KR20030007967A - Ｃｎｓ 장애 치료에 유용한 인돌 유도체 - Google Patents

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하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 를 갖는 도파민 및 세로토닌 수용체 리간드에 관한 것이다 :
식 중, Y1및 Y2중 하나는 Y4에 결합된 N 이고, Y3는 Z-CH2, CH2-Z, 또는 CH2CH2이며, Y1,Y2,Y3,Y4,Z,W,n,m,X,R1-R9,R10는 명세서 및 청구항에 기재된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 특정 정신병 및 신경학적 장애, 예컨대, 정신분열증, 기타 정신병, 불안 장애, 우울, 편두통, 다발성인지기능장애, ADHD 의 치료 및 수면의 향상에 유용하다.

Description

ＣＮＳ 장애 치료에 유용한 인돌 유도체{INDOLE DERIVATIVES USEFUL FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS}
본 발명의 화합물과 관련된 도파민 D4리간드는 WO 98/28293 에 공지되어 있다. 여기에 개시되어 있는 인단 및 디히드로인돌 유도체는 하기 화학식을 갖는다 :
식 중, A 는 인돌이고, Y 는 인단 또는 디히드로인돌을 완성시키는 기이며, 기타 치환체는 상기 출원에 정의된 바와 같다.
WO 00/23441 에는 하기 화학식의 화합물이 개시되어 있다 :
식 중, 치환체 R1, R2, R3, m, n 및 p 는 상기 출원에 정의된 바와 같다.
이 화합물은 도파민 D2수용체에 높은 친화성을 보이는 것으로 알려져 있고, 또한 세로토닌 재흡수 억제제로서도 알려져 있다. 이 화합물은 정신분열증 및 기타 정신병적 장애의 치료에 유용하다고 주장되었다.
본 발명의 화합물과 구조적으로 관련이 있는 기타 화합물들이 WO 99/58525 에 기재되어 있다. 여기에 개시된 화합물은 5-HT2A리간드 및 세로토닌 재흡수 억제제로 알려져 있고, 하기 화학식을 갖는다 :
식 중, 치환체는 상기 출원에 정의된 바와 같다. 이 화합물은 정신분열증 치료에 유용한 것으로 알려져 있다.
WO 00/31074 는 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다 :
식 중, X 는 CO 또는 SO2이고, Y 는 N-R4또는 CR4R5이며, 치환체는 상기 출원에 정의된 바와 같다. 이 화합물은 5-HT2A수용체에 활성적이고, 5-HT 재흡수 억제활성을 가지며, 5-HT 방출을 증강시키는 것으로 알려져 있다.
출원 WO 94/18197, EP 329168, WO 93/16073, EP 732332, WO98/37893 및 WO 95/11680 에는 본 발명의 화합물과 마찬가지로 치환된 테트라히드로퀴놀리논 및 테트라히드로이소퀴놀리논 유도체인 도파민 D4리간드가 개시되어 있다. 그러나, 이러한 화합물은 본 발명의 화합물과 같이 인돌을 포함하지는 않는다. 이 화합물은 항정신병제로서 유용한 도파민 D4리간드로 알려져 있다. WO 93/16073 의 화합물이 또한 5-HT2수용체에 길항 활성을 갖는 것으로 주장되었다.
도파민 D4수용체는 수용체의 도파민 D2서브패밀리에 속하며, 이는 신경이완제의 항정신병적 효과에 관여하는 것으로 여겨진다. 주로 D2수용체의 길항작용을 통해 효과를 발휘하는 신경이완제의 부작용은 뇌의 선조체 영역내의 D2수용체 길항작용에 인한 것으로 공지되어 있다. 그러나, 도파민 D4수용체는 주로 선조체 이외의 뇌의 영역에 위치하며, 이는 도파민 D4수용체의 길항제는 추체외로의 부작용이 없을 것임을 시사한다. 이는 D2수용체 보다 D4에 대해 더 높은 친화성을 발휘하며, 추체외로 부작용이 없는 항정신병적 클로자핀에 의해서 실증되었다 (Van Tol et al.,Nature, 1991,350, 610; HadleyMedicinal Research Reviews,1996,16, 507-526, and SannerExp. Opin. Ther. Patents,1998,8, 383-393).
선택적 D4수용체 길항제인 것으로 추정되는 수많은 D4리간드 (L-745,879 및 U-101958)는 항정신병적 잠재력을 보유하는 것으로 밝혀졌다 (Mansbach et al.,Psychopharmacology 1998,135, 194-200). 그러나, 최근에 이러한 화합물은 다양한 실험관내 효력 분석에서 부분 D4수용체 효현제임이 보고되었다 (Gazi et al., Br. J. Pharmacol.1998,124, 889-896 and Gazi et al., Br. J. Pharmacol.1999,128, 613-620). 더욱이, 효과적인 항정신병제인 클로자핀이 잠재적 길항제임이 밝혀졌다 (Gazi et al., Br. J. Pharmacol.1999,128, 613-620).
따라서, 부분 D4수용체 효현제 또는 길항제인 D4리간드는 정신병에 이로운 효과를 가질 수 있다.
도파민 D4길항제는 또한 인식 결손의 치료에 유용할 수 있다 (Jentsch et al.Psychopharmacology 1999,142, 78-84).
또한, 도파민 D4수용체를 코딩하는 유전자내 탠덤 복제 폴리모폴로지 및 ADHD 의 "일차적 부주의(primarily inattentive)" 서브타입 사이의 유전적 연관의 증거가 공표되었다 (McCracken et al.Mol. Psychiat. 2000, 5, 531-536). 이는 도파민 D4수용체와 ADHD 사이의 연관을 명확히 보여주는 것이며, 이러한 수용체에 영향을 미치는 리간드는 이러한 특정 장애의 치료에 유용할 수 있다.
도파민 D3수용체는 또한 수용체의 도파민 D2서브패밀리에 속하며, 이것은 선택적으로 대뇌변연 영역 (Sokoloff et al.Nature 1990,347, 146-151), 예컨대, 도파민 수용체 봉쇄가 항정신병적 활성과 관련이 있는 뉴클레어스 액쿰벤 (nucleus accumben)에 위치한다 (WillnerInt. Clinical Psychopharmacology 1997,12, 297-308). 더욱이, 정신분열증환자 대뇌변연 부분내 D3수용체 수준의 상승이 보고되었다 (Gurevich et al.Arch Gen Psychiatry,1997,54, 225-32). 따라서, D3수용체 길항제는 주로 D2수용체의 봉쇄에 의해 효과를 발휘하는 통상의 항정신병 약제의 추체외로 부작용 없이, 효과적인 항정신병적 치유에 대한 잠재력을 제공할 수 있다. (Shafer, et al.Psychopharmacology,1998,135, 1-16 and Schwartz et al.Brain Research Reviews 2000,31, 277-287).
더욱이, D3수용체 봉쇄는 전두엽 전부의 피질내 경미한 자극을 초래하며 (Merchant et al.Cerebral Cortex 1996,6, 561-570), 이는 정신분열증과 관련된 음성 증상 및 다발성인지기능장애(cognitive deficit)에 대해 유익할 수 있다. 또한, D3길항제는 D2길항제 유도 EPS 를 전환시킬 수 있으며 (Millan et al.Eur. J. Pharmacol.1997,321, R7-R9), 프로락틴에서 변화를 유발하지 않는다 (Reavill et al.J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000,294, 1154-1165). 따라서, 항정신병 약제의 D3길항 특성은 음성 증상 및 다발성인지기능장애를 감소시키고, EPS 및 호르몬 변화에 대해 향상된 부작용 프로필을 가져올 수 있다.
또한 도파민 D3효현제는 정신분열증의 치료에 관련이 있는 것으로 여겨진다 (Wustow et al.,Current Pharmaceutical Design,1997,3, 391-404). 다양한 효과가 상이한 세로토닌 수용체 서브타입에서 리간드인 화합물과 관련하여 공지되어 있다. 5-HT2수용체로서 앞서 언급된 5-HT2A수용체와 관련하여서는, 하기의 효과가 예컨대 보고되어 있다 :
항우울효과 및 수면 질의 향상 (Meert et al., Drug. Dev. Res.1989,18, 119), 정신분열증의 음성 증상 및 정신분열증 환자에서 통상의 신경이완제의 치료에 의해 유발되는 추체외로 부작용의 감소 (GeldersBritish J. Psychiatry,1989,155(suppl. 5), 33). 더욱이, 선택적 5-HT2A길항제는 편두통의 예방 및 치료 (Scrip Report; "Migraine - Current trends in research and treatment"; PJBPublications Ltd.; May 1991) 및 불안의 치료 (Colpart et al., Psychopharmacology,1985,86, 303-305 and Perregaard et al., Recent Developments in Anxiolytics.Current Opinion in Therapeutic Patents,1993,1, 101-128)에 효과적일 수 있다.
일부 임상적 연구는 5-HT2수용체 서브타입이 공격적 행동과 관련이 있음을 보여준다. 더욱이, 부정형의 세로토닌-도파민 길항제 신경이완제는 이들의 도파민 봉쇄 특성외에 5-HT2수용체 길항 효과를 가지며, 항공격적 행동을 갖는 것으로 보고 되었다 (Connor et al.Exp. Opin. Ther. Patents, 1998,8(4),350-351).
최근에, 또한 정신병의 양성 증상을 치료할 수 있는 약제로서의 선택적 5-HT2A길항제에 대한 논리를 지지하는 증거들이 축적되었다 (Leysen et al,.Current Pharmaceutical Design,1997,3, 367-390 and CarlssonCurrent Opinion in CPNS Investigational Drugs,2000,2(1), 22-24).
5-HT 재흡수 억제제인 화합물이 널리 공지된 항우울 약제이다.
5-HT2C리간드는 미세투석 실험 및 동물 모델에서 5-HT 재흡수 억제제의 효과를 증가시키는 것으로 밝혀졌으며, 이에 따라 5-HT2C수용체에 대한 친화성과 결합된 5-HT 재흡수 억제 효과를 갖는 화합물은 특히 우울증 및 세로토닌 재흡수 억제제에 반응적인 기타 장애의 치료에 유용할 수 있다 (PCT 출원 No. PCT/DK00/00671).
따라서, 도파민 D4수용체 리간드는 정신분열증 및 기타 정신병 치료의 잠재적 약제이며, 5-HT 트랜스포터에 결합된 효과를 갖는 화합물은 정신분열증 환자에서 우울 및 음성 증상에 대한 향상된 효과의 이점을 추가로 가질 수 있다. 도파민 D4수용체 및 5-HT2A수용체에서 결합된 효과를 갖는 화합물은 정신분열증의 양성 및 음성 증상에 대해 향상된 효과의 이점, 및 우울 및 불안 증상에 대한 효과의 이점을 가질 수 있다. 더욱이, 항정신병 약제의 도파민 D3길항 특성은 정신분열증의 음성 증상 및 다발성인지기능장애를 감소시켜 향상된 부작용 프로필을 가져올 수 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 도파민 D4수용체에 부분 효현제 또는 길항제인 화합물 및 도파민 D4수용체, D3수용체, 5-HT2A수용체, 5-HT2C수용체 및/또는 5-HT 트랜스포터에 결합된 효과를 갖는 상기 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 종래의 화합물과 비교하여 향상된 용해성을 갖는 것과 같은 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 신규의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다 :
식 중,
(a) Y1및 Y2중 하나는 Y4에 결합된 N 이고, Y1및 Y2중 나머지 하나는 CO, CS, SO 또는 SO2이며, Y4는 CH2이고;
(b) Y1및 Y2중 하나는 Y4에 결합된 N 이고, Y1및 Y2중 나머지 하나는 CH2이며, Y4는 CO, CS, SO 또는 SO2이고; 또는
(c) Y1및 Y2중 하나는 Y4에 결합된 N 이고, Y1및 Y2중 나머지 하나는 CH2이며, Y4는 CH2이고;
Y3는 Z-CH2, CH2-Z 또는 CH2CH2이고, Z 는 O 또는 S 이나; Y1이 N 인 경우, Y3는 Z-CH2이 아닐 수 있으며;
W 는 결합이거나, O, S, CO, CS, SO 또는 SO2기이고;
n 는 0-5 이고, m 는 0-5 이며, m + n 는 1-10 이나; W 가 O 또는 S 인 경우에는, n ≥2, m ≥1 이고; W 가 CO, CS, SO 또는 SO2인 경우에는, n ≥1, m ≥1 이며;
X 는 C, CH 또는 N 이나; X 가 C 인 경우에는, 점선은 결합을 의미하고, X 가 N 또는 CH 인 경우에는, 점선은 결합이 아니며 ;
R1- R9는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬-아미노, 디-C1-6-알킬-아미노, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6- 알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시 또는 티올로 치환된 C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 아실, 티오아실, 아릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6알킬술포닐로부터 선택하고;
R10는 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 히드록시 또는 티올로 치환된 C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 아실, 티오아실, C1-6-알킬술포닐, 트리플루오로메틸술포닐 또는 아릴술포닐이다.
본 발명의 제 1 의 바람직한 특정 구현예로서, 인돌는 인돌의 위치 3 을 통해 X 에 결합한다.
본 발명의 제 2 의 구현예로서, Y1및 Y2중 하나는 Y4에 결합된 N 이고, Y1및 Y2중 나머지 하나는 CO 이며, Y4는 CH2이다.
본 발명의 제 3 의 구현예로서, Y1및 Y2중 하나는 Y4에 결합된 N 이고, Y1및 Y2중 나머지 하나는 CH2이며, Y4는 CO 이다.
본 발명의 제 4 의 구현예로서, Y1는 Y4에 결합된 질소이고, Y4및 Y2중의 하나는 CO 이고, 나머지 하나는 CH2이다.
본 발명의 제 5 의 구현예로서, Y1는 Y4에 결합된 질소이고, Y2는 CO 이며, Y4는 CH2이다.
본 발명의 제 6 의 구현예로서, Y1는 Y4에 결합된 질소이고, Y2는 CH2이며, Y4는 CO 이다.
본 발명의 제 7 의 구현예로서, Y2는 Y4에 결합된 질소이고, Y1및 Y4중의 하나는 CO 이며, 나머지 하나는 CH2이다.
본 발명의 제 8 의 구현예로서, Y2는 Y4에 결합된 질소원자이고, Y1는 CH2이며, Y4는 CO 이다.
본 발명의 제 9 의 구현예로서, Y2는 Y4에 결합된 질소원자이고, Y1은 CO 이며, Y4는 CH2.이다.
본 발명의 제 10 의 구현예로서, Y1및 Y2중 하나는 Y4에 결합된 N 이고, Y1및 Y2중 나머지 하나는 CH2이며, Y4는 CH2이다. 이러한 화합물들은 바람직하게는 이의 약학적으로 허용가능한 이-염형태이다.
본 발명의 추가의 구현예로서, Y3는 CH2CH2또는 CH2Z 이다.
본 발명의 또 하나의 추가의 구현예로서, X 는 C 이고, X 는 N 이거나 X 는 CH 이다.
치환체 R1- R9는 특히 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬 및 트리플루오로메틸에서 선택하고, R10은 수소, C1-6-알킬 또는 아실이고/이거나, W 는 결합이고, n + m 는 1 내지 6, 특히 3 내지 6 이다.
본 발명의 화합물은 도파민 D4수용체에 부분 효현제 또는 길항제이다. 많은 화합물이 도파민 D4수용체에 결합된 효과 및 도파민 D3수용체 친화성, 5-HT2A수용체 친화성, 5-HT2C수용체 친화성 및/또는 5-HT 재흡수 억제효과를 갖는다.
따라서, 본 발명의 화합물은 정신분열증, 기타 정신병, 불안 장애, 예컨대, 범불안 장애, 공황 장애 및 강박적 충동 장애, 우울, 공격성, 통상의 항정신병제에 의해 유발되는 부작용, 편두통, 다발성인지기능장애, ADHD 의 양성 및 음성 증상의 치료 및 수면의 향상에서 유용할 것으로 여겨진다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 1 종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 치료학적으로 유효한 양으로 1 종 이상의 전술한 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태로서, 본 발명은 전술한 장애의 치료용 약학적 제제의 제조를 위해 전술한 바와 같은 화학식 I 의 화합물 또는 이의 산부가염의 용도를 제공한다.
본 발명은 도파민 D4수용체에 대해 친화성을 갖는 새로운 종류의 인돌 유도체에 관한 것이다. 이 화합물은 도파민 D4수용체에 길항 효과를 가져, 특정의 정신의학적 및 신경학적 장애, 특히, 정신병의 치료에 유용하다. 이 화합물의 일부는 또한 도파민 D3수용체, 5-HT2A수용체 및/또는 5-HT2C수용체에 대한 친화성을 가지며, 이 화합물의 일부는 세로토닌 재흡수 억제제이다.
화학식 I 의 화합물은 이의 광학적 이성질체로서 존재할 수 있으며, 이러한 광학적 이성질체는 또한 본 발명에 포함된다.
용어 C1-6-알킬은, 예컨대, 하기를 포함한 탄소수 1 내지 6 의 분지된 또는 비분지된 알킬기를 의미한다 : 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 펜틸 및 헥실.
마찬가지로, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐은 각각 하기와 같은 하나의 이중결합 및 삼중결합을 각각 포함하는 탄소수 2 내지 6 의 기를 의미한다 : 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐.
용어 C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, C1-6-알킬술포닐, C1-6-알킬아미노, C1-6-알킬카르보닐 등은 알킬기가 전술한 바와 같은 C1-6알킬인 기를 의미한다.
용어 C3-8-시클로알킬은 하기와 같은 탄소수 3 내지 8 의 단환 또는 이환의 탄소환을 의미한다 : 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등.
용어 아릴은 탄소환 방향족기, 예컨대, 페닐, 나프틸, 특히 메틸 치환 페닐을 포함한 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
여기에서 사용하는 용어 아실은 포르밀, C1-6-알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴-C1-6-알킬카르보닐, C3-8-시클로알킬카르보닐 또는 C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬-카르보닐기를 의미하고, 용어 티오아실은 카르보닐기가 티오카르보닐기로 치환된 대응하는 아실기를 의미한다.
본 발명의 화합물의 산부가염은 비독성 산과 형성된 약학적으로 허용가능한 염이다. 이러한 유기염의 예는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산 및 테오필린 아세트산뿐만 아니라 8-할로테오필린,예컨대, 8-브로모테오필린과의 염이다. 이러한 무기염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과의 염이다.
본 발명의 약학적 조성물 또는 본 발명에 따라 제조된 조성물은 임의의 적합한 경로, 예컨대, 정제, 캡슐, 산제, 시럽, 등의 형태로 경구적으로 또는 주사제의 형태로 비경구적으로 투여할 수 있다. 이러한 조성물을 제조하기 위해서는, 당해 기술에 공지된 방법을 사용할 수 있으며, 임의의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 당해 기술에서 통상적으로 사용하는 기타 첨가제를 사용할 수 있다.
편리하게는, 본 발명의 화합물은 화합물을 약 0.01 내지 100 mg 함유하는 단위 투여 형태로 투여한다.
총 1 일 투여량은 통상적으로 본 발명의 활성 화합물의 약 0.05 - 500 mg, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 50 mg 의 범위이다.
본 발명의 화합물은 하기와 같이 제조할 수 있다 :
1)화학식 III 의 알킬화 유도체에 의한 화학식 II 의 피페라진, 피페리딘 또는 테트라히드로피리딘의 알킬화 :
식 중, R1- R10, X, Y1, Y2, Y3, Y4, W, n, m 및 점선은 전술한 바와 같고, L 은, 예컨대, 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기이다 ;
2) 화학식 IV 의 시약에 의한 화학식 II 의 아민의 환원 알킬화 :
[화학식 II]
식 중, R1- R10, X, Y1, Y2, Y3, Y4, W, n, m 및 점선은 전술한 바와 같고, E 는 알데히드 또는 활성화 카르복실산기이다 ;
3) 화학식 VI 의 알킬화 유도체에 의한 화학식 V 의 화합물의 알킬화:
식 중, R1- R10, X, Y3, W, n, m 및 점선은 전술한 바와 같고, Y5및 Y6중 하나는 NH 또는 N-이고, Y5및 Y6중 나머지 하나는 CO, CS, SO, SO2또는 CH2 이며, L 은, 예컨대, 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기이다;
4) 하기 화학식 VII 의 유도체내 테트라히드로피리디닐의 이중결합의 환원:
식 중, R1-R10, Y1, Y2, Y3, Y4, W, m 및 n 은 전술한 바와 같다 ;
5) 화학식 VIII 의 화합물내 아미드 카르보닐의 환원 :
식 중, R1-R10, Y1, Y2, Y3, Y4, n, m, W 및 점선은 전술한 바와 같다 ;
6) 화학식 IX 의 화합물내 아미드기의 환원 :
식 중, R1- R10, X, Y1, Y2, Y3, n, m, W 및 점선은 전술한 바와 같다;
7) 화학식 X 의 아실화 유도체에 의한 화학식 Va 의 유도체의 환원 알킬화 :
식 중, R1- R10, X, Y3, W, n, m 및 점선은 전술한 바와 같고, Y7및 Y8중의 하나는 NH 이고, Y7및 Y8중의 나머지 하나는 CH2이며, E 는 알데히드 또는 활성화 카르복실산이다;
8) 화학식 X 의 시약에 의한 화학식 Va 의 아민의 아실화 :
[화학식 X]
[화학식 Va]
식 중, R1- R10, X, Y3, W, n, m 및 점선은 전술한 바와 같고, Y7및 Y8중의 하나는 NH 이고, Y7및 Y8중의 나머지 하나는 CH2이며, E 는 알데히드 또는 활성화 카르복실산이다;
9) 화학식 XI 의 중합체 결합 유도체의 절단 :
식 중, R1- R9, Y1, Y2, Y3, W, m 및 n 은 전술한 바와 같고, R'OH 는 히드록시에틸 또는 히드록시메틸 폴리스티렌, 왕(Wang) 수지 또는 유사 폴리에틸렌 글리콜 폴리스티렌 수지이며 ; 게다가 화학식 I 의 화합물은 유리염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 단리된다.
방법 1) 및 3)에 따른 알킬화는 편리하게는 적절히 비등하는 알코올 또는 케톤과 같은 불활성 유기 용매, 바람직하게는 유기 또는 무기 염기(탄산 칼륨, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민)의 존재하 환류온도에서 수행한다. 이와는 달리, 알킬화는 전술한 용매중의 하나 또는 디메틸 포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO) 또는N-메틸피롤리딘-2-온 (NMP), 바람직하게는 염기의 존재하 고정된온도 (비등점과는 상이함)에서 수행할 수 있다.
화학식 (II)의 아민, 3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 및 3-(3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-1H-인돌의 합성이 문헌 (참조, EP-A1-465398)에 기재되어 있다. 화학식 (III)의 알킬화 시약은 문헌 (참조, Oshiro et al.., J. Med. Chem.2000,43, 177-189 및 EP-B1-512525)에 공지되어 있으며, 또는 이것은 당해기술의 숙련된 화학자에게는 명확한 방법으로 제조할 수 있다 (참조, Kowalski et al., J.Heterocyclic Chem.,2000,37, 187-189, Mokrosz et al. Pharmazie,1997,52, 423-428 and Misztal et al.Med.Chem.Res.1992,2, 82-87). 화학식 (VI)의 알킬화 시약은 당해 기술의 숙련된 화학자에게는 명확한 방법으로 제조할 수 있으며, 화학식 (V)의 아민은 시판되거나 문헌에 기재되어 있다.
방법 2) 및 7) 에 따른 환원 알킬화는 표준 문헌 방법으로 수행한다. 반응은 2 개의 단계, 예컨대, 화학식 IV/Va 의 유도체 및 화학식 IV/X 의 시약의 커플링을 카르복실산 클로라이드를 통한 표준 방법으로 또는 예컨대 디시클로헥실 카르보디이미드와 같은 커플링 시약을 이용하여 수행한 후, 생성된 아미드를 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 알란으로 환원시켜 수행할 수 있다. 이 반응은 또한 표준 원-포트 절차로 수행할 수 있다. 화학식 IV/X 의 카르복실산 또는 알데히드는 당해기술의 숙련된 화학자에게는 명확한 방법으로 제조할 수 있다.
방법 3) 에 따른 알킬화는 편리하게는 전술한 바와 같이 또는 V 의 질소 음이온과 VI 를 반응시켜 수행한다. V 의 질소 음이온은 알킬화전에 불활성 유기 용매, 예컨대, 디메틸 포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO) 또는N-메틸피롤리딘-2-온 (NMP)에서, 강염기, 예컨대, NaH 를 사용하여 제조할 수 있다.
방법 4) 에 따른 이중 결합의 환원은 통상적으로 저압 (< 3 atm.)의 Parr 장치에서 촉매 수소화반응으로 수행하거나, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산 또는 디에틸 에테르와 같은 불활성 용매중의 트리플루오로아세트산에서 NaBH4로 부터원 위치에서 생성되는 바와 같은 수소화붕소 유도체 또는 디보란과 같은 환원제를 이용하여 수행한다. 화학식 (VII)의 출발물질은 방법 1), 3), 7) 및 8)으로 제조할 수 있다.
방법 5) 및 6) 에 따른 아미드기의 환원은 가장 편리하게는, 예컨대, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디에틸에테르와 같은 불활성 유기 용매 중에서 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 알란으로 0℃ 내지 환류온도에서 수행한다. 화학식 (VIII) 의 출발물질은 방법 2) 및 3)으로 제조할 수 있는 반면, 화학식 (IX)의 출발물질은 방법 1), 7) 및 8)로 제조할 수 있다.
방법 8) 에 따른 커플링은 편리하게는, 예컨대, 디시클로헥실 카르보디이미드와 같은 커플링 시약을 이용하여 수행한다.
화학식 (XI) 의 유도체는 하기 반응식 1 에 개략된 바와 같이 고형상 합성 시퀀스를 이용하여 제조한다. 당해 기술의 숙련된 화학자에게는 명확한 방법으로 제조되는, 제 1 빌딩 블록 (XII)는 통상적으로 상승된 온도 (예, 50-100℃), 비양성자성 용매 (예, DMF 또는 DMSO)에서 염기, 예컨대,N,N-디메틸아미노피리딘 및N,N-디이소프로필에틸아민을 이용하여 수지 (폴리스티렌 결합 에틸 4-니트로페닐 카르보네이트)에 결합시켜 (XIII) 을 수득한다. 트리플루오로아세트산 (수지 XIV)로 아미노기를 탈보호시킨 후, 제 2 의 다양한 빌딩 블록을 알킬화로 도입시켰다. 알킬화는 수지 (XV) 를 생성시키는 DMF, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매에서 상승된 온도 (50-100℃)로 수행하였다. 트리플루오로아세트산 (수지 XVI) 에 의한 카르복실산 에스테르의 탈보호 후, 화학식 (Va) 의 제 3 의 다양한 블록을 표준 아미드형성 반응 시퀀스, 예컨대, 저온의 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 DMF 중의 티오닐 클로라이드를 사용하여 카르복실산을 대응하는 산 클로라이드로 전환시킨 후 아민으로 처리하여 도입시켰다. 최종 생성물은 메탄올/테트라히드로푸란 혼합물중의 희석된 소듐 메톡시드를 주위온도에서 사용하여 수지로부터 절단시켰다.
실험 섹션
융점은 Buchi B-540 장치로 측정하였고, 수정하지 않았다. 질량 스펙트럼은 Quattro MS-MS 시스템 (VG Bio-tech, Fisons Instruments) 으로 수득하였다. 분석 LC-MS 데이타는 IonSpray 소스(source) 및 Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 시스템이 장착된 PE Sciex API 150EX 로 수득하였다. LC 조건 (50 X 4.6 mm YMC ODS-A (5 ㎛ 입경)) 은 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (90:10:0.05) → 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (10:90:0.03)의 선형 농도구배 용출 (7 분, 2 mL/min) 이었다. 순도는 UV 트레이스 (254 nm)를 통합하여 측정하였다. 체류 시간 Rt은 분으로 표시하였다. 분취 LC-MS-분리는 동일한 장치로 수행하였다. LC 조건 (50 X 20 mm YMC ODS-A (5 ㎛ 입경))는 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (80:20:0.05) → 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.03)의 선형 농도구배 용출 (7 분, 22.7 mL/min)이었다. 분획 수집은 분할-유동 MS 검출로 수행하였다.
1H NMR 스펙트럼은 250.13 MHz 에서 Bruker AC 250 로 또는 500.13 MHz 에서 Bruker DRX 500 으로 기록하였다. 중수소화 클로로포름 (99.8% D) 또는 디메틸술폭시드 (99.9% D) 를 용매로 사용하였다. TMS 를 내부 참조 표준으로 사용하였다. 화학적 변위는 ppm 값으로 나타내었다. 하기의 약칭은 NMR 기호의 다양성을 위해 사용하였다: s=singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, qv=quintet, h=heptet, dd=double doublet, dt=double triplet, dq=double quartet, tt=triplet of triplets, m= multiplet, b=broad. 산성 양성자에 해당하는 NMR 신호는 어느 정도 생략하였다. 결정 화합물내 수분 함량은 Karl Fischer 적정으로 측정하였다. 컬럼 크로마토그래피에 있어서는, 타입 Kieselgel 60 의 실리카겔, 40-60 메쉬 ASTM 을 이용하였다. 이온 교환 크로마토그래피에 있어서는 하기의 물질을 사용하였다 : SCX-컬럼 (1 g) (Varian Mega Bond Elut), Chrompack cat. No. 220776. 사용전, SCX-컬럼은 메탄올중 아세트산의 10% 용액 (3 mL)으로 예비 조건화시켰다.
실시예
중간체의 제조
A. 알킬화 시약
1-(2-클로로에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1 H )-온
소듐 히드라이드 (3.0 g, 광물유중 60%) 및 디메틸 포름아미드 (100 mL) 의 현탁액을 15-18℃ 에서 유지시킨 후, 디메틸 포름아미드 (150 mL) 중의 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (10.0 g) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 60 분간 교반시킨 후, 디메틸 포름아미드 (50 mL) 중의 2-클로로에틸 아세테이트 (10.0 g)의 용액을 20 ℃ 에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃ 에서 2 ½시간 동안 가열시킨 후, 냉각시켜 빙상에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기상은 염수로 세정, 건조(MgSO4) 및 진공하 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄 1:1)조 1-(2-아세톡시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (10.2 g)을 수득하였다. 조 1-(2-아세톡시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온, 소듐 메탄올레이트 (2.5 mL,30% 메탄올) 및 메탄올 (250 mL)의 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄 1:1) 적색 결정상 화합물로서 대응하는 알코올 (4.9 g)을 수득하였다. 이 알코올을 테트라히드로푸란 (100 mL) 에 용해시킨 후, 트리에틸아민 (8.2 mL) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5-6 ℃ 로 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 (25 mL)중의 메탄 술폰산 클로라이드 (2 mL) 용액을 첨가하였다 . 이 혼합물을 여과 및 증발시켜 진공하 건조시켰다. 잔류물을 디메틸 포름아미드 (50 mL)에 용해시킨 후, 리튬 클로라이드 (4.9 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70 ℃ 에서 5 분간 가열시켰다. 이 혼합물을 염수에 붓고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합쳐진 유기상을 건조 (MgSO4), 여과 및 진공하 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄 1:1) 적색 오일로서 생성물 (2.9 g)을 수득하였다.
1-(3-브로모프로판-1-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1 H )-온
소듐 히드라이드 (6.8 g, 광물유중 60%) 및 디메틸 포름아미드 (200 mL)의 현탁액을 20-25℃ 에서 유지시킨 후, 디메틸 포름아미드 (180 mL) 중의 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (25.0 g) 의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10 분간 교반시킨 후, 디메틸 포름아미드 (150 mL) 중의 1,3-디브로모프로판 (172 g) 용액을 20-35 ℃의 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃ 에서 20 분간 교반시킨 후 진공하 농축시켰다. 잔류물을 빙상에 붓고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세정, 건조(MgSO4) 및 진공하 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄 1:1) 황색 오일로서 생성물 (27 g)을 수득하였다.
하기의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다 :
1-(4-브로모부탄-1-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1 H )-온
3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 및 1,4-디브로모부탄으로부터 기원,
1-(5-브로모펜탄-1-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1 H )-온
3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 및 1,5-디브로모펜탄으로부터 기원,
4-(4-브로모부탄-1-일)-3,4-디히드로-2 H -1,4-벤족사진-3(4 H )-온
3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 및 1,4-디브로모부탄으로부터 기원,
2-(3-히드록시프로판-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2 H )-온
3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 및 3-브로모프로판올로부터 기원,
2-(4-브로모부탄-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2 H )-온
3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 및 1,4-디브로모부탄으로부터 기원
1-(3-브로모프로판-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2 H )-온
화합물 2-(3-히드록시프로판-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온을 테트라히드로푸란(100 mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민 (5.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6-11℃ 로 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 (25 mL) 중의 메탄 술폰산 클로라이드 (1.4 mL)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 5℃ 에서 10 분간 교반, 여과 및 진공하 농축시켰다. 잔류물을 아세톤 (250 mL)에 용해시킨 후, 리튬 브로마이드 (6.5 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하 2 시간동안 비등시켰다. 혼합물을 염수에 붓고, 수성상은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기상은 건조(MgSO4), 여과 및 진공하 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄 1:2) 황색오일로서 생성물 (2.7 g)을 수득하였다.
3-클로로-1-(3,4-디히드로-1 H -이소퀴놀린-2-일)프로판-1-온
테트라히드로푸란(400 mL) 중의 3-클로로프로판오일 클로라이드 (10.5 g)의 용액을 6℃ 로 냉각시킨 후, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린 (10.0 g) 의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10℃ 에서 30 분간 교반, 여과 및 진공하 농축시켰다. 잔류물을 표준 수성 마무리 절차 처리 후, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄 1:1) 무색 오일로서 생성물 (10 g)을 수득하였다.
하기의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다 :
3-브로모-1-(3,4-디히드로-1 H -이소퀴놀린-2-일)프로판-1-온
3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린 및 3-브로모프로판오일 클로라이드로부터 기원,
4-클로로-1-(3,4-디히드로-1 H -이소퀴놀린-2-일)부탄-1-온
3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린 및 4-클로로부탄오일 클로라이드로부터 기원,
4-클로로-1-(3,4-디히드로-2 H -퀴놀린-1-일)부탄-1-온
3,4-디히드로-2H-퀴놀린 및 4-클로로부탄오일 클로라이드로부터 기원.
고형 지지 중간체의 제조
4-니트로페닐옥시카르보닐옥시에틸 폴리스티렌의 제조
2 L 원형 바닥 플라스크에 히드록시에틸 폴리스티렌 (62.9 g, 83 mmol, Rapp Polymere 사 시판, cat. no. HA 1 400 00),N-메틸-모르폴린 (20 mL, 183 mmol) 및 건조 디클로로메탄 (900 mL)을 충전시켰다. 이 현탁액을 빙수조에서 냉각시키고, 건조 디클로로메탄 (400 mL)중에 용해된 4-니트로페닐 클로로포름에이트를 5 분간 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반시켰다. 수지를 여거하고, 건조 디클로로메탄 (5 x 200 mL)로 세정시켰다. 이 수지를 진공하 건조시켜 (20 ℃, 72 h) 표제 수지 (79.6 g)를 수득하였다.
중합체 결합 7-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1 H -인돌의 제조
100 mL 원형 바닥 플라스크에 4-니트로페닐옥시카르보닐옥시에틸 폴리스티렌 (4.0 g, 4.3 mmol), 7-클로로-3-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-1H-인돌 (2.7 g, 8.1 mmol), 디이소프로필에틸아민 (3.5 mL, 20.2 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.5 g, 4 mmol) 및 건조 디메틸 포름아미드 (50 mL)를 충전시켰다. 이 혼합물을 90 ℃ 에서 72 시간동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 수지를 여거 및 건조 디메틸 포름아미드 (3 x 25 mL), 건조 아세토니트릴 (3 x 25 mL) 및 건조 디클로로메탄 (3 x 25 mL)로 세정하였다. 이 수지를 바닥에 3 방향 연결부및 프리트를 가진 250 mL 유리 실린더로 옮겼다. 이어서 이 수지를 6 mL 의 아니솔 (2%, w/w) 및 메티오닌 (0.2 %, w/w)을 함유하는 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄의 1:1 혼합물로 20 분간 처리하고, 질소의 유동을 이용하여 수지를 교반시켰다 (주의 : 이산화탄소의 발생). 이 수지를 여거 및 건조 디클로로메탄 (25 mL), 디클로로메탄:트리에틸아민의 1:1 혼합물(3 x 25 mL) 및 건조 디클로로메탄 (3 x 25 mL)로 세정시켰다. 이 수지를 진공하 건조시켜 (20 ℃, 20 h) 표제 수지 (3.8 g)을 수득하였다.
하기의 중합체 결합 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다 :
4-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌
4-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌
5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌
6-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌
중합체 결합 3-[4-(7-클로로-1 H -인돌-3-일)피페리딘-1-일]프로피온산의 제조
25 mL 원형 바닥 플라스크에 중합체 결합 7-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 (1.0 g, 0.98 mmol), 트리에틸아민 (80.2 mL),tert-부틸 3-브로모프로피오네이트 및 건조 아세토니트릴 (5 mL)를 충전시켰다. 이 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간동안 교반시켰다. 실온으로 냉각후, 이 수지를 여거 및 건조 아세토니트릴 (3 x 10 mL) 및 건조 디클로로메탄 (3 x 10 mL)로 세정시켰다. 이 수지를 8 mL 의 아니솔 (2%, w/w) 및 메티오닌 (0.2 %, w/w) 를 함유하는 트리플루오로아세트산 및디클로로메탄의 1:1 혼합물로 건조시켰다 (주의: 이산화탄소 발생). 이 수지를 여거 및 건조 디클로로메탄 (10 mL), 디클로로메탄:트리에틸아민의 1:1 혼합물 (3 x 10 mL) 및 건조 디클로로메탄 (3 x 10 mL)로 세정시켰다. 이 수지를 진공하 건조시켜 (20 ℃, 20 h) 표제 수지 (1.0 g)을 수득하였다.
하기의 중합체 결합 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다 :
3-[4-(4-클로로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]프로피온산
3-[4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]프로피온산
3-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]프로피온산
3-[4-(6-클로로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]프로피온산
4-[4-(4-클로로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]부티르산
4-[4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]부티르산
4-[4-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]부티르산
4-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]부티르산
4-[4-(7-클로로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]부티르산
5-[4-(4-클로로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]펜탄산
5-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]펜탄산
5-[4-(7-클로로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]펜탄산
6-[4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]헥산산
6-[4-(4-클로로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]헥산산
6-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]헥산산
6-[4-(6-클로로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]헥산산
6-[4-(7-클로로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]헥산산
본 발명의 화합물의 제조
실시예 1
1a , 5-플루오로-3-{1-[2-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
디메틸 포름아미드 (5 mL) 및 부탄온 (10 mL) 중의 5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 (0.3 g), 1-(2-클로로에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.41 g) 및 트리에틸아민 (0.75 g)의 혼합물을 환류하 6 시간동안 비등시켰다. 이 혼합물을 진공하 농축시키고, 잔류물은 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트/에탄올/트리에틸아민 90:10:5) 조 생성물을 수득하고, 이를 백색 결정성 화합물로써 아세톤으로부터 히드로클로라이드 염 (0.04 g)으로 단리시켰다.1H NMR (DMSO-d6): 2.00-2.25 (m, 4H); 2.60 (t, 2H); 2.90 (t, 2H); 2.95-3.10 (m, 1H); 3.10-3.30 (m, 4H); 3.70 (d, 2H); 4.35 (t, 2H); 6.90 (t, 1H); 7.05 (t, 1H); 7.15-7.40 (m, 5H); 7.50 (d, 1H); 10.95 (broad s, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 392 (MH+), 174.
하기의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
1b , 5-플루오로-3-{1-[3-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-일)프로판-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 옥살레이트
5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 및 1-(3-브로모프로판-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온으로부터 기원.
1H NMR (DMSO-d6): 1.90-2.15 (m, 6H); 2.95-3.15 (m, 7H); 3.55-3.60 (m, 6H); 6.90 (t, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.30-7.40 (m, 4H); 7.45-7.50 (m, 1H); 7.90 (d, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 406 (MH+), 188.
1c , 5-플루오로-3-{1-[4-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 및 2-(4-브로모부탄-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온으로부터 기원.
1H NMR (DMSO-d6): 1.55-1.70 (m, 2H); 1.70-1.85 (m, 2H); 2.05 (d, 2H); 2.10-2.25 (m, 2H); 2.90-3.15 (7H); 3.40- 3.65 (m, 6H); 6.90 (t, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.30-7.40 (m, 2H); 7.40-7.55 (m, 2H); 7.90 (d, 1H); 10.75 (broad s, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 420 (MH+).
실시예 2
2a , 5-플루오로-3-{1-[3-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
디메틸 포름아미드 (40 mL) 중의 5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 (5.0 g), 1-(3-브로모프로판-1-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (7.7 g) 및 포타슘 카르보네이트 (7.0 g)의 혼합물을 100 ℃ 에서 2 ½시간동안 가열시켰다. 이 혼합물을 냉각, 여과 및 진공하 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트/에탄올 90:10) 오렌지색 오일 (9.1 g)로 생성물을 수득하였다. 표제 화합물 (1.8 g 의 유리 염기)를 백색 결정성 화합물로서 테트라히드로푸란으로부터 히드로클로라이드 염 (1.5 g)으로 단리시켰다. Mp 210-212℃.1H NMR (DMSO-d6): 2.00-2.20 (m, 6H); 2.60 (t, 2H); 2.90 (t, 2H); 2.95-3.10 (m, 3H); 3.10-3.20 (m, 2H); 3.55 (d, 2H); 3.95 (t, 2H); 6.90 (t, 1H); 7.05 (t, 1H); 7.15-7.30 (m, 4H); 7.30-7.40 (m, 1H); 7.50 (d, 1H); 10.55 (broad s, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 406 (MH+).
하기의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
2b , 5-플루오로-3-{1-[5-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)펜탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 및 1-(5-브로모펜탄-1-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온으로부터 기원. Mp 199-200 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.30-1.40 (m, 2H); 1.55-1.60 (m, 2H); 1.70-1.80 (m, 2H); 2.05-2.15 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 2.85 (t, 2H); 2.95-3.10 (m, 5H); 3.55 (d, 2H); 3.90 (t, 2H); 6.90 (t, 1H); 7.00 (t, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.20-7.30 (m, 3H); 7.30-7.35 (m, 1H); 7.50 (d, 1H); 12.20 (broad s, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 434 (MH+).
2c , 5-클로로-3-{1-[3-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
5-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 및 1-(3-브로모프로판-1-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온으로부터 기원. Mp 142-146 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.95-2.15 (m, 6H); 2.60 (t, 2H); 2.90 (t, 2H); 2.95-3.15 (3H); 3.15-3.20 (m, 2H); 3.55 (d, 2H); 3.95 (t, 2H); 7.00-7.10 (m, 2H); 7.20-7.30 (m, 4H); 7.35 (d, 1H); 7.75 (s, 1H), 11.30 (broad s, 1H); 11.15 (s, 1H). MS m/z: 422 (MH+), 188.
2d , 5-클로로-3-{1-[4-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
5-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 및 1-(4-브로모부탄-1-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온으로부터 기원. Mp 229-231 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.55-1.65 (m,2H); 1.70-1.80 (m, 2H); 2.00-2.15 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 2.85 (t, 2H); 2.95-3.15 (m, 5H); 2.55 (d, 2H); 3.95 (t, 2H); 7.00 (t, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.20-7.30 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 10.05 (broad s, 1H); 11.10 (s, 1H). MS m/z: 436 (MH+).
2e , 5-클로로-3-{1-[5-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)펜탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
5-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 및 1-(5-브로모펜탄-1-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온으로부터 기원. Mp 206-209 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.30-1.40 (m, 2H); 1.55-1.65 (m, 2H); 1.70-1.80 (m, 2H); 2.00-2.15 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 2.85 (t, 2H); 2.95-3.10 (m, 4H); 3.10-3.25 (m, 1H); 3.55 (d, 2H); 3.90 (t, 2H); 7.00 (t, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.20-7.30 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 11.20 (broad s, 1H); 11.15 (s, 1H). MS m/z: 450 (MH+), 299.
2f , 7-클로로-3-{1-[4-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
7-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 및 1-(4-브로모부탄-1-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온으로부터 기원. Mp 253-254 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.55-1.65 (m, 2H); 1.75-1.85 (m, 2H); 2.05-2.25 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 2.90 (t, 2H); 2.95-3.15 (m, 5H); 3.55 (d, 2H); 3.95 (t, 2H); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.15-7.30 (m, 5H); 7.70 (d, 1H); 10.60 (broad s, 1H); 11.30 (s, 1H). MS m/z: 436 (MH+), 289.
2g , 5-플루오로-3-{1-[4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-4-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 및 4-(4-브로모부탄-1-일)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온으로부터 기원. Mp 83-92 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.60-1.70 (m, 2H); 1.75-1.85 (m, 2H); 2.00-2.20 (m, 4H); 2.95-3.15 (m, 5H); 3.55 (d, 2H); 3.95 (t, 2H); 4.65 (s, 2H); 6.90 (t, 1H); 7.00-7.05 (m, 2H); 7.05-7.15 (m, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.30-7.40 (m, 1H); 7.50 (d, 1H); 10.45 (broad s, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 422 (MH+), 273.
2h , 5-클로로-3-{1-[4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-4-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
5-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 및 4-(4-브로모부탄-1-일)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온으로부터 기원. Mp 222-224 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.60-1.70 (m, 2H); 1.75-1.85 (m, 2H); 2.05-2.15 (m, 4H); 3.00-3.15 (m, 5H); 3.55 (d, 2H); 3.95 (t, 2H); 4.65 (s, 2H); 7.00-7.10 (m, 4H); 7.20 (s, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 10.30 (broad s, 1H); 11.15 (s, 1H). MS m/z: 438 (MH+), 291, 204.
실시예 3
3a , 5-플루오로-3-{1-[3-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일}-1H-인돌, 옥살레이트
부탄온 (250 mL) 중의 5-플루오로-3-(3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-1H-인돌 (3.0 g) 및 포타슘 카르보네이트 (6.2 g) 혼합물을 환류 온도때까지 가열한 후, 부탄온 (50 mL) 중의 1-(3-브로모프로판-1-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (5.0 g) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하 10 시간동안 비등시키고, 여과 및 진공하농축시켰다 (7.7 g). 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트/트리에틸아민 100:5) 조 생성물을 수득하고, 이를 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트로부터 결정화시켰다. 표제 화합물을 황색 결정성 화합물 (1.7 g)로써 아세톤/테트라히드로푸란으로부터 옥살레이트 염으로 단리시켰다. Mp 203-206 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.95-2.05 (m, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.75 (s,2H); 2.85 (t, 2H); 3.15 (t, 2H); 3.35 (s, 2H); 3.80 (s, 2H); 3.95 (t, 2H); 6.05 (s, 1H); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.15-7.30 (m, 3 H); 7.35-7.45 (m, 1H); 7.50-7.60 (m, 2H); 11.50 (s, 1H). MS m/z: 404 (MH+), 218.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
3b , 5-플루오로-3-{1-[4-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
5-플루오로-3-(3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-1H-인돌 및 1-(4-브로모부탄-1-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온으로부터 기원. Mp 124-125 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.55-1.65 (m, 2H); 1.80 (q, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.75 (d, 1H); 2.85-2.95 (m, 3H); 3.15-3.30 (m, 3H); 3.55-3.65 (m, 1H); 3.75 (d, 1H); 3.90-4.00 (m, 3H); 6.10 (s, 1H); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.20-7.30 (m, 2H); 7.40-7.45 (m, 1H); 7.55-7.65 (m, 2H); 10.70 (broad s, 1H); 11.50 (s, 1H). MS m/z: 418 (MH+), 231.
3c , 5-플루오로-3-{1-[5-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)펜탄-1-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일}-1H-인돌, 옥살레이트
5-플루오로-3-(3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-1H-인돌 및 1-(5-브로모펜탄-1-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온으로부터 기원. Mp 205-207 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.35 (t, 2H); 1.55 (t, 2H); 1.75 (t, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.75 (s, 2H); 2.85 (t, 2H); 3.10 (t, 2H); 3.35 (s, 2H); 3.80 (s, 2H); 3.90 (t, 2H); 6.10 (s, 1H); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.20-7.30 (m, 2H); 7.40-7.45 (m, 1H); 7.55-7.60 (m, 2H); 11.50 (s, 1H). MS m/z: 432 (MH+), 245.
실시예 4
4 , 5 -플루오로-3-{1-[4-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
5-플루오로-3-{1-[4-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일}-1H-인돌 (3.5 g), 에탄올 (100 mL), 아세트산 (100 mL) 및 플래티늄 옥시드 (0.4 g)의 혼합물을 3 atm 하 16 시간동안 진탕시켰다. 이 혼합물을 여과 및 진공하 약 100 mL 로 증발시킨 후, 이것을 빙상에 붓고, 암모니아 수용액을 첨가하여 염기성 pH 로 만들었다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수로 세정, 건조 (MgSO4) 및 진공하 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트/트리에틸아민 100:4) 조 생성물 (2.0 g)을 수득하였다. 표제 화합물을 백색 결정성 화합물로써 에틸 아세테이트로부터 히드로클로라이드 염 (2.0 g)으로 수득하였다. Mp212-213 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.55-1.65 (m, 2H); 1.75-1.85 (m, 2H); 2.00-2.20 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 2.85 (t, 2H); 2.95-3.15 (m, 5H); 3.55 (d, 2H); 3.95 (t, 2H); 6.90 (t, 1H); 7.00 (t, 1H); 7.15-7.30 (m, 4H); 7.30-7.40 (m, 1H); 7.50 (d, 1H); 10.55 (broad s, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 420 (MH+), 273, 202.
실시예 5
5a , 5-플루오로-1-메틸-3-{1-[3-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 옥살레이트
소듐 히드라이드 (0.5 g, 광물유중 60%) 및 디메틸 포름아미드 (60 mL) 의 현탁액을 22-24 ℃ 에서 유지시킨 후, 디메틸 포름아미드 (50 mL)중의 5-플루오로-3-{1-[3-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌 (4.9 g)용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 25 분간 교반시킨 후, 디메틸 포름아미드 (15 mL) 중의 디메틸 포름아미드 (2.0 g) 용액을 22-27 ℃ 에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22 ℃ 에서 1 시간동안 교반시킨 후 빙상에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기상은 염수로 세정, 건조 (MgSO4) 및 진공하 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄/트리에틸아민 50:50:5) 오렌지색 오일로써 생성물 (2.4 g)을 수득하였다 . 표제 화합물을 백색 결정성 화합물로써 아세톤으로부터 옥살레이트 염 (0.6 g)으로 단리시켰다. Mp 188-189 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.85-2.05 (m, 4H); 2.10 (d, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.90 (t, 2H); 2.95-3.05 (m, 3H); 3.10 (t, 2H); 3.50 (d, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.95 (t, 2H); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.15-7.30 (m, 4H); 7.35-7.45 (m, 2H). MS m/z: 420 (MH+), 188.
하기의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
5b , 5-플루오로-1-메틸-3-{1-[4-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
5-플루오로-3-{1-[4-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌 및 메틸 요오다이드로부터 기원. Mp 177-179 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.55-1.65 (m, 2H); 1.75-1.85 (m, 2H); 2.00-2.15 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 2.90 (t, 2H); 2.95-3.15 (m, 5H); 3.55 (d, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.95 (t, 2H); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.20-7.30 (m, 3H); 7.35-7.45 (m, 1H); 7.55 (d, 1H); 11.40 (broad s, 1H). MS m/z: 434 (MH+).
5c , 1-(부탄-1-일)-5-플루오로-3-{1-[4-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일}-1H-인돌, 옥살레이트
5-플루오로-3-{1-[4-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일}-1H-인돌 및 부틸 브로마이드로부터 기원. Mp 152-154 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 0.90 (t, 3H); 1.20-1.30 (m, 2H); 1.55-1.65 (m, 2H); 1.65-1.80 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 2.75 (s, 2H); 2.85 (t, 2H); 3.10 (t, 2H); 3.35 (s, 2H); 3.80 (s, 2H); 3.95 (t, 2H); 4.15 (t, 2H); 6.10 (s, 1H); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.20-7.30 (m, 2H); 7.50-7.55 (m, 1); 7.55-7.70 (m, 2H). MS m/z: 474 (MH+), 231.
실시예 6
6a , 5-플루오로-3-{1-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-옥소프로판-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 옥살레이트
5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 (3.0 g), 부탄온 (200 mL), 테트라히드로푸란(100 mL), 메탄올 (50 mL) 및 트리에틸아민 (2.4 mL)의 혼합물을 환류 온도까지 가열시킨 후, 부탄온 (60 mL) 중의 3-클로로-1-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)프로판-1-온 (3.5 g) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하 30 시간동안 비등시킨 후, 테트라히드로푸란(50 mL) 중의 3-클로로-1-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)프로판-1-온 (2.0 g) 및 트리에틸아민 (1.6 mL)의 추가량을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하 추가로 12 시간동안 비등시켰다. 이 혼합물을 냉각, 여과 및 진공하 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트/에탄올/트리에틸아민 100:4:4) 조 생성물을 수득하였다. 표제 화합물은 백색 결정성 화합물로써 아세톤으로부터 옥살레이트 염 (0.75 g)으로 단리시켰다. Mp 206-209 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.95 (q, 2H); 2.05-2.15 (m, 2H); 2.80 (t, 0.8H); 2.90 (t, 1.2H); 2.90-3.10 (m, 5H); 3.30 (t, 2H); 3.55 (d, 2H); 3.70 (t, 2H); 4.65 (s, 1.20H); 4.70 (s, 0.8H); 6.85-6.95 (m, 1H); 7.15-7.25 (m, 5H); 7.30-7.40 (m, 1H); 7.40 (d, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 406 (MH+), 231.
하기의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
6b , 7-클로로-3-{1-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-옥소프로판-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
7-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 및 3-브로모-1-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)프로판-1-온으로부터 기원.1H NMR (DMSO-d6): 2.05-2.25 (m, 4H); 2.80 (t, 0.8H); 2.95 (t, 1.2H); 3.00-3.20 (m, 5H); 3.30-3.45 (m, 2H); 3.55-3.65 (m, 2H); 3.65-3.75 (m, 2H); 4.65 (s, 1.2H); 4.75 (s, 0.8H); 7.00 (t, 1H); 7.15-7.25 (m, 6H); 7.70 (d, 1H); 10.70 (broad s, 1H);11.30 (s, 1H). MS m/z: 422 (MH+), 247.
6c , 5-클로로-3-{1-[4-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-4-옥소부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
5-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 및 4-클로로-1-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-온으로부터 기원. Mp 158-162 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.85-1.95 (m, 2H); 1.95-2.20 (m, 6H); 2.60-2.75 (m, 4H); 2.95-3.15 (m, 5H); 3.55 (d, 2H); 3.70 (t, 2H); 7.05-7.25 (m, 6H); 7.40 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 10.45 (broad s, 1H); 11.15 (s, 1H). MS m/z: 436 (MH+), 303.
실시예 7
7 , 5-플루오로-3-{1-[4-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 (3.0 g), 부탄온 (200 mL), 테트라히드로푸란(200 mL), 메탄올 (30 mL), 포타슘 요오다이드 (11.4 g) 및 트리에틸아민 (7.6 mL)의 혼합물을 환류온도까지 가열한 후, 부탄온 (50 mL) 중의 4-클로로-1-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부탄-1-온 (14.6 g) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하 2 시간동안 비등시키고, 뜨거운 상태에서 여과시키고, 진공하 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트/에탄올/트리에틸아민 100:5:5) 조 생성물을 수득하였다. 표제 화합물을백색 결정성 화합물로써 에틸 아세테이트로부터 유리 염기 (0.9 g)로 단리시켰다. Mp 146-148 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.55-1.70 (m, 2H); 1.70-1.80 (m, 2H); 1.85-1.95 (m, 2H); 2.00 (q, 2H); 2.30 (q, 2H); 2.35-2.45 (m, 2H); 2.60-2.70 (m, 1H); 2.75 (t, 0.8H); 2.80-3.00 (m, 3.2H); 3.65 (t, 2H); 4.60 (s, 1.2H); 4.70 (s, 0.8H); 6.85-6.95 (m, 1H); 7.10-7.20 (m, 5H); 7.25 (d, 1H); 7.30-7.35 (m, 1H); 10.85 (s, 1H). MS m/z: 420 (MH+), 202.
실시예 8
8 , 5-클로로-3-{1-[4-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 (3.0 g), 부탄온 (200 mL) 및 트리에틸아민 (8.9 mL)의 혼합물을 환류 온도까지 가열시킨 후, 부탄온 (80 mL)중의 4-클로로-1-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부탄-1-온 (15.2 g) 용액을 첨가하였다 . 이 혼합물을 환류하 6 시간동안 비등시켰다. 생성된 혼합물을 여과 및 진공하 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트/에탄올/트리에틸아민 100:4:4) 조 생성물을 수득하였다. 표제 화합물을 백색 결정성 화합물로써 아세톤으로부터 유리염기 (0.6 g)로 단리시켰다. Mp 172-175 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.55-1.65 (m, 2H); 1.65-1.75 (m, 2H); 1.90 (s,2H); 2.00 (q, 2H); 2.30 (q, 2H); 2.40 (q, 2H); 2.65-2.80 (m, 1.8H); 2.80-3.00 (m, 3.2H); 3.70 (t, 2H); 4.60 (s, 1.2H); 4.70 (s, 0.8H); 7.05 (d, 1H); 7.10-7.25 (m, 5H); 7.35 (d, 1H); 7.55 (s, 1H); 11.00 (s, 1H). MS m/z: 436 (MH+), 202.
실시예 9
9a , 5-플루오로-3-{1-[3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 디히드로클로라이드
테트라히드로푸란(40 mL)중의 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.94 g) 현탁액을 5 ℃ 에서 교반시킨 후, 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 진한 황산 (1.2 g) 을 첨가하였다. 이 혼합물을 7 ℃ 에서 60 분간 교반시킨 후, 테트라히드로푸란(60 mL) 중의 5-플루오로-3-{1-[3-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌 (2.0 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 ℃ 에서 60 분간 교반시킨 후, 표준 마무리를 하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트) 무색의 오일로서 조 생성물을 수득하였다. 표제 화합물을 백색 결정성 화합물로써 테트라히드로푸란으로부터 디히드로클로라이드 (1.0 g)로 단리시켰다. Mp 230-236 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.95 (t, 2H); 2.00-2.30 (m, 4H); 2.75 (t, 2H); 2.95-3.20 (m, 5H); 3.30 (t, 2H); 3.40 (t, 2H); 3.55 (d, 2H)6.20 (broad s, 1H); 6.70 (broad s, 1H); 6.95 (m, 2H); 7.00(d, 1H); 7.10 (t, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.30-7.40 (m, 1H); 7.50 (d, 1H); 10.95 (broad s, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 392 (MH+), 259.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
9b , 5-플루오로-3-{1-[4-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 디히드로클로라이드
5-플루오로-3-{1-[4-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌으로부터 기원. Mp 207-212 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.65 (s, 2H); 1.80-1.90 (m, 2H); 1.95 (s, 2H); 2.05 (d, 2H); 2.20 (q, 2H); 2.65-2.80 (m, 2H); 2.95-3.25 (m, 4H); 3.15-3.25 (m, 1H); 3.35 (s, 4H); 3.55 (d, 2H); 4.65 (broad s); 5.55-6.95 (m, 3H); 7.00 (s, 1H); 7.10 (s, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.30-7.40 (m, 1H); 7.55 (d, 1H); 11.75 (broad s, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 406 (MH+), 274.
9c , 5-플루오로-3-{1-[5-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)펜탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 디히드로클로라이드
5-플루오로-3-{1-[5-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)펜탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌로부터 기원. Mp 155-158 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.30-145 (m, 2H); 1.65 (s, 2H); 1.75-1.80 (m, 2H); 1.95 (s, 2H); 2.20 (q, 2H); 2.75 (s, 2H); 2.95-3.10 (m, 5H); 3.35 (s, 4H); 3.55 (d, 2H); 5.05 (broad s); 6.70-7.15 (m, 4H); 6.90 (t, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.30-7.40 (m, 1H); 7.50 (d, 1H); 10.75 (broad s, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 420 (MH+), 287.
9d , 5-클로로-3-{1-[3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 디히드로클로라이드
5-클로로-3-{1-[3-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌로부터 기원. Mp 201-204 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.95 (t, 2H); 2.00-2.25 (m, 6H); 2.75 (t, 2H); 3.00-3.20 (m, 5H); 3.30 (t, 2H); 3.40 (t, 2H); 3.55 (d, 2H); 6.40 (broad s); 6.65 (s, 1H); 6.85 (s, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.00-7.10 (m, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 10.85 (broad s, 1H); 11.20 (s, 1H). MS m/z: 408 (MH+), 275.
9e , 5-클로로-3-{1-[4-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 디히드로클로라이드
5-클로로-3-{1-[4-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌로부터 기원. Mp 140-145 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.65 (s, 2H); 1.80-1.90 (m, 2H); 1.95 (s, 2H); 2.00-2.25 (m, 4H); 2.75 (s, 2H); 2.95-3.25 (m, 5H); 3.35 (s, 4H); 3.55 (d, 2H); 6.75 (broad s, 1H); 6.90 (broad s, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.05-7.15 (m, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 10.70 (broad s, 1H); 11.20 (s, 1H). MS m/z: 422 (MH+), 289, 188.
9f , 5-클로로-3-{1-[5-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)펜탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 디히드로클로라이드
5-클로로-3-{1-[5-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)펜탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌로부터 기원. Mp 101-106 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.30-1.45 (m, 2H); 1.65 (s, 2H); 1.70-1.85 (m, 2H); 1.95 (s, 2H); 2.00-2.25 (m, 4H); 2.75 (s, 2H); 2.95-3.25 (m, 5H); 3.35 (s, 4H); 3.55 (d, 2H); 6.80 (broad s, 1H); 6.90-7.15 (m, 4H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 10.70 (broad s, 1H); 11.20 (s, 1H). MS m/z: 436 (MH+), 303.
9g , 7-클로로-3-{1-[4-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 디히드로클로라이드
7-클로로-3-{1-[4-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌로부터 기원. Mp 214-219 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.65 (s, 2H); 1.80-1.90 (m, 2H); 1.95 (s, 2H); 2.00-2.15 (m, 2H); 2.15-2.30 (m, 2H); 2.70 (s, 2H); 2.95-3.15 (m, 5H); 3.35 (s, 4H); 3.55 (d, 2H); 6.70 (broad s, 1H); 6.85 (broad s, 1H); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.10 (s, 1H); 7.15-7.25 (m, 2H); 7.70 (d, 1H); 10.80 (broad s, 1H); 11.30 (s, 1H). MS m/z: 422 (MH+), 289, 188.
9h , 5-플루오로-1-메틸-3-{1-[3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 디히드로클로라이드
5-플루오로-1-메틸-3-{1-[3-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌로부터 기원. Mp 202-206 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.85-1.95 (m, 2H); 2.00-2.10 (m, 4H); 2.10-2.25 (m, 2H); 2.65-2.75 (m, 2H); 2.95-3.15 (m, 5H); 3.25-3.35 (m, 2H); 3.35-3.40 (m, 2H); 3.55 (d, 2H); 3.75 (s, 3H); 6.65 (broad s, 1H); 6.80 (broad s, 1H); 6.90-7.10 (m, 3H); 7.20 (s, 1H); 7.35-7.45 (m, 1H); 7.55 (d, 1H); 10.90 (broad s, 1H). MS m/z: 406 (MH+), 273.
9i , 5-플루오로-1-메틸-3-{1-[4-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 옥살레이트
5-플루오로-1-메틸-3-{1-[4-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌로부터 기원. Mp 123-125 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.50-1.60 (m, 2H); 1.65-1.75 (m, 2H); 1.80-1.90 (m, 2H); 1.90-2.00 (m, 2H); 2.10 (d, 2H); 2.60-2.70 (m, 2H); 2.95-3.10 (m, 5H); 3.20-3.30 (m, 4H); 3.50 (d, 2H); 3.75 (s, 3H); 6.45 (t, 1H); 6.60 (d, 1H); 6.85 (d, 1H); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.40-7.45 (m, 2H). MS m/z: 420 (MH+), 287.
9j , 5-플루오로-3-{1-[4-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-4-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 디히드로클로라이드
5- 플루오로-3-{1-[4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-4-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌로부터 기원. Mp 179-186 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.55-1.65 (m, 2H); 1.75-1.90 (m, 2H); 2.00-2.10 (m, 2H); 2.15-2.25 (m, 2H); 2.95-3.25 (m, 5H); 3.25-3.40 (m, 4H); 3.55 (d, 2H); 4.15-4.25 (m, 2H); 6.55 (t, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.70-6.80 (m, 2H); 6.90 (t, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.30-7.40 (m, 1H); 7.55 (d, 1H); 10.80 (broad s, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 408 (MH+), 273, 190.
9k , 5-클로로-3-{1-[4-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-4-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 디히드로클로라이드
5-클로로-3-{1-[4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-4-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌로부터 기원. Mp 186-190 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.55-1.65 (m, 2H); 1.70-1.85 (m, 2H); 2.00-2.20 (m, 4H); 2.95-3.25 (m, 5H); 3.25-3.40 (m, 4H); 3.55 (d, 2H); 4.15-4.20 (m, 2H); 6.55 (t, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.70-6.80 (m, 2H); 7.05 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 10.50 (broad s, 1H); 11.15 (s, 1H). MS m/z: 424 (MH+), 289, 190.
9l , 5-플루오로-3-{1-[3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일}-1H-인돌, 디히드로클로라이드
5-플루오로-3-{1-[3-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일}-1H-인돌로부터 기원. Mp 220-223 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.85-2.00 (m, 2H); 2.05-2.10 (m, 2H); 2.70-2.80 (m, 4H); 2.90-3.00 (m, 1H); 3.15-3.30 (m, 2H); 3.30-3.35 (m, 2H); 3.40 (t, 2H); 3.55-3.65 (m, 1H); 3.70-3.80 (m, 1H); 4.00 (d, 1H); 6.10 (s, 1H); 6.70 (broad s, 1H); 6.90 (broad s, 1H); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.05-7.10 (m, 1H); 7.40-7.45 (m, 1H); 7.55-7.65 (m, 2H); 11.10 (broad s, 1H); 11.60 (s, 1H). MS m/z: 390 (MH+), 203, 146.
9m , 5-플루오로-3-{1-[4-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일}-1H-인돌, 디히드로클로라이드
5-플루오로-3-{1-[4-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일}-1H-인돌로부터 기원. Mp 198-200 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.60-1.75 (m, 2H); 1.80-1.90 (m, 2H); 1.95 (s, 2H); 2.70-2.80 (m, 4H); 2.85-3.00 (m, 1H); 3.15-3.30 (m, 4H); 3.30-3.40 (m, 2H); 3.55-3.65 (m, 1H); 3.70-3.80 (m, 1H); 3.95 (d, 1H); 6.10 (s, 1H); 6.80 (broad s, 1H); 6.90-7.20 (m, 3H); 7.00 (t, 1H); 7.40-7.45 (m, 1H); 7.55-7.65 (m, 2H); 10.95 (broad s, 1H); 11.55 (s, 1H). MS m/z: 404 (MH+), 271, 217.
9n , 5-플루오로-3-{1-[5-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)펜탄-1-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일}-1H-인돌, 디히드로클로라이드
5-플루오로-3-{1-[5-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)펜탄-1-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일}-1H-인돌로부터 기원. Mp 167-169 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.30-1.45 (m, 2H); 1.70 (s, 2H); 1.75-1.90 (m, 2H); 2.00 (s, 2H); 2.70-2.85 (m, 3H); 2.85-3.00 (m, 1H); 3.05-3.20 (m, 2H); 3.20-3.30 (m, 1H); 3.35 (s, 2H); 3.55-3.65 (m, 1H); 3.70-3.80 (m, 1H); 3.95 (d, 1H); 6.10 (s, 1H); 6.80-7.25 (m, 4H); 7.00 (t, 1H); 7.40-7.45 (m, 1H); 7.55-7.65 (m, 2H); 11.00 (s,broad s, 1H); 11.60 (s, 1H). MS m/z: 418 (MH+), 231, 188.
실시예 10
10a , 4-플루오로-3-{1-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-옥소프로판-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
중합체 결합 3-[1-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)프로피온산 (0.1 g, 0.08 mmol) 및 건조 디클로로메탄 (1 mL) 을 반응기 튜브에서 혼합시켰다. 이 혼합물을 0℃ 로 냉각시킨 후, 디클로메탄중의 티오닐 클로라이드 (0.4 mL, 0.8 mmol)의 2 M 용액으로 2 시간동안 처리하였다. 이 수지를 여거 및 건조 디클로로메탄 (3 x 1 mL)로 세정하고, 디클로로메탄 (1 mL)에 재현탁시켜, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린 (0.05 g, 0.4 mmol)으로 실온에서 3 시간동안 처리하였다. 이 수지를 여거 및 디클로로메탄 (3 x 1 mL), 디클로로메탄:트리에틸아민의 1:1 혼합물 (3 x 1 mL) 및 건조 디클로로메탄 (3 x 1 mL)로 세정시켰다. 이 수지를 소듐 메톡시드 (2 mL, 5 N 의 메탄올중 소듐 메톡시드), 메탄올 (50 mL) 및 테트라히드로푸란 (50 mL)의 1 mL 혼합물로 1 시간동안 처리하였다. 여과후, 이 수지를 메탄올 (1 mL)로 세정시켰다. 합쳐진 여과물을 예비-조건화된 이온 교환 컬럼 (500 mg SCX 컬럼, Analytical Instruments사 시판, part no. 1210-2040) 에 적하하고, 아세토니트릴 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL)로 세정시켰다. 이 생성물을 4 M 의 메탄올중 암모니아로 세정시켰다. 휘발성 용매의 증발후, 조 생성물을 분취 역상 HPLC 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서 생성된 용액을 예비-조건화된 이온 컬럼상에적하하고, 아세토니트릴 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL)로 세정시켰다. 이 생성물을 4 M 의 메탄올중의 암모니아로 세정시켰다. 휘발성 용매를 증발시켜 황색 오일로 표제 화합물을 수득하였다 (5 mg, 12 mmol). LC/MS (m/z) 406 (MH+), RT = 3.61, 순도: 66%.
하기 화합물을 유사한 방식(10b-10m) 또는 3,4-디히드로-2H-퀴놀린 (10n-10z)을 이용하여 제조하였다 :
10b , 4-플루오로-3-{1-[4-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT = 3.69, 순도: 93%
10c , 4-플루오로-3-{1-[6-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-옥소헥산-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 448 (MH+), RT = 3.81, 순도: 97%
10d , 4-클로로-3-{1-[4-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 3.86, 순도: 97%
10e , 4-클로로-3-{1-[5-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-옥소펜탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 3.87, 순도: 81%
10f , 4-클로로-3-{1-[6-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-옥소헥산-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 3.97, 순도: 86%
10g , 5-플루오로-3-{1-[5-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-옥소펜탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 434 (MH+), RT = 3.67, 순도: 93%
10h , 5-플루오로-3-{1-[6-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-옥소헥산-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 448 (MH+), RT = 3.79, 순도: 89%
10i , 6-클로로-3-{1-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-옥소프로판-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 3.80, 순도: 85%
10j , 6-클로로-3-{1-[6-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-옥소헥산-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 3.98, 순도: 87%
10k , 7-클로로-3-{1-[4-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 3.85, 순도: 98%
10l , 7-클로로-3-{1-[5-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-옥소펜탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 3.85, 순도: 96%
10m , 7-클로로-3-{1-[6-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-옥소헥산-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 3.96, 순도: 97%
10n , 4-플루오로-3-{1-[3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-3-옥소프로판-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 406 (MH+), RT = 3.67, 순도: 82%
10o , 4-플루오로-3-{1-[4-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-4-옥소부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT = 3.78, 순도: 84%
10p , 4-클로로-3-{1-[3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-3-옥소프로판-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 3.85, 순도: 97%
10q , 4-클로로-3-{1-[4-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-4-옥소부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 3.97, 순도: 92%
10r , 5-플루오로-3-{1-[3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-3-옥소프로판-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 406 (MH+), RT = 3.63, 순도: 97%
10s , 5-플루오로-3-{1-[4-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-4-옥소부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT = 3.73, 순도: 96%
10t , 5-플루오로-3-{1-[5-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-5-옥소펜탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 434 (MH+), RT = 3.76, 순도: 97%
10u , 5-플루오로-3-{1-[6-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-6-옥소헥산-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 448 (MH+), RT = 3.88, 순도: 97%
10v , 6-클로로-3-{1-[3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-3-옥소프로판-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 3.88, 순도: 90%
10w , 6-클로로-3-{1-[6-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-6-옥소헥산-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 4.09, 순도: 96%
10x , 7-클로로-3-{1-[4-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-4-옥소부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 3.91, 순도: 98%
10y , 7-클로로-3-{1-[5-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-5-옥소펜탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 3.93, 순도: 96%
10z , 7-클로로-3-{1-[6-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-6-옥소헥산-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌
LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 4.05, 순도: 97%
실시예 11
11a , 5-플루오로-3-{1-[4-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 디옥살레이트
5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 (5.0 g), 트리에틸아민 (6.35 mL) 및 테트라히드로푸란(500 mL)의 혼합물을 7 ℃ 로 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란(50 mL) 중의 숙신산 무수물 (2.5 g) 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 8-10 ℃ 에서 2 시간동안 교반시키고, 용매를 진공하 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기상을 차가운 2N 히드로클로라이드 수용액 및 염수로 세정시켰다. 유기상을 건조(MgSO4), 여과 및 진공하 농축시켰다 (6.4 g). 잔류물 (1.5 g) 및 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린 (0.63 g) 을 아세토니트릴 (25 mL) 및 디메틸 포름아미드 (10 mL)의 혼합물에 용해시키고, 생성된 혼합물을 냉각 (5 ℃)시킨 후, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (1.0 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시킨 후, 여과하여 염수에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란으로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수로 세정, 건조 (MgSO4) 및 진공하 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트) 백색 고형물 (1.0 g)을 수득한 후, 이를 테트라히드로푸란(100 mL)중의 알란의 혼합물에 5-10 ℃ 에서 첨가하였다. 상기 알란은 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.55 g) 및 진한 황산 (0.72 g)으로부터 제조하였다. 이 혼합물에 물 (1 mL), 15 % 수산화나트륨 수용액 (0.5 mL) 및 물 (2.5 mL)을 첨가하여 퀘엔칭시키고, 생성된 혼합물은 건조 (MgSO4), 여과 및 진공하 농축시켰다. 표제 화합물을 디옥살레이트 염(0.8 g)으로 아세톤으로부터 결정화시켰다. Mp 105-111 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.75 (s, 4H); 1.85-2.05 (m, 2H); 2.10 (d, 2H); 2.90-3.20 (m, 9H); 3.25 (t, 2H); 3.50 (d, 2H); 4.15 (s, 2H); 6.85-6.95 (m, 1H); 7.10-7.25 (m, 5H); 7.30-7.45 (m, 2H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 406 (MH+), 273, 188.
하기의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
11b , 5-플루오로-3-{1-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 디옥살레이트
5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 및 6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린으로부터 기원. Mp 98-105 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.75 (s, 4H); 1.85-2.00(m, 2H); 2.10 (d, 2H); 2.90-3.15 (m, 9H); 3.30 (s, 2H); 3.50 (d, 2H); 3.75 (d, 6H); 4.10 (s, 2H); 6.75 (s, 1H); 6.80 (s, 1H); 6.90-6.95 (m, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.30-7.45 (m, 2H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 466 (MH+), 273, 248.
약리학적 시험
본 발명의 화합물은 승인 및 신뢰할 수 있는 시험으로 시험하였다. 시험은 하기와 같다 :
인간 도파민 D 4 수용체에 대한 [ 3 H]YM-09151-2 의 결합의 억제
이 방법으로, CHO-세포에서 발현되는 인간 클론화 도파민 D4.2수용체의 막에 대한 [3H]YM-09151-2 (0.06 nM)의 결합의 약제에 의한 억제를 실험관내에서 측정하였다. NEN Life Science Products, Inc.사로부터 변형된 방법, 기술 데이타 증명서 PC2533-10/96.
하기 표 1 에 시험 결과를 기재하였다 :
화합물번호 D 4 -결합 화합물번호 D 4 -결합 화합물번호 D 4 -결합
1a 92 % 3a 0.71 10e 25 %
1b 97 % 3b 5.0 10f 17 %
1c 95 % 3c 15 10g 65 %
2a 0.58 4 4.8 10h 50 %
2b 12 9l 0.51 10i 94 %
2c 0.69 9m 17 10j 70 %
2d 8.0 9n 53 10k 95 %
2e 12 10a 93 % 10l 82 %
2f 78 % 10b 81 % 10m 69 %
2g 7.5 10c 21 %
2h 10 10d 86 %
표 1: 결합 데이타 (IC50값 (nM) 또는 50nM에서 결합의 억제율 %)(nt는 비시험을 의미한다)
본 발명의 화합물은 도파민 D4수용체에 대한 적정화 YM-09151-2 의 결합을 강력하게 억제하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 또한 문헌 [Gazi et al.British Journal of Pharmacology,1999,128, 613-6209] 에 기재된 기능적 분석으로 시험하였다. 이 시험에서, 상기 화합물은 도파민 D4수용체에 부분 효현제 또는 길항제임이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 또한 하기의 시험으로 시험하였다 :
D 2 수용체에 대한 [ 3 H] 스피페론의 결합의 억제
본 발명의 화합물은 문헌 [Hyttel et al., J. Neurochem., 1985,44, 1615] 의 방법을 이용하여 D2수용체에 대한 [3H]-스피페론의 결합을 억제하는 이의 능력을 측정함으로써 도파민 D2수용체에 대한 친화성에 대하여 시험하였다.
인간 D 3 수용체에 대한 [ 3 H] 스피페론의 결합의 억제
이 방법으로, CHO-세포에서 발현되는 인간 클론화 도파민 D3수용체의 막에 대한 [3H] 스피페론 (0.3 nM)의 결합의 약제에 의한 억제를 실험관내에서 시험하였다. 문헌 [R.G. MacKenzie et al.Eur. J. Pharm.-Mol. Pharm. Sec.,1994,266, 79-85]의 변형된 방법.
[ 3 H]세로토닌의 전(全) 래트 뇌 시냅토솜으로 흡수의 억제
본 발명의 화합물은 [3H]-세로토닌의 전 래트 뇌 시냅토솜으로의 흡수를 억제하는 이의 능력을 측정함으로써 화합물의 5-HT 재흡수 억제 효과에 대하여 실험관내에서 시험하였다. 분석은 문헌 [Hyttel,Psychopharmacology, 1978,60, 13]에 기재된 바와 같이 수행하였다.
5-HT 2A 수용체에 대한 [ 3 H]케탄세린의 결합의 억제
본 발명의 화합물은 래트 뇌의 막(피질)에 대한 [3H]케탄세린 (0.50 nM) 의 결합을 억제하는 이의 능력을 측정함으로써 5-HT2A수용체에 대한 이의 친화성에 대하여 실험관내에서 시험하였다. 문헌 [Sanchez et al.,Drug Dev. Res.1991,22, 239-250.] 에 기재된 방법.
형광분석법으로 측정시의 5-HT 2C 수용체 효력
본 발명의 화합물을 형광분석 이메징 플레이트 리더 (FLIPR)분석으로 측정시의 5-HT2C수용체-발현 CHO 세포에 대한 이들의 효력에 대하여 시험하였다. 이 분석은 문헌 [Porteret al.British Journal of Pharmacology 1999, 128:13] 으로부터 변형된, FLIPR Calcium Assay Kit 에 대한 Molecular Devices Inc.사의 지시에 따라 수행하였다.
본 발명의 화합물은 도파민 D2수용체에 대해서 실제적으로 친화성이 없거나 또는 단지 약한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
많은 화합물들이 도파민 D3수용체에 대한 [3H]스피페론의 결합을 억제하는 것으로 밝혀졌고, 일부의 화합물은 세로토닌 재흡수를 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 일부의 화합물은 5-HT2A수용체 리간드 및/또는 5-HT2C수용체 리간드임이 밝혀졌다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 WO 98/28293 에 개시된 관련 화합물과 비교시 양호한 수성 용해성을 갖는다. 따라서, 이 화합물은 향상된 생이용성을 가지리라 기대된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 정신분열증, 기타 정신병, 불안 장애, 예컨대, 범불안 장애, 공황 장애 및 강박적 충동 장애, 우울, 통상의 항정신병제에 의해 유발되는 부작용, 편두통, ADHD의 양성 및 음성 증상의 치료 및 수면의 향상에서 유용할 것으로 여겨진다. 특히, 본 발명의 화합물은 추체외로의 부작용의 유발없이 정신분열증의 양성 및 음성 증상의 치료에 유용할 것으로 여겨진다.
제형예
본 발명의 약학적 제형물은 당해기술의 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
예 : 정제는 활성 성분과 통상의 보조제 및/또는 희석제를 혼합한 후, 이 혼합물을 정제기에서 압축하여 제조할 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예에는 하기의 것들이 포함된다 : 옥수수 전분, 감자 전분, 탈쿰, 스테아르산 마그네슘, 젤라틴, 락토오스, 검, 등. 이러한 목적을 위해 통상적으로 사용하는 임의의 기타 보조제 또는 첨가제, 예컨대, 착색제, 향미제, 방부제 등은 활성 성분과 상용적인 한 사용할 수 있다.
주사액은 활성 성분 및 가능한 첨가제를 주사용 용매, 바람직하게는 살균수의 일부에 용해시킨 후, 이 용액을 목적하는 양으로 조정하고, 용액을 살균하고, 이를 적절한 앰플 또는 바이알에 충전시켜 제조할 수 있다. 당해 기술에서 통상적으로 사용하는 임의의 적합한 첨가제, 예컨대, 등장제, 방부제, 산화방지제 등 을 사용할 수 있다.
본 발명의 제형물에 대한 배합표의 통상적 예는 하기와 같다 :
1) 유리 염기로 환산한 본 발명의 화합물을 5.0 mg 함유하는 정제 :
화합물 5.0 mg
락토오스60 mg
옥수수 전분30 mg
히드록시프로필셀룰로오스2.4 mg
미세결정성 셀룰로오스19.2 mg
크로스카멜로스 소듐 타입 A2.4 mg
스테아르산 마그네슘0.84 mg
2)유리 염기로 환산한 본 발명의 화합물을 0.5 mg 함유하는 정제 :
화합물 0.5 mg
락토오스46.9 mg
옥수수 전분23.5 mg
포비돈1.8 mg
미세결정성 셀룰로오스14.4 mg
크로스카멜로스 소듐 타입 A1.8 mg
스테아르산 마그네슘0.63 mg
3) ml 당 하기를 함유하는 시럽 :
화합물 25 mg
소르비톨500 mg
히드록시프로필셀룰로오스15 mg
글리세롤50 mg
메틸-파라벤1 mg
프로필-파라벤0.1 mg
에탄올0.005 ml
향미제0.05 mg
사카린 소듐0.5 mg
물 ad 1 ml
4)밀리미터당 하기를 함유하는 주사액 :
화합물 0.5 mg
소르비톨5.1 mg
아세트산0.05 mg
사카린 소듐0.5 mg
물 ad 1 ml

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I 의 치환 인돌 유도체 또는 이이 약학적으로 허용가능한 산부가염 :
    [화학식 I]
    식 중,
    (a) Y1및 Y2중 하나는 Y4에 결합된 N 이고, Y1및 Y2중 나머지 하나는 CO, CS, SO 또는 SO2이며, Y4는 CH2이고;
    (b) Y1및 Y2중 하나는 Y4에 결합된 N 이고, Y1및 Y2중 나머지 하나는 CH2이며, Y4는 CO, CS, SO 또는 SO2이고; 또는
    (c) Y1및 Y2중 하나는 Y4에 결합된 N 이고, Y1및 Y2중 나머지 하나는CH2이며, Y4는 CH2이고;
    Y3는 Z-CH2, CH2-Z, 또는 CH2CH2이고, Z 는 O 또는 S 이나; Y1이 N 인 경우, Y3는 Z-CH2이 아닐 수 있으며;
    W 는 결합이거나, O, S, CO, CS, SO 또는 SO2기이고;
    n 는 0-5 이고, m 는 0-5 이며, m + n 는 1-10 이나; W 가 O 또는 S 인 경우에는, n ≥2, m ≥1 이고; W 가 CO, CS, SO 또는 SO2인 경우에는, n ≥1 , m ≥1 이며;
    X 는 C, CH 또는 N 이나; X 가 C 인 경우에는, 점선은 결합을 의미하고, X 가 N 또는 CH 인 경우에는, 점선은 결합이 아니며 ;
    R1- R9는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬-아미노, 디-C1-6-알킬-아미노, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6- 알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시 또는 티올로 치환된 C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 아실, 티오아실, 아릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6알킬술포닐로부터 선택하고;
    R10은 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 히드록시 또는 티올로 치환된 C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 아실, 티오아실, C1-6-알킬술포닐, 트리플루오로메틸술포닐 또는 아릴술포닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 인돌은 인돌의 위치 3 을 통해 X 에 결합된 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y1및 Y2중 하나는 Y4에 결합된 N 이고, Y1및 Y2중 나머지 하나는 CO 이며, Y4는 CH2인 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y1및 Y2중 하나는 Y4에 결합된 N 이고, Y1및 Y2중 나머지 하나는 CH2이며, Y4는 CO 인 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y1는 Y4에 결합된 질소이고, Y4및 Y2중의 하나는 CO 이고, 나머지 하나는 CH2인 화합물.
  6. 제 3 항 또는 제 5 항에 있어서, Y1는 Y4에 결합된 질소이고, Y2는 CO 이며, Y4는 CH2인 화합물.
  7. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, Y1는 Y4에 결합된 질소이고, Y2는 CH2이며, Y4는 CO 인 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y2는 Y4에 결합된 질소이고, Y1및 Y4중의 하나는 CO 이며, 나머지 하나는 CH2인 화합물.
  9. 제 4 항 또는 제 8 항에 있어서, Y2는 Y4에 결합된 질소원자이고, Y1는 CH2이며, Y4는 CO 인 화합물.
  10. 제 3 항 또는 제 8 항에 있어서, Y2는 Y4에 결합된 질소원자이고, Y1은 CO 이며, Y4는 CH2인 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y1및 Y2중 하나는 Y4에 결합된 N 이고,Y1및 Y2중 나머지 하나는 CH2이며, Y4는 CH2인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서, Y3는 CH2CH2또는 CH2Z 인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서, X 는 C 인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서, X 는 N 인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서, X 는 CH 인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서, R1- R9는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬 및 트리플루오로메틸에서 선택하고, R10은 수소, C1-6-알킬 또는 아실인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서, W 는 결합이고, n + m 는 1내지 6 인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, n + m 는 3 내지 6 인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, 하기로 부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 :
    5-플루오로-3-{1-[2-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)에틸]피페리딘-4-일}-1H-인돌;
    5-플루오로-3-{1-[3-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-일)프로판-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌;
    5-플루오로-3-{1-[4-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌;
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    7-클로로-3-{1-[6-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-6-옥소헥산-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌;
    5-플루오로-3-{1-[4-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌; 및
    5-플루오로-3-{1-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌.
  20. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 하나의 화합물을 치료학적으로 유효한 양으로 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  21. 정신분열증, 기타 정신병, 불안 장애, 예컨대, 범불안 장애, 공황 장애 및 강박적 충동 장애, 우울, 공격성, 통상의 항정신병제에 의해 유발되는 부작용, 편두통, 다발성인지기능장애, ADHD의 양성 및 음성 증상의 치료 및 수면의 향상에서 유용한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  22. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항의 화합물을 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 특징으로 하는, 정신분열증, 기타 정신병, 불안 장애, 예컨대, 범불안 장애, 공황 장애 및 강박적 충동 장애, 우울, 공격성, 통상의 항정신병제에 의해 유발되는 부작용, 편두통, 다발성인지기능장애, ADHD의 양성 또는 음성 증상의 치료 및 수면의 향상 방법.
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