суспензия от натриев хидрид (6.8 г, 60% в минерално масло) и диметил формамид (200 мл) се държи при 20-25 °C, след което се прибавя разтвор на

3,4-дихидрохинолин-2(1Н)-он (25.0 г) в диметил формамид (180 мл).

Получената смес се бърка при стайна температура в продължение на 10 минути и се прибавя разтвор на 1,3-дибромпропан (172 г) в диметил формамид (150 мл) при температура 20-35 °C. Получената смес се бърка при 30 °C в продължение на 20 минути и се концентрира под вакуум. Остатъкът се изсипва върху лед и течната фаза се екстрахира с етил ацетат. Комбинираната органична фаза се промива със солеви разтвор, суши се (MgSO₄) и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (елуент: етил ацетат / хептан 1:1). Получава се жълт маслообразен продукт (27 г).

По подобен начин се получават следните съединения:

-(4-бромбутан-1 -ил)-3,4-дихидрохинолин-2( 1 Н)-он от 3,4-дихидрохинолин-2(1Н)-он и 1,4-дибромбутан

-(5 -бромпентан-1 -ил )-3,4-дихидрохинолин-2( 1 Н)-он от 3,4-дихидрохинолин-2(1Н)-он и 1,5-дибромпентан

4-(4-бромбутан-1 -ил)-3,4-дихидро-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он от 3,4-дихидро-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он и 1,4-дибромбутан

2-(3 -хидроксипропан-1 -ил)-3,4-дихидроизохинолин-1 (2Н)-он от 3,4-дихидроизохинолин-1(2Н)-он и 3-бромпропанол

2-(4-бромбутан-1 -ил)-3,4-дихидроизохинолин-1 (2Н)-он от 3,4-дихидроизохинолин-1(2Н)-он и 1,4-дибромбутан

-(3 -бромпропан-1 -ил)- 3,4-дихидроизохинолин-1 (2Н)-он

Съединението 2-(3-хидроксипропан-1 -ил)-3,4-дихидроизохинолин-1 (2Н)-он се разтваря в тетрахидро фуран (100 мл) и се прибавя триетиламин (5.2 мл).

Получената смес се охлажда до 6-11 °C, след което се прибавя метилсулфохлорид (1.4 мл) в тетрахидрофуран (25 мл). Сместа се бърка 10 минути при 5 °C, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в ацетон (250 мл), прибавя се литиев бромид (6.5 г) и получената смес кипи на обратен хладник в продължение на 2 часа. Сместа се изсипва върху солеви разтвор и течната фаза се екстрахира с етил ацетат. Комбинираните органични фази се сушат (MgSO₄), филтруват се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (елуент: етил ацетат / хептан 1:2). Получава се маслообразен жълт продукт (2.7 г).

-хлоро-1 -(3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил)пропан-1 -он

Разтвор на 3-хлорпропаноил хлорид (10.5 г) в тетрахидрофуран (400 мл) се охлажда до 6°С, след което се прибавя разтвор на 3,4-дихидро-1Низохинолин (10.0 г). Получената смес се бърка при 10 °C в продължение на 30 минути, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се обработва по стандартна процедура и се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (елуент: етил ацетат / хептан 1:1) до получаване на безцветна маслообразна течност.

Следните съединения са получени по подобен начин:

-бром-1 -(3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил )пропан-1 -он от 3,4-дихидро-1Н-изохинолин и 3-бромпропаноил хлорид

4-хлор-1 -(3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил)бутан-1 -он от 3,4-дихидро-1Н-изохинолин и 4-хлорбутаноил хлорид

4-хлор-1 -(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил )бутан-1 -он от 3,4-дихидро-2Н-хинолин и 4-хлорбутаноил хлорид

Получаване полупродукти върху твърди носители

Получаване на 4-нитрофенилоксикарбонилоксиетил полистирол

Двулитрова облодънна колба се зарежда с хидроксиетил полистирол (62.9 г, 83 ммол, търговски продукт на Rapp Polymer, каталожен номер НА 1400 00), N-метил-морфолин (20 мл, 183 ммол) и сух дихлорметан (900 мл). Суспензията се охлажда на ледена баня и в продължение на 5 минути се прибавят 4-нитрофенил хлорформиат, разтворен в сух дихлорметан (400 мл). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа. Смолата се филтрува и се промива със сух дихлорметан (5x200 мл), суши се под вакуум (20°С, 72 часа). Получава се смола (79.6 г).

Получаване на полимерно свързан 7-хлоро-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол

100 милилитрова облодънна колба се зарежда с 4нитрофенилоксикарбонилоксиетил полистирол (4.0 г, 4.3 ммол), 7-хлоро-З(1-терт-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-1Н-индол (2.7 г, 8.1 ммол), диизопропилетиламин (3.5 мл, 20.2 ммол), 4-диметиламинопиридин (0.5 г, 4 ммол) и сух диметилформамид (50 мл). Сместа се бърка при 90 °C в продължение на 72 часа. След охлаждане до стайна температура, сместа се филтрува и промива със сух диметилформамид (3x25 мл), сух ацетонитрил (3x25 мл) и сух дихлорметан (3x25 мл). Смолата се прехвърля в стъклен цилиндър с обем 250 мл с фрита и трипътен кран на дъното, обработва се за 20 минути с 60 мл смес 1:1 на дихлорметан и трифлуороцетна киселина, съдържаща анизол (2% тегл.) и метионин (0.2% тегл.) като се използва поток от азот за разбъркване на смолата. (Внимание: отделя се въглероден диоксид). Смолата се филтрува, промива се със сух дихлорметан (25 мл), смес на дихлорметан:триетиламин 1:1 (3x25 мл) и сух дихлорметан (3x25 мл) и се суши под вакуум (20°С, 20 часа) като се получават 3.8 г от исканата смола.

Следните полимерно свързани съединения се получават по подобен начин:

4-хлор-З -(пиперидин-4-ил)-1 Н-индол 4-флуор-3-(пиперидин-4-ил)-1 Н-индол 5 -хлор-3 -(пиперидин-4-ил)-1 Н-индол 5 -флу ор-3 -(пиперидин-4-ил)-1 Н-индол

6-хлор-З -(пиперидин-4-ил)-1 Н-индол

Получаване на полимерно свързан 3-Г4-(7-хлоро-1 Н-индол-3-ил)пиперидин1-ил]пропионова киселина

250 милилитрова облодънна колба се зарежда с полимерно свързан 7хлор-3(пиперидин-4-ил)-1 Н-индол (1.0 г, 0.98 ммол), триетиламин (80.2 мл), терт-бутил-3-бромпропионат и сух ацетонитрил (5 мл). Сместа се бърка при 80°С в продължение на 3 часа. След охлаждане до стайна температура, сместа се филтрува и промива със сух ацетонитрил (3x10 мл) и сух дихлорметан (3x10 мл). Смолата се обработва с 8 мл от смес 1:1 дихлорметан и трифлуороцетна киселина, съдържаща анизол (2% тегл.) и метионин (0.2% тегл.) (Внимание: отделя се въглероден диоксид). Смолата се филтрува, промива се със сух дихлорметан (10 мл), смес на дихлорметан:триетиламин 1:1 (3x10 мл) и сух дихлорметан (3x10 мл) и се суши под вакуум (20°С, 20 часа) като се получават 1.0 г от посочената смола.

- [4-(4-хлор-1 Н-индол-3 -ил )пиперидин-1 -ил] пропионова киселина

- [4-(4-флуор-1 Н-индол-3 -ил)пиперидин-1 -ил] пропионова киселина

- [4-(5 -флуор-1 Н-индол-3 -ил)пиперидин-1 -ил] пропионова киселина

- [4-(6-хлор-1 Н-индол-3 -ил)пиперидин-1 -ил] пропионова киселина

4- [4-(4-хлор-1 Н-индол-3 -ил)пиперидин-1 -ил] маслена киселина 4-[4-(4-флуор-1 Н-индол-3-ил)пипери дин-1 -ил] маслена киселина

4- [4-(5 -хлор-1 Н-индол-3 -ил)пиперидин-1 -ил] маслена киселина

4- [4-(5 -флуор-1 Н-индол-3 -ил)пиперидин-1 -ил] маслена киселина

4- [4-(7-хлор-1 Н-индол-3 -ил)пиперидин-1 -ил] маслена киселина

- [4-(4-хлор-1 Н-индол-3 -ил)пиперидин-1 -ил] пентанова киселина

- [4 - (5 -флуор-1 Н-индол-3 -ил)пипери дин-1 -ил] пентанова киселина

- [4-(7-хлор-1 Н-индол-3 -ил)пиперидин-1 -ил] пентанова киселина

6-[4-(4-флуор-1 Н-индол-3-ил)пиперидин-1 -ил]хексанова киселина

6-[4-(4-хлор-1 Н-индол-3-ил)пиперидин-1 -ил]хексанова киселина

6- [4 - (5 -флуор-1 Н-индол-3 -ил)пиперидин-1 -ил] хексанова киселина

6- [4-(6-хлор-1 Н-индол-3 -ил)пиперидин-1 -ил] хексанова киселина

6- [4-(7-хлор-1 Н-индол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]хексанова киселина

Получаване на съединенията от изобретението

Пример 1

1а, 5-флуор-3-{1-[2-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)етил]пиперидин-4ил}1Н-индол, хидрохлорид

Смес от 5-флуор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол (0.3 г), 1-(2-хлоретил)-

3,4-дихидрохинолин-2(1Н)-он (0.41 г) и триетиламин (0.75 г) в диметил формамид (5 мл) и бутанон (10 мл) кипи на обратен хладник в продължение на 6 часа. Сместа се концентрира под вакуум, а остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (елуент: етил ацетат / етанол / триетиламен 90:10:5). Получава се суров продукт, който се изолира като сол хидрохлорид от ацетон във вид на бяло кристално вещество (0.04 г). ’Н NMR (DMSO-d₆): 2.00-2.25 (m, 4Н); 2.60 (t, 2Н); 2.90 (t, 2Н); 2.95-3.10 (m, 1Н); 3.1027

3.30 (m, 4H); 3.70 (d, 2H); 4.35 (t,2H); 6.90 (t, 1H); 7.05 (t, 1H); 7.15-7.40 (m, 5H); 7.50 (d, 1H); 10.95 (уширен s, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 392 (MH+), 174.

lb, ________5-флуор-3-{1-[3-(1-оксо-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-ил)пропан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол, оксалат от 5-флуор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол и 1-(3-бромпропан-1-ил)-3,4дихидроизохинолин-1(2Н)-он. *Н NMR (DMSO-d₆):1.90-2.15 (m, 6Н); 2.95-

3.15 (m, 7Н); 3.55-3.60 (m, 6Н); 6.90 (t, 1Н); 7.20 (s, 1H);7.3O (d, 1H); 7.30-7.40 (m, 4H); 7.45-7.50 (m, 1H); 7.90 (d, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 406 (MH+), 188.

lc, ________5-флуор-3-{ 1-^4-( 1-оксо-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-ил)бутан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол, хидрохлорид от 5-флуор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол и 2-(4-бромбутан-1-ил)-3,4дихидроизохинолин-1(2Н)-он. ). ’HNMR (DMSO-d₆): 1.55-1.70 (m, 2Н); 1.70-

1.85 (m, 2Н);2.05 (d, 2Н); 2.10-2.25 (m, 2Н); 2.90-3.15 (7Н); 3.40-3.65 (m, 6Н);

6.90 (t, 1Н); 7.20 (s, 1Н);7.30 (d, 1Н); 7.30-7.40 (m, 2H); 7.40-7.55 (m, 2H); 7.90 (d, 1H); 10.75 (уширен s, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 420 (MH+).

Пример 2.

2a,_______5-флуор-3-{1-[3-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол, хидрохлорид

Смес от 5-флуор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол (5.0 г), 1-(3бромпропан-1-ил)-3,4-дихидрохинолин-2(1Н)-он (7.7 г) и калиев карбонат (7.0 г) в диметил формамид (40 мл) се нагрява при 100 °C в продължение на

2.5 часа. Сместа се охлажда, филтрува и концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (елуент: етил ацетат, след което етил ацетат/етанол 90:10) като се получава маслоподобен продукт с оранжев цвят (9.1 г). Посоченото съединение (1.8 г от свободната база) се изолира като сол хидрохлорид от тетрахидрофуран във вид на бяло кристално вещество (1.5 г). Ттоп. 210-212 °C. ^!Н NMR (DMSO-d₆): 2.00-2.20 (m, 6Н); 2.60 (t, 2Н); 2.90 (t, 2Н); 2.95-3.10 (ш, ЗН); 3.10-3.20 (m, 2Н); 3.55 (d, 2Н); 3.95 (t, 2Н); 6.90 (t, 1Н); 7.05 (t, 1Н); 7.15-7.30 (m, 4Н); 7.30-7.40 (m, 1Н);

7.50 (d, 1Н); 10.55 (уширен s, 1Н); 11.05 (s, 1Н). MS m/z: 406 (МН+).

Следващите съединения се получават по подобен начин

2Ь, 5-флуор-3-{1-Г5- (2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)пентан- 1-ил] пиперидин-4-ил)-1Н-индол, хидрохлорид от 5-флуор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол и 1-(5-бромпентан-1-ил )-3,4дихидрохинолин-2(1Н)-он. Ттоп. 199-200 °C. *Н NMR (DMSO-d₆): 1.30-1.40 (m, 2Н); 1.55-1.60 ( m, 2Н); 1.70-1.80 (m, 2Н); 2.05-2.15 (т, 4Н); 2.55 (t, 2Н);

2.85 (t, 2Н); 2.95-3.10 (т, 5Н); 3.55 (d, 2Н); 3.90 (t, 2Н); 6.90 (t, 1Н); 7.00 (t, 1Н); 7.15 (d, 1Н); 7.20-7.30 (т, ЗН); 7.30-7.35 (т, 1Н); 7.50 (d, 1Н); 12.20 (уширен s, 1Н); 11.05 (s, 1Н). MS m/z: 434 (МН+).

2с,_________5-хлор-З-{!-[3-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин- 1-ил)пропан- 1-ил] пиперидин-4-ил]-1Н-индол, хидрохлорид от 5-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол и 1-(3-бромпропан-1-ил)-3,4w дихидрохинолин-2(1Н)-он. Ттоп. 142-146 °C. ’Н NMR (DMSO-d₆): 1.95-2.15 (т, 6Н); 2.60 (t, 2Н); 2.90 (t, 2Н); 2.95-3.15 (ЗН); 3.15-3.20 (т, 2Н); 3.55 (d, 2Н); 3.95 (t, 2Н); 7.00-7.10 (т, 2Н); 7.20-7.30 (т, 4Н); 7.35 (d, 1Н); 7.75 (s, 1Н);

11.30 (уширен s, 1Н); 11.15 (s, 1Н). MS m/z: 422 (МН+), 188.

2d,__________5-хлор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин- 1-ил) бутан- 1-ил] пиперидин-4-ил]-1Н-индол, хидрохлорид от 5-хлор-З-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол и 1-(4-бромбутан-1-ил)-3,4дихидрохинолин-2(1Н)-он. Ттоп. 229-231 °C. *Н NMR (DMSO-d₆): 1.55-1.65 (m, 2Н); 1.70-1.80 (m, 2Н); 2.00-2.15 (m, 4Н); 2.55 (t, 2Н); 2.85 (t, 2Н); 2.9529

3.15 (m, 5H); 2.55 (d, 2H); 3.95 (t, 2H); 7.00 (t, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.15 (d, 1H);

7.20-7.30 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 10.05 (уширен s, 1H); 11.10 (s, 1H).

MS m/z: 436 (MH+).

2e,_________5-хлор-3-{1-Г5-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)пентан- 1-ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол, хидрохлорид от 5-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол и 1-(5-бромпентан-1-ил)-3,4дихидрохинолин-2(1Н)-он. Ттоп. 206-209 °C. 'Н NMR (DMSO-db): 1.30-1.40 (m, 2Н); 1.55-1.65 (m, 2Н); 1.70-1.80 (m, 2Н); 2.00-2.15 (m, 4Н); 2.55 (t, 2Н);

2.85 (t, 2Н); 2.95-3.10 (m, 4Н); 3.10-3.25 (m, 1Н); 3.55 (d, 2H); 3.90 (t, 2H); 7.00 (t, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.20-7.30 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.75 (s, 1H);

11.20 (уширен s, 1H); 11.15 (s, 1H). MS m/z: 450 (MH+),299.

2f,__________7-хлор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол, хидрохлорид от 7-хлор-З-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол и 1-(4-бромбутан-1-ил)-3,4дихидрохинолин-2(1Н)-он. Ттоп. 253-254 °C. ^]Н NMR (DMSO-d₆): 1.55-1.65 (m, 2Н); 1.75-1.85 (m, 2Н); 2.05-2.25 (m, 4Н); 2.55 (t, 2Н); 2.90 (t, 2Н); 2.95-

3.15 (m, 5Н); 3.55 (d, 2Н); 3.95 (t, 2Н); 6.95-7.05 (m, 2Н); 7.15-7.30 (m, 5Н);

7.70 (d, 1Н); 10.60 (уширен s, 1Н); 11.30 (s, 1H). MS m/z: 436 (MH+), 289.

t

2g, 5-флуор-3-{1-!'4-(3-оксо-3,4-дихидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-ил1 пиперидин-4-ил}-1Н-индол, хидрохлорид от 5-флуор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол и 4-(4-бромбутан-1-ил )-3,4дихидро-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он. Ттоп. 83-92 °C. *Н NMR (DMSO-d₆):

1.60-1.70 ( m, 2Н); 1.75-1.85 (m, 2Н); 2.00-2.20 (m, 4Н); 2.95-3.15 (m, 5Н); 3.55 (d, 2Н); 3.95 (t, 2Н); 4.65 (s, 2Н); 6.90 (t, 1Н); 7.00-7.05 (m, 2H); 7.05-7.15 (m,

1H); 7.20 (s, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.30-7.40 (m, 1H); 7.50 (d, 1H); 10.45 (уширен s,

1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 422 (MH+),273.

211, 5-хлор-3-{1-[4-(3-оксо-3,4-дихидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1Н-иидол, хидрохлорид от 5-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол и 4-(4-бромбутан-1-ил)-3,4-дихидро2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он. Ттоп. 222-224 °C. ^!Н NMR (DMSO-d₆): 1.60-

1.70 ( m, 2Н); 1.75-1.85 (m, 2Н); 2.05-2.15 (m, 4Н); 3.00-3.15 (m, 5Н); 3.55 (d, 2Н); 3.95 (t, 2Н); 4.65 (s, 2Н); 7.00-7.10 (m, 4Н); 7.20 (s, 1Н); 7.25 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 10.30 (уширен s, 1H); 11.15 (s, 1H). MS m/z: 438 (MH+), 291,204.

Пример 3

За, 5-флуор-3-{1-[3-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]-3,6дихидро-2Н-пиридин-4-ил}-1Н-индол, оксалат

Смес от 5-флуор-3-(3,6-дихидро-2Н-пиридин-4-ил)-1Н-индол (3.0 г) и калиев карбонат (6.2 г) в бутанон (250 мл) се загрява до температура на кипене на обратен хладник, след което се прибавя 1-(З-бромпропан-1-ил)-3,4дихидрохинолин-2(1Н)-он (5.0 г) в бутанон (50 мл). Получената смес кипи на обратен хладник в продължение на 10 часа, филтрува се и се концентрира под вакуум (7.7 г). Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (елуент: етил ацетат / триетиламин 100:5). Получава се суров продукт, който кристализира от тетрахидрофуран / етил ацетат. Посоченото съединение се изолира като сол оксалат от ацетон / тетрахидрофуран във вид на жълтеникави кристално вещество (1.7 г). Ттоп. 203-206 °C. ^!Н NMR (DMSO-d₆): 1.95-2.05 (m, 2Н); 2.55 (t, 2Н); 2.75 (s, 2Н); 2.85 (t, 2Н); 3.15 (t, 2Н); 3.35 (s, 2Н); 3.80 (s, 2Н); 3.95 (t, 2Н); 6.05 (s, 1Н); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.15-

7.30 (m, ЗН); 7.35-7.45 (m, 1H); 7.50-7.60 (m, 2H); 11.50 (s, 1H). MS m/z: 404 (MH+), 218.

Следните съединения се получават по подобен начин:

ЗЬ, 5-флуор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]-3,6дихидро-2Н-пиридин-4-ил}-1Н-индол, хидрохлорид от 5-флуор-3-(3,6-дихидро-2Н-пиридин-4-ил)-1Н-индол и 1-(4бромбутан-1-ил)-3,4-дихидрохинолин-2(1Н)-он. Ттоп. 124-125 °C. ^!Н NMR (DMSO-d₆): 1.55-1.65 (m, 2Н); 1.80 (q, 2Н); 2.55 (t, 2Н); 2.75 (d, 1Н); 2.85-2.95 (m, ЗН); 3.15-3.30 (m, ЗН); 3.55-3.65 (m, 1H); 3.75 (d, 1H); 3.90-4.00 (m, 3H);

6.10 (s, 1H); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.20-7.30 (m, 2H); 7.40-7.45 (m, 1H); 7.55-7.65(m, 2H); 10.70 (уширен s, 1H); 11.50 (s, 1H). MS m/z: 418 (MH+), 231.

3c, 5-флуор-3-{l-[5-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин- 1-ил)пентан- 1-ил]-3,6дихидро-2Н-пиридин-4-ил}-1Н-индол, оксалат от 5-флуор-3-(3,6-дихидро-2Н-пиридин-4-ил)-1Н-индол и 1-(5бромпентан-1-ил)-3,4-дихидрохинолин-2(1Н)-он. Ттоп. 205-207 °C. *Н NMR (DMSO-d₆): 1.35 (t, 2Н); 1.55 (t, 2Н); 1.75 (t, 2Н); 2.55 (t, 2Н); 2.75 (s, 2Н); 2.85 (t, 2Н); 3.10 (t, 2Н); 3.35 (s, 2Н); 3.80 (s, 2Н); 3.90 (t, 2Н); 6.10 (s, 1Н); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.20-7.30 (m, 2H); 7.40-7.45 (m, 1H); 7.55-7.60 (m, 2H); 11.50 (s, 1H). MS m/z: 432 (MH+), 245.

Пример 4

4,_________5-флуор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол, хидрохлорид

Смес от 5-флуор-3-{ 1-[4-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1ил]-3,6-дихидро-2Н-пиридин-4-ил}-1Н-индол (3.5 г), етанол (100 мл), оцетна киселина (100 мл) и платинен оксид (0.4 г) се клатят под налягане 3 атм. В продължение на 16 часа. Сместа се филтрува, изпарява под вакуум до около 100 мл, а след това се изсипва върху лед и се прибавя амоняк до основно pH. Водната фаза се екстрахира с етил ацетат, а обединените органични фази се промиват със солеви разтвор, сушат се (MgSO₄) и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (елуент: етил ацетат/триетиламин 100:4). Получава се суров продукт (2.0 г).

''W'

Посоченото съединение се изолира като сол хидрохлорид от етил ацетат във вид на бяло кристално вещество (2.0 г). Ттоп. 212-213 °C. ’Н NMR (DMSOd₆): 1.55-1.65 (m, 2Н); 1.75-1.85 (m, 2Н);2.00-2.20 (m, 4Н); 2.55 (t, 2Н); 2.85 (t, 2Н); 2.95-3.15 (т, 5Н); 3.55 (d, 2Н); 3.95 (t, 2Н); 6.90 (t, 1Н); 7.00 (t, 1Н); 7.15 -

7.30 (т, 4Н); 7.30-7.40 (т, 1Н); 7.50 (d, 1Н); 10.55 (уширен s, 1Н); 11.05 (s, 1Н). MS m/z: 420 (МН+), 273, 202.

Пример 5

5а, 5-(Ьлуор-1-метил-3-{1-[3-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол, оксалат

Суспензия от натриев нидрид (0.5 г, 60% в минерално масло) и диметил формамид (бОмл) се темперират на 22-24 °C, след което се прибавя 5 -флуор-3 - {1 - [3 -(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)пропан-1 -ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол (4.9 г) в диметил формамид (50 мл). Получената смес се бърка 25 минути при стайна температура, след което при температура 22-27 °C се прибавя разтвор на метил йодид (2.0 г) в диметил формамид (15 мл). Получената смес се бърка 1 час при 22 °C и се изсипва върху лед. Водната фаза се екстрахира с етил ацетат, а обединените органични фази се промиват със солеви разтвор, сушат се (MgSOi) и се концентрират под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (елуент: етил ацетат/хептан/триетиламин 50:50:5). Получава се продукт във вид на оранжево масло (2.4 г). Споменатото съединение се изолира като сол оксалат от ацетон във вид на бяло кристално вещество (0.6 г). Ттоп. 188-189 °C. ’Н NMR (DMSO-d₆): 1.85-2.05 (m, 4Н);2.10 (d, 2Н); 2.55 (t, 2Н); 2.90 (t, 2Н); 2.95-3.05 (ш, ЗН); 3.10 (t, 2Н); 3.50 (d, 2Н); 3.75 (s, ЗН);

3.95 (t, 2Н); 6.95 -7.05 (m, 2Н); 7.15 -7.30 (m, 4Н); 7.35-7.45 (m, 2Н). MS m/z: 420 (МН+), 188.

5Ь, 5-флуор-1-метил-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1wi]пиперидин-4-ил}-1 Н-индол, хидрохлорид

-флуор-3 - {1 - [4-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)бутан-1 -ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол и метил йодид. Ттоп. 177-179 °C. 'Н NMR (DMSO-d₆): 1.55-1.65 (m, 2Н); 1.75-1.85 (m, 2Н); 2.00-2.15 (m, 4Н); 2.55 (t, 2Н); 2.90 (t, 2Н); 2.95-3.15 (m, 5Н); 3.55 (d, 2Н); 3.75 (s, ЗН); 3.95 (t, 2Н); 6.95 7.05 (m, 2Н); 7.15 (d, 1Н); 7.20-7.30 (m, ЗН); 7.35-7.45 (m, 1H); 7.55 (d, 1H); 11.40 (уширен s, 1H). MS m/z: 434 (MH+).

5c,_____1-(бутан-1 -ил)-5-флуор-3-{l-[4-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил) бутан-1-ил]-3,6-дихидро-2Н-пиридин-4-ил}-1 Н-индол,оксалат от 5 -флуор-3 - {1 - [4-(2-оксо-3,4-дихи дро-2Н-хинолин-1 -ил )бутан-1 -ил] -

3,6-дихидро-2Н-пиридин-4-ил}-1Н-индол и бутил бромид. Ттоп. 152-154 °C. ’Н NMR (DMSO-d₆): 0.90 (t, ЗН); 1.20-1.30 (m, 2Н); 1.55-1.65 (m, 2Н); 1.65-

1.80 (m, 4Н); 2.55 (t, 2Н); 2.75 (s, 2Н); 2.85 (t, 2Н); 3.10 (t, 2Н); 3.35 (s, 2Н);

3.80 (s, 2Н); 3.95 (t, 2Н); 4.15 (t, 2Н); 6.10 (s, 1Н); 6.95 -7.05 (m, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.20-7.30 (m, 2H); 7.50-7.55 (m, 1H); 7.55-7.70 (m, 2H). MS m/z: 474 (MH+), 231.

Пример 6

6a, 5-флуор-3-{1-13-(3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропан-1ил]пиперидин-4-ил}-1 Н-индол, оксалат

Смес от 5-флуор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол (3.0 г), бутанон (200 мл), тетрахидрофуран (100 мл), метанол (50 мл) и триетиламин (2.4 мл) се загрява до температура на кипене на обратен хладник, след което се прибавя разтвор на 3-хлор-1-(3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан-1-он (3.5 г) в бутанон (60 мл). Сместа кипи 30 часа на обратен хладник. Прибавят се допълнително количество 3-хлор-1-(3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2ил)пропан-1-он (2.0 г) и триетиламин (1.6 мл) в тетрахидрофуран (50 мл).

Получената смес кипи на обратен хладник още 12 часа. Сместа се охлажда, филтрува и концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (елуент: етил ацетат/етанол/триетиламин 100:4:4) и се получава суров продукт. Посоченото съединение се изолира като сол оксалат във вид на бяло кристално вещество 0.75 г). Ттоп. 206209°С. ’Н NMR (DMSO-d₆): 1.95 (q, 2Н); 2.05-2.15 (ш,2Н); 2.80 (t, 0.8Н); 2.90 (t, 1.2Н); 2.90-3.10 (m, 5Н); 3.30 (t, 2Н); 3.55 (d, 2Н); 3.70 (t, 2Н); 4.65 (s,

I. 20Н); 4.70 (s, 0.80H); 6.85-6.95 (m, 1H); 7.15-7.25 (m, 5H); 7.30-7.40 (m, 1H);

7.40 (d, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 406 (MH+), 231.

Следващите съединения се получават по подобен начин:

6Ь, 1-хлор-3-[1-[3-(3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропан-1ил]пиперидин-4-ил}-1 Н-индол, хидрохлорид от 7-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1 Н-индол и 3-бром-1-(3,4-дихидро-1Низохинолин-2-ил)пропан-1-он. *HNMR (DMSO-d₆): 2.05-2.25 (m, 4Н); 2.80 (t, 0.8Н); 2.95 (t, 1.2H); 3.00-3.20 (m, 5H); 3.30-3.45 (m, 2H); 3.55-3.65 (m, 2H); 3.65-3.75 (m, 2H); 4.65 (s, 1.20H); 4.75 (s, 0.80H); 7.00 (t, 1H); 7.15-7.25 (m, 6H); 7.70 (d, 1H); 10.70 (уширен s, 1H); 11.30 (s, 1H). MS m/z: 422 (MH+), 247.

6c, 5-хлор-3-{1-[4-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1 Н-индол, хидрохлорид от 5-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1 Н-индол и 4-хлор-1-(3,4-дихидро-2Нхинолин-1-ил)бутан-1-он. Ттоп. 158-162 °C. ^!Н NMR (DMSO-d₆): 1.85-1.95 (m, 2Н); 1.95-2.20 (m, 6Н); 2.60-2.75 (m, 4Н); 2.95-3.15 (m, 5Н); 3.55 (d, 2Н);

3.70 (t, 2Н); 7.05-7.25 (m, 6Н); 7.40 (d, 1Н); 7.75 (s, 1H); 10.45 (уширен s, 1H);

II. 15 (s, 1H). MS m/z: 436 (MH+), 303.

Пример 7

7, 5-4злуор-3-{1-[4-(3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1-пл] пиперидин-4-ил}-1Н-индол

Смес от 5-флуор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол (3.0 г), бутанон (200 мл), тетрахидрофуран (200 мл), метанол (30 мл), калиев йодид (11.4 г) и триетиламин (7.6 мл) се загряват до температура на кипене на обратен хладник, след което се прибавя разтвор на 4-хлор-1-(3,4-дихидро-1Низохинолин-2-ил)бутан-1-он (14.6 г) в бутанон (50 мл). Сместа кипи 2 часа на обратен хладник, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (елуент: етил ацетат/ етанол/триетиламин 100:5:5) като се получава суров продукт. Посоченото съединение се изолира като свободна база от етил ацетат във вид на бяло кристално вещество (0.9 г). Ттоп. 146-148 °C. ’Н NMR (DMSO-d₆): 1.55-1.70 (m, 2Н); 1.70-1.80 (m, 2Н); 1.85-1.95 (m, 2Н); 2.00 (q, 2Н); 2.30 (q, 2Н); 2.35-

2.45 (ш, 2Н); 2.60-2.70 (m, 1Н); 2.75 (t, 0.8Н); 2.80-3.00 (m, 3.2Н); 3.65 (t, 2Н); 4.60 (s, 1.2Н); 4.70 (s, 0.8Н); 6.85-6.95 (m, 1Н); 7.10-7.20 (m, 5Н); 7.25 (d,lH); 7.30-7.35 (m, 1Н); 10.85 (s, 1H). MS m/z: 420 (MH+), 202.

Пример 8

8, 5-хлор-3-{ 1-(4-(3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол

Смес от 5-флуор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол (3.0 г), бутанон (200 мл) и триетиламин (8.9 мл) се загряват до температура на кипене на обратен хладник, след което се прибавя разтвор на 4-хлop-1-(3,4-дихидро-1Низохинолин-2-ил)бутан-1-он (15.2 г) в бутанон (80 мл). Сместа кипи 6 часа на обратен хладник. Получената смес се филтрува и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (елуент: етил ацетат/етанол/триетиламин 100:4:4) като се получава суров продукт. Посоченото съединение се изолира като свободна база от етил ацетат във вид на бяло кристално вещество (0.6 г). Ттоп. 172-175 °C. *Н NMR (DMSO-d₆):

1.55-1.65 (m, 2Н); 1.65-1.75 (m, 2Н); 1.90 (s, 2Н); 2.00 (q, 2Н); 2.30 (q, 2Н);

2.40 (q, 2Н); 2.65-2.80 (m, 1.8Н); 2.80-3.00 (m, 3.2Н); 3.70 (t, 2H); 4.60 (s,

I. 2H); 4.70 (s, 0.80H); 7.05 (d, 1H); 7.10-7.25 (m, 5H); 7.35 (d, 1H);7.55 (s, 1H);

II. 00 (s, 1H). MS m/z: 436 (MH+), 202.

Пример 9

9a,_________5-флуор-3-{1-[3-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол, дихидрохлорид

Суспензия на литиево алуминиев хидрид (0.94 г) в тетрахидрофуран (40 мл) се бърка при 5°С, след което се прибавя концентрирана сярна киселина (1.2 г) в тетрахидрофуран (20 мл). Сместа се бърка 60 минути при 7°С и се прибавя 5-флуор-3-{1-[3-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол (2.0 г) в тетрахидрофуран (60 мл). Получената смес се бърка 60 минути при 5°C и се обработва по стандартни методи. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (елуент етил ацетат) и се получава суров продукт във вид на безцветно масло. Посоченото съединение се изолира като сол дихидрохлорид от тетрахидрофуран във вид на бяло кристално вещество (1.0 г). Ттоп. 230236°С. ’Н NMR (DMSO-d₆): 1.95 (t, 2Н); 2.00-2.30 (m, 4Н); 2.75 (t, 2Н); 2.95-

3.20 (m, 5Н); 3.30 (t, 2Н); 3.40 (t, 2Н); 3.55 (d, 2Н); 6.20 (уширен s, 1Н); 6.70 (уширен s, 1Н); 6.95 (m, 2Н); 7.00 (d, 1Н); 7.10 (t, 1Н); 7.20 (s, 1Н); 7.30-7.40 (т, 1Н); 7.50 (d, 1Н); 10.95 (уширен s, 1Н); 11.05 (s, 1Н). MS m/z: 392 (МН+), 259.

9Ь,_________5-флуор-3-{1-[4-(3,4-дихидро~2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил] пиперидин-4-ил1-1Н-индол, дихидрохлорид от 5 -флуор-3 - {1 - [4-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)бутан-1 -ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол. Ттоп. 207-212°С. ’Н NMR (DMSO-d₆): 1.65 (s, 2Н); 1.80-1.90 (m, 2Н); 1.95 (s, 2Н); 2.05 (d, 2Н); 2.20 (q, 2Н); 2.65-2.80 (m, 2Н); 2.95-3.25 (m, 4Н); 3.15-3.25 (m, 1Н); 3.35 (s, 4H); 3.55 (d, 2H); 4.65 (уширен s); 5.55-6.95 (m, ЗН); 7.00 (s, 1H); 7.10 (s, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.30-7.40 (m, 1H); 7.55 (d, 1H); 11.75 (уширен s, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 406 (MH+), 274.

9c,_________5-())луор-3-{1-[5-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол, дихидрохлорид от 5-флуор-3 - {1 -[5-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)пентан-1 -ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол. Ттоп. 155-158 °C. ^]Н NMR (DMSO-d₆): 1.30-1.45 (m, 2Н); 1.65 (s, 2Н); 1.75-1.80 (m, 2Н); 1.95 (s, 2Н); 2.20 (q, 2Н); 2.75 (s, 2Н);

2.95-3.10 (ш, 5Н); 3.35 (s, 4Н); 3.55 (d, 2Н); 5.05 (уширен s); 6.70-7.15 (m, 4Н);

6.90 (t, 1Н); 7.20 (s, 1H); 7.30-7.40 (m, 1H); 7.50 (d, 1H); 10.75 (уширен s, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 420 (MH+), 287.

9d,__________5-хлор-3-{ 1-(3-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол, дихидрохлорид от 5 -хлор-3 - {1 - [3 -(2-оксо-3,4-дихи дро-2Н-хинол ин-1 -ил)пропан-1 -ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол. Ттоп. 201-204 °C. ’Н NMR (DMSO-d₆): 1.95 (t, 2Н); 2.00-2.25 (m, 6Н); 2.75 (t, 2Н); 3.00-3.20 (m, 5Н); 3.30 (t, 2Н); 3.40 (t, 2Н);

3.55 (d, 2Н); 6.40 (уширен s); 6.65 (s, 1Н); 6.85 (s, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.00-7.10 (m, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 10.85 (уширен s, 1H); 11.20 (s, 1H). MS m/z: 408 (MH+), 275.

9e, 5-хлор-3-( 1-(4-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин4-ил}-1Н-индол, дихидрохлорид от 5 -хлор-3 - {1 - [4-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)бутан-1 -ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол. Ттоп. 140-145 °C. 'Н NMR (DMSO-d₆): 1.65 (s, 2Н); 1.80-1.90 (m, 2Н); 1.95 (s, 2Н); 2.00-2.25 (m, 4Н); 2.75 (s, 2Н); 2.95-3.25 (m, 5Н); 3.35 (s, 5Н); 3.55 (d, 2Н); 6.75 (уширен s, 1Н); 6.90 (уширен s , 1Н); 7.00 (s, 1Н); 7.05-7.15 (m, 2Н); 7.20 (s, 1Н); 7.40 (d, 1Н); 7.80 (s, 1Н); 10.70 (уширен s, 1Н); 11.20 (s, 1Н). MS m/z: 422 (МН+), 289, 188.

9f,___________5-хлор-3-{1-(5-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)пентан- 1-ил] пиперидин-4-ил]-1Н-индол, дихидрохлорид от 5-хлор-3-{ 1-[5-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол. Ттоп. 101-106 °C. 'll NMR (DMSO-d₆): 1.30-1.45 (m, 2Н); 1.65 (s, 2Н); 1.70-1.85 (m, 2Н); 1.95 (s, 2Н); 2.00-2.25 (m, 4Н); 2.75 (s, 2Н); 2.95-3.25 (m, 5Н); 3.35 (s, 4Н); 3.55 (d, 2Н); 6.80 (уширен s, 1Н); 6.90-7.15 (m, 4Н); 7.20 (s, 1Н); 7.35 (d, 1Н); 7.75 (s, 1Н); 10.70 (уширен s, 1Н); 11.20 (s, 1Н). MS m/z: 436 (МН+), 303.

7-хлор-3-( 1-(4-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин4-ил]-1Н-индол, дихидрохлорид от 7-хлор-З- {1 -[4-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)бутан-1 -ил] * пиперидин-4-ил}-1Н-индол. Ттоп. 214-219 °C. ^!Н NMR (DMSO-d₆): 1.65 (s, 2Н); 1.80-1.90 (m, 2Н); 1.95 (s, 2Н); 2.00-2.15 (m, 2Н); 2.15-2.30 (m, 2Н); 2.70 (s, 2Н); 2.95-3.15 (m, 5Н); 3.35 (s, 4Н); 3.55 (d, 2Н); 6.70 (уширен s, 1Н); 6.85 (уширен s , 1Н); 6.95-7.05 (m, 2Н); 7.10 (s, 1Н); 7.15-7.25 (m, 2Н); 7.70 (d, 1Н);

10.80 (уширен s, 1Н); 11.30 (s, 1Н). MS m/z: 422 (МН+), 289, 188.

9h, 5-флуор-1-метил-3-{ 1-(3-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1ил]пиперидин-4-ил]-1Н-индол, дихидрохлорид от 5 -флуор-1 -метил-3 - {1 - [3 -(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил) пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол. Ттоп. 202-206 °C. ^!Н NMR (DMSO39 d₆): 1.85-1.95 (m, 2H); 2.00-2.10 (m, 4H); 2.10-2.25 (m, 2H); 2.65-2.75 (m, 2H);

2.95- 3.15 (m, 5H); 3.25-3.35 (m, 2H); 3.35-3.40 (m, 2H); 3.55 (d, 2H); 3.75 (s, 3H); 6.65 (уширен s, 1H); 6.80 (уширен s, 1H); 6.90-7.10 (m, 3H); 7.20 (s, 1H); 7.35-7.45 (m, 1H); 7.55 (d, 1H); 10.90 (уширен s, 1H). MS m/z: 406 (MH+), 273.

9i, 5-флуор-1 -метил-3-(1-(4-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил] пиперидин-4-ил]-1Н-индол, оксалат от 5 -флуор-1 -метил-3 - {1 - [4-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин- 1-ил) бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол. Ттоп. 123-125°С. ^!Н NMR (DMSOd₆): 1.50-1.60 (m, 2Н); 1.65-1.75 (m, 2Н); 1.80-1.90 (т, 2Н); 1.90-2.00 (т, 2Н);

2.10 (d, 2Н); 2.60-2.70 (т, 2Н); 2.95-3.10 (т, 5Н); 3.20-3.30 (т, 4Н); 3.50 (d, 2Н); 3.75 (s, ЗН); 6.45 (t, 1Н); 6.60 (d, 1Н); 6.85 (d, 1Н); 6.95-7.05 (т, 2Н); 7.20 (s, 1Н); 7.40-7.45 (т, 2Н). MS m/z: 420 (МН+), 287.

9], 5-флуор-3-{ 1-(4-(3,4-дихидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-ил] пиперидин-4-ил]-1Н-индол, дихидрохлорид от 5-флуор-3-{ 1-[4-(3-оксо-3,4-дихидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил) бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол. Ттоп. 179-186 °C. 'Н NMR (DMSOd₆): 1.55-1.65 (m, 2Н); 1.75-1.90 (m, 2Н); 2.00-2.10 (m, 2Н); 2.15-2.25 (m, 2Н);

2.95- 3.25 (m, 5Н); 3.25-3.40 (т, 4Н); 3.55 (d, 2Н); 4.15-4.25 (т, 2Н); 6.55 (t, 1Н); 6.65 (d, 1Н); 6.70-6.80 (т, 2Н); 6.90 (t, 1Н); 7.20 (s, 1Н); 7.30-7.40(т, 1Н);

7.55 (d, 1Н); 10.80 (уширен s, 1Н); 11.05 (s, 1Н). MS m/z: 408 (МН+), 273, 190.

9k, 5-хлор-3-{ 1-(4-(3,4-дихидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-ил] пиперидин-4-ил]-1Н-индол, дихидрохлорид от 5-хлор-З-{1 -(4-(3-оксо-3,4-дихидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол. Ттоп. 186-190 °C. ^!Н NMR (DMSO-d₆): 1.551.65 (m, 2Н); 1.70-1.85 (m, 2Н); 2.00-2.20 (m, 4Н); 2.95-3.25 (m, 5Н); 3.25-3.40 (m, 4Н); 3.55 (d, 2Н); 4.15-4.20 (m, 2Н); 6.55 (t, 1Н); 6.65 (d, 1H); 6.70-6.80 (m,

2Н); 7.05 (d, 1Н); 7.20 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 10.50 (уширен s, 1H);

11.15 (s, 1H). MS m/z: 424 (MH+), 289, 190.

91,_____5-4)луор-3-{1-[3-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]-3,6дихидро-2Н-пиридин-4-ил}-1 Н-индол, дихидрохлорид от 5 -ф луор-3 - {1 - [3 -(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)пропан-1 -ил] -3,6-дихидро-2Н-пиридин-4-ил}-1Н-индол. Ттоп. 220-223°С. 'Н NMR (DMSO-d₆): 1.85-2.00 (m, 2Н); 2.05-2.10 (m, 2Н); 2.70-2.80 (m, 4Н); 2.90-3.00 (m, 1Н); 3.15-3.30 (m, 2H); 3.30-3.35 (m, 2H); 3.40 (t, 2H); 3.55-3.65 (m, 1H);

. 3.70-3.80 (m, 1H); 4.00 (d, 1H); 6.10 (s, 1H); 6.70 (уширен s, 1H); 6.90 (уширен s, 1H); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.05-7.10 (m, 1H); 7.40-7.45 (m, 1H); 7.55-7.65 (m, 2H); 11.10 (уширен s, 1H); 11.60 (s, 1H). MS m/z: 390 (MH+), 203, 146.

9m, 5-флуор-З-{l-[4-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)бутан-1-ил]-3,6дихидро-2Н-пиридин-4-ил}-1 Н-индол, дихидрохлорид от 5-флуор-З- {1 -[4-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)бутан-1 -ил]-

3,6-дихидро-2Н-пиридин-4-ил}-1Н-индол. Ттоп. 198-200°С. *Н NMR (DMSOd₆): 1.60-1.75 (m, 2Н); 1.80-1.90 (m, 2Н); 1.95 (s,2H); 2.70-2.80 (m, 4Н); 2.853.00 (m, 1Н); 3.15-3.30 (m, 4Н); 3.30-3.40 (m, 2Н); 3.55-3.65 (m, 1Н); 3.70-3.80

- (m, 1H); 3.95 (d, 1H); 6.10 (s, 1H); 6.80 (уширен s, 1H); 6.90-7.20 (m, 3H); 7.00 (t, 1H); 7.40-7.45 (m, 1H); 7.55-7.65 (m, 2H); 10.95 (уширен s, 1H); 11.55 (s, 1H). MS m/z: 404 (MH+), 271,217.

9n, 5-флуор-3-{1-Г5-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-11л]-3,6дихидро-2Н-пиридин-4-ил}-1 Н-индол, дихидрохлорид от 5-флуор-З- {1 -[5-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)пентан-1 -ил]-

3,6-дихидро-2Н-пиридин-4-ил}-1Н-индол. Ттоп. 167-169°С. ’Н NMR (DMSOd₆): 1.30-1.45 (m, 2Н); 1.70 (s, 2Н); 1.75-1.90 (m, 2Н); 2.00 (s, 2Н); 2.70-2.85 (m, ЗН); 2.85-3.00 (m, 1Н); 3.05-3.20 (m, 2H); 3.20-3.30 (m, 1H); 3.35 (s, 2H); 3.5541

3.65 (m, 1H); 3.70-3.80 (m, 1H); 3.95 (d, 1H); 6.10 (s, 1H); 6.80-7.25 (m, 4H);

7.00 (t, 1H); 7.40-7.45 (m, 1H); 7.55-7.65 (m, 2H); 11.00 (s, уширен s, 1H); 11.60 (s, 1H). MS m/z: 418 (MH+), 231, 188.

Пример 10

10a, 4-4}луор-3{1-[3-(3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропан-1ил]пиперидин-4-ил}1Н-индол

Полимерно свързана 3-[1-(4-флуор-1Н-индол)пиперидин-1ил]пропионова киселина (0.1 г, 0.08 ммол) и сух дихлорметан (1 мл) се смесват в епруведка. Сместа се охлажда до 0°С и се обработва в продължение на 2 часа с 2М разтвор на тионилхлорид (0.4 мл, 0.8 ммол) в дихлорметан. Смолата се филтрува и промива със сух дихлорметан (3x1 мл), повторно се диспергира в дихлорметан (1 мл) и се обработва в продължение на 3 часа при стайна температура с 3,4-дихидро-1Н-изохинолин (0.05 г, 0.4 ммол). Смолата се филтрува и промива с дихлорметан (3x1 мл), смес на дихлорметан:триетиламен (3x1 мл) и сух дихлорметан (3x1 мл). Смолата се обработва 1 час с 1 мл смес на натриев метоксид (2 мл, 5N натриев метоксид в метанол), метанол (50 мл) и тетрахидрофуран (50 мл). След филтруване, смолата се промива с метанол (1 мл). Обединените филтрати се поставят в предварително подготвена йонообменна колона (500 мг SCX колона, търговски продукт на Analytical Instruments, part. no. 1210-2040), промива се с ацетонитрил (1 мл) и метанол (1 мл). Продуктът се елуира с 4М метанолен разтвор на амоняк. След изпаряване на летливите разтворители, суровият продукт се пречиства с препаративна HPLC хроматография с обръщане на фазите. Полученият разтвор последователно се поставя в йонообменна колона, промива се с ацетонитрил (1 мл) и метанол (1 мл). Продуктът се елуира с 4М метанолен разтвор на амоняк. Изпаряването на летливите разтворители води до получаването на посоченото съединение във вид на жълто масло (5 мг, 12 цмол). LC/MS (m/z) 406 (МН+), RT=3.61, чистота: 66%.

Следващите съединения се получават по подобен начин (10b-10m) или чрез използването на 3,4-дихидро-2Н-хинолин (10n-10z):

10b, 4-флуор-3[1-[4-(3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-1и1)-4-оксобутан-1пл]пиперидин-4-ил}-1Н-индол

LC/MS (m/z) 420 (МН+), RT=3.69, чистота:93%

10с, 4-флуор-3{1-Г6-(3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-оксохексан-1ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол

LC/MS (m/z) 448 (МН+), RT=3.81, чистота:97%

10d, 4-хлор-3{ 1-(4-(3,4-дг4хидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1-ил] пиперидин-4-ил} 1Н-индол

LC/MS (m/z) 436 (МН+), RT=3.86, чистота: 97%

10е, 4-хлор-3[1-[5-(3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-ил)-5-оксопентан-1ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол

LC/MS (m/z) 450 (МН+), RT=3.87, чистота: 81%

10f, 4-хлор-3{1-[6-(3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-оксохексан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол

LC/MS (m/z) 464 (МН+), RT=3.97, чистота: 86%

10g, 5-флуор-З (1-(5-(3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-ил)-5-оксопентан-1ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол

LC/MS (m/z) 434 (МН+), RT=3.67, чистота: 93% lOh, 5-флуор-3{ 1-(6-(3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-6-оксохексан-1ил]пиперидин-4-ил1-1Н-индол

LC/MS (m/z) 448 (MH+), RT=3.79, чистота: 89% lOi, 6-хлор-3{1-(3-(3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол

LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT=3.80, чистота: 85%

10k 6-хлор-3{ 1-(6-(3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-оксохексан-1-11л] пиперидин-4-ил}-1Н-индол

LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT=3.98, чистота: 87%

10k, 7-хлор-3{1-{4-(3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол

LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT=3.85, чистота: 98%

101, 7-хлор-3 {1-75-(3,4-дихидро- 1Н-изохинолин-2-ил)-5-оксопентан-1 ил ]пиперидин-4-ил}-1Н-индол

LC/MS (m/z) 450 (МН+), RT=3.85, чистота: 96%

10m, 7-хлор-3(1-(6-(3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-оксохексан-1ил ]пиперидин-4-ил}-1Н-индол

LC/MS (m/z) 464 (МН+), RT=3.96, чистота: 97%

10п, 4-флуор-3{ 1-(3-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-3-оксопропан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол

LC/MS (m/z) 406 (МН+), RT=3.67, чистота: 82%

10ο, 4-флуор-3{ 1-(4-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1 Н-индол

LC/MS (m/z) 420 (МН+), RT=3.78, чистота: 84%

10р, 4-хлор-3{1-(3-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-3-оксопропан-1-ил] пиперидин-4-ил]-1 Н-индол

LC/MS (m/z) 422 (МН+), RT=3.85, чистота: 97%

10q, 4-хлор-3{1-(4-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1 Н-индол

С---------1-------LC/MS (m/z) 436 (МН+), RT=3.97, чистота: 92%

Or, 5-флуор-З{1-(3-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-3-оксопропан-Нил] пиперидин-4-ил}-1 Н-индол

LC/MS (m/z) 406 (МН+), RT=3.63, чистота: 97%

10s, 5-сЬлуор-3{1-[4-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1 Н-индол

LC/MS (m/z) 420 (МН+), RT=3.73, чистота: 96% '’ww

10t, 5-флуор-3{1-[5-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-5-оксопентан-1-ил1 пиперидин-4-ил}-1 Н-индол

LC/MS (m/z) 434 (МН+), RT=3.76, чистота: 97%

10u, 5-флуор-3{1-(6-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-6-оксохексан-1-ил] пиперидин-4-ил]-1 Н-индол

LC/MS (m/z) 448 (МН+), RT=3.88, чистота: 97%

ΙΟν, 6-хлор-3( 1-(3-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-3-оксопропан-1-ил] пиперидин-4-ил1-1Н-индол

LC/MS (m/z) 422 (МН+), RT=3.88, чистота: 90%

10w, 6-хлор-3{1-(6-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-6-оксохекссш-1-ил] пиперидин-4-ил!-1Н-индол

LC/MS (m/z) 464 (МН+), RT=4.09, чистота: 96%

10х, 7-хлор-3{ 1-(4-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол

LC/MS (m/z) 436 (МН+), RT=3.91, чистота: 98%

10у, 7-хлор-3( 1-(5-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-5-оксопентан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол

LC/MS (m/z) 450 (МН+), RT=3.93, чистота: 96%

10z, 7-хлор-3(1-(6-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-6-оксохексан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол

LC/MS (m/z) 464 (МН+), RT= 4.05, чистота: 97%

Пример 11

11а,_____5-(Ьлуор-3-{1-[4-(3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-ил)бутан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индол, диоксалат

Смес от 5-флуор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол (5.0 г), триетиламин (6.35 мл) и тетрахидрофуран (500 мл) се охлаждат до 7°С и се прибавя смес на сукцинов анхидрид (2.5 г) в тетрахидрофуран (50 мл). Сместа се бърка 2 часа при 8-10 °C и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се разтваря в етил ацетат и органичната фаза се промива със студен 2N воден разтвор на солна киселина и солеви разтвор. Органичната фаза се суши (MgSO₄), филтрува се и се концентрира под вакуум (6.4 г). Остатъкът (1.5 г) и

3,4-дихидро-1Н-изохинолин (0.63 г) се разтварят в смес от ацетонитрил (25 мл) и диметилформамид (10 мл). Получената смес се охлажда (5°С) и се прибавя 1,3-дициклохексилкарбодиимид (1.0 г). Сместа се бърка 16 часа при стайна температура, филтрува се и се изсипва в солеви разтвор. Водната фаза се екстрахира с етил ацетат и тетрахидрофуран, а комбинираната органична фаза се промива със солеви разтвор, суши се (MgSO₄) и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (елуент: етил ацетат). Получава се бяло твърдо вещество (1.0 г), което впоследствие се прибавя към смес на алан в тетрахидрофуран (100 мл) при 510 °C. Аланът се получава от литиево алуминиев хидрид (0.55 г) и концентрирана сярна киселина (0.72 г). Сместа се гаси с вода (1 мл), 15% воден разтвор на натриева основа (0.5 мл) и вода (2.5 мл). Получената смес се суши (MgSO₄), филтрува се и се концентрира под вакуум. Посоченото съединение кристализира от ацетон като сол диоксалат (0.8 г). Ттоп. 105-111 °C. *Н NMR (DMSO-d₆): 1.75 (s, 4Н); 1.85-2.05 (m, 2Н); 2.10 (d, 2Н); 2.90-3.20 (m, 9Н); 3.25 (t, 2Н); 3.50 (d, 2Н); 4.15 (s, 2Н); 6.85-6.95 (m, 1Н); 7.10-7.25 (ш, 5Н); 7.30-7.45 (m, 2Н); 11.05 (s, 1Н). MS m/z: 406 (МН+), 273, 188.

Следното съединение се получава по подобен начин:

lib, 5-флуор-3-{1-Г4-(6,7-диметокси-3,4-дихидро-2Н-изохинолин-2-ил) бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол, диоксалат от 5-флуор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол и 6,7-диметокси-3,4-дихидроΙΗ-изохинолин. Ттоп. 98-105°С. 'Н NMR (DMSO-d₆): 1.75 (s, 4Н); 1.85-2.00 (m, 2Н); 2.10 (d, 2Н); 2.90-3.15 (m, 9Н); 3.30 (s, 2Н); 3.50 (d, 2Н); 3.75 (d, 6Н);

4.10 (s, 2Н); 6.75 (s, 1Н); 6.80 (s, 1H); 6.90-6.95 (m, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.30-7.45 (m, 2H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 466 (MH+), 273, 248.

Фармацевтични изпитания

Продуктите на изобретението са изпитани по добре познати и надеждни тестове. Тестовете са следните:

Инхибиране на свързването на [³H]Ym-09151-2 към човешки допамин D₄ рецептори

По този метод, медикаментозното инхибиране на свързването на [³H]Ym-09151-2 (0.06 пМ) към мембраните на човешки допамин D₄₂рецептори изразено в СНО-клетки, се определя in vitro. Методът е модифициран от NEN Life Science Products, Inc., технически сертификат РС2533-10/96.

В таблица 1 по-долу са дадени резултатите от теста:

Съединение №	О4-свързване	Съединение №	О4-свързване	Съединение №	О4-свързване
1а	92%	За	0.71	10е	25%
lb	97%	ЗЬ	5.0	10f	17%
1с	95%	Зс	15	10g	65%
2а	0.58	4	4.8	10h	50%
2Ь	12	91	0.51	10i	94%
2с	0.69	9ш	17	10j	70%
2d	8.0	9п	53	10k	95%
2е	12	10а	93%	101	82%
2f	78%	10Ь	81%	10m	69%
2g	7.5	10с	21
2h	10	10d	86%
Таблица 1: Данни за свързване ('	С50 нива в η	M или % инхибиране на

свързването при 50nM) (nt. означава не е тествано)

Доказано е, че съединенията от изобретението са способни да инхибират свързването на YM-09151-2 към допамин D₄ рецептори.

Съединенията от изобретението са тествани във функционални изпитания, описани от Gazi et al. в British Journal of Pharmacology 1999, 128, 613-620. В този тест съединенията показват частичен агонизъм или антагонизъм към допамин D4 рецептори.

Съединенията от изобретението са тествани в следните изпитания:

Инхибиране на свързването на [³Н]спиперон към D₂ рецептори

Съединенията от изобретението са тествани във връзка с афинитета към допамин D₂ рецепторите чрез определяне на способността им да □ инхибират свързването на [ Н]спиперон към D₂ рецептори по метода на Hyttel et al. J. Neurochem. 1985, 44, 1615.

Инхибиране на свързването на [³Н]спиперон към D₃ рецептори

По този метод медикаментозното инхибиране на свързването на [³Н]спиперон (0.3 пМ) към мембраните на човешки допамин D₃ рецептори, израено в СНО-клетки се определя in vitro. Метод, модифициран от Mackenzie et al. Eur. J. Pharm.-Mol. Pharm. Sec. 1994, 266, 79-85.

Инхибиране на усвояването на [³Н]серотонин във всички мозъчни синаптозоми при плъхове.

Съединенията от изобретението са тествани във връзка с техния 5-НТ ефект на инхибиране на повторно усвояване, чрез измерване на способността а им да инхибират усвояването на [ Н]серотонин във всички мозъчни синаптозоми при плъхове in vitro. Изпитанията са осъществени по начин, описан от Hyttel, psychpharmacology, 1978, 60, 13.

Инхибиране на свързването на [³Н]кетансерин към 5-НТ₂а рецептори

Съединенията от изобретението са изпитани във връзка с афинитета им към 5-НТ₂д рецептори чрез определяне на способността им да инхибират свързването на [³Н]кетансерин (0.50 пМ) към мембрани от мозък на плъх (cortex) in vitro. Методът е описан от Sanchez et al. Drug Dev. Res. 1991, 22, 239-250.

Ефикасност към 5-НТ₂с-рецептора, определена чрез флуорометрия

Съединенията от изобретението бяха изпитани във връзка с тяхната ефикасност върху 5-НТ_2С рецептора -представляваща броя СНО-клетки, както са определени чрез флуорометричен FLIPR анализ. Това изпитване се провежда съгласно инструкциите на Molecular Devices Inc. за техния FLIPR кит за изпитания и както е модифициран от Porter et al. British Journal of Pharmacology 1999, 128:13.

Беше установено, че съединенията притежават частичен или слаб афинитет към допамин D₂ рецептора.

Беше установено, че много от съединенията от изобретението инхибират свързването на [ Н]спиперон към допамин D3 рецептора, че някои от съединенията инхибират повторно усвояване на серотонин и някои от съединенията са 5-НТ_2А рецептор лиганди и/или 5-НТ_2С рецептор лиганди.

Както беше отбелязано по-горе, съединенията от изобретението имат добра разтворимост във вода в сравнение със съответните съединения, описани в WO 98/28293. Следователно, съединенията имат подобрена биодостъпност.

Съединенията от изобрерението се смятат за подходящи при лечение на позитивни и негативни симптоми на шизофрения, други психози, страхови разстройства, като генерализирано страхово разстройство, паническо разстройство и маниакално компулсивно разстройство, депресия, агресивност, странични ефекти, предизвикани от конвенционалните антипсихотични агенти, мигрена, познавателни разстройства, синдром на нарушено внимание със свръхактивност ADHD и подобряване на съня. В частност съединенията от изобретението са подходящи при лечение на позитивни и негативни симптоми на шизофрения без предизвикване на екстрапирамидални странични ефекти.

Примерни състави

Фармацевтичните състави от изобретението могат да се приготвят по конвенционални методи, известни в областта.

Например: Таблети могат да се приготвят чрез смесване на активните компоненти с обикновени спомагателни средства и/или разредители и последващо пресоване на сместа на конвенционални таблет машини. Примери за пълнители и разредители са: царевично нишесте, картофено нишесте, талк, магнезиев стеарат, желатин, лактоза, клей и други подобни. Всакакви други пълнители и адитиви, обикновено използвани за подобни цели като оцветители, ароматизатори, консерванти и други, могат да се използват след като се докаже, че те са съвместими с активните компоненти.

Инжекционните разтвори се приготвят чрез разтваряне на активните компоненти и възможни адитиви в част от инжекционния разтворител, напр. стерилна вода, разреждане до определената концентрация, стерилизация на разтвора и разфасоването му в подходящи ампули и флакони. Може да се добави всякакъв подходящ адитив, известен от областта като например тонизиращи средства, консерванти, антиоксиданти и др.

Типични примери за рецепти на състави от изобретението са следните:

1) Таблети, съдържащи 5.0 мг от съединенията от изобретението, изчислени като свободна база:

Съединение	5.0 мг
Лактоза	60 мг
Царевично нишесте	30 мг
Хидроксипропилцелулоза	2.4 мг

Микрокристална целулоза	19.2 мг
Кроскармелоза Тип А	2.4 мг
Магнезиев стеарат	0.84 мг

2) Таблети, съдържащи 0.5 мг от съединенията от изобретението, изчислени като свободна база:

Съединение	0.5 мг
Лактоза	46.9 мг
Царевично нишесте	23.5 мг
Повидон	1.8 мг
Микрокристална целулоза	14.4 мг
Кроскармелоза тип А	1.8 мг
Магнезиев стеарат	0.84 мг

3) Сироп, съдържащ на милилитър:

Съединение	25 мг
Сорбитол	500 мг
Хидроксипропилцелулоза	15 мг
Глицерин	50 мг
Метил-парабен	1 мг
Пропил-парабен	0.1 мг
Етанол	0.005 мл
Ароматизатор	0.05 мг
Захарин	0.5 мг
Вода	До 1 мл

4) Инжекционен разтвор, съдържащ на милилитър

Съединение	0.5 мг
Сорбитол	5.1 мг
Оцетна киселина	0.05 мг
Захарин	0.5 мг
Вода	До 1 мл

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

Claims

1. Заместени индолови производни от формула I

R4

R8 R10 (I)

Където (a) единият от Y¹ и Y² е N, който е свързан с Y⁴, а другият Y¹ и Y² е CO, CS, SO, или SO2 и Y⁴ е СН2;

(b) единият от Υ¹ и Υ² е Ν, който е свързан с Υ⁴, а другият Υ¹ и Υ² е СН2 и Υ⁴ е CO, CS, SO, или SO2; или (c) единият от Y¹ и Y² е N, който е свързан с Y⁴, а другият Y¹ и Y² е СН2 и Y⁴ е СН2;

Υ е Z-CH₂, CH₂-Z или СН₂СН₂ и Z е О или S; при условие, че когато

1 3

Y е Ν, Y не може да бъде Z-CH₂;

W е връзка или О, S, CO, CS, SO или SO₂ група;

η е 0-5, m е 0-5 иш + ne 1-10 ; при условие че, когато W е О или S, тогава η >2 и ш >1; при условие че W когато е CO, CS, SO или S0₂, тогава п>1 и ш>1;

X е С, СН или N; при условие че когато X е С, пунктираната линия означава връзка, и когато X е N или СН, пунктираната линия не е връзка;

R'-R⁹ са независимо избрани от водород, халоген, циано, нитро, амино, хидрокси, Сг₆-алкил-амино, ди-С]-₆-алкил-амино, С1-₆-алкил, С₂-₆-алкенил,

С₂-б-алкинил, Cj-6-алкокси, Срб-алкилтио, Срб-алкил заместен с хидрокси или тиол, С₃-₈-циклоалкил, Сз-8-циклоалкил-Сгб-алкил, ацил, тиоацил, арил, трифлуорометил, трифлуорометилсулфонил и Срб алкилсулфонил;

R¹⁰ е водород, С]-₆-алкил, С₂-₆-алкенил, С₂-б-алкинил, Сгб-алкил заместен с хидрокси или тиол, Сз-8-циклоалкил, Сз-8-циклоалкил-Сгб-алкил, арил, арилС]-б-алкил, ацил, тиоацил, Ci-₆ алкилсулфонил, трифлуорометилсулфонил или арилсулфонил или тяхна фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.

2. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че индолът е свързан с X през позиция 3 на индола.

3. Съединение, съгласно претенции 1 и 2, характеризиращо се с това, че единият от Y¹ и Y² е N, който е свързан с Y⁴, а другият от Y¹ и Y² е CO и Y⁴ е СН₂.

4. Съединение, съгласно претенции 1 и 2, характеризиращо се с това, че единият от Y¹ и Y² е N, който е свързан с Y⁴, а другият от Y¹ и Y² е СН₂ и Y⁴ е CO.

5. Съединение, съгласно претенции 1 и 2, характеризиращо се с това, че Y¹ е азот, който е свързан с Y⁴, а единият от Y⁴ и Y² е CO, а другият е СН₂.

6. Съединение, съгласно претенции 3 и 5, характеризиращо се с това, че Y¹ е азот, който е свързан с Y⁴, Y² е CO и Y⁴ е СН₂.

7. Съединение, съгласно претенции 4 и 5, характеризиращо се с това, че Y¹ е азот, който е свързан с Y⁴, Y² е СН₂ и Y⁴ е CO.

8. Съединение, съгласно претенции 1 до 2, характеризиращо се с това, че Y² е азот, който е свързан с Y⁴, а единият от Y¹ и Y⁴ е CO, а другият е СН₂.

9. Съединение, съгласно претенции 4 и 8, характеризиращо се с това, че Y² е азотен атом, който е свързан с Y⁴, Y¹ е СН₂ и Y⁴ е CO.

10. Съединение, съгласно претенции 3 и 8, характеризиращо се с това, че Y² е азотен атом, който е свързан с Y⁴, Y¹ е CO и Y⁴ е СН₂.

11. Съединение, съгласно претенции 1 до 2, характеризиращо се с това, че единият от Y¹ и Y² е N, който е свързан с Y⁴, а другият от Y¹ и Y² е СН2 и Y⁴ е СН2.

12. Съединение, съгласно претенции от с това, че Y³ е СН₂СН₂ или CH₂Z.

до

11, характеризиращо се

13. Съединение, съгласно претенции от до

12, характеризиращо се с това, че X е С.

14. Съединение, съгласно претенции от до

12, характеризиращо се с това, че X е N.

15. Съединение, съгласно претенции от до

12, характеризиращо се с това, че X е СН.

16. Съединение, съгласно претенции от

15, характеризиращо се до с това, че R'-R⁹ са независимо избрани от водород, амино, С].б-алкиламино, ди-С].₆-алкиламино, С1_₆-алкил, С₃.₈-циклоалкил и халоген, циано, нитро, трифлуорметил, a R¹⁰ е водород, С].б-алкил или ацил или тяхна фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.

17. Съединение, съгласно претенции от 1 до 16, характеризиращо се с това, че W е връзка и n+m е от 1 до 6.

18. Съединение, съгласно претенция 17, характеризиращо се с това, че n+m е от 3 до 6.

19. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е избрано от:

5 -флу ор-3 - {1 - [2-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хино лин-1 -ил )етил] пиперидин-4ил}-1Н-индол;

5 -ф луор-3 - {1-[3-(1 -оксо-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-ил)пропан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

5 -флу ор-3 - {1 - [4-( 1 -оксо-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-ил)бутан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

5 -флу ор-3 - {1 - [3 -(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)пропан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

5 -флу ор-3 - {1 - [5 -(2-оксо-З,4-дихидро-2Н-хино лин-1 -ил)пентан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

5 -хлор-3 - {1 - [3 -(2-оксо-3,4-дихи дро-2Н-хинолин-1 -ил )пропан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

5-хлор-3- {1 -[4-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)бутан-1 -ил] пиперидин4-ил}-1Н-индол;

5 -хлор-3 - {1 - [5 -(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил )пентан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

7-хлор-3 - {1 - [4-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)бутан-1 -ил] пиперидин4-ил}-1Н-индол;

5 -флуор-3 - {1 - [4-(3 -оксо-3,4-дихидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

5 -хлор-3 - {1 - [4-(3 -оксо-3,4-дихидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил )бутан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

5-флуор-З- {1 -[3-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)пропан-1 -ил]-3,6дихидро-2Н-пиридин-4-ил} -1 Н-индол;

5-флуор-З- {1 -[4-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)бутан-1 -ил]-3,6дихидро-2Н-пиридин-4-ил } -1 Н-индол;

5-флуор-З- {1 -[5-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)пентан-1 -ил]-3,6дихидро-2Н-пиридин-4-ил} -1 Н-индол;

5-флуор-З - {1 - [4-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)бутан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

5-флуор-1 -метил-3-{ 1 -[3-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)пропан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

5-флуор-1 -метил-3- {1 -[4-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)бутан-1 -ил] пиперидин-4-ил } -1 Н-индол;

1 -(бутан-1 -ил)-5-флуор-3- {1 -[4-(2-оксо-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)бутан1 -ил] -3,6-дихидро-2Н-пиридин-4-ил} -1 Н-индол;

5 -флуор-3 - {1 - [3 -(3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-3 -оксопропан-1 -и л] пиперидин-4-ил } -1 Н-индол;

7-хлор-3 - {1 - [3 -(3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил )-3 -оксопропан-1 -ил] пиперидин-4-ил } -1 Н-индол;

5 -хлор-3 - {1 - [4-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)-4-оксобутан-1 -ил] пиперидин-

4- ил}-1Н-индол;

5- флуор-З - {1 - [4-(3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

5-хлор-3 - {1 - [4-(3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

5 -флуор-3 - {1 - [3 -(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)пропан-1 -ил] пиперидин-4ил}-1Н-индол;

5-флуор-З- {1 -[4-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)бутан-1 -ил]пиперидин-4-ил} Ш-индол;

5-флуор-З - {1 - [5 -(3,4-дихи дро-2Н-хинолин-1 -и л)пентан-1 -ил] пиперидин-4ил}-1Н-индол;

5 -хлор-3 - {1 - [3 -(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)пропан-1 -ил] пиперидин-4-ил} Ш-индол;

5 -хлор-3 - {1 - [4-(3,4-дихидро-2Н-хинол ин-1 -ил )бутан-1 -ил] пиперидин-4-ил} Ш-индол;

5-хлор-3 - {1 -[5-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)пентан-1 -ил]пиперидин-4-ил} Ш-индол;

7-хлор-3 - {1 - [4-(3,4-дихидро-2Н-хинол ин-1 -ил )бутан-1 -ил] пипери дин-4-ил} Ш-индол;

5 -флуор-1 -метил-3 - {1 - [3 -(3,4-дихи дро-2Н-хинолин-1 -ил )пропан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

5 -флуор-1 -метил-3 - {1 - [4-(3,4-дихидро-2Н-хинол ин-1 -ил)бутан-1 -и л ] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

5-флуор-З - {1 - [4-(3,4-дихидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил )бутан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

5-хлор-3-{ 1 -[4-(3,4-дихидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

5 -флуор-3 - {1 - [3 -(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)пропан-1 -ил] -3,6-дихидро2Н-пиридин-4-ил} -1 Н-индол;

5-флуор-З - {1 - [4-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)бутан-1 -ил]-3,6-дихидро-2Нпиридин-4-ил} -1 Н-индол;

5-флуор-З - {1 - [5 -(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил )пентан-1 -ил] -3,6-дихидро2Н-пиридин-4-ил} -1 Н-индол;

4-флуор-З - {1 - [3 -(3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

4-флуор-З - {1-[4-(3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил )-4-оксобутан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

4-флуор-З - {1 - [6-(3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил )-6-оксохексан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

4-хлор-З - {1 - [4-(3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил )-4-оксобутан-1 -и л] пиперидин-4-ил } -1 Н-индол;

4-хлор-З - {1 - [5 -(3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил )-5 -оксопентан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

4- хлор-З- {1 - [6-(3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-6-оксохексан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

5 -флуор-3 - {1 - [5 -(3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-5-оксопентан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

5- флуор-3 - {1 - [6-(3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-6-оксохексан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

6- хлор-З - {1 - [3 -(3,4-дихидро-1 Н-изохинол ин-2-ил)-3 -оксопропан-1 -ил ] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

6- хлор-З - {1 - [6-(3,4-дихидро-1 Н-изохинол ин-2-ил)-6-оксохексан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

7- хлор-З- {1 - [4-(3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

7-хлор-3 - {1 - [5 -(3,4-дихидро-1 Н-изохинол ин-2-ил)-5 -оксопентан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

7-хлор-3 - {1-(6-(3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил )-6-оксохексан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

4-флуор-З - {1 - [3 -(3,4-дихи дро-2Н-хинолин-1 -ил )-3 -оксопропан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

4-флуор-З - {1 - [4-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)-4-оксобутан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

4-хлор-З - {1 - [3 -(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)-3 -оксопропан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

4-хлор-З - {1 - [4-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил )-4-оксобутан-1 -ил] пиперидин-

4- ил}-1Н-индол;

5 -ф лу ор-3 - {1 - [3 -(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)-3 -оксопропан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

5 -флу ор-3 - {1 - [4-(3,4-дихидро-2Н-хинол ин-1 -ил)-4-оксобутан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

5 -флу ор-3 - {1 - [5 -(3,4-дихи дро-2Н-хинолин-1 -ил )-5 -оксопентан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

5- флуор-З- {1 -[6-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)-6-оксохексан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

6- хлор-З - {1 - [3 -(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)-3 -оксопропан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

6- хлор-З - {1 -[6-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)-6-оксохексан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

7- хлор-3 - {1 - [4-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил )-4-оксобутан-1 -ил] пиперидин-

4- ил}-1Н-индол;

7-хлор-З- {1 - [5-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)-5-оксопентан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

7-хлор-З - {1 - [6-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)-6-оксохексан-1 -ил] пиперидин-4-ил} -1 Н-индол;

5 -флу ор-3 - {1 - [4-(3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил)бутан-1 -ил]пиперидин-4ил}-1Н-индол;

и

5- флуор-3-{1-[4-(6,7-диметокси-3,4-дихидро-Ш-изохинолин-2-ил )бутан-1ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол или фармацевтично приемлива тяхна сол.

20.Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение от която и да е от претенции от 1 до 19 в терапевтично ефективно количество, заедно с един или повече фармацевтично приемливи преносители или разредители.

21 .Използване на съединение, от която и да е от претенциите от 1 до 19 за производство на медикаменти, подхадящи при лечение на позитивни и негативни симптоми на шизофрения, други психози, страхови разстройства, като генерализирано страхово разстройство, паническо разстройство и маниакално компулсивно разстройство, депресия, агресия, странични ефекти, предизвикани от конвенционалните антипсихотични средства, мигрена, познавателни разстройства, синдром на нарушено внимание със свръхактивност ADHD и при подобряване на съня.

22.Средство за лечение на позитивни и негативни симптоми на шизофрения, други психози, страхови разстройства, като генерализирано страхово разстройство, паническо разстройство и маниакално компулсивно разстройство, депресия, агресивност, странични ефекти, предизвикани от конвенционалните антипсихотични средства, мигрена, познавателни разстройства, синдром на нарушено внимание със свръхактивност ADHD и подобряване на съня, характеризиращо се с това, че включва терапевтично приемливи количества от съединенията от която и да е от претенции от 1 до 19.