ES2243508T3 - Derivados de indol utiles para el tratamiento de trastornos del snc. - Google Patents
Derivados de indol utiles para el tratamiento de trastornos del snc.Info
- Publication number
- ES2243508T3 ES2243508T3 ES01940240T ES01940240T ES2243508T3 ES 2243508 T3 ES2243508 T3 ES 2243508T3 ES 01940240 T ES01940240 T ES 01940240T ES 01940240 T ES01940240 T ES 01940240T ES 2243508 T3 ES2243508 T3 ES 2243508T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- indole
- dihydro
- piperidin
- quinolin
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un derivado de indol sustituido de la fórmula I en la cual uno de Y1 e Y2 es N, que está unido a Y4, y el otro de Y1 e Y2 es CO, CS, SO o SO2 e Y4 es CH2; Y3 es Z-CH2, CH2-Z o o CH2CH2 y Z es O o S; con la condición de que, cuando Y1 es N, Y3 no puede ser Z-CH2; W es un enlace o un grupo O, S, CO, CS, SO o SO2: n es 0-5, m es 0-5 y m + n es 3-6; con la condición de que cuando W es O o S, entonces n >= 2 y m >= 1; cuando W es CO, CS, SO o SO2, entonces n >= 1 y m >= 1; X es C, CH o N; con la condición de que, cuando X es C, la línea de puntos indica un enlace y, cuando X es N o CH, la línea de puntos no es un enlace; R1-R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi o tiol, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, acilo, tioacilo, arilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo C1-6,
Description
Derivados de indol útiles para el tratamiento de
trastornos del SNC.
La presente invención se refiera a una nueva
clase de derivados de indol que tienen afinidad por el receptor
D_{4} de dopamina. Los compuestos tienen efecto antagonista al
receptor D_{4} de dopamina y, por lo tanto, son útiles en el
tratamiento de ciertos trastornos psiquiátricos y neurológicos, en
especial las psicosis. Algunos de los compuestos tienen afinidad
asimismo por el receptor D_{3} de dopamina, el receptor
5-HT_{2A} y/o el receptor
5-HT_{2C} y algunos de los compuestos son
inhibidores de la recaptación de serotonina.
En el documento WO 98/28293 se describen ligandos
D_{4} de dopamina relacionados con los compuestos de la presente
invención. Los derivados de indano y dihidroindol descritos en ese
documento tienen la fórmula general:
en la cual A es un indol e Y es un
grupo que completa un indano o un dihidroindol y los demás
sustituyentes son como se han definido en la
solicitud.
El documento WO 00/23441 describe compuestos de
la fórmula general
en la cual los sustituyentes
R_{1}, R_{2}, R_{3}, m, n y p son como se definen en la
solicitud. Se dice que los compuestos presentan alta afinidad por
los receptores D_{2} de dopamina y también se dice que son
inhibidores de la recaptación de seroto-
nina. Se reivindica la utilidad de los compuestos para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos.
nina. Se reivindica la utilidad de los compuestos para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos.
Otros compuestos estructuralmente relacionados
con los compuestos de la presente invención han sido descritos en el
documento WO 99/58525. Se afirma que los compuestos descritos en
dicho documento son ligandos de 5-HT_{2A} e
inhibidores de la recaptación de serotonina y tienen la fórmula
general
en la cual los sustituyentes son
como se definen en la solicitud. Se dice que los compuestos son
útiles para el tratamiento de la
esquizofrenia.
El documento WO 00/31074 se refiere a compuestos
de la fórmula
en la cual X es CO o SO_{2} e Y
es N-R^{4} o CR^{4}R^{5} y los sustituyentes
son como se han descrito en la solicitud. Se dice que los compuestos
son activos en el receptor 5-HT_{2A}, teniendo
actividad inhibidora de la recaptación de 5-HT y
potenciando la liberación de
5-HT.
El documento WO 93/16073 describe compuestos que
se reivindican como antagonistas del receptor
5-HT_{2} y/o de los receptores D_{2} de la
dopamina.
Las solicitudes, WO 94/18197, EP 329168, EP
732332, WO 98/37893 y WO 95/11680 describen compuestos que, al igual
que los compuestos de la presente invención, son derivados de
tetrahidroquinolinona y tetrahidroisoquinolinona sustituidas. Sin
embargo, estos compuestos no contienen un indol como los compuestos
de la presente invención. Se dice que los compuestos son útiles como
anti-psicóticos. Se dice que los compuestos
descritos en el documento WO 98/37893 son ligandos D_{4} de
dopamina útiles como anti-psicóticos.
Los receptores D_{4} de dopamina pertenecen a
la subfamilia de los receptores D_{2} de dopamina, que se
considera responsable del efecto anti-psicótico de
los neurolépticos. Se sabe que los efectos secundarios de los
fármacos neurolépticos, que ejercen fundamentalmente su efecto por
medio del antagonismo de los receptores D_{2}, se deben al
antagonismo del receptor D_{2} en las regiones estriadas del
cerebro. Sin embargo, los receptores D_{4} de dopamina están
situados principalmente en áreas del cerebro que no son el cuerpo
estriado, lo que sugiere que los antagonistas del receptor D_{4}
de dopamina carecerán de efectos secundarios extrapiramidales. Esto
se pone de manifiesto en el anti-psicótico
clozapina, que ejerce una afinidad superior por los receptores
D_{4} que por los D_{2}, y carece de efectos secundarios
extrapiramidales (Van Tol et al., Nature 1991,
350, 610; Hadley Medicinal Research Reviews
1996, 16, 507-526 y Sanner
Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8,
383-393).
Ha quedado demostrado que varios ligandos
D_{4}, de los que se sugirió que eran antagonistas selectivos del
receptor D_{4} (L-745.879 y
U-101958), poseen potencial
anti-psicótico (Mansbach et al.,
Psychopharmacology 1998, 135,
194-200). Sin embargo, recientemente se ha dado a
conocer que estos compuestos son agonistas parciales del receptor
D_{4} en diversos ensayos de eficacia in vitro (Gazi y
otros, Br. J. Pharmacol. 1998, 124,
889-896 y Gazi et al., Br. J.
Pharmacol. 1999, 128, 613-620).
Más aun, se ha demostrado que la clozapina, que es un eficaz
anti-psicótico, es un antagonista silencioso (Gazi
et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128,
613-620).
En consecuencia, los ligandos D_{4}, que son
agonistas o antagonistas parciales del receptor D_{4}, pueden
tener efectos benéficos contra las psicosis.
Se conocen diversos efectos con respecto a los
compuestos, que son ligandos en los diferentes subtipos de
receptores de serotonina. En lo que respecta al receptor
5-HT_{2A}, que se ha denominado anteriormente
receptor 5-HT_{2}, se han dado a conocer los
siguientes efectos, por ejemplo:
Efecto antidepresivo y mejora de la calidad del
sueño (Meert et al., Drug. Dev. Res. 1989,
18, 119), reducción de los síntomas negativos de la
esquizofrenia y efectos secundarios extrapiramidales causados por el
tratamiento con los neurolépticos clásicos en pacientes
esquizofrénicos (Gelders British J. Psychiatry 1989,
155 (supl. 5), 33). Más aun, los antagonistas selectivos de
5HT_{2A} podrían ser eficaces en la profilaxis y tratamiento de
la migraña (Scrip Report; "Migraine - Current trends in research
and treatment", PJB Publications Ltd.; mayo de 1991) y en el
tratamiento de la ansiedad (Colpart et al.,
Psychopharmacology 1985, 86,
303-305 y Perregaard et al., Current
Opinion in Therapeutic Patents 1993, 1,
101-128).
Algunos estudios clínicos implican al subtipo de
receptor 5-HT_{2} en el comportamiento agresivo.
Además, los neurolépticos antagonistas atípicos de
serotonina-dopamina tienen efecto antagonista del
receptor 5-HT_{2}, además de sus propiedades de
bloqueo de la dopamina y se ha informado que poseen efectos contra
el comportamiento agresivo (Connor et al., Exp. Opin.
Ther. Patents, 1998, 8(4),
350-351).
Recientemente, también se han acumulado pruebas
que confirman el concepto de los antagonistas selectivos de
5-HT_{2A} como fármacos con capacidad para tratar
los síntomas positivos de la psicosis (Leysen et al.,
Current Pharmaceutical Design 1997, 3,
367-390 y Carlsson Current Opinion in CPNS
Investigational Drugs 2000, 2(1),
22-24).
Los compuestos, que son inhibidores de la
recaptación de 5-HT, son fármacos antidepresivos
muy conocidos.
Se ha descubierto que los ligandos de
5-HT_{2C} aumentan el efecto de los inhibidores
de la recaptación de 5-HT en experimentos de
microdiálisis y modelos animales, y por lo tanto los compuestos que
tienen efecto inhibidor de la recaptación de 5-HT
combinado con la afinidad por el receptor 5HT_{2C} pueden ser
especialmente útiles para el tratamiento de la depresión y otros
trastornos que responden a los inhibidores de la recaptación de
serotonina (solicitud PCT Nº PCT/DK 00/00671).
En consecuencia, los ligandos del receptor
D_{4} de dopamina son fármacos potenciales para el tratamiento de
la esquizofrenia y otras psicosis, y los compuestos con efectos
combinados en el transportador de 5-HT pueden tener
el beneficio adicional de un efecto mejorado sobre los síntomas
depresivos y negativos en pacientes esquizofrénicos. Los compuestos
con efecto combinado en el receptor D_{4} de dopamina y el
receptor 5-HT_{2A} pueden tener la ventaja de un
efecto mejorado sobre los síntomas positivos y negativos de la
esquizofrenia y el beneficio del efecto sobre los síntomas de
ansiedad y depresión. Más aun, las propiedades antagonistas del
receptor D_{3} de dopamina de un fármaco
anti-psicótico pueden reducir los síntomas negativos
y los déficits cognitivos de la esquizofrenia y dar como resultado
un mejor perfil de efectos secundarios.
El objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos que son agonistas o antagonistas parciales
del receptor D_{4} de dopamina y dichos compuestos con efectos
combinados en el receptor D_{4} de dopamina, el receptor D_{3},
el receptor 5-HT_{2A}, el receptor
5-HT_{2C} y/o el transportador de
5-HT.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos con las mencionadas actividades, que tengan
mejor solubilidad en comparación con los compuestos de la técnica
anterior.
En consecuencia, la presente invención se refiere
a nuevos compuestos de fórmula I
en la
cual
uno de Y^{1} e Y^{2} es N, que está unido a
Y^{4}, y el otro de Y^{1} e Y^{2} es CO, CS, SO o SO_{2} e
Y^{4} es CH_{2};
Y^{3} es Z-CH_{2},
CH_{2}-Z o CH_{2}CH_{2} y Z es O o S; con la
condición de que, cuando Y^{1} es N, Y^{3} no puede ser
Z-CH_{2};
W es un enlace o un grupo O, S, CO, CS, SO o
SO_{2}:
n es 0-5, m es
0-5 y m + n es 2-6; con la condición
de que cuando W es O o S, entonces n \geq 2 y m \geq 1; cuando
W es CO, CS, SO o SO_{2}, entonces n \geq 1 y m \geq 1;
X es C, CH o N; con la condición de que, cuando X
es C, la línea de puntos indica un enlace y, cuando X es N o CH, la
línea de puntos no es un enlace;
R^{1}-R^{9} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino,
hidroxi, alquilamino C_{1-6},
dialquilamino C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi o tiol, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, acilo, tioacilo, arilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo C_{1-6},
dialquilamino C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi o tiol, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, acilo, tioacilo, arilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo C_{1-6},
R^{10} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2}._{6}, alquilo C_{1-6}
sustituido con hidroxi o tiol, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloalquil
C_{3-8}-alquiloC_{1-6},
arilo, aril-alquilo C_{1-6},
acilo, tioacilo, alquilsulfonilo C_{1-6},
trifluorometilsulfonilo o arilsulfonilo o una de sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
En una primera realización particular de la
presente invención, el indol está unido a X en la posición 3 del
indol.
En una segunda realización de la presente
invención, uno de Y^{1} e Y^{2} es N que está unido a Y^{4},
y el otro de Y^{1} e Y^{2} es CO e Y^{4} es CH_{2}.
En una tercera realización de la presente
invención, Y^{1} es un nitrógeno unido a Y^{4}, Y^{2} es CO e
Y^{4} es CH_{2}.
En una cuarta realización de la presente
invención, Y^{2} es un átomo de nitrógeno unido a Y^{4},
Y^{1} es CO e Y^{4} es CH_{2}.
En otra realización de la presente invención,
Y^{3} es CH_{2}CH_{2} o CH_{2}Z.
En otras realizaciones de la presente invención,
X es C, X es N o X es CH.
Los sustituyentes R^{1}-R^{9}
se seleccionan particularmente de hidrógeno, halógeno, ciano,
nitro, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino
C_{1-6}, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8} y trifluorometilo y R^{10}
es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o acilo y/o W es un
enlace y n + m es 1 a 6, en particular 3 a 6.
Los compuestos de la presente invención son
agonistas o antagonistas parciales del receptor D_{4} de
dopamina. Muchos compuestos tienen efecto combinado en el receptor
D_{4} de dopamina y afinidad por el receptor D_{3} de dopamina,
afinidad por el receptor 5-HT_{2A}, afinidad por
el receptor 5-HT_{2C} y/o efecto inhibidor de la
recaptación de 5-HT.
En consecuencia, los compuestos de la presente
invención se consideran útiles en el tratamiento de los síntomas
positivos y negativos de la esquizofrenia, otras psicosis,
trastornos de ansiedad, tales como trastorno de ansiedad
generalizada, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo,
depresión, agresión, efectos secundarios inducidos por agentes
anti-psicóticos convencionales, migraña, trastornos
cognitivos, ADHD y en la mejora del sueño.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un
compuesto de la Fórmula I como se ha definido anteriormente o una de
sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, en una
cantidad terapéuticamente eficaz y en combinación con uno o más
vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I como se ha definido
anteriormente o una de sus sales de adición de ácido para la
fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de
los trastornos antes mencionados.
Los compuestos de la Fórmula general I pueden
existir como sus isómeros ópticos y dichos isómeros ópticos también
están cubiertos por la invención.
La expresión alquilo C_{1-6} se
refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado con uno a
seis átomos de carbono inclusives, tales como metilo, etilo,
1-propilo, 2-propilo,
1-butilo, 2-butilo,
2-metil-2-propilo,
2-metil-1-propilo,
pentilo y hexilo.
De igual modo, alquenilo
C_{2-6} y alquinilo C_{2-6},
designan, respectivamente, grupos que tienen de dos a seis átomos
de carbono, incluyendo un doble enlace y un triple enlace,
respectivamente, tales como etenilo, propenilo, butenilo, etinilo,
propinilo y butinilo.
Las expresiones alcoxi C_{1-6},
alquiltio C_{1-6}, alquilsulfonilo
C_{1-6}, alquilamino C_{1-6},
alquil C_{1-6}-carbonilo y
similares, designan grupos en los cuales el grupo alquilo es
alquilo C_{1-6} como se ha definido
anteriormente.
La expresión cicloalquilo
C_{3-8} designa un carbociclo monocíclico o
bicíclico con tres a ocho átomos de carbono, tales como
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
El término arilo se refiere a un grupo aromático
carbocíclico, tal como fenilo, naftilo, en particular fenilo,
incluyendo fenilo sustituido con metilo, o naftilo.
Halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o
yodo.
Como se usa en la presente memoria, el término
acilo se refiere a un grupo formilo, alquil
C_{1-6}-carbonilo, arilcarbonilo,
aril-alquil
C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil
C_{3-8}-carbonilo o cicloalquil
C_{3-8}-alquil
C_{1-6}-carbonilo y el término
tioacilo es el grupo acilo correspondiente en el cual el grupo
carbonilo está sustituido con un grupo tiocarbonilo.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables
formadas con ácidos no tóxicos. Son típicas de dichas sales
orgánicas las formadas con los ácidos maleico, fumárico, benzoico,
ascórbico, succínico, oxálico,
bis-metilensalicílico, metanosulfónico,
etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico,
cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico,
citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico,
p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y
teofilinacético, así como las 8-haloteofilinas, por
ejemplo 8-bromoteofilina. Son ejemplos de tales
sales inorgánicas las formadas con los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención o las que se fabrican de acuerdo con la presente
invención pueden ser administradas por cualquier vía adecuada, por
ejemplo por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas, polvos,
jarabes, etc., o por vía parenteral en forma de soluciones
inyectables. Para preparar dichas composiciones, se pueden utilizar
métodos bien conocidos en la técnica y se puede incluir cualquier
vehículo, diluyente, excipiente u otro aditivo farmacéuticamente
aceptable utilizado normalmente en la técnica.
Ventajosamente, los compuestos de la presente
invención se administran en forma de dosis unitarias que contienen
dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 100
mg.
La dosis diaria total está habitualmente en el
intervalo de aproximadamente 0,05 - 500 mg y más preferiblemente de
aproximadamente 0,1 a 50 mg del compuesto activo de la presente
invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar de la siguiente manera:
1) alquilación de una piperazina, piperidina o
tetrahidropiridina de la Fórmula II con un derivado alquilante de
la Fórmula III:
en la cual
R^{1}-R^{10}, X, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3},
Y^{4}, W, n, m y la línea de puntos son como se han definido
anteriormente y L es un grupo eliminable, tal como por ejemplo,
halógeno, mesilato o
tosilato;
2) alquilación reductora de una amina de la
Fórmula II con un reactivo de Fórmula IV:
en la cual
R^{1}-R^{10}, X, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3},
Y^{4}, W, n, m y la línea de puntos son como se han definido
anteriormente y E es un aldehído o un grupo ácido carboxílico
activado;
3) alquilación de un compuesto de Fórmula V con
un derivado alquilante de Fórmula VI:
en la cual
R^{1}-R^{10}, X, Y^{3}, W, n, m y la línea de
puntos son como se han definido anteriormente, uno de Y^{5} e
Y^{6} es NH o N^{-} y el otro de Y^{5} e Y^{6} es CO, CS,
SO, SO_{2} o CH_{2} y L es un grupo eliminable, tal como por
ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato;
o
4) reducción del enlace doble en el anillo de
tetrahidropiridinilo en los derivados de la siguiente fórmula
VII:
en la cual
R^{1}-R^{10},Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4},
W, m y n son como se han definido
anteriormente;
5) reducción del carbonilo amídico en un
compuesto de la fórmula VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
R^{1}-R^{10}, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3},
Y^{4}, W, n, m y la línea de puntos son como se han definido
anteriormente;
6) reducción del grupo amídico de los compuestos
de la Fórmula IX:
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
R^{1}-R^{10}, X, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, n,
m, W y la línea de puntos son como se han definido
anteriormente;
7) alquilación reductora de un derivado de
Fórmula Va con un derivado acilante de Fórmula X:
en la cual
R^{1}-R^{10}, X, Y^{3}, W, n, m y la línea de
puntos son como se han definido anteriormente, uno de Y^{7} e
Y^{8} es NH y el otro de Y^{7} e Y^{8} es CH_{2} y E es un
aldehído o un ácido carboxílico
activado;
8) acilación de una amina de Fórmula Va con un
reactivo de fórmula X:
en la cual
R^{1}-R^{10}, X, Y^{3}, W, n, m y la línea de
puntos son como se han definido anteriormente, uno de Y^{7} e
Y^{8} es NH y el otro de Y^{7} e Y^{8} es CH_{2}
y E es un aldehído o un ácido carboxílico
activado;
9) escisión de un polímero unido a un derivado de
Fórmula XI
en la cual
R^{1}-R^{9}, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, X, W, m
y n son como se han definido anteriormente y R'OH es hidroxietil- o
hidroximetil-poliestireno, resina de Wang o resinas
análogas de polietilenglicol y poliestireno; tras lo cual se aísla
el compuesto de Fórmula I en forma de base libre o una de sus sales
de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
La alquilación de acuerdo con el método 1) y 3)
se lleva a cabo, convenientemente, en un disolvente orgánico inerte,
tal como alcohol o cetona en ebullición, preferiblemente en
presencia de una base orgánica o inorgánica (carbonato de potasio,
diisopropiletilamina o trietilamina) a la temperatura de reflujo.
Alternativamente, la alquilación se puede llevar a cabo a una
temperatura fija, que sea diferente del punto de ebullición, en uno
de los disolventes antes mencionados o en dimetilformamida (DMF),
dimetilsulfóxido (DMSO) o
N-metilpirrolidin-2-ona
(NMP), preferiblemente en presencia de una base.
La síntesis de las aminas de fórmula (II),
3-(piperidin-4-il)-1H-indoles
y
3-(3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-1H-indoles
ha sido descrita en la bibliografía (véase, por ejemplo,
EP-A1-465398). Los reactivos de
alquilación de la fórmula (III) han sido dados a conocer en la
bibliografía (véase Oshiro et al., J. Med Chem.
2000, 43, 177-189 y
EP-B1-512525) o se pueden preparar
por métodos evidentes para un químico experto en la técnica (véase,
por ejemplo, Kowalski et al., J. Heterocyclic Chem.
2000, 37, 187-189, Mokrosz et
al. Pharmazie 1997, 52,
423-428 y Misztal et al. Med. Chem.
Res. 1992, 2, 82-87). Los
reactivos de alquilación de fórmula (VI) se pueden preparar por
métodos evidentes para un químico experto en la técnica, y las
aminas de fórmula (V) se pueden adquirir en el comercio o han sido
descritas en la bibliografía.
La alquilación reductora de acuerdo con los
métodos 2) y 7) se lleva a cabo según los métodos estándares
descritos en la bibliografía. La reacción se puede realizar en dos
etapas, por ejemplo el acoplamiento de los derivados de la fórmula
II/Va y el reaccionante de fórmula IV/X por métodos estándares, por
medio del cloruro de ácido carboxílico o mediante el uso de
reaccionantes de acoplamiento tales como, por ejemplo,
diciclohexil-carbodiimida seguido por la reducción
de la amida resultante con hidruro de aluminio y litio o alano. La
reacción también se puede llevar a cabo por métodos estándares en un
procedimiento de un solo recipiente. Los ácidos o aldehídos
carboxílicos de fórmula IV/X se pueden preparar por métodos
evidentes para un químico experto en la técnica.
La alquilación de acuerdo con el método 3) se
lleva a cabo convenientemente como se ha descrito anteriormente o
haciendo reaccionar el anión de nitrógeno de V con VI. El anión de
nitrógeno de V se puede preparar en un disolvente orgánico inerte,
por ejemplo dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) o
N-metilpirrolidin-2-ona
(NMP), mediante el uso de una base fuerte, por ejemplo NaH, antes
de la alquilación.
La reducción del doble enlace de acuerdo con el
método 4) se realiza generalmente por hidrogenación catalítica a
baja presión (< 3 atm) en un aparato Parr, o utilizando agentes
reductores, tales como derivados de diborano o del ácido borhídrico
producidos in situ a partir de NaBH_{4} en ácido
trifluoroacético en disolventes inertes, tales como
tetrahidrofurano (THF), dioxano o éter dietílico. Los materiales de
partida de fórmula (VII) se pueden preparar por los métodos 1), 3),
7) y 8).
La reducción de los grupos amídicos de acuerdo
con los métodos 5) y 6) se realiza más convenientemente con hidruro
de aluminio y litio o alano en un disolvente orgánico inerte, tal
como por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) o éter dietílico, a una
temperatura de 0ºC a la de reflujo. Los materiales de partida de
fórmula (VIII) se pueden preparar de acuerdo con los métodos 2) y
3), en tanto que los materiales de partida de fórmula (IX) se
pueden preparar por los métodos 1), 7) y 8).
El acoplamiento de acuerdo con el método 8) se
lleva a cabo convenientemente mediante el uso de reactivos de
acoplamiento, tales como por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida.
Los derivados de estructura (XI) se preparan por
medio de una secuencia de síntesis en fase sólida como la descrita
a continuación en el Esquema 1. El primer bloque de construcción
(XII), preparado por métodos evidentes para un químico experto en
la técnica, se une generalmente a la resina (poliestireno unido a
4-nitrofenilcarbonato de etilo) utilizando una base,
por ejemplo, N,N-dimetilaminopiridina y
N,N-diisopropiletilamina a temperatura elevada (por ejemplo,
50-100ºC) en un disolvente aprótico (por ejemplo,
DMF o DMSO) obteniéndose (XIII). Después de desprotección del grupo
amino por ácido trifluoroacético (resina XIV), se introdujo
mediante alquilación el segundo bloque de construcción
diversificador. La alquilación se realizó a temperatura elevada
(por ejemplo 50-100ºC) en un disolvente aprótico,
tal como DMF, acetona o acetonitrilo, conduciendo a la resina (XV).
Después de desprotección del éster de ácido carboxílico por ácido
trifluoroacético (resina XVI), se introdujo el tercer bloque de
construcción diversificador de fórmula (Va) mediante una secuencia
de reacciones estándares formadoras de amidas, por ejemplo
convirtiendo el ácido carboxílico en el cloruro de ácido
correspondiente utilizando cloruro de tionilo a baja temperatura en
diclorometano, acetonitrilo o DMF seguido por tratamiento con una
amina. El producto final se escindió de la resina utilizando
metóxido de sodio diluido en una mezcla de metanol/tetrahidrofurano
a temperatura
ambiente.
ambiente.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R'' =
C(O)O(CH_{2})_{2}(PS), PS =
poliestireno o resina de Wang
Los puntos de fusión se determinaron en un
aparato Büchi B-540 y no se han corregido. Los
espectros de masas se obtuvieron en un sistema Quattro
MS-MS de VG Biotech, Fisons Instruments. Los datos
analíticos de CL-EM se obtuvieron en un instrumento
PE Sciex API 150EX equipado con fuente de pulverización iónica y en
un sistema de CL Shimadzu
LC-8A/SLC-10A. Las condiciones de la
CL (YMC ODS-A 50 X 4,6 mm con un tamaño de
partículas de 5 \mum) eran: elución en gradiente lineal con
agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (90:10:0,05) a
agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:90:0,03) en 7 min a 2
ml/min. Se determinó la pureza mediante integración del trazo de UV
(254 nm). Los tiempos de retención R_{t} se expresan en minutos.
La separación por CL-EM preparativa se llevó a cabo
en el mismo instrumento. Las condiciones de CL (YMC
ODS-A 50 X 20 mm con un tamaño de partícula de 5
\mum) eran de elución en gradiente lineal con
agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (80:20:0,05) a
agua/acetonitrilol/ácido trifluoroacético (5:95:0,03) en 7 min a
22,7 ml/min. La recolección de las fracciones se llevó a cabo por
detección por EM de flujo dividido.
Los espectros de RMN ^{1}H se registraron a
250,13 MHz en un Bruker AC 250 o a 500,13 MHz en un Bruker DRX 500.
Se utilizó cloroformo deuterizado (99,8% de D) o dimetilsulfóxido
(99,9% de D) como disolventes. Se utilizó TMS como patrón de
referencia interno. Los desplazamientos químicos se expresaron como
valores en ppm. Se utilizan las siguientes abreviaturas para la
multiplicidad de señales de RMN. s = singlete, d = doblete, t =
triplete, q = cuartete, qui = quintete, h = heptete, dd = doblete
doble, dt = triplete doble, dq = cuartete doble, tt = triplete de
tripletes, m = multiplete, b = ancho. Se omiten hasta cierto punto
las señales de RMN correspondientes a los protones ácidos. El
contenido de agua de los compuestos cristalinos se determinó por
valoración de Karl Fischer. Para la cromatografía en columna, se
utilizó gel de sílice del tipo Kieselgel 60, malla 40 - 60 ASTM.
Para la cromatografía de intercambio iónico, se utilizó el
siguiente material: columnas SCX (1 g) de Varian Mega Bond Elut®,
Chrompack cat. Nº 220776. Antes del uso, las columnas SCX fueron
preacondicionadas con una solución al 10% de ácido acético en
metanol (3 ml).
Una suspensión de hidruro de sodio (3,0 g, 60% en
aceite mineral) y dimetilformamida (100 ml) se mantuvo a
15-18ºC tras lo cual se añadió una solución de
3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
(10,0 g) en dimetilformamida (150 ml). La mezcla resultante se
agitó a la temperatura ambiente durante 60 min tras lo cual se
añadió una solución de acetato de 2-cloroetilo (10,0
g) en dimetilformamida (50 ml) a una temperatura de 20ºC. La mezcla
resultante se calentó a 80ºC durante 2½ h, se enfrió y se vertió
sobre hielo. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y las
fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El producto en bruto se
purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice
(eluyente: acetato de etilo/heptano 1:1) obteniéndose
1-(2-acetoxietil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
en bruto (10,2 g). Una mezcla de
1-(2-acetoxietil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
en bruto, metanolato de sodio (2,5 ml, al 30% en metanol) y metanol
(250 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se
concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de
desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo/heptano 1:1) obteniéndose el alcohol correspondiente en forma
de un compuesto cristalino rojo (4,9 g). Este alcohol se disolvió en
tetrahidrofurano (100 ml) seguido por adición de trietilamina (8,2
ml). La mezcla resultante se enfrió a 5-6ºC tras lo
cual se añadió una solución de cloruro de ácido metanosulfónico (2
ml) en tetrahidrofurano (25 ml). La mezcla se filtró y evaporó
hasta sequedad a vacío. El residuo se disolvió en dimetilformamida
(50 ml) tras lo cual se añadió cloruro de litio (4,9 g) y la mezcla
resultante se calentó a 70ºC durante 5 min. La mezcla se vertió en
salmuera y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de
desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo/heptano 1:1) obteniéndose el producto en forma de aceite rojo
(2,9 g).
Una suspensión de hidruro de sodio (6,8 g, 60% en
aceite mineral) y dimetilformamida (200 ml) se mantuvo a
20-25ºC tras lo cual se añadió una solución de
3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
(25,0 g) en dimetilformamida (180 ml). La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 10 min tras lo cual se añadió
una solución de 1,3-dibromopropano (172 g) en
dimetilformamida (150 ml) a una temperatura de
20-35ºC. La mezcla resultante se agitó a 30ºC
durante 20 min y se concentró a vacío. El residuo se vertió sobre
hielo y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases
orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4})
y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por
cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente:
acetato de etilo/heptano 1:1) obteniéndose el producto en forma de
aceite amarillo (27 g).
De manera similar se prepararon los siguientes
compuestos:
1-(4-Bromobutan-1-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
a partir de
3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
y 1,4-dibromobutano
1-(5-Bromopentan-1-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
a partir de
3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
y 1,5-dibromopentano
4-(4-Bromobutan-1-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
a partir de
3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3
(4H)-ona y 1,4-dibromobutano
(4H)-ona y 1,4-dibromobutano
2-(3-Hidroxipropan-1-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
a partir de
3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
y 3-bromopropanol
2-(4-Bromobutan-1-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
a partir de
3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
y 1,4-dibromobutano.
El compuesto
2-(3-hidroxipropan-1-il)-3,4-dihidroisoquinolin1(2H)-ona
se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) tras lo cual se añadió
trietilamina (5,2 ml). La mezcla resultante se enfrió hasta
6-11ºC tras lo cual se añadió una solución de
cloruro de ácido metanosulfónico (1,4 ml) en tetrahidrofurano (25
ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 10 min, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se disolvió en acetona (250 ml) tras
lo cual se añadió bromuro de litio (6,5 g) y la mezcla resultante se
hirvió a reflujo durante 2 h. La mezcla se vertió en salmuera y se
extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas
reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido
en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:2)
obteniéndose el producto en forma de aceite amarillo (2,7 g).
Una solución de cloruro de
3-cloropropanoilo (10,5 g) en tetrahidrofurano (400
ml) se enfrió hasta 6ºC tras lo cual se añadió una solución de
3,4-dihidro-1H-isoquinolina
(10,0 g). La mezcla resultante se agitó a 10ºC durante 30 min, se
filtró y se concentró a vacío. El residuo se recogió en agua
seguido por purificación por cromatografía de desarrollo rápido en
gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:1) obteniéndose
el producto en forma de aceite incoloro (10 g).
De manera similar se prepararon los siguientes
compuestos:
3-Bromo-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)propan-1-ona
a partir de
3,4-dihidro-1H-isoquinolina y
cloruro de 3-bromopropanoilo
4-Cloro-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)butan-1-ona
a partir de
3,4-dihidro-1H-isoquinolina y
cloruro de 4-clorobutanoilo
4-Cloro-1-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-ona
a partir de
3,4-dihidro-2H-quinolina y
cloruro de 4-clorobutanoilo
Un matraz de fondo redondo de 2 litros se cargó
con hidroxietil-poliestireno (62,9 g, 83 mmol,
comercialmente disponible de Rapp Polymere, Nº cat. HA 1 400 00),
N-metil-morfolina (20 ml, 183 mmol) y
diclorometano anhidro (900 ml). La suspensión se enfrió en un baño
de hielo y se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo
disuelto en diclorometano anhidro (400 ml) durante 5 minutos. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La resina se
separó por filtración y se lavó con diclorometano anhidro (5 x 200
ml). La resina se secó a vacío (20ºC, 72 h) obteniéndose la resina
del epígrafe (79,6 g).
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con
4-nitrofeniloxicarboniloxietil-poliestireno
(4,0 g, 4,3 mmol),
7-cloro-3-(1-terc.butoxicarbonilpiperidin-4-il)-1H-indol
(2,7 g, 8,1 mmol), diisopropiletilamina (3,5 ml, 20,2 mmol),
4-dimetilaminopiridina (0,5 g, 4 mmol) y
dimetilformamida anhidra (50 ml). La mezcla se agitó a 90ºC durante
72 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la resina se
separó por filtración y se lavó con dimetilformamida anhidra (3 x
25 ml), acetonitrilo anhidro (3 x 25 ml) y diclorometano anhidro (3
x 25 ml). La resina se transfirió a una probeta de vidrio de 250 ml
con un difusor de vidrio y una junta de tres vías en el fondo. A
continuación se trató a la resina durante 20 minutos con 60 ml de
una mezcla 1:1 de diclorometano y ácido trifluoroacético que
contenía anisol (2%, p/p) y metionina (0,2%, p/p) utilizando un
flujo de nitrógeno para agitar la resina (Precaución: Generación de
dióxido de carbono). La resina se separó por filtración y se lavó
con diclorometano seco (25 ml), una mezcla 1:1 de diclorometano:
trietilamina (3 x 25 ml) y diclorometano anhidro (3 x 25 ml). La
resina se secó a vacío (20ºC, 20 h) obteniéndose la resina del
epígrafe (3,8 g).
De manera similar se prepararon los siguientes
compuestos unidos a polímeros
4-Cloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
4-Fluoro-3-(piperidin-4-ii)-1H-indol
5-Cloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
5-Fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
6-Cloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
Un matraz de fondo redondo de 25 ml se cargó con
7-cloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
unido a un polímero (1,0 g, 0,98 mmol), trietilamina (80,2 ml),
3-bromopropionato de terc.butilo y
acetonitrilo anhidro (5 ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante 3 h.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la resina se separó por
filtración y se lavó con acetonitrilo anhidro (3 x 10 ml) y
diclorometano anhidro (3 x 10 ml). La resina se trató durante 20
minutos con 8 ml de una mezcla 1:1 de diclorometano y ácido
trifluoroacético que contenía anisol (2%, p/p) y metionina (0,2%,
p/p). (Precaución: Generación de dióxido de carbono). La resina se
separó por filtración y se lavó con diclorometano seco (10 ml), una
mezcla 1:1 de diclorometano: trietilamina (3 x 10 ml) y
diclorometano anhidro (3 x 10 ml). La resina se secó a vacío (20ºC,
20 h) obteniéndose la resina del epígrafe (1,0 g).
De manera similar se prepararon los siguientes
compuestos unidos a polímeros
Ácido
3-[4-(4-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]propiónico
Ácido
3-[4-(4-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]propiónico
Ácido
3-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]propiónico
Ácido
3-[4-(6-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]propiónico
Ácido
4-[4-(4-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]butírico
Ácido
4-[4-(4-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]butírico
Ácido
4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]butírico
Ácido
4-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]butírico
Ácido
4-[4-(7-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]butírico
Ácido
5-[4-(4-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]pentanoico
Ácido
5-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]pentanoico
Ácido
5-[4-(7-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]pentanoico
Ácido
6-[4-(4-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]hexanoico
Ácido
6-[4-(4-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]hexanoico
Ácido
6-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]hexanoico
Ácido
6-[4-(6-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]hexanoico
Ácido
6-[4-(7-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]hexanoico
Una mezcla de
5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
(0,3 g) y
1-(2-cloroetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
(0,41 g) y trietilamina (0,75 g) en dimetilformamida (5 ml) y
butanona (10 ml) se hirvió a reflujo durante 6 h. La mezcla se
concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía de
desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo/etanol/trietilamina 90:10:5) obteniéndose el producto en
bruto, que se aisló en forma de sal hidrocloruro en acetona como un
compuesto cristalino blanco (0,04 g). RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 2,00 - 2,25 (m, 4H), 2,60 (t, 2H);
2,90 (t, 2H), 2,95 - 3,10 (m, 1H), 3,10 - 3,30 (m, 4H), 3,70 (d,
2H); 4,35 (t, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 - 7,40 (m, 5H);
7,50 (d, 1H); 10,95 (s ancho, 1H), 11,05 (s, 1H). EM m/z: 392 (MH+),
174.
De manera similar se preparan los siguientes
compuestos
A partir de
5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
y
1-(3-bromopropan-1-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
1,90-2,15 (m, 6H); 2,95-3,15 (m,
7H); 3,55-3,60 (m, 6H); 6,90 (t, 1H); 7,20 (s, 1H);
7,30 (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 4H);
7,45-7,50 (m, 1H); 7,90 (d, 1H); 11,05 (s, 1H). EM
m/z: 406 (MH+), 188.
A partir de
5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
y
2-(4-bromobutan-1-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
1,55-1,70 (m, 2H); 1,70 - 1,85 (m, 2H); 2,05 (d,
2H); 2,10-2,25 (m, 2H); 2,90-3,15
(7H); 3,40-3,65 (m, 6H); 6,90 (t, 1H); 7,20 (s, 1H);
7,30 (d, 1H); 7,30 -7,40 (m, 2H); 7,40-7,55 (m,
2H); 7,90 (d, 1H); 10,75 (s ancho, 1H); 11,05 (s, 1H). EM m/z: 420
(MH+).
Una mezcla de
5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
(5,0 g),
1-(3-bromopropan-1-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
(7,7 g) y carbonato de potasio (7,0 g) en dimetilformamida (40 ml)
se calentaron a 100ºC durante 2 ½ h. La mezcla se enfrió, se filtró
y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de
desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo
seguido por acetato de etilo/etanol 90:10) obteniéndose el producto
en forma de aceite anaranjado (9,1 g). Se aisló el compuesto del
epígrafe (1,8 g de base libre) como sal hidrocloruro en
tetrahidrofurano en forma de un compuesto cristalino blanco (1,5
g). P.f. 210-212ºC. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 2,00-2,20 (m, 6H);
2,60 (t, 2H); 2,90 (t, 2H); 2,95 -3,10 (m, 3H);
3,10-3,20 (m, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H); 6,90
(t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15-7,30 (m, 4H);
7,30-7,40 (m, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,55 (s ancho,
1H); 11,05 (s, 1H). EM m/z: 406 (MH+).
De manera similar se prepararon los siguientes
compuestos:
A partir de
5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
y
1-(5-bromopentan-1-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona.
P.f. 199-200ºC. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 1,30-1,40 (m, 2H);
1,55 - 1,60 (m, 2H); 1,70-1,80 (m, 2H);
2,05-2,15 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 2,95
- 3,10 (m, 5H); 3,55 (d, 2H); 3,90 (t, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,00 (t,
1H); 7,15 (d, 1H); 7,20 - 7,30 (m, 3H); 7,30-7,35
(m, 1H); 7,50 (d, 1H); 12,20 (s ancho, 1H); 11,05 (s, 1H). EM m/z:
434 (MH+).
A partir de
5-cloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
y
1-(3-bromopropan-1-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona.
P.f. 142 - 146ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
1,95-2,15 (m, 6H); 2,60 (t, 2H); 2,90 (t, 2H);
2,95-3,15 (3H); 3,15-3,20 (m, 2H);
3,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H); 7,00-7,10 (m, 2H);
7,20-7,30 (m, 4H); 7,35 (d, 1H); 7,75 (s, 1H);
11,30 (s ancho, 1H); 11,15 (s, 1H). EM m/z: 422 (MH+), 188.
A partir de
5-cloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
y
1-(4-bromobutan-1-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona.
P.f. 229 - 231ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
1,55-1,65 (m, 2H); 1,70-1,80 (m,
2H); 2,00 - 2,15 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,85 (t, 2H);
2,95-3,15 (m, 5H); 2,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H); 7,00
(t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,20 - 7,30 (m, 3H); 7,40 (d,
1H); 7,75 (s, 1H); 10,05 (s ancho, 1H); 11,10 (s, 1H). EM m/z: 436
(MH+).
A partir de
5-cloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
y
1-(5-bromopentan-1-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona.
P.f. 206 - 209ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
1,30-1,40 (m, 2H); 1,55-1,65 (m,
2H); 1,70-1,80 (m, 2H); 2,00 - 2,15 (m, 4H); 2,55
(t, 2H); 2,85 (t, 2H); 2,95-3,10 (m, 4H);
3,10-3,25 (m, 1H); 3,55 (d, 2H); 3,90 (t, 2H); 7,00
(t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m,
3H); 7,40 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 11,20 (s ancho, 1H); 11,15 (s,
1H). EM m/z: 450 (MH+), 299.
A partir de
7-cloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
y
1-(4-bromobutan-1-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona.
P.f. 253 - 254ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
1,55-1,65 (m, 2H); 1,75-1,85 (m,
2H); 2,05 - 2,25 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,90 (t, 2H);
2,95-3,15 (m, 5H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H);
6,95-7,05 (m, 2H); 7,15-7,30 (m,
5H); 7,70 (d, 1H); 10,60 (s ancho, 1H); 11,30 (s, 1H). EM m/z: 436
(MH+), 289.
A partir de
5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
y
4-(4-bromobutan-1-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona.
P.f. 83 - 92ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,60 -
1,70 (m, 2H); 1,75 - 1,85 (m, 2H); 2,00-2,20 (m,
4H); 2,95-3,15 (m, 5H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H);
4,65 (s, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,00-7,05 (m, 2H);
7,05-7,15 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,25 (d, 1H);
7,30-7,40 (m, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,45 (s ancho,
1H); 11,05 (s, 1H). EM m/z: 422 (MH+), 273.
A partir de
5-cloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
y
4-(4-bromobutan-1-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona.
P.f. 222 - 224ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,60
- 1,70 (m, 2H); 1,75 -1,85 (m, 2H); 2,05-2,15 (m,
4H); 3,00-3,15 (m, 5H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H);
4,65 (s, 2H); 7,00-7,10 (m, 4H); 7,20 (s, 1H); 7,25
(d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 10,30 (s ancho, 1H); 11,15 (s,
1H). EM m/z: 438 (MH+), 291, 204.
Una mezcla de
5-fluoro-3-(3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-1H-indo)
(3,0 g) y carbonato de potasio (6,2 g) en butanona (250 ml) se
calentó hasta la temperatura de reflujo, tras lo cual se añadió
1-(3-bromopropan-1-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
(5,0 g) en butanona (50 ml). La mezcla resultante se hirvió a
reflujo durante 10 h, se filtró y se concentró a vacío (7,7 g). El
residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel
de sílice (eluyente: acetato de etilo/trietilamina 100:5)
obteniéndose el producto en bruto, que se cristalizó en
tetrahidrofurano/acetato de etilo. Se aisló el compuesto del
epígrafe como sal oxalato en acetona/tetrahidrofurano en forma de un
compuesto cristalino amarillento (1,7 g). P.f.
203-206ºC. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 1,95-2,05 (m, 2H);
2,55 (t, 2H); 2,75 (s, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (s,
2H); 3,80 (s, 2H); 3,95 (t, 2H); 6,05 (s, 1H);
6,95-7,05 (m, 2H); 7,15-7,30 (m, 3
H); 7,35-7,45 (m, 1H); 7,50-7,60
(m, 2H); 11,50 (s, 1H). EM m/z: 404 (MH+), 218.
De manera similar se prepararon los siguientes
compuestos
A partir de
5-fluoro-3-(3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-1H-indol
y
1-(4-bromobutan-1-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona.
P.f. 124-125ºC. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 1,55-1,65 (m, 2H);
1,80 (q, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,75 (d, 1H); 2,85-2,95
(m, 3H); 3,15-3,30 (m, 3H);
3,55-3,65 (m, 1H); 3,75 (d, 1H);
3,90-4,00 (m, 3H); 6,10 (s, 1H);
6,95-7,05 (m, 2H); 7,15 (d, 1H);
7,20-7,30 (m, 2H); 7,40-7,45 (m,
1H); 7,55-7,65 (m, 2H); 10,70 (s ancho, 1H); 11,50
(s, 1H). EM m/z: 418 (MH+), 231.
A partir de
5-fluoro-3-(3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-1H-indol
y
1-(5-bromopentan-1-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona.
P.f. 205 - 207ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,35
(t, 2H); 1,55 (t, 2H); 1,75 (t, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,75 (s, 2H);
2,85 (t, 2H); 3,10 (t, 2H); 3,35 (s, 2H); 3,80 (s, 2H); 3,90 (t,
2H); 6,10 (s, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15 (d, 1H);
7,20-7,30 (m, 2 H); 7,40-7,45 (m,
1H); 7,55-7,60 (m, 2H); 11,50 (s, 1H). EM m/z: 432
(MH+), 245.
Una mezcla de
5-fluoro-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol
(3,5 g), etanol (100 ml), ácido acético (100 ml) y óxido de platino
(0,4 g) se agitó bajo 3 atm durante 16 h. La mezcla se filtró, se
evaporó a vacío hasta aproximadamente 100 ml y seguidamente se
vertió sobre hielo y se añadió amoníaco acuoso hasta obtener pH
alcalino. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y las
fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente:
acetato de etilo/trietilamina 100:4) obteniéndose el producto en
bruto (2,0 g). Se aisló el compuesto del epígrafe como sal
hidrocloruro en acetato de etilo en forma de compuesto cristalino
blanco (2,0 g). P.f. 212-213ºC. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 1,55-1,65 (m, 2H);
1,75-1,85 (m, 2H); 2,00 - 2,20 (m, 4H); 2,55 (t,
2H); 2,85 (t, 2H); 2,95-3,15 (m, 5H); 3,55 (d, 2H);
3,95 (t, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,15-7,30
(m, 4H); 7,30-7,40 (m, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,55 (s
ancho, 1H); 11,05 (s, 1H). EM m/z: 420 (MH+), 273, 202.
Una suspensión de hidruro de sodio (0,5 g, 60% en
aceite mineral) y dimetilformamida (60 ml) se mantuvo a
22-24ºC tras lo cual se añadió una solución de
5-fluoro-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)propan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
(4,9 g) en dimetilformamida (50 ml). La mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente durante 25 min tras lo cual se añadió una
solución de yoduro de metilo (2,0 g) en dimetilformamida (15 ml) a
una temperatura de 22-27ºC. La mezcla resultante se
agitó a 22ºC durante 1 h y se vertió sobre hielo. La fase acuosa se
extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se
lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a
vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía de
desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo/heptano/trietilamina 50:50:5) obteniéndose el producto en
forma de aceite anaranjado (2,4 g). Se aisló el compuesto del
epígrafe como sal oxalato en acetona en forma de un compuesto
cristalino blanco (0,6 g). P.f. 188-189ºC. RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,85-2,05
(m, 4H); 2,10 (d, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,90 (t, 2H);
2,95-3,05 (m, 3H); 3,10 (t, 2H); 3,50 (d, 2H); 3,75
(s, 3H); 3,95 (t, 2H); 6,95-7,05 (m, 2H);
7,15-7,30 (m, 4H); 7,35-7,45 (m,
2H). EM m/z: 420 (MH+), 188.
De modo similar se prepararon los siguientes
compuestos
A partir de
5-fluoro-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
y yoduro de metilo. P.f. 177-179ºC. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 1,55-1,65 (m, 2H);
1,75-1,85 (m, 2H); 2,00 - 2,15 (m, 4H); 2,55 (t,
2H); 2,90 (t, 2H); 2,95-3,15 (m, 5H); 3,55 (d, 2H);
3,75 (s, 3H); 3,95 (t, 2H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15
(d, 1H); 7,20-7,30 (m, 3H);
7,35-7,45 (m, 1H); 7,55 (d, 1H); 11,40 (s ancho,
1H). EM m/z: 434 (MH+).
A partir de
5-fluoro-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-
indol y bromuro de butilo. P.f. 152-154ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,90 (t, 3H); 1,20-1,30 (m, 2H); 1,55-1,65 (m, 2H); 1,65-1,80 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,75 (s, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,10 (t, 2H); 3,35 (s, 2H); 3,80 (s, 2H); 3,95 (t, 2H); 4,15 (t, 2H); 6,10 (s, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, 2H); 7,50-7,55 (m, 1H); 7,55-7,70 (m, 2H). EM m/z: 474 (MH+), 231.
indol y bromuro de butilo. P.f. 152-154ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,90 (t, 3H); 1,20-1,30 (m, 2H); 1,55-1,65 (m, 2H); 1,65-1,80 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,75 (s, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,10 (t, 2H); 3,35 (s, 2H); 3,80 (s, 2H); 3,95 (t, 2H); 4,15 (t, 2H); 6,10 (s, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, 2H); 7,50-7,55 (m, 1H); 7,55-7,70 (m, 2H). EM m/z: 474 (MH+), 231.
Una mezcla de
5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
(3,0 g), butanona (200 ml), tetrahidrofurano (100 ml), metanol (50
ml) y trietilamina (2,4 ml) se calentó hasta la temperatura de
reflujo tras lo cual se añadió una solución de
3-cloro-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)propan-1-ona
(3,5 g) en butanona (60 ml). La mezcla se hirvió bajo reflujo
durante 30 h tras lo cual se añadió una cantidad extra de
3-cloro-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)propan-1-ona
(2,0 g) y trietilamina (1,6 ml) en tetrahidrofurano (50 ml). La
mezcla resultante se hirvió bajo reflujo durante 12 h más. La mezcla
se enfrió, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente:
acetato de etilo/etanol/trietilamina 100:4:4) obteniéndose el
producto en bruto. Se aisló el compuesto del epígrafe como sal
oxalato en acetona en forma de compuesto cristalino blanco (0,75
g). P.f. 206-209ºC. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 1,95 (q, 2H);
2,05-2,15 (m, 2H); 2,80 (t, 0,8H); 2,90 (t, 1,2H);
2,90-3,10 (m, 5H); 3,30 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,70
(t, 2H); 4,65 (s, 1,20H); 4,70 (s, 0,8H); 6,85-6,95
(m, 1H); 7,15-7,25 (m, 5H);
7,30-7,40 (m, 1H); 7,40 (d, 1H); 11,05 (s, 1H). EM
m/z: 406 (MH+), 231.
De modo similar se prepararon los siguientes
compuestos:
A partir de
7-cloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
y
3-bromo-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)propan-1-ona.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
2,05-2,25 (m, 4H); 2,80 (t, 0,8H); 2,95 (t, 1,2 H);
3,00-3,20 (m, 5H); 3,30-3,45 (m,
2H); 3,55-3,65 (m, 2H); 3,65 - 3,75 (m, 2H); 4,65
(s, 1;2H); 4,75 (s, 0,8H); 7,00 (t, 1H); 7,15-7,25
(m, 6H); 7,70 (d, 1H); 10,70 (s ancho, 1H); 11,30 (s, 1H). EM m/z:
422 (MH+), 247.
A partir de
5-cloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
y
4-cloro-1-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-ona.
P.f. 158-162ºC. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 1,85-1,95 (m, 2H);
1,95-2,20 (m, 6H); 2,60-2,75 (m,
4H); 2,95-3,15 (m, 5H); 3,55 (d, 2H); 3,70 (t, 2H),
7,05-7,25 (m, 6H); 7,40 (d, 1H); 7,75 (s, 1H);
10,45 (s ancho, 1H); 11,15 (s, 1H). EM m/z: 436 (MH+), 303.
Una mezcla de
5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
(3,0 g), butanona (200 ml), tetrahidrofurano (200 ml), metanol (30
ml), yoduro de potasio (11,4 g) y trietilamina (7,6 ml) se calentó
hasta la temperatura de reflujo tras lo cual se añadió una solución
de
4-cloro-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)butan-1-ona
(14,6 g) en butanona (50 ml). La mezcla se hirvió bajo reflujo
durante 2 h, se filtró en caliente y se concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel de
sílice (eluyente: acetato de etilo/etanol/trietilamina (100:5:5)
obteniéndose el producto en bruto. Se aisló el compuesto del
epígrafe como base libre en acetato de etilo en forma de un
compuesto cristalino blanco (0,9 g). P.f. 146-148ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
1,55-1,70 (m, 2H); 1,70-1,80 (m,
2H); 1,85-1,95 (m, 2H); 2,00 (q, 2H); 2,30 (q, 2H);
2,35-2,45 (m, 2H); 2,60-2,70 (m,
1H); 2,75 (t, 0,8H); 2,80-3,00 (m, 3,2H); 3,65 (t,
2H); 4,60 (s, 1,2H); 4,70 (s, 0,8H); 6,85-6,95 (m,
1H); 7,10-7,20 (m, 5H); 7,25 (d, 1H);
7,30-7,35 (m, 1H); 10,85 (s, 1H). EM m/z: 420
(MH+), 202.
\newpage
Una mezcla de
5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
(3,0 g), butanona (200 ml) y trietilamina (8,9 ml) se calentó hasta
la temperatura de reflujo, tras lo cual se añadió una solución de
4-cloro-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)butan-1-ona
(15,2 g) en butanona (80 ml). La mezcla se hirvió bajo reflujo
durante 6 h. La mezcla resultante se filtró y se concentró a vacío.
El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en
gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/etanol/trietilamina
(100:4:4) obteniéndose el producto en bruto. Se aisló el compuesto
del epígrafe como base libre en acetona en forma de un compuesto
cristalino blanco (0,6 g). P.f. 172-175ºC. RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,55-1,65
(m, 2H); 1,65-1,75 (m, 2H); 1,90 (s, 2H); 2,00 (q,
2H); 2,30 (q, 2H); 2,40 (q, 2H); 2,65-2,80 (m,
1,8H); 2,80-3,00 (m, 3,2H); 3,70 (t, 2H); 4,60 (s,
1,2H); 4,70 (s, 0,8 H); 7,05 (d, 1H); 7,10-7,25 (m,
5H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 11,00 (s, 1H). EM m/z: 436 (MH+),
202.
Una suspensión de hidruro de aluminio y litio
(0,94 g) en tetrahidrofurano (40 ml) se agitó a 5ºC, tras lo cual
se añadió ácido sulfúrico concentrado (1,2 g) en tetrahidrofurano
(20 ml). La mezcla se agitó a 7ºC durante 60 min tras lo cual se
añadió
5-fluoro-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)propan-1-il]-piperidin-4-il}-1H-indol
(2,0 g) en tetrahidrofurano (60 ml). La mezcla resultante se agitó
a 5ºC durante 60 min tras lo cual se trató de la manera habitual. El
residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel
de sílice (eluyente: acetato de etilo) obteniéndose el producto en
bruto en forma de un aceite incoloro. Se aisló el compuesto del
epígrafe como sal dihidrocloruro en tetrahidrofurano en forma de un
compuesto cristalino blanco (1,0 g). P.f.
230-236ºC. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 1,95 (t, 2H);
2,00-2,30 (m, 4H); 2,75 (t, 2H);
2,95-3,20 (m, 5H); 3,30 (t, 2H); 3,40 (t, 2H); 3,55
(d, 2H); 6,20 (s ancho, 1H); 6,70 (s ancho, 1H); 6,95 (m, 2H); 7,00
(d, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,30-7,40 (m,
1H); 7,50 (d, 1H); 10,95 (s ancho, 1H); 11,05 (s, 1H). EM m/z: 392
(MH+), 259.
De manera similar se prepararon los siguientes
compuestos
A partir de
5-fluoro-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol.
P.f. 207-
212ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,65 (s, 2H); 1,80-1,90 (m, 2H); 1,95 (s, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,20 (q, 2H); 2,65-2,80 (m, 2H); 2,95-3,25 (m, 4H); 3,15-3,25 (m, 1H); 3,35 (s, 4H); 3,55 (d, 2H); 4,65 (s ancho); 5,55-6,95 (m, 3H); 7,00 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,20 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 1H); 7,55 (d, 1H); 11,75 (s ancho, 1H); 11,05 (s, 1H). EM m/z: 406 (MH+), 274.
212ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,65 (s, 2H); 1,80-1,90 (m, 2H); 1,95 (s, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,20 (q, 2H); 2,65-2,80 (m, 2H); 2,95-3,25 (m, 4H); 3,15-3,25 (m, 1H); 3,35 (s, 4H); 3,55 (d, 2H); 4,65 (s ancho); 5,55-6,95 (m, 3H); 7,00 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,20 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 1H); 7,55 (d, 1H); 11,75 (s ancho, 1H); 11,05 (s, 1H). EM m/z: 406 (MH+), 274.
A partir de
5-fluoro-3-{1-[5-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)pentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol.
P.f. 155-158ºC. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 1,30-1,45 (m, 2H);
1,65 (s, 2H); 1,75- 1,80 (m, 2H); 1,95 (s, 2H); 2,20 (q, 2H); 2,75
(s, 2H); 2,95-3,10 (m, 5H); 3,35 (s, 4H); 3,55 (d,
2H); 5,05 (s ancho); 6,70-7,15 (m, 4H); 6,90 (t,
1H); 7,20 (s, 1H); 7,30-7,40 (m, 1H); 7,50 (d, 1H);
10,75 (s ancho, 1H); 11,05 (s, 1H). EM m/z: 420 (MH+), 287.
A partir de
5-cloro-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)propan-1-il]piperidin-4-iI}-1H-indol.
P.f. 201-204ºC. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 1,95 (t, 2H);
2,00-2,25 (m, 6H); 2,75 (t, 2H);
3,00-3,20 (m, 5H); 3,30 (t, 2H); 3,40 (t, 2H); 3,55
(d, 2H); 6,40 (s ancho); 6,65 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,95 (d, 1H);
7,00 - 7,10 (m, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,75 (s, 1H);
10,85 (s ancho, 1H); 11,20 (s, 1H). EM m/z: 408 (MH+), 275.
A partir de
5-cloro-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol.
P.f. 140-
145ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,65 (s, 2H); 1,80-1,90 (m, 2H); 1,95 (s, 2H); 2,00-2,25 (m, 4H); 2,75 (s, 2H); 2,95-3,25 (m, 5H); 3,35 (s, 4H); 3,55 (d, 2H); 6,75 (s ancho, 1H); 6,90 (s ancho, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,05-7,15 (m, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 10,70 (s ancho, 1H); 11,20 (s, 1H). EM m/z: 422 (MH+), 289, 188.
145ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,65 (s, 2H); 1,80-1,90 (m, 2H); 1,95 (s, 2H); 2,00-2,25 (m, 4H); 2,75 (s, 2H); 2,95-3,25 (m, 5H); 3,35 (s, 4H); 3,55 (d, 2H); 6,75 (s ancho, 1H); 6,90 (s ancho, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,05-7,15 (m, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 10,70 (s ancho, 1H); 11,20 (s, 1H). EM m/z: 422 (MH+), 289, 188.
A partir de
5-cloro-3-{1-[5-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)pentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol.
P.f. 101-
106ºC. RMN ^{1}H(DMSO-d_{6}): 1,30-1,45 (m, 2H); 1,65 (s, 2H); 1,70- 1,85 (m, 2H); 1,95 (s, 2H); 2,00-2,25 (m, 4H); 2,75 (s, 2H); 2,95-3,25 (m, 5H); 3,35 (s, 4H); 3,55 (d, 2H); 6,80 (s ancho, 1H); 6,90-7,15 (m, 4H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 10,70 (s ancho, 1H); 11,20 (s, 1H). EM m/z: 436 (MH+), 303.
106ºC. RMN ^{1}H(DMSO-d_{6}): 1,30-1,45 (m, 2H); 1,65 (s, 2H); 1,70- 1,85 (m, 2H); 1,95 (s, 2H); 2,00-2,25 (m, 4H); 2,75 (s, 2H); 2,95-3,25 (m, 5H); 3,35 (s, 4H); 3,55 (d, 2H); 6,80 (s ancho, 1H); 6,90-7,15 (m, 4H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 10,70 (s ancho, 1H); 11,20 (s, 1H). EM m/z: 436 (MH+), 303.
A partir de
7-cloro-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol.
P.f. 214-
219ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,65 (s, 2H); 1,80-1,90 (m, 2H); 1,95 (s, 2H); 2,00-2,15 (m, 2H); 2,15-2,30 (m, 2H); 2,70 (s, 2H); 2,95-3,15 (m, 5H); 3,35 (s, 4H); 3,55 (d, 2H); 6,70 (s ancho, 1H); 6,85 (s ancho, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,15-7,25 (m, 2H); 7,70 (d, 1H); 10,80 (s ancho, 1H); 11,30 (s, 1H). EM m/z: 422 (MH+), 289, 188.
219ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,65 (s, 2H); 1,80-1,90 (m, 2H); 1,95 (s, 2H); 2,00-2,15 (m, 2H); 2,15-2,30 (m, 2H); 2,70 (s, 2H); 2,95-3,15 (m, 5H); 3,35 (s, 4H); 3,55 (d, 2H); 6,70 (s ancho, 1H); 6,85 (s ancho, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,15-7,25 (m, 2H); 7,70 (d, 1H); 10,80 (s ancho, 1H); 11,30 (s, 1H). EM m/z: 422 (MH+), 289, 188.
A partir de
5-fluoro-1-metil-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)propan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol.
P.f. 202-206ºC. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 1,85-1,95 (m, 2H);
2,00-2.10 (m, 4H); 2,10-2,25 (m,
2H); 2,65-2,75 (m, 2H); 2,95-3,15
(m, 5H); 3,25-3,35 (m, 2H);
3,35-3,40 (m, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,75 (s, 3H); 6,65
(s ancho, 1H); 6,90-7,10 (m, 3H); 7,20 (s, 1H);
7,35-7,45 (m, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,90 (s ancho,
1H). EM m/z: 406 (MH+), 273.
A partir de
5-fluoro-1-metil-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan1-il]-piperidin-4-il}-1H-indol.
P.f. 123-125ºC. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 1,50-1,60 (m, 2H);
1,65-1,75 (m, 2H); 1,80-1,90 (m,
2H); 1,90-2.00 (m, 2H); 2,10 (d, 2H);
2,60-2,70 (m, 2H); 2,95-3,10 (m,
5H); 3,20-3,30 (m, 4H); 3,50 (d, 2H); 3,75 (s, 3H);
6,45 (t, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,95-7,05
(m, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,40-7,45 (m, 2H). EM m/z:
420 (MH+), 287.
A partir de
5-fluoro-3-{1-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il)butan-1-iI]piperidin-4-il}-1H-indol.
P.f. 179-186ºC. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 1,55-1,65 (m, 2H);
1,75-1,90 (m, 2H); 2,00-2,10 (m,
2H); 2,15-2,25 (m, 2H); 2,95-3,25
(m, 5H); 3,25-3,40 (m, 4H); 3,55 (d, 2H);
4,15-4,25 (m, 2H); 6,55 (t, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,70
- 6,80 (m, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,20 (s, 1H);
7,30-7,40 (m, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,80 (s ancho,
1H); 11,05 (s, 1H). EM m/z: 408 (MH+), 273, 190.
A partir de
5-cloro-3-{1-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol.
P.f. 186-190ºC. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 1,55-1,65 (m, 2H);
1,70-1,85 (m, 2H); 2,00-2,20 (m,
4H); 2,95-3,25 (m, 5H); 3,25-3,40
(m, 4H); 3,55 (d, 2H); 4,15-4,20 (m, 2H); 6,55 (t,
1H); 6,65 (d, 1H); 6,70- 6,80 (m, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,20 (s, 1H);
7,40 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 10,50 (s ancho, 1H); 11,15 (s, 1H). EM
m/z: 424 (MH+), 289, 190.
A partir de
5-fluoro-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)propan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-
indol. P.f. 220-223ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,85-2,00 (m, 2H); 2,05-2,10 (m, 2H); 2,70-2,80 (m, 4H); 2,90-3,00 (m, 1H); 3,15-3,30 (m, 2H); 3,30-3,35 (m, 2H); 3,40 (t, 2H); 3,55-3,65 (m, 1H); 3,70-3,80 (m, 1H); 4,00 (d, 1H); 6,10 (s, 1H); 6,70 (s ancho, 1H); 6,90 (s, ancho, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,05-7,10 (m, 1H); 7,40-7,45 (m, 1H); 7,55-7,65 (m, 2H); 11,10 (s ancho, 1H); 11,60 (s, 1H). EM m/z: 390 (MH+), 203, 146.
indol. P.f. 220-223ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,85-2,00 (m, 2H); 2,05-2,10 (m, 2H); 2,70-2,80 (m, 4H); 2,90-3,00 (m, 1H); 3,15-3,30 (m, 2H); 3,30-3,35 (m, 2H); 3,40 (t, 2H); 3,55-3,65 (m, 1H); 3,70-3,80 (m, 1H); 4,00 (d, 1H); 6,10 (s, 1H); 6,70 (s ancho, 1H); 6,90 (s, ancho, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,05-7,10 (m, 1H); 7,40-7,45 (m, 1H); 7,55-7,65 (m, 2H); 11,10 (s ancho, 1H); 11,60 (s, 1H). EM m/z: 390 (MH+), 203, 146.
A partir de
5-fluoro-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-
indol. P.f. 198-200ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,60-1,75 (m, 2H); 1,80-1,90 (m, 2H); 1,95 (s, 2H); 2,70-2,80 (m, 4H); 2,85-3,00 (m, 1H); 3,15-3,30 (m, 4H); 3,30-3,40 (m, 2H); 3,55-3,65 (m, 1H); 3,70-3,80 (m, 1H); 3,95 (d, 1H); 6,10 (s, 1H); 6,80 (s ancho, 1H); 6,90-7,20 (m, 3H); 7,00 (t, 1H); 7,40-7,45 (m, 1H); 7,55-7,65 (m, 2H); 10,95 (s ancho, 1H); 11,55 (s, 1H). EM m/z: 404 (MH+), 271, 217.
indol. P.f. 198-200ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,60-1,75 (m, 2H); 1,80-1,90 (m, 2H); 1,95 (s, 2H); 2,70-2,80 (m, 4H); 2,85-3,00 (m, 1H); 3,15-3,30 (m, 4H); 3,30-3,40 (m, 2H); 3,55-3,65 (m, 1H); 3,70-3,80 (m, 1H); 3,95 (d, 1H); 6,10 (s, 1H); 6,80 (s ancho, 1H); 6,90-7,20 (m, 3H); 7,00 (t, 1H); 7,40-7,45 (m, 1H); 7,55-7,65 (m, 2H); 10,95 (s ancho, 1H); 11,55 (s, 1H). EM m/z: 404 (MH+), 271, 217.
A partir de
5-fluoro-3-{1-[5-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)pentan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-
indol. P.f. 167-169ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,30-1,45 (m, 2H); 1,70 (s, 2H); 1,75-1,90 (m, 2H); 2,00 (s, 2H); 2,70-2,85 (m, 3H); 2,85-3,00 (m, 1H); 3,05-3,20 (m, 2H); 3,20-3,30 (m, 1H); 3,35 (s, 2H); 3,55-3,65 (m, 1H); 3,70-3,80 (m, 1H); 3,95 (d, 1H); 6,10 (s, 1H); 6,80- 7,25 (m, 4H); 7,00 (t, 1H); 7,40-7,45 (m, 1H); 7,55- 7,65 (m, 2H); 11,00 (s, s ancho, 1H); 11,60 (s, 1H). EM m/z: 418 (MH+), 231, 188.
indol. P.f. 167-169ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,30-1,45 (m, 2H); 1,70 (s, 2H); 1,75-1,90 (m, 2H); 2,00 (s, 2H); 2,70-2,85 (m, 3H); 2,85-3,00 (m, 1H); 3,05-3,20 (m, 2H); 3,20-3,30 (m, 1H); 3,35 (s, 2H); 3,55-3,65 (m, 1H); 3,70-3,80 (m, 1H); 3,95 (d, 1H); 6,10 (s, 1H); 6,80- 7,25 (m, 4H); 7,00 (t, 1H); 7,40-7,45 (m, 1H); 7,55- 7,65 (m, 2H); 11,00 (s, s ancho, 1H); 11,60 (s, 1H). EM m/z: 418 (MH+), 231, 188.
\newpage
En un tubo de reactor se mezclaron ácido
3-[1-(4-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il)propiónico
unido a un polímero (0,1 g, 0,08 mmol) y diclorometano anhidro (1
ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se trató durante 2 h con una
solución 2 M de cloruro de tionilo (0,4 ml, 0,8 mmol) en
diclorometano. La resina se separó por filtración y se lavó con
diclorometano anhidro (3 x 1 ml), se volvió a poner en suspensión en
diclorometano (1 ml) y se trató durante 3 h a temperatura ambiente
con
3,4-dihidro-1H-isoquinolina
(0,05 g, 0,4 mmol). La resina se separó por filtración y se lavó con
diclorometano (3 x 1 ml), una mezcla 1:1 de
diclorometano:trietilamina (3 x 1 ml) y diclorometano anhidro (3 x
1 ml). La resina se trató durante 1 h con 1 ml de una mezcla de
metóxido de sodio (2 ml, metóxido de sodio 5 N en metanol), metanol
(50 ml) y tetrahidrofurano (50 ml). Después de la filtración, la
resina se lavó con metanol
(1 ml). Los filtrados reunidos se cargaron en una columna de intercambio iónico preacondicionada (columna SCX de 500 mg, comercializada por Analytical Instruments, Nº de pieza 1210-2040), se lavaron con acetonitrilo (1 ml) y metanol (1 ml). El producto se eluyó con amoníaco 4 M en metanol. Después de la evaporación de los disolventes volátiles, el producto en bruto se purificó por cromatografía HPLC preparativa en fase inversa. La solución así obtenida se cargó posteriormente en una columna de intercambio iónico preacondicionada lavada con acetonitrilo (1 ml) y metanol (1 ml). El producto se eluyó con amoníaco 4 M en metanol. La evaporación de los disolventes volátiles produjo el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo (5 mg, 12 \mumol). CL/EM (m/z) 406 (MH+), TR (tiempo de retención) = 3,61, pureza: 66%.
(1 ml). Los filtrados reunidos se cargaron en una columna de intercambio iónico preacondicionada (columna SCX de 500 mg, comercializada por Analytical Instruments, Nº de pieza 1210-2040), se lavaron con acetonitrilo (1 ml) y metanol (1 ml). El producto se eluyó con amoníaco 4 M en metanol. Después de la evaporación de los disolventes volátiles, el producto en bruto se purificó por cromatografía HPLC preparativa en fase inversa. La solución así obtenida se cargó posteriormente en una columna de intercambio iónico preacondicionada lavada con acetonitrilo (1 ml) y metanol (1 ml). El producto se eluyó con amoníaco 4 M en metanol. La evaporación de los disolventes volátiles produjo el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo (5 mg, 12 \mumol). CL/EM (m/z) 406 (MH+), TR (tiempo de retención) = 3,61, pureza: 66%.
De manera similar se prepararon los siguientes
compuestos (10b-10m) o mediante el uso de
3,4-dihidro-2H-quinolina
(10n-10z).
CL/EM (m/z) 420 (MH+), TR = 3,69, pureza:
93%.
CL/EM (m/z) 448 (MH+), TR = 3,81, pureza:
97%.
CL/EM (m/z) 436 (MH+), TR = 3,86, pureza:
97%.
CL/EM (m/z) 450 (MH+), TR = 3,87, pureza:
81%.
CL/EM (m/z) 464 (MH+), TR = 3,97, pureza:
86%.
CL/EM (m/z) 434 (MH+), TR = 3,67, pureza:
93%.
CL/EM (m/z) 448 (MH+), TR = 3,79, pureza:
89%.
CL/EM (m/z) 422 (MH+), TR = 3,80, pureza:
85%.
CL/EM (m/z) 464 (MH+), TR = 3,98, pureza:
87%.
CL/EM (m/z) 436 (MH+), TR = 3,85, pureza:
98%.
CL/EM (m/z) 450 (MH+), TR = 3,85, pureza:
96%.
CL/EM (m/z) 464 (MH+), TR = 3,96, pureza:
97%.
CL/EM (m/z) 406 (MH+), TR = 3,67, pureza:
82%.
CL/EM (m/z) 420 (MH+), TR = 3,78, pureza:
84%.
CL/EM (m/z) 422 (MH+), TR = 3,85, pureza:
97%.
CL/EM (m/z) 436 (MH+), TR = 3,97, pureza:
92%.
CL/EM (m/z) 406 (MH+), TR = 3,63, pureza:
97%.
CL/EM (m/z) 420 (MH+), TR = 3,73, pureza:
96%.
CL/EM (m/z) 434 (MH+), TR = 3,76, pureza:
97%.
CL/EM (m/z) 448 (MH+), TR = 3,88, pureza:
97%.
CL/EM (m/z) 422 (MH+), TR = 3,88, pureza:
90%.
CL/EM (m/z) 464 (MH+), TR = 4,09, pureza:
96%.
CL/EM (m/z) 436 (MH+), TR = 3,91, pureza:
98%.
CL/EM (m/z) 450 (MH+), TR = 3,93, pureza:
96%.
CL/EM (m/z) 464 (MH+), TR = 4,05, pureza:
97%.
Una mezcla de
5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
(5,0 g), trietilamina (6,35 g) y tetrahidrofurano (500 ml) se
enfrió hasta 7ºC y seguidamente se añadió una mezcla de anhídrido
succínico (2,5 g) en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla se agitó a
8-10ºC durante 2 h y el disolvente se separó a
vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la fase
orgánica se lavó con una solución acuosa 2N fría de ácido
clorhídrico y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró a vacío (6,4 g). El residuo (1,5 g) y
3,4-dihidro-1H-isoquinolina
(0,63 g) se disolvió en una mezcla de acetonitrilo (25 ml) y
dimetilformamida (10 ml) y la mezcla resultante se enfrió (5ºC) tras
lo cual se añadió 1,3-diciclohexilcarbodiimida (1,0
g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se
filtró y se vertió en salmuera. La fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo y tetrahidrofurano y la fase orgánica reunida se
lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel
de sílice (eluyente: acetato de etilo) obteniéndose un sólido blanco
(1,0 g), que seguidamente se añadió a una mezcla de alano en
tetrahidrofurano (100 ml) a 5-10ºC. El alano se
preparó a partir de hidruro de aluminio y litio (0,55 g) y ácido
sulfúrico concentrado (0,72 g). La mezcla se enfrió bruscamente
mediante la adición de agua (1 ml), una solución acuosa al 15% de
hidróxido de sodio (0,5 ml) y agua (2,5 ml) y la mezcla resultante
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. El compuesto
del epígrafe se cristalizó en acetona como sal dioxalato (0,8 g).
P.f. 105-111ºC. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 1,75 (s, 4H);
1,85-2,05 (m, 2H); 2,10 (d, 2H);
2,90-3,20 (m, 9H); 3,25 (t, 2H); 3,50 (d, 2H); 4,15
(s, 2H); 6,85-6,95 (m, 1H);
7,10-7,25 (m, 5H); 7,30-7,45 (m,
2H); 11,05 (s, 1H). EM m/z: 406 (MH+), 273, 188.
De manera similar se prepararon los siguientes
compuestos
A partir de
5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
y
6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1Hisoquinolina.
P.f. 98-105ºC. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 1,75 (s, 4H);
1,85-2,00 (m, 2H); 2,10 (d, 2H);
2,90-3,15 (m, 9H); 3,30 (s, 2H); 3,50 (d, 2H); 3,75
(d, 6H); 4,10 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,80 (s, 1H);
6,90-6,95 (m, 1H); 7,20 (s, 1H);
7,30-7,45 (m, 2H); 11,05 (s, 1H). EM m/z: 466 (MH+),
273, 248.
Los compuestos de la presente invención se
analizaron con ensayos fiables y muy reconocidos. Los ensayos
fueron los siguientes:
Por este método se determina in vitro la
inhibición por los fármacos de la unión de
[^{3}H]-YM-09151-2
(0,06 nM) a membranas de receptores D_{4}._{2} de dopamina
humanos clonados expresados en células CHO. Método modificado de NEN
Life Science Products, Inc., certificado de datos técnicos
PC2533-10/96.
En la siguiente Tabla 1 se incluyen los
resultados del ensayo
| Datos de unión (valores de CI_{50} en nM o % de inhibición de la unión a 50 nM)(nt significa no analizado) | |||||
| Comp. Nº | Unión a D_{4} | Comp. Nº | Unión a D_{4} | Comp. Nº | Unión a D_{4} |
| 1a | 92% | 3a | 0,71 | 10e | 25% |
| 1b | 97% | 3b | 5,0 | 10f | 17% |
| 1c | 95% | 3c | 15 | 10g | 65% |
| 2a | 0,58 | 4 | 4,8 | 10h | 50% |
| 2b | 12 | 9l | 0,51 | 10i | 94% |
| 2c | 0,69 | 9m | 17 | 10j | 70% |
| 2d | 8,0 | 9n | 53 | 10k | 95% |
| 2e | 12 | 10a | 93% | 10l | 82% |
| 2f | 78% | 10b | 81% | 10m | 69% |
| 2g | 7,5 | 10c | 21% | ||
| 2h | 10 | 10d | 86% |
Se ha encontrado que los compuestos de la
presente invención inhiben con gran potencia la unión de
YM-09151-2 tritiado a los receptores
D_{4} de dopamina.
Los compuestos también han sido sometidos a una
valoración funcional descrita por Gazi et al., en British
Journal of Pharmacology 1999, 128,
613-620. En este ensayo, se demostró que los
compuestos eran agonistas o antagonistas parciales de los
receptores D_{4} de dopamina.
Los compuestos de la presente invención también
se sometieron a los ensayos siguientes:
Se determinó la afinidad por el receptor D_{2}
de dopamina de los compuestos de la presente invención midiendo su
capacidad para inhibir la unión de [^{3}H]espiperona a los
receptores D_{2} por el método de Hyttel et al., J.
Neurochem. 1985, 44, 1615.
Mediante este método se determina in vitro
la inhibición por los fármacos de la unión de
[^{3}H]espiperona (0,3 nM) a membranas de receptores
D_{3} de dopamina clonados humanos expresados en células CHO.
Método modificado de MacKenzie et al., Eur. J. Pharm.
-Mol. Pharm. Sec., 1994, 266, 79 - 85.
Se analizó el efecto inhibidor de la captación de
5-HT de los compuestos de la presente invención
midiendo su capacidad para inhibir la captación de
[^{3}H]serotonina in vitro en sinaptosomas completos
de cerebro de rata. La valoración se realizó como ha sido descrito
por Hyttel, Psychopharmacology 1978, 60,
13.
Se analizó la afinidad por los receptores
5-HT_{2A} de los compuestos de la presente
invención determinando su capacidad para inhibir la unión de
[^{3}H]ketanserina (0,50 nM) a membranas de cerebro de rata
(corteza) in vitro. Método descrito por Sanchez et
al., en Drug. Dev. Res. 1991, 22,
239-250.
Se analizó la eficacia sobre células CHO que
expresan el receptor 5-HT_{2C} de los compuestos
de la presente invención por análisis en lector de placas de
imágenes fluorométricas (FLIPR). Esta valoración se llevó a cabo de
acuerdo con las instrucciones de Molecular Devices Inc., para su
Kit de Valoración de Calcio por FLIPR y modificado por Porter et
al., British Journal of Pharmacology 1999,
128: 13.
Se encontró que los compuestos tenían afinidad
insignificante, o sólo muy débil, por el receptor D_{2} de
dopamina.
Se ha encontrado que muchos de los compuestos
inhiben la unión de [^{3}H]espiperona al receptor D_{3}
de dopamina, que algunos de los compuestos inhiben la recaptación
de serotonina y que algunos de los compuestos son ligandos del
recepor 5-HT_{2A} y/o ligandos del receptor
5-HT_{2c}.
Como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de la presente invención tienen buena solubilidad en
agua en comparación con los compuestos relacionados descritos en el
documento WO 98/28293. En consecuencia, se estima que los compuestos
tienen mejor biodisponibilidad.
Por lo tanto, se considera que los compuestos de
la presente invención son útiles en el tratamiento de síntomas
positivos y negativos de la esquizofrenia, otras psicosis,
trastornos de ansiedad, tal como trastorno de ansiedad generalizada,
trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo, depresión,
efectos secundarios inducidos por agentes
anti-psicóticos convencionales, migraña, ADHD y en
la mejora del sueño. En particular, se considera que los compuestos
de la presente invención son útiles en el tratamiento de síntomas
positivos y negativos de la esquizofrenia sin inducir efectos
secundarios extrapiramidales.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden preparar por métodos convencionales en la
técnica.
Por ejemplo: Se pueden preparar comprimidos
mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes
usuales y comprimiendo a continuación la mezcla en una máquina
convencional formadora de comprimidos. Entre los ejemplos de
adyuvantes o diluyentes se cuentan: almidón de maíz, almidón de
patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y
similares. Se pueden utilizar cualesquiera otros adyuvantes o
aditivos habitualmente empleados para dichos fines, tales como
colorantes, saporizantes, conservantes, etc. siempre que sean
compatibles con los ingredientes activos.
Se pueden preparar soluciones inyectables
disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en una
parte del disolvente para inyección, preferentemente agua estéril,
ajustando la solución al volumen deseado, esterilizando la solución
y envasándola en ampollas o viales adecuados. Se puede añadir
cualquier aditivo adecuado empleado convencionalmente en la técnica,
tales como agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes,
etc.
Ejemplos típicos de recetas para la formulación
de la presente invención son los siguientes:
1) Comprimidos que contienen 5,0 mg de un
compuesto de la presente invención calculado como base libre:
| Compuesto | 5,0 mg |
| Lactosa | 60 mg |
| Almidón de maíz | 30 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 2,4 mg |
| Celulosa microcristalina | 19,2 mg |
| Croscarmelosa sódica Tipo A | 2,4 mg |
| Estearato de magnesio | 0,84 mg |
2) Comprimidos que contienen 0,5 mg de un
compuesto de la presente invención calculado como base libre:
| Compuesto | 0,5 mg |
| Lactosa | 46,9 mg |
| Almidón de maíz | 23,5 mg |
| Povidona | 1,8 mg |
| Celulosa microcristalina | 14,4 mg |
| Croscarmelosa sódica, Tipo A | 1,8 mg |
| Estearato de magnesio | 0,63 mg |
3) Jarabe que contiene por milímetro:
| Compuesto | 25 mg |
| Sorbitol | 500 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 15 mg |
| Glicerol | 50 mg |
| Metil-parabén | 1 mg |
| Propil-parabén | 0,1 mg |
| Etanol | 0,005 ml |
| Aromatizante | 0,05 mg |
| Sacarina sódica | 0,5 mg |
| Agua | hasta 1 ml |
4) Solución inyectable que contiene por
mililitro:
| Compuesto | 0,5 mg |
| Sorbitol | 5,1 mg |
| Ácido acético | 0,05 mg |
| Sacarina sódica | 0,5 mg |
| Agua | hasta 1 ml |
Claims (13)
1. Un derivado de indol sustituido de la fórmula
I
en la
cual
uno de Y^{1} e Y^{2} es N, que está unido a
Y^{4}, y el otro de Y^{1} e Y^{2} es CO, CS, SO o SO_{2} e
Y^{4} es CH_{2};
Y^{3} es Z-CH_{2},
CH_{2}-Z o CH_{2}CH_{2} y Z es O o S; con la
condición de que, cuando Y^{1} es N, Y^{3} no puede ser
Z-CH_{2};
W es un enlace o un grupo O, S, CO, CS, SO o
SO_{2}:
n es 0-5, m es
0-5 y m + n es 3-6; con la condición
de que cuando W es O o S, entonces n \geq 2 y m \geq 1; cuando
W es CO, CS, SO o SO_{2}, entonces n \geq 1 y m \geq 1;
X es C, CH o N; con la condición de que, cuando X
es C, la línea de puntos indica un enlace y, cuando X es N o CH, la
línea de puntos no es un enlace;
R^{1}-R^{9} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino,
hidroxi, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino
C_{1-6}, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, alcoxi C_{1-6},
alquiltio C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} sustituido con hidroxi o tiol,
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}, acilo, tioacilo, arilo, trifluorometilo,
trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo
C_{1-6},
R^{10} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2}._{6}, alquilo C_{1-6}
sustituido con hidroxi o tiol, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloalquil
C_{3-8}-alquiloC_{1-6},
arilo, aril-alquilo C_{1-6},
acilo, tioacilo, alquilsulfonilo C_{1-6},
trifluorometilsulfonilo o arilsulfonilo o una de sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual el indol está unido a X en la posición 3 del
indol.
3. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 2, en el cual uno de Y^{1} e Y^{2} es N,
que está unido a Y^{4}, y el otro de Y^{1} e Y^{2} es CO e
Y^{4} es CH_{2}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el cual Y^{1} es un átomo de nitrógeno unido a Y^{4},
Y^{2} es CO e Y^{4} es CH_{2}.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el cual Y^{2} es un átomo de nitrógeno unido a Y^{4},
Y^{1} es CO e Y^{4} es CH_{2}.
6. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 y 5, en el cual Y^{3} es CH_{2}CH_{2} o
CH_{2}Z.
7. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 6, en el cual X es C.
8. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 6, en el cual X es N.
9. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 6, en el cual X es CH.
10. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 9, en el cual R^{1}-R^{9}
se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano,
nitro, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino
C_{1-6}, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8}, y trifluorometilsulfonilo y
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o acilo, o
una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que se selecciona de:
5-Fluoro-3-{1-[3-(1-oxo-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-il)propan-1-il]piperidin-4-iI}-1H-indol;
5-Fluoro-3-{1-[4-(1-oxo-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-il)butan-1-iI]piperidin-4-il}-1H-indol;
5-Fluoro-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)propan-1-il]piperidin-4-
il}-1H-indol;
5-Fluoro-3-{1-[5-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)pentan-1-il]piperidin-4-
iI}-1H-indol;
5-Cloro-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)propan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
5-Cloro-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
5-Cloro-3-{1-[5-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)pentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
7-Cloro-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
5-Fluoro-3-{1-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il)butan-1-il]piperidin-4-ii}-1H-indol;
5-Cloro-3-{1-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il)butan-1-iI]piperidin-4-il}-1H-indol;
5-Fluoro-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)propan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol,
5-FIuoro-3-{1-[4-(2-oxo-3,
4-dihidro-2
H-quinolin-1-il)butan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol;
5-Fluoro-3-{1-[5-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)pentan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol;
5-Fluoro-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol,
5-Fluoro-1-metil-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)propan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
5-FIuoro-1-metil-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
y
1-(Butan-1-il)-5-fluoro-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol;
o
sus sales farmacéuticamente
aceptables.
12. Una composición farmacéutica
caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en una cantidad
terapéuticamente eficaz junto con uno o más vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento útil en el tratamiento de síntomas positivos y
negativos de la esquizofrenia, otras psicosis, trastornos de
ansiedad, tales como trastorno de ansiedad generalizada, trastorno
de pánico y trastorno obsesivo compulsivo, depresión, agresión,
efectos secundarios inducidos por agentes antipsicóticos
convencionales, migraña, trastornos cognitivos, ADHD y en la mejora
del sueño.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK200000919 | 2000-06-14 | ||
| DKPA200000919 | 2000-06-14 | ||
| US21244500P | 2000-06-16 | 2000-06-16 | |
| US212445P | 2000-06-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2243508T3 true ES2243508T3 (es) | 2005-12-01 |
Family
ID=26068835
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04012325T Expired - Lifetime ES2290587T3 (es) | 2000-06-14 | 2001-06-13 | Derivados de indol para el tratamiento de trastornos del snc. |
| ES01940240T Expired - Lifetime ES2243508T3 (es) | 2000-06-14 | 2001-06-13 | Derivados de indol utiles para el tratamiento de trastornos del snc. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04012325T Expired - Lifetime ES2290587T3 (es) | 2000-06-14 | 2001-06-13 | Derivados de indol para el tratamiento de trastornos del snc. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6890916B2 (es) |
| EP (1) | EP1294710B1 (es) |
| JP (1) | JP2004503550A (es) |
| KR (1) | KR20030007967A (es) |
| AR (1) | AR028685A1 (es) |
| AT (2) | ATE297391T1 (es) |
| AU (2) | AU7388101A (es) |
| BG (1) | BG107449A (es) |
| CA (1) | CA2411412C (es) |
| CZ (1) | CZ200335A3 (es) |
| DE (2) | DE60130691T2 (es) |
| DK (1) | DK1468996T3 (es) |
| ES (2) | ES2290587T3 (es) |
| HR (1) | HRP20021008A2 (es) |
| HU (1) | HUP0301735A2 (es) |
| NO (1) | NO323236B1 (es) |
| NZ (1) | NZ523076A (es) |
| PT (2) | PT1468996E (es) |
| SG (1) | SG148840A1 (es) |
| WO (1) | WO2001096328A1 (es) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2165274B1 (es) * | 1999-06-04 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos. |
| EP1468996B1 (en) * | 2000-06-14 | 2007-09-26 | H. Lundbeck A/S | Indole derivatives for the treatment of CNS disorders |
| ES2172436B1 (es) | 2000-10-31 | 2004-01-16 | Almirall Prodesfarma Sa | Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos. |
| WO2003102097A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | H. Lundbeck A/S | The hydrochloride of (s)-(+)-3-[1-[2-(1-acetyl-2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chloro-1h-indole |
| WO2004020437A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-03-11 | H. Lundbeck A/S | S-(+)-3-{1-[2-(2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl}-6-chloro-1h-indole and acid addition salts thereof |
| GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
| WO2004108671A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Suven Life Sciences Limited | Substituted indoles with serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB0708186D0 (en) * | 2007-04-27 | 2007-06-06 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
| SE531698C2 (sv) | 2007-07-12 | 2009-07-07 | Respiratorius Ab | Nya bronkdilaterande a,b-omättade amider |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9202915D0 (en) * | 1992-02-12 | 1992-03-25 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| ZA9711376B (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
| WO1999010346A1 (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-04 | Eli Lilly And Company Limited | Benzothiadiazinyl-indole derivatives and their use as serotonin receptor ligands |
| GB9718833D0 (en) * | 1997-09-04 | 1997-11-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9810886D0 (en) * | 1998-05-13 | 1998-07-22 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9825413D0 (en) * | 1998-11-19 | 1999-01-13 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compounds |
| AU2494300A (en) * | 1999-01-07 | 2000-07-24 | American Home Products Corporation | 3,4-dihydro-2h-benzo(1,4)oxazine derivatives |
| EP1200072A2 (en) * | 1999-05-12 | 2002-05-02 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Method of treating psychotic disorders |
| CN1158258C (zh) * | 1999-06-24 | 2004-07-21 | 东丽株式会社 | 肾上腺素能α1B受体拮抗药 |
| GB2362381A (en) * | 2000-05-18 | 2001-11-21 | Lilly Co Eli | Pharmaceutically active indolyl-piperidines |
-
2001
- 2001-06-06 AR ARP010102697A patent/AR028685A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-13 EP EP01940240A patent/EP1294710B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 AU AU7388101A patent/AU7388101A/xx active Pending
- 2001-06-13 CZ CZ200335A patent/CZ200335A3/cs unknown
- 2001-06-13 KR KR1020027017034A patent/KR20030007967A/ko active IP Right Grant
- 2001-06-13 PT PT04012325T patent/PT1468996E/pt unknown
- 2001-06-13 AT AT01940240T patent/ATE297391T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 ES ES04012325T patent/ES2290587T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 AT AT04012325T patent/ATE374197T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 DE DE60130691T patent/DE60130691T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-13 DE DE60111379T patent/DE60111379T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-13 CA CA002411412A patent/CA2411412C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-13 JP JP2002510470A patent/JP2004503550A/ja active Pending
- 2001-06-13 PT PT01940240T patent/PT1294710E/pt unknown
- 2001-06-13 AU AU2001273881A patent/AU2001273881B8/en not_active Ceased
- 2001-06-13 NZ NZ523076A patent/NZ523076A/en unknown
- 2001-06-13 HU HU0301735A patent/HUP0301735A2/hu unknown
- 2001-06-13 SG SG200501564-9A patent/SG148840A1/en unknown
- 2001-06-13 ES ES01940240T patent/ES2243508T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 WO PCT/DK2001/000406 patent/WO2001096328A1/en active IP Right Grant
- 2001-06-13 DK DK04012325T patent/DK1468996T3/da active
-
2002
- 2002-12-09 US US10/315,927 patent/US6890916B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-13 NO NO20026005A patent/NO323236B1/no unknown
- 2002-12-17 HR HR20021008A patent/HRP20021008A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-08 BG BG107449A patent/BG107449A/bg unknown
-
2005
- 2005-03-03 US US11/073,497 patent/US7276508B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7276508B2 (en) | Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders | |
| ES2223628T3 (es) | Derivados de 4-fenil-1-piperazinilo, -piperidinilo y -tetrahidropiridilo. | |
| AU2001273881A1 (en) | Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders | |
| ES2257424T3 (es) | Derivados 4-, 5-, 6- y 7- de indol utiles para el tratamiento de trastornos del snc. | |
| ES2219554T3 (es) | Derivados de indol utiles en el tratamiento de desordenes del sistema nervioso central. | |
| EP1299380B1 (en) | Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders | |
| EP1468996B1 (en) | Indole derivatives for the treatment of CNS disorders | |
| IL153234A (en) | Indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of cns disorders | |
| MXPA02012149A (es) | Derivados de indol utiles para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central | |
| MXPA02012568A (es) | Derivados de indol utiles para el tratameinto de enfermedades del sistema nervioso central. | |
| SK512003A3 (en) | Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders |