JP2010510265A - 特定のcnsに関係した障害を治療するための2−アルキル−インダゾール化合物 - Google Patents
特定のcnsに関係した障害を治療するための2−アルキル−インダゾール化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010510265A JP2010510265A JP2009537521A JP2009537521A JP2010510265A JP 2010510265 A JP2010510265 A JP 2010510265A JP 2009537521 A JP2009537521 A JP 2009537521A JP 2009537521 A JP2009537521 A JP 2009537521A JP 2010510265 A JP2010510265 A JP 2010510265A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- compound
- methyl
- indazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC*(*)*=N*c1c(C=CC(C)(C)C=C2)c2n[n]1* Chemical compound CC*(*)*=N*c1c(C=CC(C)(C)C=C2)c2n[n]1* 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Description
YはCH又はNであり;
WはCH又はNであり;
但し、Y及びWの内の少なくとも一つが窒素原子であり;
nは0、1、2及び3から選択される整数であり;
mは0、1、2及び3から選択される整数であり;
pは0、1及び2から選択される整数であり;
R1はH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル-CO-、COOH、R'R''NCO-、R'R''NSO2-、R'SO2-、ハロゲン、R'R''N-又はR'CON(R'')-であり;
R2は線状又は分岐状のC1-6アルキル、C1-3アルキル-C1-3アルコキシ又はアリール-C1-3アルキルで、該アリール基がハロゲン、C1-3アルキル及びC1-3アルコキシから選択される一つ又は二つの置換基で置換されることができ;
R3及びR4は、同一でも異なっていてもよく、H、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、R'R''N-、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はR'CON(R'')-であり;
R5はH、C1-3アルキル若しくはC1-3アルコキシであるか、又はR6と一体となって、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される5員環若しくは6員環の飽和環を形成し;
R6はR5又はR7と一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される5員環又は6員環の飽和環を形成し;
R7はH、線状若しくは分岐状のC1-6アルキル若しくはアリール-C1-3アルキルで、該アリール基がハロゲン、C1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル及びR'R''N-から選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されることができ、又はR7はR6と一体となって、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される5員環若しくは6員環の飽和環を形成し;
R'及びR''は、同一でも異なっていてもよく、H又はC1-3アルキルであり;及び
薬学的に許容される有機酸及び無機酸が付加されたそれらの塩である]の2-アルキル-インダゾール化合物に関する。
YがCH又はNであり;
WがCH又はNであり;
但し、Y及びWの内の少なくとも一つが窒素原子であり;
nが1、2及び3から選択される整数であり;
mが0、2及び3から選択される整数であり;
pが1及び2から選択される整数であり;
R1がH、メチル又はメトキシであり;
R2がメチル、エチル、イソプロピル又はメトキシエチルであり;
R3がH、4-ヒドロキシ、4-メトキシ、3-クロロ又は4-フルオロであり;
R4がH又は2-フルオロであり;
R5がH、メチル若しくはメトキシであるか、又はR6と一体となって、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される6員環の飽和環を形成し;
R6がR5又はR7と一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される6員環の飽和環を形成し;
R7がH、エチル、フェニルエチル、4-フルオロフェニルエチル若しくは2,4-ジフルオロフェニルエチルであるか、又はR6と一体となって、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される6員環の飽和環を形成する。
YがCHであり;
WがNであり;
nが0及び1から選択される整数であり;
mが2であり;
pが2であり;
R1がH、メチル又はメトキシであり;
R2がメチル、エチル、イソプロピル又はメトキシエチルであり;
R3がH、4-ヒドロキシ、4-メトキシ、3-クロロ又は4-フルオロであり;
R4がH又は2-フルオロであり;
R5がH、メチル又はメトキシであり;
R6がR7と一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される6員環の飽和環を形成し;
R7がR6と一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される6員環の飽和環を形成する。
1a)式(II):
1b)一般式(IV):
1c)一般式(VI):
2)場合により、このようにして得た一般式(I)の2-アルキル-インダゾール化合物の、薬学的に許容される有機酸又は無機酸との酸付加塩を形成させる工程と
を含むことを特徴とする方法に関する。
(a)式(II)の化合物
R5はC1-3アルキルであり、
R6及びR7は、一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される5員環又は6員環の飽和環を形成し、
YはCHであり、
WはNであり、
nは1、2及び3から選択される整数であり、
pは0及び1から選択される整数であり、
mは2であり、
R'及びR''は、同一でも異なっていてもよく、H又はC1-3アルキルである]
(b)式(IV)の化合物
(c)式(VI)の化合物
R5はH、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシである]
R3及びR4は、同一でも異なっていてもよく、H、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、R'R''N-、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はR'CON(R'')-であり、ここで、R'及びR''は、同一でも異なっていてもよく、H又はC1-3アルキルであるが、但し、R3及びR4の双方がH原子ではなく、
R6及びR7は、一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される5員環又は6員環の飽和環を形成し、
YはCHであり、
WはNであり、
nは1、2及び3から選択される整数であり、
pは0、1及び2から選択される整数であり、
mは2である]
T2はH、又は9-フルオレニルメチルカルバマート、tert-ブチルカルバマート、アリルカルバマート、n-ベンジル及びn-ベンジリデンを含む群から選択される保護基(P)、又はR-CO基で、該RがC1-3アルキルであり、
R5及びR6は、一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される5員環又は6員環の飽和環を形成し、
YはCHであり、
nは1、2及び3から選択される整数であり、
pは0、1及び2から選択される整数であり、
mは2である]
2-メチル-N-{[1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩水和物(化合物番号1)
(化合物I:R1=H,R2=CH3,X=-C(O)N(R5)-,R3=R4=R5=H,n=1,p=2,m=2,Y=CH,W=N,R6+R7=-CH2-CH2-)
1a)2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸のメチルエステル
(化合物X:R1=H,R2=CH3)
1H(2H)-インダゾール-3-カルボン酸のメチルエステル(74.0g;0.499mol)のアセトン(750ml)懸濁液に、炭酸カリウム(207.1g;1.498mol)と、滴下でヨウ化メチル(31ml;0.50mol)とを加えた。還流下で反応混合物を4時間加熱し、冷却してろ過した。減圧での蒸発により溶媒を除去し、その残留物を酢酸エチル中に二回取り込んだ。
1H-NMR(δ,DMSO-d6):3.93(s,3H);4.17(s,3H);7.3−7.4(m,1H);7.5−7.6(m,1H);7.7−7.8(m,1H);8.0−8.1(m,1H).
(化合物III;R1=H,R2=CH3,Z=Cl)
2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸のメチルエステル(1a)(50.0g;0.260mol)の加水分解を、水酸化ナトリウム(20.9g;0.520mol)を含有する水(300ml)中で行った。還流下で、反応混合物を2時間沸騰させ、室温に冷却し、白色固体の沈殿が止まるまで2NのHClによって酸性にした。ろ過及び真空下でのストーブ乾燥の後、2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸45.2gを得、これを更に精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR(δ,DMSO-d6):3.97(s,3H);7.3−7.4(m,1H);7.5−7.6(m,1H);7.7−7.8(m,1H);8.0−8.1(m,1H).
(化合物XI:R3=R4=H,R6+R7=-CH2-CH2-,n=1,p=2,m=2)
4-アミノメチルピペリジン(30.2g;0.264mol)のトルエン(100ml)溶液にベンズアルデヒド(28.0g;0.264mol)を加えた。このようにして得た溶液を室温で攪拌し続けた。3時間後、減圧下での蒸発により溶媒を除去し、その残留物をトルエン中に二回取り込んだ。このようにしてN-ヘキサヒドロ-4-ピリジニルメチル-N-フェニルメチリデンアミン53.4gを得、更に精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR(δ,CDCl3):1.3−1.4(m,5H);1.7−1.8(m,2H);1.9−2.1(m,2H);2.5−2.6(m,4H);2.7−2.9(m,2H);2.9−3.1(m,2H);7.1−7.3(m,5H).
(化合物I:R1=H,R2=CH3,X=-C(O)N(R5)-,R3=R4=R5=H,n=1,p=2,m=2,Y=CH,W=N,R6+R7=-CH2-CH2-)
2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸の塩化物(1b)(18.0g;0.0939mol)のトルエン(100ml)溶液に1-[1-(2-フェニルエチル)-4-ピペリジニル]メタンアミン(1c)(20.3g;0.0930mol)を加えた。その反応混合物を室温にて一晩中攪拌し続けた後、それをろ過した。その固体を1NのNaOH中に取り込み、ジクロロメタン(DCM)で抽出した。有機相を合わせて、次に、無水Na2SO4で乾燥し、その溶媒を減圧下での蒸発により除去した。
m.p.=130−140℃
C23H31ClN4O2の元素分析
C H N Cl
測定値% 64.16 7.37 12.89 8.46
計算値% 64.10 7.25 13.00 8.59
1H-NMR(δ,DMSO-d6):1.59−2.10(m,5H);2.80−3.40(m,10H);3.59(d,J=12Hz,2H);4.31(s,3H);7.15−7.40(m,7H);7.69(d,J=9Hz,1H);7.84(d,J=9Hz,1H);8.63(t,J=6Hz,1H);10.50−10.70(s 幅広,1H).
N,2-ジメチル-N-{[1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩半水和物(化合物番号2)
(化合物I:R1=H,R2=CH3,X=-C(O)N(R5)-,R3=R4=H,R5=CH3,n=1,p=2,m=2,Y=CH,W=N,R6+R7=-CH2-CH2-)
2a)N,2-ジメチル-N-{[1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩半水和物
室温にて1時間攪拌した後、2-メチル-N-{[1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(1d)(5.0g;0.013mol)及び60%水素化ナトリウム(0.51g;0.013mol)のテトラヒドロフラン(THF)(50ml)懸濁液に、ヨウ化メチル(0.83ml;0.013mol)を加えた。このようにして得た混合物を室温で48時間攪拌した。次いで、蒸留水を加えて、過剰の水素化物を除去した。有機相を分離し、減圧下での蒸留により濃縮した。
m.p.=206−207℃
C24H33ClN4O2の元素分析
C H N Cl
測定値% 63.70 7.44 12.26 7.82
計算値% 63.49 7.55 12.34 7.81
1H-NMR(δ,DMSO-d6+D2O):1.50−2.30(m,5H);2.80−3.80(m,14H);3.01(s,3H);4.15(s,3H);7.10−7.40(m,7H);7.61(t,J=8Hz,1H);7.69(d,J=9Hz,1H).
N3-({1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ヘキサヒドロ-4-ピリジニル}メチル-2-メチル-2H-3-インダゾールカルボキサミド塩酸塩水和物(化合物番号3)
(化合物I:R1=H,R2=CH3,X=-C(O)N(R5)-,R3=4-OH,R4=H,R5=H,n=1,p=2,m=2,Y=CH,W=N,R6+R7=-CH2-CH2-)
3a)1-(2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)-4-ピペリジニルメタンアミン
(化合物XI:R3=4-OH,R4=H,R6+R7=-CH2-CH2-,n=1,p=2,m=2)
調製(1c)について記載したものと同様の調製で、N-ヘキサヒドロ-4-ピリジニルメチル-N-フェニル-メチリデンアミン(7.5g,0.037mol)及び2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルブロミド(7.5g;0.037mol)[Acta Chemica Scandinava(1967),21(1),53−62に記載されるように調製した]から始めた。このようにして、1-(2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)-4-ピペリジニルメタンアミン9.3gを得た。
1H-NMR(δ,CDCl3+D2O):1.15−1.41(m,3H);1.74(d,J=9Hz,2H);1.9−2.1(m,2H);2.4−2.6(m,4H);2.65−2.75(m,2H);3.01(d,J=12Hz,2H);6.75(d,J=9Hz,2H);7.00(d,J=9Hz,2H).
2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸の塩化物(1b)(4.7g;0.024mol)のトルエン(100ml)溶液に、1-(2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)-4-ピペリジニルメタンアミン(3a)(5.6g;0.024mol)を小分けにして加えた。
m.p.=236−238℃
C23H29ClN4O2 3/4 H2Oの元素分析
C H N Cl
測定値% 62.43 6.96 12.58 8.06
計算値% 62.43 6.95 12.66 8.09
1H-NMR(δ,DMSO-d6):1.5−2.1(m,5H);2.8−3.4(m,9H);3.57(d,J=11Hz,2H);4.30(s,3H);6.73(d,J=9Hz,2H);7.06(d,J=9Hz,2H);7.2−7.3(m,1H);7.3−7.4(m,1H);7.68(d,J=9Hz,1H);7.84(d,J=9Hz,1H);8.65(t,J=6Hz,1H);9.2−9.5(s 幅広,1H);10.4−10.7(s 幅広,1H).
N-({1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル}メチル)-5-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物番号4)
(化合物I:R1=5-CH3O,R2=CH3,X=-C(O)N(R5)-,R3=4-OH,R4=H,R5=H,n=1,p=2,m=2,Y=CH,W=N,R6+R7=-CH2-CH2-)
4a)5-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル
(化合物X:R1=5-CH3O,R2=CH3)
5-メトキシ-インダゾール-3-カルボン酸[Gazzetta Chimica Italiana(1963)93,3−14に従って調製した](11.8g;0.0610mol)、メタノール(200ml)及び硫酸(2ml)の混合物を室温にて4時間攪拌した。次に、その混合物を蒸留水で希釈した。形成した固体をろ過により分離し、ストーブで乾燥し(9.6g)、更に精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR(δ,CDCl3):3.90(s,3H);4.03(s,3H);4.47(s,3H);7.0−7.1(dd,J1=9.3Hz,J2=2.3Hz,1H);7.2−7.3(d,J=2.3Hz,1H);7.6−7.7(dd,J1=9.3Hz,J2=0.7Hz,1H).
(化合物III:R1=5-CH3O,R2=CH3,Z=Cl)
5-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸のメチルエステル(先の例4aに記載したように調製した)(2.8g;0.013mol)の蒸留水(40ml)懸濁液に、水酸化ナトリウム(1.0g;0.025mol)を加えた。このように得た混合物を置いておき、還流下で4時間反応させ、冷却し、5-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸の沈殿が完了するまで2NのHClで酸性にし、ろ過後、更に精製することなく次の反応にこれを用いた。
1H-NMR(δ,CDCl3):3.90(s,3H);4.47(s,3H);7.0−7.1(dd,J1=9.3Hz,J2=2.3Hz,1H);7.2−7.3(d,J=2.3Hz,1H);7.6−7.7(dd,J1=9.3Hz,J2=0.7Hz,1H).
5-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸の塩化物(4b)(1.2g;0.0050mol)のトルエン(30ml)懸濁液に、1-(2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)-4-ピペリジニルメタンアミン(3a)(1.25g;0.0050mol)を小分けにして加えた。このように得た混合物を置いておき、室温にて4時間反応させ、更に4時間還流させた。次いで、懸濁液を冷却し、ろ過した。その固体をn-ヘキサン/酢酸エチルからの結晶化により精製した。
m.p.=218−219℃(分解)
1H-NMR(δ,DMSO-d6+D2O):1.2−1.3(m,2H);1.5−1.8(m,1H);1.73(d,J=12Hz,2H);1.93(t,J=12Hz,2H);2.3−2.7(m,4H);2.93(d,J=11Hz,2H);3.26(d,J=6Hz,2H);3.82(s,3H);4.24(s,3H);6.66(d,J=9Hz,2H);6.9−7.1(m,4H);7.59(d,J=9Hz,1H);8.40(t,J=6Hz,1H).
MSは423(MH+)基準ピークを示す。
N-({1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル}メチル)-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩(化合物番号5)
(化合物I:R1=H,R2=CH3,X=-C(O)N(R5)-,R3=4-CH3O-,R4=H,R5=H,n=1,p=2,m=2,Y=CH,W=N,R6+R7=-CH2-CH2-)
5a)1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-ピペリジニルメタンアミン
(化合物XI:R3=4-CH3O,R4=H,R6+R7=-CH2-CH2-,n=1,p=2,m=2)
調製1c)に記載の方法と同様な方法で、N-ヘキサヒドロ-4-ピリジニルメチル-N-フェニルメチリデンアミン(12.9g;0.0631mol)及び2-(4-メトキシフェニル)エチルブロミド(15.0g;0.0698mol)[Acta Chemica Scandinava(1967),21(1),53−62に記載されたように調製した]から始めて、上記化合物を得た。
1H-NMR(δ,CDCl3):1.1−1.4(m,3H);1.6−1.9(m,4H);1.9−2.1(m,2H);2.4−2.6(m,4H);2.7−2.8(m,2H);2.9−3.1(m,2H);3.77(s,3H);6.7−6.9(m,2H);7.0−7.2(m,2H).
2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸の塩化物(1b)(5.3g;0.027mol)のトルエン(200ml)懸濁液に、1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-ピペリジニルメタンアミン(5a)(6.8g;0.027mol)を小分けにして加えた。このように得た混合物を室温で48時間攪拌し、その後、ろ過した。その固体化合物を1NのNaOH中に懸濁させて、ジクロロメタンで3回抽出した。減圧下での蒸発により溶媒を除去し、その残留物を、まずイソプロピルエーテル/イソプロパノールから結晶化させ、次いで酢酸エチル/無水エタノールから結晶化させた。次に、その化合物を、エタノール中に溶解し、5N塩酸エタノールによって室温で3時間処理し、その後、減圧下での蒸発により溶媒を除去することで、該化合物の塩酸塩に転換した。
m.p.=80℃(分解)
1H-NMR(δ,DMSO-d6):1.5−2.1(m,5H);2.8−3.5(m,8H);3.58(d,J=12Hz,2H);3.73(s,3H);4.30(s,3H);6.90(d,J=9Hz,2H);7.1−7.4(m,4H);7.69(d,J=9Hz,1H);7.84(d,J=9Hz,1H);8.67(t,J=6Hz,1H);10.7−11.0(s 幅広,1H).
MSは407(MH+)基準ピークを示す。
N3-2-ジメチル-N3-[(1-{2-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}ピペリジン-4-イル)メチル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩水和物(化合物番号6)
(化合物I:R1=H,R2=CH3,X=-C(O)N(R5)-,R3=4-CH3O-,R4=H,R5=CH3,n=1,p=2,m=2,Y=CH,W=N,R6+R7=-CH2-CH2-)
6a)({1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-ピペリジニル}メチル)ホルムアミド
(化合物XII:R3=4-CH3O,R4=H,R6+R7=-CH2-CH2-,n=1,p=2,m=2,R=H)
無水酢酸(1.25ml;0.0112mol)を含有するフラスコに、窒素雰囲気下、0℃の温度にて、滴下しながら、ギ酸(0.60ml;0.016mol)を加えた。このように得た混合物を還流下で2時間加熱し、室温に冷却した後、1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-ピペリジニルメタンアミン(5a)(1.24g;502mmol)のTHF(10ml)溶液を加えた。
GC/MS(m/z:155基準ピーク;121;110).
(化合物II:R3=4-CH3O,R4=H,R5=CH3,R6+R7=-CH2-CH2-,n=1,p=2,m=2)
THF20ml中({1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-ピペリジニル}メチル)ホルムアミド(1.0g;0.0041mol)(6a)の懸濁液に、0℃にてボラン−ジメチルスルフィド2N錯体のn-ヘキサン(6ml)溶液を滴下しながら加えた。該混合物を還流下で5時間加熱し、次いで0℃に冷却した。その後、この温度にてメタノール2mlを加え、その反応混合物を勢いよく1時間攪拌した。
GC/MS(m/z:127;110;96).
2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸の塩化物(1b)(1.1g;0.0061mol)のトルエン(20ml)溶液に、1-{1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-ピペリジニル}-N-メチルメタンアミン(先の例6bに記載のように調製した)(1.4g;0.0052mol)を小分けにして加えた。このように得た混合物を室温で18時間攪拌し、その後、ろ過した。
m.p.=132.5−136.5℃
C25HT35ClN4O3の元素分析
C H N Cl
測定値% 62.95 7.65 11.61 7.59
計算値% 63.21 7.43 11.79 7.76
1H-NMR(δ,DMSO-d6+D2O):1.5−2.3(m,5H);2.7−3.7(m,13H);3.11(s,3H);3.73(s,3H);4.15(s,3H);6.90(d,J=8Hz,2H);7.1−7.3(m,3H);7.33(t,J=8Hz,1H);7.59(d,J=8Hz,1H);7.69(d,J=9Hz,1H).
N-({1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル}メチル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩(化合物番号7)
(化合物I:R1=H,R2=CH2CH2OCH3,X=-C(O)N(R5)-,R3=4-F,R4=H,R5=H,n=1,p=2,m=2,Y=CH,W=N,R6+R7=-CH2-CH2-)
7a)2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-3-エチルカルボキシラート
(化合物III:R1=H,R2=CH3OCH2CH2,Z=CH3CH2O)
1H(2H)-インダゾール-3-カルボン酸のエチルエステル(15.4g;0.0811mol)の無水エタノール(200ml)溶液に、炭酸カリウム(33.6g;0.243mol)と、滴下しながら2-ブロモエチルメチルエーテル(46ml;0.49mol)とを加えた。
1H-NMR(δ,CDCl3):1.50(t,J=6Hz,3H);3.33(s,3H);3.91(t,J=6Hz,2H);4.49(q,J=6Hz,2H);5.13(t,J=6Hz,2H);7.2−7.4(m,2H);7.79(d,J=9Hz,1H);8.02(d,J=9Hz,1H).
(化合物III:R1=H,R2=CH3OCH2CH2,Z=Cl)
エステル、2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-3-エチルカルボキシラート(先の例7aに記載されるように調製した)(4.26g;0.0171mol)を水酸化ナトリウム(1.16g;0.0291mol)の水溶液(30ml)中で加水分解した。反応混合物を還流下で2時間加熱し、室温に冷却し、2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-3-カルボン酸が完全に沈殿するまで6NのHClで酸性にし、ろ過により分離し、真空下でストーブ乾燥した後、白色固体(3.6g)になり、更に精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR(δ,CDCl3):3.29(s,3H);3.84(t,J=6Hz,2H);5.11(t,J=6Hz,2H);7.1−7.4(m,2H);7.74(d,J=9Hz,1H);7.99(d,J=9Hz,1H).
(化合物V:R3=4-F,R4=H,m=2,Q=Br)
濃硫酸(8.5ml;0.16mol)中2-(4-フルオロフェニル)エタノール(20g;0.143mol)の溶液に、47%臭化水素酸(0.353mol)60.8gをゆっくり加えた。その混合物を還流下で3時間加熱した後、室温に冷却し、ジクロロメタン50mlを加えた。
1H-NMR(δ,CDCl3):3.13(t,J=9Hz,2H);3.54(t,J=9Hz,2H);6.9−7.3(m,4H).
(化合物XI:R3=4-F;R4=H,R6+R7=-CH2-CH2-,n=1,p=2,m=2)
無水炭酸カリウム(24.3g;0.176mol)及び1-(2-ブロモエチル)-4-フルオロベンゼン(先の例7cに記載されるように調製した)(18.0g;0.088mol)を含有する無水エタノール(100ml)中に、N-ヘキサヒドロ-4-ピリジニルメチル-N-フェニルメチリデンアミン(17.9g;0.0879mol)を溶解した。その反応混合物を還流下で24時間加熱した。室温に冷却した後、その懸濁液をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を3NのHCl(120ml)中に懸濁させ、室温で3時間攪拌した。
1H-NMR(δ,CDCl3):1.2−1.5(m,5H);1.6−1.8(m,2H);1.9−2.1(m,2H);2.4−2.6(m,4H);2.7−2.8(m,2H);2.9−3.1(m,2H);6.9−7.2(m,4H).
MSは237(MH+)、220(基準ピーク)を示す。
2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-3-カルボニルクロリド(先の例7bに記載されるように調製した)(3.26g;0.0131mol)のトルエン(50ml)溶液に、1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジンメタンアミン(先の例7dに記載されるように調製した)(3.23g;0.0131mol)及びトリエチルアミン(5.4ml;0.039mol)を加えた。
m.p.=193.0−194.0℃
C25H31N4O2F.HClの元素分析
C H N Cl
測定値% 63.21 6.79 11.69 7.50
計算値% 63.20 6.79 11.80 7.46
1H-NMR(δ,DMSO-d6):1.5−2.0(m,5H);2.8−3.7(m,10H);3.19(s,3H);3.80(t,J=6Hz,2H);4.88(t,J=6Hz,2H);7.1−7.4(m,6H);7.70(d,J=9Hz,1H),7.82(d,J=9Hz,1H);8.6−8.8(m,1H);10.7−11.0(s 幅広,1H).
N-({1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル}メチル)-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩(化合物番号8)
(化合物I:R1=H,R2=CH3,X=-C(O)N(R5)-,R3=4-F,R4=H,R5=H,n=1,p=2,m=2,Y=CH,W=N,R6+R7=-CH2-CH2-)
8a)N-({1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル}メチル)-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩
例7e)に記載のように、2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸の塩化物4.0g(先の例1bに記載のように調製した)(0.021mol)、トルエン(100ml)、1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジンメタンアミン(7b)(4.8g;0.021mol)及びトリエチルアミン(8.6ml;0.062mol)を用いて上記化合物を得た。原料混合物10.7gが得られ、フラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/CH3OH/NH3=97/3/0.3)によって精製した。
m.p.=208.0−209.0℃
C23H27N4OF.HClの元素分析
C H N Cl
測定値% 64.00 6.54 12.89 8.34
計算値% 64.10 6.55 13.00 8.23
1H-NMR(δ,DMSO-d6):1.6−2.0(m,5H);2.8−3.7(m,10H);4.32(s,3H);7.1−7.4(m,6H);7.69(d,J=9Hz,1H),7.85(d,J=9Hz,1H);8.6−8.8(m,1H);10.9−11.1(s 幅広,1H).
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-({1-[(2-メチル-2H-インダゾール-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}メチル)エタンアミン塩酸塩(化合物番号9)
(化合物I:R1=H,R2=CH3,X=-C(O)N(R5)-,R3=4-F,R4=2-F,R5+R6=-CH2-CH2-,n=2,p=1,m=2,Y=CH,W=N,R7=H)
9a)1-{1-[(2-メチル-2H-インダゾール-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}メタンアミン
(化合物XVI:R1=H,R2=CH3,R5+R6=-CH2-CH2-,n=2,p=1)
2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸の塩化物(先の例1bに記載のように調製した)(10.8g;0.0558mol)のトルエン(150ml)溶液に、N-ヘキサヒドロ-4-ピリジニルメチル-N-フェニルメチリデンアミン(11.3g;0.0558mol)及びトリエチルアミン(9.3ml;0.066mol)を加えた。
GC/MS(m/z)は、272、159(基準ピーク)を示す。
(化合物V:R3=2-F,R4=4-F,m=2,Q=CH3OSO2)
エチルエーテル(100ml)中、水素化アルミニウムリチウム(6.58g;0.174mol)の懸濁液に、(2,4-ジフルオロフェニル)酢酸(15.0g;0.0871mol)のエチルエーテル(100ml)溶液をゆっくり加えた。その混合物を還流下で5時間加熱し、次いで室温に下げた。1NのHCl(150ml)を加えて、過剰の水素化物を除去した。酸の相を分離し、次に、エチルエーテルで3回抽出した。有機相を合わせて、1NのNaOHで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させた。このようにして、所望の化合物6.4gを得、更に精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR(δ,CDCl3):2.92(s,3H);3.07(t,J=6Hz,2H);4.40(t,J=6Hz,2H);6.7−6.9(m,2H);7.1−7.3(m,1H).
2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチルメタンスルホナート(9b)(6.42g;0.0271mol)の無水エタノール(150ml)溶液に、K2CO3(3.7g;0.027mol)及び1-{1-[(2-メチル-2H-インダゾール-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}メタンアミン(先の例9aに記載のように調製した)(6.73g;0.0247mol)を加えた。
m.p.=108.0−110.0℃
C23H26N4OF2.HClの元素分析
C H N Cl
測定値% 61.68 5.97 12.46 8.00
計算値% 61.53 6.06 12.48 7.90
1H-NMR(δ,DMSO-d6):1.0−2.2(m,5H);2.8−3.3(m,8H);3.4−4.9(m,2H);4.17(s,3H);7.0−7.5(m,5H);7.62(d,J=9Hz,1H),7.69(d,J=9Hz,1H);9.1−9.5(s 幅広,2H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-({1-[(2-メチル-2H-インダゾール-3-イル)カルボニル)ピペリジン-4-イル}メチル]エタンアミン塩酸塩(化合物番号10)
(化合物I:R1=H,R2=CH3,X=-C(O)N(R5)-,R3=4-F,R4=H,R5+R6=-CH2-CH2-,n=2,p=1,m=2,Y=CH,W=N,R7=H)
10a)2-(4-フルオロフェニル)-N({1-[(2-メチル-2H-インダゾール-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}メチル)エタンアミン塩酸塩
1-(2-ブロモエチル)-4-フルオロベンゼン4.10g(先の例7cに記載のように調製した)(0.0201mol)、1-{1-[(2-メチル-2H-インダゾール-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}メタンアミン5.0g(先の例9aに記載のように調製した)(0.018mol)、K2CO32.77g(0.0201mol)及び無水エタノール100mlを用い、例9c)に記載のようにして、所望の化合物を得た。
m.p.=198−199℃
C23H27N4OF.HClの元素分析
C H N Cl
測定値% 64.14 6.54 13.00 8.24
計算値% 64.10 6.55 13.00 8.23
1H-NMR(δ,DMSO-d6):1.1−2.2(m,5H);2.7−3.3(m,8H);3.4−4.9(m,2H);4.17(s,3H);7.1−7.4(m,6H);7.61(d,J=9Hz,1H),7.68(d,J=9Hz,1H);9.0−9.4(s 幅広,2H).
N-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-N-({1-[(2-メチル-2H-インダゾール-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}メチル)エタンアミン塩酸塩(化合物番号11)
(化合物I:R1=H,R2=CH3,X=-C(O)N(R5)-,R3=4-F,R4=H,R5+R6=-CH2-CH2-,n=2,p=1,m=2,Y=CH,W=N,R7=CH3CH2)
11a)N-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-N-({1-[(2-メチル-2H-インダゾール-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}メチル)エタンアミン塩酸塩
2-(4-フルオロフェニル)-N-({1-[2-メチル-2H-インダゾール-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}メチル)エタンアミン(10a)(1.7g;0.0043mol)の無水エタノール(20ml)溶液に、K2CO3(0.71g;0.0052mol)、ヨウ化カリウム(10mg;0.062mmol)及び臭化エチル(0.54ml;0.0072mol)を加えた。その混合物を還流下で48時間加熱し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロロホルム中に取り込み、水で2回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた原料化合物(1.5g)をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン/アンモニア=96/4/0.2)によって精製した。得られた化合物(0.5g)を、無水エタノール中に溶解し、過剰の5N塩酸エタノールで3時間処理することで、その塩酸塩に転換した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、固体の残留物をエタノール/酢酸エチルから結晶化させ、N-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-N-({1-[(2-メチル-2H-インダゾール-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}メチル)エタンアミン塩酸塩0.15gを得た。
1H-NMR(δ,CDCl3):0.6−2.4(m,5H);1.44(t,J=9Hz,3H);2.7−3.7(m,12H);4.28(s,3H);6.9−7.4(m,6H);7.46(d,J=9Hz,1H),7.72(d,J=9Hz,1H);12.0−12.7(s 幅広,2H).
MSは、423(MH+)、159(基準ピーク)を示す。
N-({1-[2-(2-フルオロフェニル)エチル)ピペリジン-4-イル}メチル)-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物番号12)
(化合物I:R1=H,R2=CH3,X=-C(O)N(R5)-,R3=2-F,R4=H,R5=H,R6+R7=-CH2-CH2-,n=1,p=2,m=2,Y=CH,W=N)
12a){1-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジン)メタンアミン
(化合物XI:R3=2-F,R4=H,R6+R7=-CH2-CH2-,Y=CH,W=N,n=1,p=2,m=2)
例7d)に記載の手順に従い、反応物質としてN-ヘキサヒドロ-4-ピリジニルメチル-N-フェニルメチリデンアミン(2.03g;10mmol)及び1-(2-ブロモエチル)-2-フルオロベンゼン(2.04g;10mmol)を用いて、{1-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジン}メタンアミンを調製した。
1H-NMR(δ,CDCl3):1.0−1.4(m,2H),1.5−2.1(m,5H),2.4−3.0(m,10H),6.8−7.2(m,4H).
例7e)に記載の手順に従い、反応物質として2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボニルクロリド(例1b)(880mg;4.5mmol)及び1-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジンメタンアミン(例12a)(1.06g;4.5mmol)を用いて、上記化合物を得た。
m.p.=128−130℃
C23H27N4OFの元素分析
C H N
測定値% 70.21 6.79 14.39
計算値% 70.03 6.90 14.20
1H-NMR(DMSO-d6,δppm):1.15−1.35(m,2H)1.50−1.83(m,3H)1.97(t,J=10.82Hz,2H)2.42−2.57(m,2H)2.77(t,J=7.60Hz,2H)2.94(d,J=10.82Hz,2H)3.25(t,J=6.28Hz,2H)4.28(s,3H)7.06−7.38(m,6H)7.67(d,J=8.77Hz,1H)7.77(d,J=8.18Hz,1H)8.54(t,J=5.70Hz,1H).
2-エチル-N-({1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル}メチル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩(化合物番号13)
(化合物I:R1=H,R2=CH2CH3,X=-C(O)N(R5)-,R3=4-F,R4=H,R5=H,R6+R7=-CH2-CH2-,n=1,p=2,m=2,Y=CH,W=N)
13a)2-エチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸のメチルエステル
(化合物X:R1=H,R2=CH2CH3)
例1a)に記載の手順に従い、反応物質として1H(2H)-インダゾール-3-カルボン酸のメチルエステル(7.4g;49.9mmol)及び臭化エチル(3.73ml;50mmol)を用いて、上記化合物を得た。
1H-NMR(δ,DMSO-d6):1.55(t,J=7.3Hz,3H),4.09(s,3H),4.62(q,J=7.3Hz,2H),7.2−7.4(m,1H),7.5−7.6(m,1),7.7−7.8(m,1),7.9−8.1(m,1H).
(化合物III:R1=H,R2=CH2CH3,Z=Cl)
例1b)に記載の手順に従って、反応物質として2-エチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸のメチルエステル(例13a)(4.0g;19.6mmol)を用い、上記化合物を得た。
1H-NMR(δ,DMSO-d6):1.51(t,J=7.3Hz,3H),4.59(q,J=7.3Hz,2H),7.3−7.4(m,1H),7.5−7.6(m,1),7.7−7.8(m,1),7.9−8.1(m,1H).
例7e)の記載のように、2-エチル-2H-インダゾール-3-カルボニルクロリド(例13b)(1.05g;5.4mmol)及び1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジンメタンアミン(例7d)(1.1g;5.4mmol)を用いて、上記化合物を得た。
m.p.=182−186℃
C24H29N4OF.HClの元素分析
C H N Cl
測定値% 64.60 6.54 12.69 8.04
計算値% 64.78 6.80 12.59 7.97
1H-NMR(DMSO-d6,δppm):1.46(t,J=7.27Hz,3H)1.51−1.75(m,2H)1.91(br.s.,3H)2.66−3.84(m,10H)4.68(q,J=7.27Hz,2H)7.08−7.39(m,6H)7.70(d,J=8.59Hz,1H)7.80(d,J=8.26Hz,1H)8.65(t,J=5.28Hz,1H)10.30(br.s.,1H).
N-{1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル}-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩(化合物番号14)
(化合物I:R1=H,R2=CH3,X=-C(O)N(R5)-,R3=4-F,R4=H,R5=H,R6+R7=-CH2-CH2-,n=0,p=2,m=2,Y=CH,W=N)
14a)1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-4-アミン
(化合物XI:R3=4-F,R4=H,R6+R7=-CH2-CH2-,Y=CH,W=N,n=0,p=2,m=2)
4-アミノピペリジン(20g;0.2mol)のトルエン(80ml)溶液に、ベンズアルデヒド(21.2g;0.2mol)を滴下しながら加えた。このようにして得た溶液を室温で攪拌した。3時間後、溶媒を減圧下での蒸発により除去し、その残留物をトルエンで2回取り込んだ。このようにして、N-(フェニルメチレン)ピペリジン-4-アミン31gを得、更に精製せずに次の反応に用いた。
例7e)に記載のように、反応物質として2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボニルクロリド(例1b)(1.15g;5.8mmol)及び1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-4-アミン(例14a)(1.1g;5.8mmol)を用いて、上記化合物を得た。
m.p.=224−228℃
C22H25N4OF.HClの元素分析
C H N Cl
測定値% 63.20 6.44 13.29 8.54
計算値% 63.38 6.29 13.44 8.50
1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.09(br.s.,4H)2.72−3.83(m,8H)4.09(br.s.,1H)4.29(s,3H)7.08−7.26(m,3H)7.32(t,J=7.10Hz,3H)7.68(d,J=8.59Hz,1H)7.75(d,J=8.26Hz,1H)8.78(br.s.,1H)10.63(br.s.,1H).
N-{1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピロリジン-3-イル}-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物番号15)
(化合物I:R1=H,R2=CH3,X=-C(O)N(R5)-,R3=4-F,R4=H,R5=H,R6+R7=-CH2-CH2-,n=0,p=1,m=2,Y=CH,W=N)
15a)1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピロリジン-3-アミン
(化合物XI:R3=4-F,R4=H,R6+R7=-CH2-CH2-,Y=CH,W=N,n=0,p=1,m=2)
3-アミノピロリジン(17.2g;0.20mol)のトルエン(80ml)溶液に、ベンズアルデヒド(21.2g;0.20mol)を滴下しながら加えた。このようにして得た溶液を室温で攪拌した。3時間後、溶媒を減圧下での蒸発により除去し、その残留物をトルエンで2回取り込んだ。このようにしてN-(フェニルメチレン)ピロリジン-3-アミン21gを得、更に精製せずに次の反応に用いた。
例7e)に記載のように、反応物質として2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボニルクロリド(例1b)(1.3g;6.7mmol)及び1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピロリジン-3-アミン(例15a)(1.4g;6.7mmol)を用い、上記化合物を得た。
m.p.=117−119℃
C21H23N4OFの元素分析
C H N
測定値% 69.01 6.44 15.29
計算値% 68.83 6.33 15.29
1H-NMR(DMSO-d6,δppm):1.83(dddd,J=13.01,7.67,5.70,5.48Hz,1H)2.11−2.26(m,1H)2.53−2.82(m,7H)2.92(dd,J=9.35,7.31Hz,1H)4.27(s,3H)4.39−4.53(m,1H)7.03−7.13(m,2H)7.19(ddd,J=8.33,6.58,0.88Hz,1H)7.25−7.35(m,3H)7.66(ddd,J=8.50,1.00,0.80Hz,1H)7.71(ddd,J=8.33,1.17,1.02Hz,1H)8.64(d,J=7.02Hz,1H).
N-{1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-3-イル}-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物番号16)
(化合物I:R1=H,R2=CH3,X=-C(O)N(R5)-,R3=4-F,R4=H,R5=H,R6+R7=-CH2-CH2-CH2-,n=0,p=1,m=2,Y=CH,W=N)
16a)1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-3-アミン
(化合物XI:R3=4-F,R4=H,R6+R7=-CH2-CH2-CH2-,Y=CH,W=N,n=0,p=1,m=2)
3-アミノピペリジン(20g;0.2mol)のトルエン(80ml)溶液に、ベンズアルデヒド(21.2g;0.2mol)を滴下しながら加えた。このようにして得た溶液を室温で攪拌した。3時間後、溶媒を減圧下での蒸発により除去し、その残留物をトルエンで2回取り込んだ。このようにして、N-(フェニルメチレン)ピペリジン-3-アミン29gを得、更に精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR(δppm,CDCl3):1.00−2.20(m,8H),2.40−2.90(m,7H),6.80−7.20(m,4H)
例7e)に記載のように、反応物質として2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボニルクロリド(例1b)(1.13g;5.8mmol)及び1-[2-{4-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-3-アミン(例16a)(1.3g;5.8mmol)を用いて、上記化合物を得た。
m.p.=194−197℃
C22H25N4OFの元素分析
C H N
測定値% 69.31 6.64 14.79
計算値% 69.45 6.62 14.73
1H-NMR(DMSO-d6,δppm):1.38−1.64(m,2H)1.66−1.92(m,2H)2.05−2.26(m,2H)2.53−2.62(m,2H)2.67−2.82(m,3H)2.95(d,J=8.18Hz,1H)3.94−4.13(m,1H)4.28(s,3H)7.00−7.11(m,2H)7.15−7.38(m,4H)7.67(d,J=8.48Hz,1H)7.72(d,J=8.18Hz,1H)8.30(d,J=8.30Hz,1H).
2-メチル-N-[(1-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペリジン-4-イル)メチル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物番号17)
(化合物I:R1=H,R2=CH3,X=-C(O)N(R5)-,R3=4-CF3,R4=H,R5=H,R6+R7=-CH2-CH2-,n=1,p=2,m=2,Y=CH,W=N)
17a)1-(1-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル)ピペリジン-4-イル)メタンアミン
(化合物XI:R3=4-CF3,R4=H,R6+R7=-CH2-CH2-,Y=CH,W=N,n=1,p=2,m=2)
例7d)に記載の手順に従い、反応物質としてN-ヘキサヒドロ-4-ピリジニルメチル-N-フェニルメチリデン-アミン(2.36g;10mmol)及び1-(2-ブロモエチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.5g;10mmol)を用いて、1-(1-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペリジン-4-イル)メタンアミンを調製した。
例7e)に記載の手順に従い、反応物質として、2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボニルクロリド(例1b)(1.28g;6.6mmol)及び1-(1-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペリジン-4-イル)メタンアミン(例17a)(1.8g;6.6mmol)を用いて、上記化合物を得た。
m.p.=174−176℃
C24H27N4OF3の元素分析
C H N
測定値% 64.71 6.29 12.59
計算値% 64.85 6.12 12.60
1H-NMR(DMSO-d6,δppm):1.14−1.34(m,2H)1.52−1.81(m,3H)1.97(t,J=10.82Hz,2H)2.54(t,J=8.00Hz,2H)2.83(t,J=7.45Hz,2H)2.95(d,J=11.11Hz,2H)3.25(t,J=6.14Hz,2H)4.29(s,3H)7.16−7.25(m,1H)7.27−7.35(m,1H)7.46(d,J=8.18Hz,2H)7.62(d,J=8.18Hz,2H)7.67(d,J=8.77Hz,1H)7.77(d,J=8.48Hz,1H)8.54(t,J=5.70Hz,1H).
N-{1-[2-(2-フルオロフェニル)エチル)ピペリジン-4-イル}-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物番号18)
(化合物I:R1=H,R2=CH3,X=-C(O)N(R5)-,R3=2-F,R4=H,R5=H,R6+R7=-CH2-CH2-,n=0,p=2,m=2,Y=CH,W=N)
18a)1-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-4-アミン
(化合物XI:R3=2-F,R4=H,R6+R7=-CH2-CH2-,Y=CH,W=N,n=0,p=2,m=2)
例7d)に記載の手順により、反応物質としてN-(フェニルメチレン)ピペリジン-4-アミン(例14a)(1.8g;10mmol)及び1-(2-ブロモエチル)-2-フルオロベンゼン(2.5g;10mmol)を用いて、生成物を調製した。
例7e)に記載の手順に従い、反応物質として、2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボニルクロリド(例1b)(1.14g;5.8mmol)及び1-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-4-アミン(例18a)(1.3g;5.8mmol)を用いて、上記化合物を得た。
m.p.=164−166℃
C22H25N4OFの元素分析
C H N
測定値% 69.61 6.59 14.59
計算値% 69.45 6.62 14.73
1H-NMR(DMSO-d6,δppm):1.64(qd,J=11.55,3.07Hz,2H)1.89(d,J=11.98Hz,2H)2.13(t,J=10.96Hz,2H)2.54(t,J=8.48Hz,2H)2.79(t,J=7.60Hz,2H)2.95(d,J=11.69Hz,2H)3.73−3.98(m,1H)4.27(s,3H)7.07−7.39(m,6H)7.66(dt,J=8.70,0.91Hz,1H)7.73(dt,J=8.40,0.91Hz,1H)8.48(d,J=7.70Hz,1H).
N-{2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル]エチル)-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物番号19)
(化合物I:R1=H,R2=CH3,X=-C(O)N(R5)-,R3=4-F,R4=H,R5=H,R6+R7=-CH2-CH2-,n=2,p=2,m=0,Y=N,W=CH)
19a)N-(2-アミノエチル)4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン
(化合物II:R5=H,R6+R7=-CH2-CH2-,R3=4-F,R4=H,Y=N,W=CH,n=2,p=2,m=0)
4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(1.05g、5.85mmol)を含有する無水アセトン(25ml)溶液に、K2CO3(1.61g、11.7mmol)を小分けにして加えた。次いで、その混合物を室温にて攪拌しながら、(2-ブロモエチル)フタルイミド(164g、6.44mmol)の無水アセトン(25ml)溶液をゆっくり加えた。添加が終わったときに(30分)、その混合物を24時間還流温度に加熱した。
例7e)に記載の手順に従い、反応物質として2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボニルクロリド(例1b)(240mg;1.22mol)及びN-(2-アミノエチル)-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(例19a)(400mg)を用いて、上記化合物を得た。
m.p.=105−107℃
C22H25FN4Oの元素分析
C H N
測定値% 69.21 6.62 14.99
計算値% 69.45 6.62 14.73
1H-NMR(DMSO-d6,δppm):1.55−1.83(m,4H)2.05−2.19(m,2H)2.53−2.56(m,0H)2.59(t,J=6.58Hz,2H)3.06(d,J=11.40Hz,2H)3.42−3.58(m,2H)4.31(s,3H)7.11(t,J=8.92Hz,2H)7.17−7.37(m,5H)7.68(d,J=8.48Hz,1H)7.92(d,J=8.48Hz,1H)8.37(t,J=5.41Hz,1H).
N-{3-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル]プロピル}-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物番号20)
(化合物I:R1=H,R2=CH3,X=-C(O)N(R5)-,R3=4-F,R4=H,R5=H,R6+R7=-CH2-CH2-,n=3,p=2,m=0,Y=N,W=CH)
20a)N-(3-アミノプロピル)-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン
(化合物II:R5=H,R6+R7=-CH2-CH2-,R3=4-F,R4=H,Y=N,W=CH,n=3,p=2,m=0)
例19a)に記載の手順に従い、反応物質として4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(1.10g;6.14mol)及びN-(3-ブロモプロピル)フタルイミド(1.82g、6.78mmol)を用いて、上記化合物を得た。
例7e)に記載の手順に従い、反応物質として2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボニルクロリド(例1b)(236mg;1.21mol)及びN-(3-アミノプロピル)-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(例20a)(550mg)を用いて、上記化合物を得た。
m.p.=136−140℃
C23H27FN4Oの元素分析
C H N
測定値% 69.91 6.72 14.29
計算値% 70.03 6.90 14.20
1H-NMR(CDCl3,δppm):1.26(dq,J=12.9,3.6Hz,2H)1.57(bd,J=12.9Hz,m,2H)1.84(q,J=5.7Hz,2H)1.94(dt,J=11.7,1.5Hz,2H)2.31(tt,J=12.9,4.4Hz,1H)2.58(t,J=5.7Hz,2H)3.39(bd,J=11.7Hz,2H)3.70(q,J=5.4Hz,2H)4.46(s,3H)6.58(dd,J=8.4,5.4Hz,2H)6.2(t,J=8.7Hz,2H)7.15−7.25(m,1H)7.3−7.4(m,1H)7.81(t,J=8.7Hz,2H)8.4(bs,1H).
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物番号21)
(化合物I:R1=H,R2=CH3,X=-C(O)N(R5)-,R3=H,R4=H,R5=H,R6+R7=-CH2-CH2-,n=0,p=2,m=1,Y=CH,W=N)
21a)1-ベンジルピペリジン-4-アミン
(化合物XI:R3=H,R4=H,R6+R7=-CH2-CH2-,Y=CH,W=N,n=0,p=2,m=1)
例7d)に記載の手順により、反応物質としてN-[フェニルメチレン]ピペリジン-4-アミン(例14a)(1.88g;10mmol)及び臭化ベンジル(1.7g;10mol)を用いて、生成物を調製した。
例7e)に記載の手順に従い、反応物質として2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボニルクロリド(例1b)(1.74g;8.9mmol)及び1-ベンジルピペラジン-4-アミン(例21a)(1.7g;8.9mmol)を用いて、上記化合物を得た。
m.p.=167−169℃
C21H24N4Oの元素分析
C H N
測定値% 72.21 7.02 16.09
計算値% 72.39 6.94 16.08
1H-NMR(DMSO-d6,δppm):1.66(dq,J=11.80,2.90Hz,2H)1.82−1.94(m,2H)2.09(t,J=10.67Hz,2H)2.83(d,J=11.69Hz,2H)3.49(s,2H)3.76−3.95(m,1H)4.27(s,3H)7.19(ddd,J=8.18,6.87,1.02Hz,1H)7.24−7.38(m,6H)7.66(d,J=8.77Hz,1H)7.72(d,J=8.48Hz,1H)8.48(d,J=7.89Hz,1H).
N-{1-[3-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物番号22)
(化合物I:R1=H,R2=CH3,X=-C(O)N(R5)-,R3=4-F,R4=H,R5=H,R6+R7=-CH2-CH2-,n=0,p=2,m=3,Y=CH,W=N)
22a)1-[3-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-4-アミン
(化合物XI:R3=4-F,R4=H,R6+R7=-CH2-CH2-,Y=CH,W=N,n=0,p=2,m=3)
例7d)に記載の手順により、反応物質としてN-(フェニルメチレン)ピペリジン-4-アミン(例14a)(1.9g;10mol)及び1-(3-ブロモプロピル)-4-フルオロベンゼン(2.2g;10mmol)を用いて、生成物を調製した。
例7e)に記載の手順に従い、反応物質として2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボニルクロリド(例1b)(1.49g;7.6mmol)及び1-[3-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-4-アミン(例22a)(1.8g;7.6mmol)を用いて、上記化合物を得た。
m.p.=162−165℃
C23H27N4OFの元素分析
C H N
測定値% 69.91 6.79 14.19
計算値% 70.03 6.90 14.20
1H-NMR(DMSO-d6,δppm):1.55−1.79(m,4H)1.88(d,2H)2.01(t,J=10.82Hz,2H)2.28(t,J=7.16Hz,2H)2.58(t,J=7.60Hz,2H)2.86(d,J=11.69Hz,2H)3.71−3.96(m,1H)4.27(s,3H)7.09(t,J=8.92Hz,2H)7.15−7.35(m,4H)7.66(d,J=8.48Hz,1H)7.73(d,J=8.48Hz,1H)8.47(d,J=7.60Hz,1H).
N-({1-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル}メチル)-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物番号23)
(化合物I:R1=H,R2=CH3,X=-C(O)N(R5)-,R3=4-F,R4=2-F,R5=H,R6+R7=-CH2-CH2-,n=1,p=2,m=2,Y=CH,W=N)
23a){1-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジン}メタンアミン
(化合物XI:R3=4-F,R4=2-F,R6+R7=-CH2-CH2-,Y=CH,W=N,n=1,p=2,m=2)
例7d)に記載の手順に従い、反応物質としてN-ヘキサヒドロ-4-ピリジニルメチル-N-フェニルメチリデンアミン(2.0g;10mmol)及び1-(2-ブロモエチル)-2,4-ジフルオロベンゼン(2.2g;10mol)を用いて、{1-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジン}メタンアミンを調製した。
例7e)に記載の手順に従い、反応物質として2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボニルクロリド(例1b)(1.45g;7.4mmol)及び{1-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジン}メタンアミン(例23a)(1.9g;7.4mmol)を用いて、上記化合物を得た。
m.p.=122−126℃
C23H26N4OF2の元素分析
C H N
測定値% 66.81 6.39 13.39
計算値% 66.97 6.35 13.58
1H-NMR(DMSO-d6,δppm):1.23(qd,J=11.79,3.51Hz,2H)1.48−1.80(m,3H)1.96(t,J=10.96Hz,2H)2.47(t,J=7.50Hz,2H)2.74(t,J=7.45Hz,2H)2.93(d,J=11.40Hz,2H)3.25(t,J=6.28Hz,2H)4.29(s,3H)6.95−7.04(m,1H)7.09−7.25(m,2H)7.27−7.42(m,2H)7.67(d,J=8.77Hz,1H)7.77(d,J=8.18Hz,1H)8.54(t,J=5.70Hz,1H).
試験A
出発原料として、ラット大脳皮質のホモジネートからの膜を調製し、37℃にて15分間プレインキュベートし、[3H]-ケタセリンがα1アドレナリン受容体及びH1ヒスタミン受容体に結合するのを防ぐために100nMプラゾシン及び100nMピリラミンで前処理して、ラット5HT2Aセロトニン受容体への結合に作用させた。
Martin G.R.及びHumphrey P.P.A.(1994)「5-ヒドロキシトリプタミン受容体:分類及び命名についての最新の展望」Neuropharmacol.33:261−273、並びにMay J.A.,McLaughlin M.A.,Sharif N.A.,Hellberg M.R.及びDean T.R.(2003)「意識のある高眼圧症のカニクイザルにおけるセロトニン5-HT1A及び5-HT2受容体リガンドの眼圧低下反応の評価」J.Pharmacol.Exp.Ther.306(1):301−309に記載の標準的な方法を用いて、セロトニン5-HT1A受容体への結合に作用させた。ヒト酵素を発現する組換えCHO細胞と基準化合物としてのメテルゴリンとを出発原料として使用した。1μMの単一濃度での複製において、試験化合物を試験した。
25〜30gの重さがある雄のCD-1マウスをマウスの瞬間的な首振り動作試験に用いた。その動物は、腹腔内にてメチルセルロース(MTC)中に懸濁させた試験化合物(5mg/kg)で処理された。対照動物は、同じ経路により媒体(MTC)だけで処理された。
Claims (16)
- 一般式(I):
YはCH又はNであり;
WはCH又はNであり;
但し、Y及びWの内の少なくとも一つが窒素原子であり;
nは0、1、2及び3から選択される整数であり;
mは0、1、2及び3から選択される整数であり;
pは0、1及び2から選択される整数であり;
R1はH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル-CO-、COOH、R'R''NCO-、R'R''NSO2-、R'SO2-、ハロゲン、R'R''N-又はR'CON(R'')-であり;
R2は線状又は分岐状のC1-6アルキル、C1-3アルキル-C1-3アルコキシ又はアリール-C1-3アルキルで、該アリール基がハロゲン、C1-3アルキル及びC1-3アルコキシから選択される一つ又は二つの置換基で置換されることができ;
R3及びR4は、同一でも異なっていてもよく、H、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、R'R''N-、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はR'CON(R'')-であり;
R5はH、C1-3アルキル若しくはC1-3アルコキシであるか、又はR6と一体となって、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される5員環若しくは6員環の飽和環を形成し;
R6はR5又はR7と一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される5員環又は6員環の飽和環を形成し;
R7はH、線状若しくは分岐状のC1-6アルキル若しくはアリール-C1-3アルキルで、該アリール基がハロゲン、C1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル及びR'R''N-から選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されることができ、又はR7はR6と一体となって、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される5員環若しくは6員環の飽和環を形成し;
R'及びR''は、同一でも異なっていてもよく、H又はC1-3アルキルであり;及び
薬学的に許容される有機酸及び無機酸が付加されたそれらの塩である]の2-アルキル-インダゾール化合物。 - 前記薬学的に許容される有機酸又は無機酸が、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、塩酸、リン酸及び硫酸を含む群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- Xが-C(O)N(R5)-であり;
YがCH又はNであり;
WがCH又はNであり;
但し、Y及びWの内の少なくとも一つが窒素原子であり;
nが1、2及び3から選択される整数であり;
mが0、2及び3から選択される整数であり;
pが1及び2から選択される整数であり;
R1がH、メチル又はメトキシであり;
R2がメチル、エチル、イソプロピル又はメトキシエチルであり;
R3がH、4-ヒドロキシ、4-メトキシ、3-クロロ又は4-フルオロであり;
R4がH又は2-フルオロであり;
R5がH、メチル若しくはメトキシであるか、又はR6と一体となって、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される6員環の飽和環を形成し;
R6がR5又はR7と一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される6員環の飽和環を形成し;
R7がH、エチル、フェニルエチル、4-フルオロフェニルエチル若しくは2,4-ジフルオロフェニルエチルであるか、又はR6と一体となって、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される6員環の飽和環を形成することを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。 - Xが-N(R5)C(O)-であり;
YがCHであり;
WがNであり;
nが0及び1から選択される整数であり;
mが2であり;
pが2であり;
R1がH、メチル又はメトキシであり;
R2がメチル、エチル、イソプロピル又はメトキシエチルであり;
R3がH、4-ヒドロキシ、4-メトキシ、3-クロロ又は4-フルオロであり;
R4がH又は2-フルオロであり;
R5がH、メチル又はメトキシであり;
R6がR7と一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される6員環の飽和環を形成し;
R7がR6と一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される6員環の飽和環を形成することを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。 - Xが-C(O)N(R5)-であり;YがCHであり;WがNであり;nが1及び2から選択される整数であり;mが2であり;pが1及び2から選択される整数であり;R1がH又はメトキシであり;R2がメチル又はメトキシエチルであり;R3がH、4-ヒドロキシ、4-メトキシ又は4-フルオロであり;R4がH又は2-フルオロであり;R5がHであるか、又はR6と一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される6員環の飽和環を形成し;R6がR5又はR7と一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される6員環の飽和環を形成し;R7がH若しくはエチルであるか、又はR6と一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される6員環の飽和環を形成することを特徴とする請求項3に記載の化合物。
- (i)式(I)[式中、R1、R2、R3、R4、R6、R7、X、Y、W、n、p及びmは請求項1において規定された意味を有する]の2-アルキル-インダゾール化合物、又は(ii)該化合物の薬学的に許容される有機酸若しくは無機酸との塩の製造方法であって、
1a)式(II):
1b)一般式(IV):
1c)一般式(VI):
2)任意に、このようにして得られた一般式(I)の2-アルキル-インダゾール化合物の、薬学的に許容される有機酸又は無機酸との酸付加塩を形成させる工程と
を含むことを特徴とする方法。 - 式(II):
R5はC1-3アルキルであり、
R6及びR7は、一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される5員環又は6員環の飽和環を形成し、
YはCHであり、
WはNであり、
nは1、2及び3から選択される整数であり、
pは0及び1から選択される整数であり、
mは2であり、
R'及びR''は、同一でも異なっていてもよく、H又はC1-3アルキルである]の中間体。 - 式(IV):
nは0、1、2及び3から選択される整数であり;
pは0、1、2及び3から選択される整数であり;
R1はH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル-CO-、COOH、R'R''NCO-、R'R''NSO2-、R'SO2、ハロゲン、R'R''N-又はR'CON(R'')-であり;
R2は線状又は分岐状のC1-6アルキル、C1-3アルキル-C1-3アルコキシ又はアリール-C1-3アルキルで、該アリール基がハロゲン、C1-3アルキル及びC1-3アルコキシから選択される一つ又は二つの置換基で置換されることができ;
R5はH、C1-3アルキル若しくはC1-3アルコキシであるか、又はR6と一体となって、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される5員環若しくは6員環の飽和環を形成し;
R6はR5又はR7と一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される5員環又は6員環の飽和環を形成し;
R7はH、線状又は分岐状のC1-6アルキル又はアリール-C1-3アルキルで、該アリール基がハロゲン、C1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル及びR'R''N-から選択される一つ又は二つの置換基で置換されることができ、或いはR7はR6と一体となって、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される5員環又は6員環の飽和環を形成し;
R'及びR''は、同一でも異なっていてもよく、H又はC1-3アルキルである]の中間体。 - 式(XX):
R3及びR4は、同一でも異なっていてもよく、H、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、R'R''N-、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はR'CON(R'')-であり、ここで、R'及びR''は、同一でも異なっていてもよく、H又はC1-3アルキルであるが、但し、R3及びR4の双方がH原子ではなく、
R6及びR7は、一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される5員環又は6員環の飽和環を形成し、
YはCHであり、
WはNであり、
nは1、2及び3から選択される整数であり、
pは0、1及び2から選択される整数であり、
mは2である]の中間体。 - 一般式(XXX):
R2は線状又は分岐状のC1-6アルキル、C1-3アルキル-C1-3アルコキシ又はアリール-C1-3アルキルで、該アリール基がハロゲン、C1-3アルキル及びC1-3アルコキシから選択される一つ又は二つの置換基で置換されることができ;
T2はH、又は9-フルオレニルメチルカルバマート、tert-ブチルカルバマート、アリルカルバマート、N-ベンジル及びN-ベンジリデンを含む群から選択される保護基(P)、又はR-CO基で、該RがC1-3アルキルであり、
R5及びR6は、一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される5員環又は6員環の飽和環を形成し、
YはCHであり、
nは1、2及び3から選択される整数であり、
pは0、1及び2から選択される整数である]の中間体。 - 少なくとも一種の式(I)[式中、R1、R2、R3、R4、R6、R7、X、Y、W、n、p及びmは請求項1において規定された意味を有する]の2-アルキル-インダゾール化合物又はその薬学的に許容される有機酸若しくは無機酸との塩と、少なくとも一種の薬学的に許容される賦形剤とを効果的な用量で含むことを特徴とする医薬品組成物。
- 0.0001〜100mg/kg/日の投与レベルを与える量の式(I)の2-アルキル-インダゾール化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を含むことを特徴とする請求項12に記載の医薬品組成物。
- 0.001〜50mg/kg/日の投与レベルを与える量の式(I)の2-アルキル-インダゾール化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を含むことを特徴とする請求項13に記載の医薬品組成物。
- 0.01〜10mg/kg/日の投与レベルを与える量の式(I)の2-アルキル-インダゾール化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を含むことを特徴とする請求項14に記載の医薬品組成物。
- 睡眠障害、統合失調症、不安症、及び胃腸管系と心臓血管系双方の平滑筋の障害を含む群から選択される病理状態を治療するための請求項12〜15のいずれかに記載の医薬品組成物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT002230A ITMI20062230A1 (it) | 2006-11-22 | 2006-11-22 | Composto 2-alchil-indazolico procedimento per preparalo e composizione farmaceutica che lo comprende |
ITMI2006A002230 | 2006-11-22 | ||
PCT/EP2007/010000 WO2008061688A1 (en) | 2006-11-22 | 2007-11-19 | 2 -alkyl- indazole compounds for the treatment of certain cns-related disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010510265A true JP2010510265A (ja) | 2010-04-02 |
JP5551443B2 JP5551443B2 (ja) | 2014-07-16 |
Family
ID=38474157
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009537521A Expired - Fee Related JP5551443B2 (ja) | 2006-11-22 | 2007-11-19 | 特定のcnsに関係した障害を治療するための2−アルキル−インダゾール化合物 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8507528B2 (ja) |
EP (1) | EP2099780B1 (ja) |
JP (1) | JP5551443B2 (ja) |
KR (1) | KR101471987B1 (ja) |
CN (1) | CN101558057B (ja) |
AR (1) | AR063881A1 (ja) |
AU (1) | AU2007323368B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0718976A2 (ja) |
CA (1) | CA2668205C (ja) |
DK (1) | DK2099780T3 (ja) |
EA (1) | EA019217B1 (ja) |
ES (1) | ES2401199T3 (ja) |
GE (1) | GEP20125414B (ja) |
HK (1) | HK1129112A1 (ja) |
IL (1) | IL198432A (ja) |
IT (1) | ITMI20062230A1 (ja) |
MX (1) | MX2009005250A (ja) |
PL (1) | PL2099780T3 (ja) |
PT (1) | PT2099780E (ja) |
SG (1) | SG176504A1 (ja) |
SI (1) | SI2099780T1 (ja) |
UA (1) | UA98311C2 (ja) |
WO (1) | WO2008061688A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI2556074T1 (sl) * | 2010-04-08 | 2015-04-30 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco - A.C.R.A.F. - S.P.A | Triciklična indazolna spojina, postopek priprave in farmacevtski sestavek, ki jo vsebuje |
ES2564972T3 (es) | 2011-03-18 | 2016-03-30 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Derivados de N-(3-carbamoilfenil)-1H-pirazol-5-carboxamida y su uso para combatir parásitos animales |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02215779A (ja) * | 1989-02-14 | 1990-08-28 | Kuraray Co Ltd | カルボン酸アミド誘導体類及びその医薬用途 |
JPH08277287A (ja) * | 1995-02-09 | 1996-10-22 | Mitsubishi Chem Corp | インダゾール類およびその用途 |
JP2001518906A (ja) * | 1997-04-15 | 2001-10-16 | アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニ | セロトニン様作用薬としてのインダゾールアミド化合物 |
JP2001518504A (ja) * | 1997-10-07 | 2001-10-16 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 5ht4作動薬および拮抗薬 |
JP2002532480A (ja) * | 1998-12-17 | 2002-10-02 | シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション | モルホリノン及びモルホリン誘導体、ならびにその使用 |
WO2004101548A1 (en) * | 2003-05-15 | 2004-11-25 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | Indazole having analgesic activity , |
WO2005013989A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-02-17 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R..A.F. S.P.A. | Use of indazole derivatives for the treatment of neuropathic pain |
JP2006528615A (ja) * | 2003-07-24 | 2006-12-21 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | アリールヘテロ芳香族生成物、それを含む組成物及びその使用 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4436913A (en) * | 1980-09-05 | 1984-03-13 | Siegfried Aktiengesellschaft | 1H- and 2H- indazole derivatives |
GB8623142D0 (en) * | 1986-09-26 | 1986-10-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
DE3687080T2 (de) * | 1985-04-27 | 1993-03-25 | Beecham Group Plc | Azabicyclononyl-indazol-carboxamid mit 5-ht-antagonistischer wirkung. |
US5246947A (en) * | 1991-09-23 | 1993-09-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyridinylamino-1,2-benzisothiazoles and their use for treating depression |
WO1994005642A1 (en) | 1992-08-28 | 1994-03-17 | Ciba-Geigy Ag | Indazole derivatives |
WO1996038420A1 (fr) * | 1995-05-31 | 1996-12-05 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Derives de l'indazole a groupe amino monocyclique |
CN100439341C (zh) | 2002-12-02 | 2008-12-03 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂的吲唑衍生物 |
CA2551171C (en) * | 2003-12-23 | 2012-07-10 | Bio-Medisinsk Innovasjon As | Modulators of peripheral 5-ht receptors |
WO2005066163A2 (en) * | 2004-01-05 | 2005-07-21 | Astrazeneca Ab | Thiophene derivatives as chk 1 inihibitors |
TW200605886A (en) * | 2004-08-03 | 2006-02-16 | Wyeth Corp | Indazoles useful in treating cardiovascular diseases |
TW200621237A (en) * | 2004-11-01 | 2006-07-01 | Wyeth Corp | [(1-h-indazol-3-yl)methyl]phenols and (hydroxyphenyl)(1h-indazol-3-yl)methanones |
PE20061130A1 (es) * | 2004-11-19 | 2007-01-05 | Arena Pharm Inc | Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a |
WO2008054748A2 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Indazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
-
2006
- 2006-11-22 IT IT002230A patent/ITMI20062230A1/it unknown
-
2007
- 2007-11-19 GE GEAP200711320A patent/GEP20125414B/en unknown
- 2007-11-19 CN CN2007800433966A patent/CN101558057B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-19 EA EA200970496A patent/EA019217B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-11-19 DK DK07846673.7T patent/DK2099780T3/da active
- 2007-11-19 KR KR1020097012960A patent/KR101471987B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-11-19 BR BRPI0718976-1A patent/BRPI0718976A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-11-19 SI SI200731154T patent/SI2099780T1/sl unknown
- 2007-11-19 MX MX2009005250A patent/MX2009005250A/es active IP Right Grant
- 2007-11-19 UA UAA200905092A patent/UA98311C2/ru unknown
- 2007-11-19 SG SG2011085891A patent/SG176504A1/en unknown
- 2007-11-19 JP JP2009537521A patent/JP5551443B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-19 WO PCT/EP2007/010000 patent/WO2008061688A1/en active Application Filing
- 2007-11-19 US US12/516,091 patent/US8507528B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-19 PL PL07846673T patent/PL2099780T3/pl unknown
- 2007-11-19 AU AU2007323368A patent/AU2007323368B2/en not_active Ceased
- 2007-11-19 PT PT78466737T patent/PT2099780E/pt unknown
- 2007-11-19 CA CA2668205A patent/CA2668205C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-19 ES ES07846673T patent/ES2401199T3/es active Active
- 2007-11-19 EP EP07846673A patent/EP2099780B1/en active Active
- 2007-11-21 AR ARP070105165A patent/AR063881A1/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-04-28 IL IL198432A patent/IL198432A/en active IP Right Grant
- 2009-09-25 HK HK09108893.2A patent/HK1129112A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02215779A (ja) * | 1989-02-14 | 1990-08-28 | Kuraray Co Ltd | カルボン酸アミド誘導体類及びその医薬用途 |
JPH08277287A (ja) * | 1995-02-09 | 1996-10-22 | Mitsubishi Chem Corp | インダゾール類およびその用途 |
JP2001518906A (ja) * | 1997-04-15 | 2001-10-16 | アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニ | セロトニン様作用薬としてのインダゾールアミド化合物 |
JP2001518504A (ja) * | 1997-10-07 | 2001-10-16 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 5ht4作動薬および拮抗薬 |
JP2002532480A (ja) * | 1998-12-17 | 2002-10-02 | シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション | モルホリノン及びモルホリン誘導体、ならびにその使用 |
WO2004101548A1 (en) * | 2003-05-15 | 2004-11-25 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | Indazole having analgesic activity , |
WO2005013989A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-02-17 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R..A.F. S.P.A. | Use of indazole derivatives for the treatment of neuropathic pain |
JP2006528615A (ja) * | 2003-07-24 | 2006-12-21 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | アリールヘテロ芳香族生成物、それを含む組成物及びその使用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6013005060; SALAZAR,L. et al.: 'Rearrangement of N-(alkylamino)azoles in acidmedia: A new entry to C-amino-N-substituted azoles' The Journal of Organic Chemistry Vol.57, 1992, p.1563-1567 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK2099780T3 (da) | 2013-04-15 |
EP2099780B1 (en) | 2013-01-09 |
US20100056573A1 (en) | 2010-03-04 |
SG176504A1 (en) | 2011-12-29 |
MX2009005250A (es) | 2009-05-28 |
CN101558057B (zh) | 2013-05-01 |
EP2099780A1 (en) | 2009-09-16 |
ITMI20062230A1 (it) | 2008-05-23 |
AU2007323368A1 (en) | 2008-05-29 |
KR20090089880A (ko) | 2009-08-24 |
KR101471987B1 (ko) | 2014-12-12 |
SI2099780T1 (sl) | 2013-03-29 |
UA98311C2 (ru) | 2012-05-10 |
PT2099780E (pt) | 2013-03-11 |
ES2401199T3 (es) | 2013-04-17 |
AU2007323368B2 (en) | 2013-02-07 |
IL198432A (en) | 2013-03-24 |
CN101558057A (zh) | 2009-10-14 |
IL198432A0 (en) | 2010-02-17 |
CA2668205C (en) | 2014-10-21 |
AR063881A1 (es) | 2009-02-25 |
EA200970496A1 (ru) | 2009-10-30 |
CA2668205A1 (en) | 2008-05-29 |
BRPI0718976A2 (pt) | 2014-02-04 |
EA019217B1 (ru) | 2014-02-28 |
JP5551443B2 (ja) | 2014-07-16 |
US8507528B2 (en) | 2013-08-13 |
GEP20125414B (en) | 2012-03-12 |
PL2099780T3 (pl) | 2013-05-31 |
HK1129112A1 (en) | 2009-11-20 |
WO2008061688A1 (en) | 2008-05-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3833116B2 (ja) | ビフェニル誘導体、その製法及び薬剤としての使用 | |
US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
US5116846A (en) | N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs | |
KR100233955B1 (ko) | 신규 3-아릴인돌 및 3-아릴인다졸 유도체 | |
AU765317B2 (en) | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use | |
CA2574155A1 (en) | Indole-2 -carboxamidine derivatives as nmda receptor antagonists | |
CA2574167A1 (en) | Kynurenic acid amide derivatives as nr2b receptor antagonists | |
IE63043B1 (en) | Cyclic amides | |
JPH11504921A (ja) | ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体 | |
JP5551443B2 (ja) | 特定のcnsに関係した障害を治療するための2−アルキル−インダゾール化合物 | |
ZA200700322B (en) | New benzoyl urea derivatives | |
JP2005082508A (ja) | 2−アルコキシ−6−アミノ−5−ハロゲノ−n−(1−置換−4−ピペリジニル)ピリジン−3−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
CZ20004780A3 (cs) | Substituované 4-,5-,6-, nebo 7-indolové nebo indolinové deriváty |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100817 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130205 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130507 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131210 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140310 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140401 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140407 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140507 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140522 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5551443 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |