JP5551443B2 - 特定のｃｎｓに関係した障害を治療するための２−アルキル−インダゾール化合物 - Google Patents

特定のｃｎｓに関係した障害を治療するための２−アルキル−インダゾール化合物 Download PDF

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Description

本発明は、２-アルキル-インダゾール化合物、それを製造するための方法及び中間体、それを含有する医薬品組成物、並びに後者の使用に関するものである。
特に、本発明は、５-ＨＴ2受容体への選択的親和性又は５-ＨＴ1、５-ＨＴ3、５-ＨＴ4、５-ＨＴ5、５-ＨＴ6及び５-ＨＴ7受容体等の他のセロトニン受容体への選択的親和性を有する２-アルキル-インダゾール化合物に関するものである。各種５-ＨＴ2受容体サブタイプに関して、本発明の化合物は、５-ＨＴ2A受容体又は５-ＨＴ2B受容体への選択的親和性を有しており、一般に、５-ＨＴ2C受容体と比較して５-ＨＴ2A受容体への優先的な親和性を見せる。
更に詳細には、本発明は、５-ＨＴ2A受容体に関連する一部の病状、例えば、睡眠障害、統合失調症、不安症等の中枢神経系の一部の障害、及び平滑筋、胃腸管系又は心臓血管系の障害の治療に使用できる化合物に関するものである。
セロトニン２Ａ受容体（５-ＨＴ2A）は、Ｇタンパク質に結合した受容体であり、多くの種の中に存在し、人体に広く分散している。受容体の活性化に起因する信号の伝達過程は、完全には明確でない。この受容体の活性化は、それに結合したＧタンパク質を介して、ホスホリパーゼＣ（結果として生じるホスファチジルイノシトールジホスフェートの加水分解及びイノシトールトリホスフェートの生成と共に）又はホスホリパーゼＡ２（アラキドン酸の放出をもたらす）等の様々な酵素の活性化を引き起こす。該受容体の応答は、更に、細胞中へのカルシウムイオン（Ｃａ2+）の流束をもたらし、タンパク質キナーゼＣ等の機能性タンパク質の活性化を引き起こす。該受容体は、中枢神経系中、血管及び胃腸管平滑筋の細胞中、並びに血小板中に存在する。
ここで、５-ＨＴ2A受容体への優先的な親和性を有する２-アルキル-インダゾールアミド化合物を見出した。
この生物活性は、駆除薬（アリール又はエーテル-アリール２-アルキル-インダゾールアミド、国際公開第９４／０５６４２号）、殺虫剤（２-メチル-インダゾールアミドのピリジン化合物、欧州特許出願公開第０７２６２６６号）又はＣＲＦ-１受容体遮断薬（７-アリール又は７-エーテル-アリール-２-アルキル-インダゾールアミド、米国第２００４／０１１０８１５号）として記載される既知の２-アルキル-インダゾール化合物と著しく異なる。
また、この生物活性は、鎮痛作用を持つ１-アルキル-インダゾール化合物（国際公開第０４／１０１５４８号）とも異なる。
更に、本発明の化合物は、５-ＨＴ2A受容体への優先的な親和性を持つ既知の化合物と顕著に異なる構造であって、臨床開発段階、例えば、不眠症第１相でのＥＭＤ−２８１０１４（７-{４-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-ピペラジン-１-カルボニル}-１Ｈ-インドール-３-カルボニトリル塩酸塩）及び不眠症第２相でのＭＤＬ−１００９０７（(Ｒ)-(＋)-(２,３-ジメトキシ-フェニル)-{１-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-ピペリジン-４-イル}-メタノール）に達した構造を有する。
本発明の第一の態様は、一般式(I)：
［式中、Ｘは-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-又は-Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)-であり；
ＹはＣＨ又はＮであり；
ＷはＣＨ又はＮであり；
但し、Ｙ及びＷの内の少なくとも一つが窒素原子であり；
ｎは０、１、２及び３から選択される整数であり；
ｍは０、１、２及び３から選択される整数であり；
ｐは０、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキル-ＣＯ-、ＣＯＯＨ、Ｒ'Ｒ''ＮＣＯ-、Ｒ'Ｒ''ＮＳＯ2-、Ｒ'ＳＯ2-、ハロゲン、Ｒ'Ｒ''Ｎ-又はＲ'ＣＯＮ(Ｒ'')-であり；
Ｒ２は線状又は分岐状のＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキル-Ｃ1-3アルコキシ又はアリール-Ｃ1-3アルキルで、該アリール基がハロゲン、Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3アルコキシから選択される一つ又は二つの置換基で置換されることができ；
Ｒ３及びＲ４は、同一でも異なっていてもよく、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｒ'Ｒ''Ｎ-、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はＲ'ＣＯＮ(Ｒ'')-であり；
Ｒ５はＨ、Ｃ1-3アルキル若しくはＣ1-3アルコキシであるか、又はＲ６と一体となって、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される５員環若しくは６員環の飽和環を形成し；
Ｒ６はＲ５又はＲ７と一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される５員環又は６員環の飽和環を形成し；
Ｒ７はＨ、線状若しくは分岐状のＣ1-6アルキル若しくはアリール-Ｃ1-3アルキルで、該アリール基がハロゲン、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル及びＲ'Ｒ''Ｎ-から選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されることができ、又はＲ７はＲ６と一体となって、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される５員環若しくは６員環の飽和環を形成し；
Ｒ'及びＲ''は、同一でも異なっていてもよく、Ｈ又はＣ1-3アルキルであり；及び
薬学的に許容される有機酸及び無機酸が付加されたそれらの塩である］の２-アルキル-インダゾール化合物に関する。
薬学的に許容される酸の典型例は、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、塩酸、リン酸及び硫酸である。
好ましくは、Ｘが-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-である場合、
ＹがＣＨ又はＮであり；
ＷがＣＨ又はＮであり；
但し、Ｙ及びＷの内の少なくとも一つが窒素原子であり；
ｎが１、２及び３から選択される整数であり；
ｍが０、２及び３から選択される整数であり；
ｐが１及び２から選択される整数であり；
Ｒ１がＨ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ２がメチル、エチル、イソプロピル又はメトキシエチルであり；
Ｒ３がＨ、４-ヒドロキシ、４-メトキシ、３-クロロ又は４-フルオロであり；
Ｒ４がＨ又は２-フルオロであり；
Ｒ５がＨ、メチル若しくはメトキシであるか、又はＲ６と一体となって、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される６員環の飽和環を形成し；
Ｒ６がＲ５又はＲ７と一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される６員環の飽和環を形成し；
Ｒ７がＨ、エチル、フェニルエチル、４-フルオロフェニルエチル若しくは２,４-ジフルオロフェニルエチルであるか、又はＲ６と一体となって、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される６員環の飽和環を形成する。
好ましくは、Ｘが-Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)-である場合、
ＹがＣＨであり；
ＷがＮであり；
ｎが０及び１から選択される整数であり；
ｍが２であり；
ｐが２であり；
Ｒ１がＨ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ２がメチル、エチル、イソプロピル又はメトキシエチルであり；
Ｒ３がＨ、４-ヒドロキシ、４-メトキシ、３-クロロ又は４-フルオロであり；
Ｒ４がＨ又は２-フルオロであり；
Ｒ５がＨ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ６がＲ７と一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される６員環の飽和環を形成し；
Ｒ７がＲ６と一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される６員環の飽和環を形成する。
更に好ましくは、Ｘが-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-であり；ＹがＣＨであり；ＷがＮであり；ｎが１及び２から選択される整数であり；ｍが２であり；ｐが１及び２から選択される整数であり；Ｒ１がＨ又はメトキシであり；Ｒ２がメチル又はメトキシエチルであり；Ｒ３がＨ、４-ヒドロキシ、４-メトキシ又は４-フルオロであり；Ｒ４がＨ又は２-フルオロであり；Ｒ５がＨであるか、又はＲ６と一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される６員環の飽和環を形成し；Ｒ６がＲ５又はＲ７と一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される６員環の飽和環を形成し；Ｒ７がＨ若しくはエチルであるか、又はＲ６と一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される６員環の飽和環を形成する。
本発明の第二の態様は、一般式(I)の２-アルキル-インダゾール化合物、並びにその薬学的に許容される無機酸及び有機酸との酸付加塩の製造方法であって、
１ａ）式(II)：
［式中、Ｙ、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、ｍ及びｐは上記式(I)の化合物に関して先に規定された意味を有する］のアミンを、式(III)：
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記式(I)の化合物に関して先に規定された意味を有し、Ｚはハロゲン原子、好ましくはＣｌ又はＢｒ、ＯＲ、ＯＣ(Ｏ)Ｒ基を含む群から選択され、ここで、Ｒは炭素原子が１〜６個の線状又は分岐状のアルキル基である］のインダゾールカルボン酸誘導体と縮合させて、一般式(I)の２-アルキル-インダゾール化合物を生じさせる工程、又は
１ｂ）一般式(IV)：
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、ｎ及びｐは上記式(I)の化合物に関して先に規定された意味を有する］のアミンを、一般式(V)：
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びｍは上記式(I)の化合物に関して先に規定された意味を有し、Ｑはハロゲン原子、好ましくはＣｌ又はＢｒ、メシラート基（ＭｅＳＯ3-）及びトシラート基（ｐ-ＭｅＰｈＳＯ3-）を含む群から選択される脱離基である］の化合物と反応させて、一般式(I)の２-アルキル-インダゾール化合物を生じさせる工程、又は
１ｃ）一般式(VI)：
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は上記式(I)の化合物に関して先に規定された意味を有する］のアミンを、一般式(VII)：
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、Ｗ、ｎ、ｍ及びｐは上記式(I)の化合物に関して先に規定された意味を有し、Ｚは上記式(III)の化合物に関して先に規定された意味を有する］のカルボン酸誘導体と縮合させて、一般式(I)の２-アルキル-インダゾール化合物を生じさせる工程と、
２）場合により、このようにして得た一般式(I)の２-アルキル-インダゾール化合物の、薬学的に許容される有機酸又は無機酸との酸付加塩を形成させる工程と
を含むことを特徴とする方法に関する。
段階１(ａ)は、通常の技術によって実施できる。例えば、任意に適切な塩基の存在下、式(II)のアミンを、式(III)［式中、Ｚが塩素原子であることが好ましい］のハロゲン化アシルと反応させる。適切な塩基の典型例は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンである。有利には、適切な希釈剤の存在下、0〜140℃の温度で0.5〜24時間反応を行う。好ましくは、反応温度が10〜60℃の範囲である一方、反応時間は1〜12時間である。典型的には、使用される希釈剤は、非プロトン性で且つ極性又は無極性である。適切な無極性非プロトン性希釈剤の例は、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素である。適切な極性非プロトン性希釈剤の例は、ジクロロメタン及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドである。好ましくは、無極性非プロトン性希釈剤を用いる。
フラッシュクロマトグラフィー、結晶化等の通常の技術によって、段階１(ａ)で得られた化合物を精製することもできる。
また、段階１(ｂ)は、通常の技術によって実施できる。例えば、任意に適切な塩基の存在下、式(IV)のアミンを、式(V)［式中、Ｑが臭素原子又はメタンスルホニル基であることが好ましい］の化合物と反応させる。適切な塩基の典型例は、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムである。好ましくは、適切な希釈剤の存在下、室温から160℃にて1〜48時間反応を行う。好ましくは、反応温度が室温から100℃の範囲である一方、反応時間は6〜24時間である。典型的には、使用される希釈剤は、極性で且つプロトン性又は非プロトン性である。適切な極性プロトン性希釈剤の例は、エタノール等のアルコールであり、一方、適切な極性非プロトン性希釈剤の例は、アセトンである。
フラッシュクロマトグラフィー、結晶化等の通常の技術によって、段階１(ｂ)で得られた化合物を精製することもできる。
また、段階１(ｃ)は、通常の技術によって実施できる。例えば、任意に適切な塩基の存在下、式(VI)のアミンを、式(VII)［式中、Ｚが塩素原子であることが好ましい］のハロゲン化アシルと反応させる。適切な塩基の典型例は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンである。有利には、適切な希釈剤の存在下、0〜140℃の温度で0.5〜24時間反応を行う。好ましくは、反応温度が10〜60℃の範囲である一方、反応時間は1〜12時間である。典型的には、使用される希釈剤は、非プロトン性で且つ極性又は無極性である。適切な無極性非プロトン性希釈剤の例は、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素である。適切な極性非プロトン性希釈剤の例は、ジクロロメタン及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドである。好ましくは、無極性非プロトン性希釈剤を用いる。
フラッシュクロマトグラフィー、結晶化等の通常の技術によって、段階１(ｃ)で得られた化合物を精製することもできる。
また、一般式(I)の２-アルキル-インダゾール化合物の薬学的に許容される有機酸又は無機酸との酸付加塩の形成を通常の技術によって行うことができる。例えば、適切な希釈剤中で上記式(I)の化合物を溶解し、このようにして得られる溶液を当該酸の有機溶液又は水溶液により処理することで、それを行うことができる。適切な希釈剤の典型例は、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル及びジエチルエーテルである。次に、形成される塩は、通常の技術によって分離でき、妥当な場合には、結晶化によって精製できる。
式(II)、(IV)及び(VI)で表される一部の中間体は、新規なものであるため、それらは、本発明の更なる態様を構成する。
特に、下記に示すものが新規である。
（ａ）式(II)の化合物
［式中、Ｒ３及びＲ４は、同一でも異なっていてもよく、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｒ'Ｒ''Ｎ-、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はＲ'ＣＯＮ(Ｒ'')-であるが、但し、Ｒ３及びＲ４の双方がＨ原子ではなく、
Ｒ５はＣ1-3アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される５員環又は６員環の飽和環を形成し、
ＹはＣＨであり、
ＷはＮであり、
ｎは１、２及び３から選択される整数であり、
ｐは０及び１から選択される整数であり、
ｍは２であり、
Ｒ'及びＲ''は、同一でも異なっていてもよく、Ｈ又はＣ1-3アルキルである］
（ｂ）式(IV)の化合物
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、ｎ及びｐは、上記式(I)の化合物に関して先に規定された意味を有する］
（ｃ）式(VI)の化合物
［式中、Ｒ１及びＲ２は、両方とも、上記式(I)の化合物に関して先に規定された意味を有し、
Ｒ５はＨ、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシである］
上記アミン(II)は、通常の方法によって調製されることができ、例えば、本願出願人による特許出願（国際公開第０４／１０１５４８号）に記載されている。
Ｒ５がＨと異なる場合、有利には、化合物(XII)を生じさせるためのアミン(XI)のアミド化と、その後の、アミン(II)を生じさせるための化合物(XII)の徹底的な還元とによって、アミン(II)が調製される（スキーム１）。
（スキーム１）
一般式(XI)及び(XII)で表される中間体の大部分が新規である。
特に、下記一般式(XX)によって集合的に表される中間体が新規であり、従って、本発明の更なる目的を構成する。
［式中、Ｔ1はＨ、Ｃ1-3アルキル若しくはＣ1-3アルコキシ又はＲ-ＣＯで、該ＲがＨ又はＣ1-3アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、同一でも異なっていてもよく、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｒ'Ｒ''Ｎ-、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はＲ'ＣＯＮ(Ｒ'')-であり、ここで、Ｒ'及びＲ''は、同一でも異なっていてもよく、Ｈ又はＣ1-3アルキルであるが、但し、Ｒ３及びＲ４の双方がＨ原子ではなく、
Ｒ６及びＲ７は、一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される５員環又は６員環の飽和環を形成し、
ＹはＣＨであり、
ＷはＮであり、
ｎは１、２及び３から選択される整数であり、
ｐは０、１及び２から選択される整数であり、
ｍは２である］
インダゾールカルボン酸(III)を通常の方法によって調製することができる。例えば、スキーム２に示されるように、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９９５）４３（１１），１９１２−１９３０に従い、インダゾール-３-カルボン酸のエステル(VIII)をハロゲン化アルキル(IX)によってアルキル化し、次いで、クロマトグラフィーにより反応混合物から２-アルキル化化合物(X)を分離し、次いで、該２-アルキル化化合物(X)に塩基性加水分解を受けさせ、最後に、このようにして得た化合物を所望のカルボン酸化合物(III)に転換させることによる。
（スキーム２）
化合物(IV)は、例えば、アミン(XIII)から調製されることができ、ここで、第一級アミン基は、例えば、Ｇｒｅｅｎ Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．「有機合成の保護基」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｐｕｂｌ．（１９９１）に記載された保護基Ｐによって保護されている（スキーム３）。次いで、このようにして得た化合物(XIV)を化合物(III)と反応させる。次に、形成されたアミド(XV)を、Ｇｒｅｅｎ Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．「有機合成の保護基」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｐｕｂｌ．（１９９１）に記載された技術によって脱保護して第一級アミン(XVI)を形成し、該アミン(XVI)をアシル化してアミド(XVII)を生じさせ、その後、スキーム１に記載の手順と同様に還元して化合物(IV)を生じさせる。
（スキーム３）
一般式(XV)、(XVI)及び(XVII)で表される中間体の大部分が新規である。
特に、下記一般式(XXX)によって集合的に表される中間体が新規であり、従って、本発明の更なる目的を構成する。
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記式(I)の化合物に関して先に規定された意味を有し、
Ｔ2はＨ、又は９-フルオレニルメチルカルバマート、tert-ブチルカルバマート、アリルカルバマート、ｎ-ベンジル及びｎ-ベンジリデンを含む群から選択される保護基（Ｐ）、又はＲ-ＣＯ基で、該ＲがＣ1-3アルキルであり、
Ｒ５及びＲ６は、一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される５員環又は６員環の飽和環を形成し、
ＹはＣＨであり、
ｎは１、２及び３から選択される整数であり、
ｐは０、１及び２から選択される整数であり、
ｍは２である］
しかしながら、手順(１ｃ)に関しては、通常の方法、例えば、Ｆｕｓｃｏ Ｒ．「ヘテロ環化合物、ピラゾール類、ピラゾリン類、インダゾール類及び縮合環の化学」（１９６７）Ｐｕｂｌ．Ｗｉｌｅｙ Ｎ．Ｙ．又はＫａｔｒｉｔｓｋｙ Ａ．及びＲｅｅｓ Ｃ．Ｗ．「包括的なヘテロ環の化学」Ｖｏｌ．５（１９８４）Ｐｕｂｌ．Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載された方法に従って、アミン(VI)を調製することができる。
また、通常の方法、例えば、特許出願（国際公開第０４／１０１５４８号）に記載された方法によって、化合物(VII)を調製することもできる。
本発明の他の態様は、少なくとも一種の式(I)の２-アルキル-インダゾール化合物又はその薬学的に許容される有機酸若しくは無機酸との塩と、少なくとも一種の薬学的に許容される賦形剤とを効果的な用量で含む医薬品組成物に関する。
好ましくは、本発明の医薬品組成物が、少なくとも一種の式(I)の２-アルキル-インダゾール化合物又はその薬学的に許容される有機酸若しくは無機酸との塩と、少なくとも一種の薬学的に許容される賦形剤とを効果的な用量で含む剤形で調製される。
本発明に従う医薬品組成物による治療の利益を享受し得る病理状態の典型例は、睡眠障害、統合失調症、不安症等の中枢神経系の一部の障害、及び胃腸管系と心臓血管系双方の平滑筋の障害である。
従って、本発明の更なる態様は、睡眠障害、統合失調症、不安症、及び胃腸管系と心臓血管系双方の平滑筋の障害を含む群から選択される病理状態を治療するための、上述の医薬品組成物の使用に関する。
適切な剤形の例は、経口投与用の錠剤、カプセル、コーテッド錠剤、顆粒、溶液及びシロップ、経皮投与用の薬用パッチ、直腸内投与用の坐薬、並びに注射用の無菌溶液である。
他の適切な剤形は、徐放性のもの、及び経口投与、注射又は経皮投与用のリポソーム系のものである。
また、剤形は、保存料、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、浸透圧を調製するための塩、乳化剤、甘味料、着色料、香味料等、他の従来の成分を含有することができる。
治療上の特別な要求によって求められる場合、本発明の医薬品組成物は、薬学的に活性な他の成分を含有することができ、同時投与が有益であるだろう。
本発明の医薬品組成物において、式(I)の２-アルキル-インダゾール化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩の量は、既知の要因、例えば、病状の種類、疾病の重症度、患者の体重、剤形、選択される投薬経路、１日当たりの投薬回数、及び選択される式(I)の２-アルキル-インダゾール化合物の有効性により、広範囲に亘って変化することができる。しかしながら、当業者によれば、容易で且つ日常的にその最適量を決定することができる。
本発明の医薬品組成物においては、式(I)の２-アルキル-インダゾール化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩の量が、典型的には、0.0001〜100mg/kg/日の投与レベルを確保する程の量であるだろう。好ましくは、上記投与レベルが0.001〜50mg/kg/日であり、更に好ましくは0.01〜10mg/kg/日である。
本発明の医薬品組成物の剤形を、薬剤師によく知られた、混合、顆粒化、圧縮、溶解、滅菌等を含む技術によって、調製することができる。
本発明に従う式(I)の化合物の薬理学的特性は、試験Ａ、Ｂ及びＣの部分で後述される方法によって評価された。
簡潔には、ラット５-ＨＴ2A受容体への親和性を、Ｌｅｙｓｅｎ Ｊ．Ｅ．，Ｎｉｅｍｅｇｅｅｒｓ Ｃ．Ｊ．，Ｖａｎ Ｎｕｅｔｅｎ Ｊ．Ｍ．，Ｌａｄｕｒｏｎ Ｐ．Ｍ．（１９８２）「[３Ｈ]-ケタンセリン，セロトニン２受容体結合部位の選択的３Ｈ-リガンド．結合特性，脳内分布及び機能的役割．」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２１：３０１−３１４における標準的な方法によって、明らかにした（試験Ａ）。
本発明に従う式(I)で表される化合物の一部の５-ＨＴ2A受容体に対する親和性の値を表１に示す。ここで、ｐＫｉの値が高いと、親和性が大きい。
また、セロトニンを輸送し及び取り込む他の受容体又は系について、本発明に従う式(I)の化合物の選択的親和性を、標準的な方法により決定した（試験Ｂ）。
それらの試験は、受容体：５-ＨＴ1A，５-ＨＴ1B，５-ＨＴ1D，５-ＨＴ2b，５-ＨＴ3，５-ＨＴ4，５-ＨＴ4(b)，５-ＨＴ5(A)，５-ＨＴ6及び５-ＨＴ7に対し、1μＭの濃度にて、本発明に従う式(I)の化合物により誘発される抑制パーセンテージを測定した。また、セロトニン輸送系に関しては1μＭで、セロトニンを取り込む細胞系に関しては10μＭで、本発明に従う式(I)の化合物により誘発される抑制パーセンテージを測定した。
全ての場合において、本発明に従う式(I)の化合物は、使用された濃度で50％未満の抑制パーセンテージを誘発した。
また、本発明に従う式(I)の化合物について、５-ＨＴ2C受容体と比較した、５-ＨＴ2A受容体への優先的親和性を標準的な方法（試験Ｂ）によって決定した。これらの試験は、六種類の異なる濃度にて、本発明に従う式(I)の化合物により誘発される抑制パーセンテージを測定し、該試験から、個々の受容体に関する化合物のｐＫｉ値を得た。
本発明に従う式(I)で表される一部の化合物について、ヒト組換え細胞の５-ＨＴ2A及び５-ＨＴ2C受容体への親和性の値を表２に示す。ここで、ｐＫｉの値が高いと、親和性が大きい。
更に、本発明に従う式(I)の化合物を生体内でのマウスの「瞬間的な首振り動作（head twitch）」モデルにて評価した（試験Ｃ）。これは、Ｓｚｔａｎｋｅ Ｋ．，Ｆｉｄｅｃｋａ Ｓ．，Ｋｅｄｚｉｅｒｓｋａ Ｅ．，Ｋａｒｃｚｍａｒｚｙｋ Ｚ．，Ｐｉｈｌａｊａ Ｋ．，Ｍａｔｏｓｉｕｋ Ｄ．（２００５）「新規なイミダゾールカルボニル誘導体の抗侵害受容活性（antionociceptive activity）．パート４．８-アリール-３,４-ジオキソ-２Ｈ,８Ｈ-６,７-ジヒドロイミダゾ[２,１ｃ][１,２,４]トリアジンの合成と薬理活性」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：１２７−１３４及びＣｏｒｎｅ Ｓ．Ｊ．，Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇ Ｒ．Ｗ．，Ｗａｒｎｅｒ Ｂ．Ｔ．（１９６３）「５-ヒドロキシトリプタミンの中枢作用に対する薬物効果の評価方法」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０：１０６−１２０に記載されるように、セロトニン作動系とのいずれかの相互作用を評価するための標準的な試験である。
この試験では、調査中の化合物が、メチルセルロース（ＭＴＣ）単独で治療した動物と比較して「瞬間的な首振り動作」の回数の減少を誘発したため、５-ヒドロキシトリプトファン（５-ＨＴＰ）の投与により誘発される、セロトニン作動性の効果を拮抗させるための能力が実証された。試験化合物の「瞬間的な首振り動作」試験にて得られた抑制値を図１に示す。
試験化合物の「瞬間的な首振り動作」試験にて得られた抑制値を示す。
以下の記載は、本発明の更なる説明を目的とするものであるが、本発明を限定するものではない。
例１
２-メチル-Ｎ-{[１-(２-フェニルエチル)ピペリジン-４-イル]メチル}-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド塩酸塩水和物（化合物番号１）
（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3，Ｘ＝-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ，ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝２，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-）
１ａ）２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸のメチルエステル
（化合物Ｘ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3）
１Ｈ(２Ｈ)-インダゾール-３-カルボン酸のメチルエステル（74.0g；0.499mol）のアセトン（750ml）懸濁液に、炭酸カリウム（207.1g；1.498mol）と、滴下でヨウ化メチル（31ml；0.50mol）とを加えた。還流下で反応混合物を4時間加熱し、冷却してろ過した。減圧での蒸発により溶媒を除去し、その残留物を酢酸エチル中に二回取り込んだ。
このようにして原料化合物を約80g得た。その固体をｎ-ヘキサン／酢酸エチルから二度結晶化し、２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸のメチルエステル（50.0g）を得た。
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ-ｄ６）：３．９３（ｓ，３Ｈ）；４．１７（ｓ，３Ｈ）；７．３−７．４（ｍ，１Ｈ）；７．５−７．６（ｍ，１Ｈ）；７．７−７．８（ｍ，１Ｈ）；８．０−８．１（ｍ，１Ｈ）．
１ｂ）２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸の塩化物
（化合物ＩＩＩ；Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3，Ｚ＝Ｃｌ）
２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸のメチルエステル（１ａ）（50.0g；0.260mol）の加水分解を、水酸化ナトリウム（20.9g；0.520mol）を含有する水（300ml）中で行った。還流下で、反応混合物を2時間沸騰させ、室温に冷却し、白色固体の沈殿が止まるまで2ＮのＨＣｌによって酸性にした。ろ過及び真空下でのストーブ乾燥の後、２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸45.2gを得、これを更に精製することなく次の反応に用いた。
２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸（45.2g；0.270mol）のトルエン（350ml）懸濁液に塩化チオニル（39ml；0.54mol）を加え、その反応混合物を還流下で24時間加熱した。減圧での蒸発により溶媒を除去した。その残留物をトルエン中に二回取り込んだ。このようにして２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸の塩化物47.0gを得た。
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ-ｄ６）：３．９７（ｓ，３Ｈ）；７．３−７．４（ｍ，１Ｈ）；７．５−７．６（ｍ，１Ｈ）；７．７−７．８（ｍ，１Ｈ）；８．０−８．１（ｍ，１Ｈ）．
１ｃ）１-[１-(２-フェニルエチル)-４-ピペリジニル]メタンアミン
（化合物ＸＩ：Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝２）
４-アミノメチルピペリジン（30.2g；0.264mol）のトルエン（100ml）溶液にベンズアルデヒド（28.0g；0.264mol）を加えた。このようにして得た溶液を室温で攪拌し続けた。3時間後、減圧下での蒸発により溶媒を除去し、その残留物をトルエン中に二回取り込んだ。このようにしてＮ-ヘキサヒドロ-４-ピリジニルメチル-Ｎ-フェニルメチリデンアミン53.4gを得、更に精製することなく次の反応に用いた。
無水炭酸カリウム（73.0g；0.528mol）及び臭化フェネチル（39.5ml；0.290mol）を含有する無水エタノール（500ml）中に、Ｎ-ヘキサヒドロ-４-ピリジニルメチル-Ｎ-フェニルメチリデンアミン（53.4g；0.264mol）を溶解した。このようにして得た反応混合物を還流下で24時間沸騰させた。室温に冷却した後、その懸濁液をろ過し、その溶媒を減圧下で蒸発させた。このようにして得た残留物を3ＮのＨＣｌ（200ml）中に懸濁させて、室温にて2時間攪拌した。酸性の水相を酢酸エチルで4回洗浄し、次いで、6ＮのＮａＯＨによってｐＨをおよそ13までアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。このようにして得た有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その溶媒を減圧下での蒸発により除去した。
このようにして１-[１-(２-フェニルエチル)-４-ピペリジニル]メタンアミン50.0gを得た。
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：１．３−１．４（ｍ，５Ｈ）；１．７−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．９−２．１（ｍ，２Ｈ）；２．５−２．６（ｍ，４Ｈ）；２．７−２．９（ｍ，２Ｈ）；２．９−３．１（ｍ，２Ｈ）；７．１−７．３（ｍ，５Ｈ）．
１ｄ）２-メチル-Ｎ-{[１-(２-フェニルエチル)ピペリジン-４-イル]メチル}-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド塩酸塩水和物
（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3，Ｘ＝-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ，ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝２，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-）
２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸の塩化物（１ｂ）（18.0g；0.0939mol）のトルエン（100ml）溶液に１-[１-(２-フェニルエチル)-４-ピペリジニル]メタンアミン（１ｃ）（20.3g；0.0930mol）を加えた。その反応混合物を室温にて一晩中攪拌し続けた後、それをろ過した。その固体を1ＮのＮａＯＨ中に取り込み、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出した。有機相を合わせて、次に、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その溶媒を減圧下での蒸発により除去した。
このようにして得た原料混合物を、酢酸エチルに溶解し、過剰の5Ｎ塩酸エタノールによって室温にて3時間処理し、減圧下での蒸発により溶媒を除去し、得られた個体を酢酸エチル／無水エタノールから結晶化することで、対応する塩酸塩に転換した。
２-メチル-Ｎ-{[１-(２-フェニルエチル)ピペリジン-４-イル]メチル}-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド塩酸塩水和物7.2gを得た。
ｍ.ｐ.＝１３０−１４０℃
Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ２の元素分析
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ
測定値％ ６４．１６ ７．３７ １２．８９ ８．４６
計算値％ ６４．１０ ７．２５ １３．００ ８．５９
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ-ｄ６）：１．５９−２．１０（ｍ，５Ｈ）；２．８０−３．４０（ｍ，１０Ｈ）；３．５９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）；４．３１（ｓ，３Ｈ）；７．１５−７．４０（ｍ，７Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；８．６３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；１０．５０−１０．７０（ｓ 幅広，１Ｈ）．
例２
Ｎ,２-ジメチル-Ｎ-{[１-(２-フェニルエチル)ピペリジン-４-イル]メチル}-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド塩酸塩半水和物（化合物番号２）
（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3，Ｘ＝-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝ＣＨ3，ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝２，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-）
２ａ）Ｎ,２-ジメチル-Ｎ-{[１-(２-フェニルエチル)ピペリジン-４-イル]メチル}-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド塩酸塩半水和物
室温にて1時間攪拌した後、２-メチル-Ｎ-{[１-(２-フェニルエチル)ピペリジン-４-イル]メチル}-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド（１ｄ）（5.0g；0.013mol）及び60％水素化ナトリウム（0.51g；0.013mol）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（50ml）懸濁液に、ヨウ化メチル（0.83ml；0.013mol）を加えた。このようにして得た混合物を室温で48時間攪拌した。次いで、蒸留水を加えて、過剰の水素化物を除去した。有機相を分離し、減圧下での蒸留により濃縮した。
得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（比率が85/14/1の溶離液ＣＨＣｌ3/ＣＨ3ＯＨ/ＮＨ3）によって精製し、そして、酢酸エチルに溶解し、過剰の5Ｎ塩酸エタノールによって室温にて3時間処理し、減圧下での蒸発により溶媒を除去することで、その塩酸塩に転換した。
このようにして得た化合物を酢酸エチル／無水エタノールから結晶化した。このようにして、Ｎ,２-ジメチル-Ｎ-{[１-(２-フェニルエチル)ピペリジン-４-イル]メチル}-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド塩酸塩半水和物5.2gを得た。
ｍ.ｐ.＝２０６−２０７℃
Ｃ２４Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ２の元素分析
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ
測定値％ ６３．７０ ７．４４ １２．２６ ７．８２
計算値％ ６３．４９ ７．５５ １２．３４ ７．８１
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ-ｄ６＋Ｄ2Ｏ）：１．５０−２．３０（ｍ，５Ｈ）；２．８０−３．８０（ｍ，１４Ｈ）；３．０１（ｓ，３Ｈ）；４．１５（ｓ，３Ｈ）；７．１０−７．４０（ｍ，７Ｈ）；７．６１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）．
例３
Ｎ３-({１-[２-(４-ヒドロキシフェニル)エチル]ヘキサヒドロ-４-ピリジニル}メチル-２-メチル-２Ｈ-３-インダゾールカルボキサミド塩酸塩水和物（化合物番号３）
（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3，Ｘ＝-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-，Ｒ３＝４-ＯＨ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝Ｈ，ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝２，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-）
３ａ）１-(２-(４-ヒドロキシフェニル)エチル)-４-ピペリジニルメタンアミン
（化合物ＸＩ：Ｒ３＝４-ＯＨ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝２）
調製（１ｃ）について記載したものと同様の調製で、Ｎ-ヘキサヒドロ-４-ピリジニルメチル-Ｎ-フェニル-メチリデンアミン（7.5g，0.037mol）及び２-(４-ヒドロキシフェニル)エチルブロミド（7.5g；0.037mol）［Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖａ（１９６７），２１（１），５３−６２に記載されるように調製した］から始めた。このようにして、１-(２-(４-ヒドロキシフェニル)エチル)-４-ピペリジニルメタンアミン9.3gを得た。
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3＋Ｄ2Ｏ）：１．１５−１．４１（ｍ，３Ｈ）；１．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；１．９−２．１（ｍ，２Ｈ）；２．４−２．６（ｍ，４Ｈ）；２．６５−２．７５（ｍ，２Ｈ）；３．０１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）．
３ｂ）Ｎ３-({１-[２-(４-ヒドロキシフェニル)エチル]ヘキサヒドロ-４-ピリジニル}メチル-２-メチル-２Ｈ-３-インダゾールカルボキサミド塩酸塩水和物
２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸の塩化物（１ｂ）（4.7g；0.024mol）のトルエン（100ml）溶液に、１-(２-(４-ヒドロキシフェニル)エチル)-４-ピペリジニルメタンアミン（３ａ）（5.6g；0.024mol）を小分けにして加えた。
このように得た混合物を室温にて18時間攪拌した。次に、それをろ過した。その残留物を酢酸エチル／無水エタノールからの結晶化により数回精製し、そして、酢酸エチル中に溶解し、過剰の5Ｎ塩酸エタノールによって室温で3時間処理し、減圧下での蒸発により溶媒を除去することで、塩酸塩に転換した。
酢酸エチル／無水エタノールから再結晶した後、Ｎ３-({１-[２-(４-ヒドロキシフェニル)エチル]ヘキサヒドロ-４-ピリジニル}メチル)-２-メチル-２Ｈ-３-インダゾールカルボキサミド塩酸塩水和物5.0gを得た。
ｍ.ｐ.＝２３６−２３８℃
Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ２ 3/4 Ｈ２Ｏの元素分析
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ
測定値％ ６２．４３ ６．９６ １２．５８ ８．０６
計算値％ ６２．４３ ６．９５ １２．６６ ８．０９
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ-ｄ６）：１．５−２．１（ｍ，５Ｈ）；２．８−３．４（ｍ，９Ｈ）；３．５７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）；４．３０（ｓ，３Ｈ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；７．２−７．３（ｍ，１Ｈ）；７．３−７．４（ｍ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；８．６５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；９．２−９．５（ｓ 幅広，１Ｈ）；１０．４−１０．７（ｓ 幅広，１Ｈ）．
例４
Ｎ-({１-[２-(４-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}メチル)-５-メトキシ-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド（化合物番号４）
（化合物Ｉ：Ｒ１＝５-ＣＨ3Ｏ，Ｒ２＝ＣＨ3，Ｘ＝-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-，Ｒ３＝４-ＯＨ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝Ｈ，ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝２，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-）
４ａ）５-メトキシ-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸メチルエステル
（化合物Ｘ：Ｒ１＝５-ＣＨ3Ｏ，Ｒ２＝ＣＨ3）
５-メトキシ-インダゾール-３-カルボン酸［Ｇａｚｚｅｔｔａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ｉｔａｌｉａｎａ（１９６３）９３，３−１４に従って調製した］（11.8g；0.0610mol）、メタノール（200ml）及び硫酸（2ml）の混合物を室温にて4時間攪拌した。次に、その混合物を蒸留水で希釈した。形成した固体をろ過により分離し、ストーブで乾燥し（9.6g）、更に精製することなく次の反応に用いた。
５-メトキシ-インダゾール-３-カルボン酸（9.6g；0.047mol）及びヨウ化メチル（3.4ml；0.054mol）を含有するジメトキシエタン（ＤＭＥ）（50ml）懸濁液に、水酸化カリウム（3.6g；0.064mol）を小分けにして加えた。その反応混合物を還流下で18時間加熱し、その後、冷却した。減圧下での蒸発により溶媒を除去した。固体をトルエン中に取り込み、水及び6ＮのＮａＯＨで数回洗浄した。次に、減圧下で溶媒を蒸発させて、得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により精製した。このようにして、５-メトキシ-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸メチルエステル5.0gを得た。
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：３．９０（ｓ，３Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；４．４７（ｓ，３Ｈ）；７．０−７．１（ｄｄ，Ｊ１＝９．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２−７．３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．６−７．７（ｄｄ，Ｊ１＝９．３Ｈｚ，Ｊ２＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）．
４ｂ）５-メトキシ-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸の塩化物
（化合物ＩＩＩ：Ｒ１＝５-ＣＨ3Ｏ，Ｒ２＝ＣＨ3，Ｚ＝Ｃｌ）
５-メトキシ-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸のメチルエステル（先の例４ａに記載したように調製した）（2.8g；0.013mol）の蒸留水（40ml）懸濁液に、水酸化ナトリウム（1.0g；0.025mol）を加えた。このように得た混合物を置いておき、還流下で4時間反応させ、冷却し、５-メトキシ-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸の沈殿が完了するまで2ＮのＨＣｌで酸性にし、ろ過後、更に精製することなく次の反応にこれを用いた。
５-メトキシ-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸（1.1g；0.0050mol）及びトルエン（30ml）を含むフラスコに塩化チオニル（0.8ml；0.01mol）を加えた。その反応混合物を還流下で5時間反応させ、減圧下で溶媒を蒸発させた後、残留物をトルエン中に数回取り込んだ。このようにして、５-メトキシ-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸の塩化物1.2gを得た。
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：３．９０（ｓ，３Ｈ）；４．４７（ｓ，３Ｈ）；７．０−７．１（ｄｄ，Ｊ１＝９．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２−７．３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．６−７．７（ｄｄ，Ｊ１＝９．３Ｈｚ，Ｊ２＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）．
４ｃ）Ｎ-({１-[２-(４-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル)メチル-５-メトキシ-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド
５-メトキシ-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸の塩化物（４ｂ）（1.2g；0.0050mol）のトルエン（30ml）懸濁液に、１-(２-(４-ヒドロキシフェニル)エチル)-４-ピペリジニルメタンアミン（３ａ）（1.25g；0.0050mol）を小分けにして加えた。このように得た混合物を置いておき、室温にて4時間反応させ、更に4時間還流させた。次いで、懸濁液を冷却し、ろ過した。その固体をｎ-ヘキサン／酢酸エチルからの結晶化により精製した。
このようにして、Ｎ-({１-[２-(４-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}メチル)-５-メトキシ-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド1.5gを得た。
ｍ.ｐ.＝２１８−２１９℃（分解）
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ-ｄ６＋Ｄ2Ｏ）：１．２−１．３（ｍ，２Ｈ）；１．５−１．８（ｍ，１Ｈ）；１．７３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）；１．９３（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）；２．３−２．７（ｍ，４Ｈ）；２．９３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）；３．２６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；４．２４（ｓ，３Ｈ）；６．６６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；６．９−７．１（ｍ，４Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；８．４０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳは４２３（ＭＨ+）基準ピークを示す。
例５
Ｎ-({１-[２-(４-メトキシフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}メチル)-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド塩酸塩（化合物番号５）
（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3，Ｘ＝-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-，Ｒ３＝４-ＣＨ3Ｏ-，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝Ｈ，ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝２，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-）
５ａ）１-[２-(４-メトキシフェニル)エチル]-４-ピペリジニルメタンアミン
（化合物ＸＩ：Ｒ３＝４-ＣＨ3Ｏ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝２）
調製１ｃ）に記載の方法と同様な方法で、Ｎ-ヘキサヒドロ-４-ピリジニルメチル-Ｎ-フェニルメチリデンアミン（12.9g；0.0631mol）及び２-(４-メトキシフェニル)エチルブロミド（15.0g；0.0698mol）［Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖａ（１９６７），２１（１），５３−６２に記載されたように調製した］から始めて、上記化合物を得た。
１-[２-(４-メトキシフェニル)エチル]-４-ピペリジニルメタンアミン5.0gを得た。
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：１．１−１．４（ｍ，３Ｈ）；１．６−１．９（ｍ，４Ｈ）；１．９−２．１（ｍ，２Ｈ）；２．４−２．６（ｍ，４Ｈ）；２．７−２．８（ｍ，２Ｈ）；２．９−３．１（ｍ，２Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；６．７−６．９（ｍ，２Ｈ）；７．０−７．２（ｍ，２Ｈ）．
５ｂ）Ｎ-({１-[２-(４-メトキシフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}メチル)-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド塩酸塩
２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸の塩化物（１ｂ）（5.3g；0.027mol）のトルエン（200ml）懸濁液に、１-[２-(４-メトキシフェニル)エチル]-４-ピペリジニルメタンアミン（５ａ）（6.8g；0.027mol）を小分けにして加えた。このように得た混合物を室温で48時間攪拌し、その後、ろ過した。その固体化合物を1ＮのＮａＯＨ中に懸濁させて、ジクロロメタンで3回抽出した。減圧下での蒸発により溶媒を除去し、その残留物を、まずイソプロピルエーテル／イソプロパノールから結晶化させ、次いで酢酸エチル／無水エタノールから結晶化させた。次に、その化合物を、エタノール中に溶解し、5Ｎ塩酸エタノールによって室温で3時間処理し、その後、減圧下での蒸発により溶媒を除去することで、該化合物の塩酸塩に転換した。
酢酸エチル／無水エタノールから結晶化した後、Ｎ-({１-[２-(４-メトキシフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}メチル)-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド塩酸塩5.0gを得た。
ｍ.ｐ.＝８０℃（分解）
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ-ｄ６）：１．５−２．１（ｍ，５Ｈ）；２．８−３．５（ｍ，８Ｈ）；３．５８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；４．３０（ｓ，３Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；７．１−７．４（ｍ，４Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；８．６７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；１０．７−１１．０（ｓ 幅広，１Ｈ）．
ＭＳは４０７（ＭＨ+）基準ピークを示す。
例６
Ｎ３-２-ジメチル-Ｎ３-[(１-{２-[４-(メチルオキシ)フェニル]エチル}ピペリジン-４-イル)メチル]-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド塩酸塩水和物（化合物番号６）
（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3，Ｘ＝-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-，Ｒ３＝４-ＣＨ3Ｏ-，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝ＣＨ3，ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝２，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-）
６ａ）({１-[２-(４-メトキシフェニル)エチル]-４-ピペリジニル}メチル)ホルムアミド
（化合物ＸＩＩ：Ｒ３＝４-ＣＨ3Ｏ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝２，Ｒ＝Ｈ）
無水酢酸（1.25ml；0.0112mol）を含有するフラスコに、窒素雰囲気下、0℃の温度にて、滴下しながら、ギ酸（0.60ml；0.016mol）を加えた。このように得た混合物を還流下で2時間加熱し、室温に冷却した後、１-[２-(４-メトキシフェニル)エチル]-４-ピペリジニルメタンアミン（５ａ）（1.24g；502mmol）のＴＨＦ（10ml）溶液を加えた。
該混合物を18時間反応させた。次いで、その懸濁液を減圧下での蒸発により濃縮した。このようにして、({１-[２-(４-メトキシフェニル)エチル]-４-ピペリジニル}メチル)ホルムアミド1.0gを得た。
ＧＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ：１５５基準ピーク；１２１；１１０）．
６ｂ）１-{１-[２-(４-メトキシフェニル)エチル]-４-ピペリジニル}-Ｎ-メチルメタンアミン
（化合物ＩＩ：Ｒ３＝４-ＣＨ3Ｏ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝ＣＨ3，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝２）
ＴＨＦ20ml中({１-[２-(４-メトキシフェニル)エチル]-４-ピペリジニル}メチル)ホルムアミド（1.0g；0.0041mol）（６ａ）の懸濁液に、0℃にてボラン−ジメチルスルフィド2Ｎ錯体のｎ-ヘキサン（6ml）溶液を滴下しながら加えた。該混合物を還流下で5時間加熱し、次いで0℃に冷却した。その後、この温度にてメタノール2mlを加え、その反応混合物を勢いよく1時間攪拌した。
次に、酸性になるまで、上記反応混合物中に気体ＨＣｌを通気させた。その後、該混合物を1時間還流させた。それを冷却した後、メタノール（10ml）を加え、減圧下で溶媒を蒸発させた。その残留物を水中に取り込み、酢酸エチルで3回洗浄した。水相を6ＮのＮａＯＨでアルカリ性にし、ジクロロメタンで3回抽出した。その有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。このようにして、１-{１-[２-(４-メトキシフェニル)エチル]-４-ピペリジニル}-Ｎ-メチルメタンアミン0.6gを得た。
ＧＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ：１２７；１１０；９６）．
６ｃ）Ｎ３-２-ジメチル-Ｎ３-[(１-{２-[４-(メチルオキシ)フェニル]エチル}ピペリジン-４-イル)メチル]-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド塩酸塩水和物
２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸の塩化物（１ｂ）（1.1g；0.0061mol）のトルエン（20ml）溶液に、１-{１-[２-(４-メトキシフェニル)エチル]-４-ピペリジニル}-Ｎ-メチルメタンアミン（先の例６ｂに記載のように調製した）（1.4g；0.0052mol）を小分けにして加えた。このように得た混合物を室温で18時間攪拌し、その後、ろ過した。
固体残留物を1ＮのＮａＯＨ中に取り込んでジクロロメタンによって抽出した。有機相を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下での蒸発により溶媒を除去した。その固体残留物を、エタノール中に溶解し、過剰の5Ｎ塩酸エタノールを加え、室温にて3時間攪拌し、その後、減圧下での蒸発により溶媒を除去することで、塩酸塩に転換した。
酢酸エチル／無水エタノールから結晶化した後、Ｎ３-２-ジメチル-Ｎ３-[(１-{２-[４-(メチルオキシ)フェニル]エチル}ピペリジン-４-イル)メチル]-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド塩酸塩水和物0.8gを得た。
ｍ.ｐ.＝１３２．５−１３６．５℃
Ｃ２５ＨＴ３５ＣｌＮ４Ｏ３の元素分析
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ
測定値％ ６２．９５ ７．６５ １１．６１ ７．５９
計算値％ ６３．２１ ７．４３ １１．７９ ７．７６
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ-ｄ６＋Ｄ2Ｏ）：１．５−２．３（ｍ，５Ｈ）；２．７−３．７（ｍ，１３Ｈ）；３．１１（ｓ，３Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；４．１５（ｓ，３Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．１−７．３（ｍ，３Ｈ）；７．３３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）．
例７
Ｎ-({１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}メチル)-２-(２-メトキシエチル)-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド塩酸塩（化合物番号７）
（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3，Ｘ＝-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-，Ｒ３＝４-Ｆ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝Ｈ，ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝２，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-）
７ａ）２-(２-メトキシエチル)-２Ｈ-インダゾール-３-エチルカルボキシラート
（化合物ＩＩＩ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2，Ｚ＝ＣＨ3ＣＨ2Ｏ）
１Ｈ(２Ｈ)-インダゾール-３-カルボン酸のエチルエステル（15.4g；0.0811mol）の無水エタノール（200ml）溶液に、炭酸カリウム（33.6g；0.243mol）と、滴下しながら２-ブロモエチルメチルエーテル（46ml；0.49mol）とを加えた。
反応混合物を48時間攪拌させた。次に、減圧下での蒸発により溶媒を除去した。その残留物をクロロホルム中に取り込み、水で3回洗浄した。
有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過と溶媒の蒸発の後、約10gの原料化合物を得た。これを、溶離液としてｎ-ヘキサン／酢酸エチル7：3混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、２-(２-メトキシエチル)-２Ｈ-インダゾール-３-エチルカルボキシラート4.5gを得た。
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：１．５０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；３．３３（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；４．４９（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；５．１３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；７．２−７．４（ｍ，２Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）．
７ｂ）２-(２-メトキシエチル)-２Ｈ-インダゾール-３-カルボニルクロリド
（化合物ＩＩＩ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2，Ｚ＝Ｃｌ）
エステル、２-(２-メトキシエチル)-２Ｈ-インダゾール-３-エチルカルボキシラート（先の例７ａに記載されるように調製した）（4.26g；0.0171mol）を水酸化ナトリウム（1.16g；0.0291mol）の水溶液（30ml）中で加水分解した。反応混合物を還流下で2時間加熱し、室温に冷却し、２-(２-メトキシエチル)-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸が完全に沈殿するまで6ＮのＨＣｌで酸性にし、ろ過により分離し、真空下でストーブ乾燥した後、白色固体（3.6g）になり、更に精製することなく次の反応に用いた。
トルエン（100ml）中２-(２-メトキシエチル)-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸（3.6g；0.016mol）の懸濁液に、塩化チオニル（2.6ml；0.036mol）を加えて、反応混合物を還流下で24時間加熱した。減圧下での蒸発により溶媒を除去し、残留物をｎ-ヘキサン中に2回取り込んだ。このようにして２-(２-メトキシエチル)-２Ｈ-インダゾール-３-カルボニルクロリド3.9gを得た。
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：３．２９（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；５．１１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；７．１−７．４（ｍ，２Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）．
７ｃ）１-(２-ブロモエチル)-４-フルオロベンゼン
（化合物Ｖ：Ｒ３＝４-Ｆ，Ｒ４＝Ｈ，ｍ＝２，Ｑ＝Ｂｒ）
濃硫酸（8.5ml；0.16mol）中２-(４-フルオロフェニル)エタノール（20g；0.143mol）の溶液に、47％臭化水素酸（0.353mol）60.8gをゆっくり加えた。その混合物を還流下で3時間加熱した後、室温に冷却し、ジクロロメタン50mlを加えた。
有機相を分離し、1ＮのＮａＯＨと水を連続して用いて洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。ろ過と減圧下での蒸発の後、約13gの原料化合物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝9／1）によって精製した。このようにして１-(２-ブロモエチル)-４-フルオロベンゼン10.6gを得た。
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：３．１３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；３．５４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；６．９−７．３（ｍ，４Ｈ）．
７ｄ）１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]-４-ピペリジンメタンアミン
（化合物ＸＩ：Ｒ３＝４-Ｆ；Ｒ４＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝２）
無水炭酸カリウム（24.3g；0.176mol）及び１-(２-ブロモエチル)-４-フルオロベンゼン（先の例７ｃに記載されるように調製した）（18.0g；0.088mol）を含有する無水エタノール（100ml）中に、Ｎ-ヘキサヒドロ-４-ピリジニルメチル-Ｎ-フェニルメチリデンアミン（17.9g；0.0879mol）を溶解した。その反応混合物を還流下で24時間加熱した。室温に冷却した後、その懸濁液をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を3ＮのＨＣｌ（120ml）中に懸濁させ、室温で3時間攪拌した。
酸性の水相を酢酸エチルで4回洗浄した後、6ＮのＮａＯＨでアルカリ性にしてｐＨを約13にし、最後に酢酸エチルで3回抽出した。このようにして得た有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過後、減圧下での蒸発により溶媒を除去し、１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]-４-ピペリジンメタンアミン17.2gを得た。
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：１．２−１．５（ｍ，５Ｈ）；１．６−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．９−２．１（ｍ，２Ｈ）；２．４−２．６（ｍ，４Ｈ）；２．７−２．８（ｍ，２Ｈ）；２．９−３．１（ｍ，２Ｈ）；６．９−７．２（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳは２３７（ＭＨ+）、２２０（基準ピーク）を示す。
７ｅ）Ｎ-({１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}メチル-２-(２-メトキシエチル)-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド塩酸塩
２-(２-メトキシエチル)-２Ｈ-インダゾール-３-カルボニルクロリド（先の例７ｂに記載されるように調製した）（3.26g；0.0131mol）のトルエン（50ml）溶液に、１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]-４-ピペリジンメタンアミン（先の例７ｄに記載されるように調製した）（3.23g；0.0131mol）及びトリエチルアミン（5.4ml；0.039mol）を加えた。
反応混合物を還流下で5時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物を酢酸エチルに取り込んで、0.1ＮのＮａＯＨと水を連続して用いて洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過後、減圧下での蒸発により溶媒を除去した。原料化合物4.7gを得て、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3＝98／2／0.2）によって精製した。
得られた化合物（1.5g）を、酢酸エチルに溶解し、過剰の5Ｎ塩酸エタノールで室温にて3時間処理し、減圧下での蒸発により溶媒を除去し、最後に無水エタノールから結晶化することで、対応する塩酸塩に転換した。
このようにして、Ｎ-({１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}メチル)-２-(２-メトキシエチル)-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド塩酸塩0.6gを得た。
ｍ．ｐ．＝１９３．０−１９４．０℃
Ｃ２５Ｈ３１Ｎ４Ｏ２Ｆ．ＨＣｌの元素分析
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ
測定値％ ６３．２１ ６．７９ １１．６９ ７．５０
計算値％ ６３．２０ ６．７９ １１．８０ ７．４６
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ-ｄ６）：１．５−２．０（ｍ，５Ｈ）；２．８−３．７（ｍ，１０Ｈ）；３．１９（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；４．８８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；７．１−７．４（ｍ，６Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；８．６−８．８（ｍ，１Ｈ）；１０．７−１１．０（ｓ 幅広，１Ｈ）．
例８
Ｎ-({１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}メチル)-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド塩酸塩（化合物番号８）
（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3，Ｘ＝-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-，Ｒ３＝４-Ｆ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝Ｈ，ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝２，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-）
８ａ）Ｎ-({１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}メチル)-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド塩酸塩
例７ｅ）に記載のように、２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸の塩化物4.0g（先の例１ｂに記載のように調製した）（0.021mol）、トルエン（100ml）、１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]-４-ピペリジンメタンアミン（７ｂ）（4.8g；0.021mol）及びトリエチルアミン（8.6ml；0.062mol）を用いて上記化合物を得た。原料混合物10.7gが得られ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3＝97／3／0.3）によって精製した。
このようにして得た化合物（4.1g）を、エタノール中に溶解し、過剰の5Ｎ塩酸エタノールで室温にて3時間処理し、溶媒を減圧下での蒸発により除去し、最後に無水エタノール／酢酸エチルから結晶化することで、対応する塩酸塩に転換した。
このようにして、Ｎ-({１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}メチル)-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド塩酸塩4.3gを得た。
ｍ．ｐ．＝２０８．０−２０９．０℃
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４ＯＦ．ＨＣｌの元素分析
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ
測定値％ ６４．００ ６．５４ １２．８９ ８．３４
計算値％ ６４．１０ ６．５５ １３．００ ８．２３
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ-ｄ６）：１．６−２．０（ｍ，５Ｈ）；２．８−３．７（ｍ，１０Ｈ）；４．３２（ｓ，３Ｈ）；７．１−７．４（ｍ，６Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；８．６−８．８（ｍ，１Ｈ）；１０．９−１１．１（ｓ 幅広，１Ｈ）．
例９
２-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-({１-[(２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-イル)カルボニル]ピペリジン-４-イル}メチル)エタンアミン塩酸塩（化合物番号９）
（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3，Ｘ＝-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-，Ｒ３＝４-Ｆ，Ｒ４＝２-Ｆ，Ｒ５＋Ｒ６＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，ｎ＝２，ｐ＝１，ｍ＝２，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ，Ｒ７＝Ｈ）
９ａ）１-{１-[(２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-イル)カルボニル]ピペリジン-４-イル}メタンアミン
（化合物ＸＶＩ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ３，Ｒ５＋Ｒ６＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，ｎ＝２，ｐ＝１）
２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸の塩化物（先の例１ｂに記載のように調製した）（10.8g；0.0558mol）のトルエン（150ml）溶液に、Ｎ-ヘキサヒドロ-４-ピリジニルメチル-Ｎ-フェニルメチリデンアミン（11.3g；0.0558mol）及びトリエチルアミン（9.3ml；0.066mol）を加えた。
その混合物を還流下で5時間加熱した。次に、それを室温に冷却し、ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を3ＮのＨＣｌ（80ml）と共に室温で5時間攪拌した。その酸性溶液を酢酸エチルで3回洗浄した。次に、それを12ＮのＮａＯＨでアルカリ性にした。アルカリ性の水相をジクロロメタンで3回洗浄した。
有機相を合わせて無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。次に、それをろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。このようにして、約16gの原料化合物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3＝95／5／0.5）によって精製した。１-{１-[(２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-イル)カルボニル]ピペリジン-４-イル}メタンアミン13.4gを得た。
ＧＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）は、２７２、１５９（基準ピーク）を示す。
９ｂ）２-[２,４-ジフルオロフェニル)エチルメタンスルホナート
（化合物Ｖ：Ｒ３＝２-Ｆ，Ｒ４＝４-Ｆ，ｍ＝２，Ｑ＝ＣＨ3ＯＳＯ2）
エチルエーテル（100ml）中、水素化アルミニウムリチウム（6.58g；0.174mol）の懸濁液に、(２,４-ジフルオロフェニル)酢酸（15.0g；0.0871mol）のエチルエーテル（100ml）溶液をゆっくり加えた。その混合物を還流下で5時間加熱し、次いで室温に下げた。1ＮのＨＣｌ（150ml）を加えて、過剰の水素化物を除去した。酸の相を分離し、次に、エチルエーテルで3回抽出した。有機相を合わせて、1ＮのＮａＯＨで2回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させた。このようにして、所望の化合物6.4gを得、更に精製することなく次の反応に用いた。
２-(２,４-ジフルオロフェニル)エタノール（6.4g；0.0426mol）のジクロロメタン（100ml）溶液に、メタンスルホニルクロリド（3.3ml；0.043mol）及びトリエチルアミン（5.9ml；0.043mol）を加えた。その溶液を0℃にて1時間冷却し、次に1時間室温にした。その後、反応混合物を、5Ｎの硫酸（20ml）、水（50ml）、5％ＮａＨＣＯ3溶液（50ml）及び水（50ml）を連続して用いて洗浄することで処理した。次いで、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮させた。残留物をＣＣｌ4中に2回取り込んで、２-(２,４-ジフルオロフェニル)エチルメタンスルホナート6.42gを得た。
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：２．９２（ｓ，３Ｈ）；３．０７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；４．４０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；６．７−６．９（ｍ，２Ｈ）；７．１−７．３（ｍ，１Ｈ）．
９ｃ）２-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-({１-[２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-イル)カルボニル]ピペリジン-４-イル}メチル)エタンアミン塩酸塩
２-(２,４-ジフルオロフェニル)エチルメタンスルホナート（９ｂ）（6.42g；0.0271mol）の無水エタノール（150ml）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（3.7g；0.027mol）及び１-{１-[(２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-イル)カルボニル]ピペリジン-４-イル}メタンアミン（先の例９ａに記載のように調製した）（6.73g；0.0247mol）を加えた。
その混合物を還流下で30時間加熱した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に取り込み、水で3回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮させた。このようにして約15gの原料化合物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3＝99／1／0.1）によって精製した。このようにして得た化合物（2.5g）を、無水エタノール中に溶解し、過剰の5Ｎ塩酸エタノールで3時間処理することで、その塩酸塩に転換した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、固体の残留物をエタノール／酢酸エチルから結晶化させ、２-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-({１-[(２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-イル)カルボニル]ピペリジン-４-イル}メチル)エタンアミン塩酸塩0.7gを得た。
ｍ．ｐ．＝１０８．０−１１０．０℃
Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４ＯＦ２．ＨＣｌの元素分析
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ
測定値％ ６１．６８ ５．９７ １２．４６ ８．００
計算値％ ６１．５３ ６．０６ １２．４８ ７．９０
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ-ｄ６）：１．０−２．２（ｍ，５Ｈ）；２．８−３．３（ｍ，８Ｈ）；３．４−４．９（ｍ，２Ｈ）；４．１７（ｓ，３Ｈ）；７．０−７．５（ｍ，５Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；９．１−９．５（ｓ 幅広，２Ｈ）．
例１０
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-({１-[(２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-イル)カルボニル)ピペリジン-４-イル}メチル]エタンアミン塩酸塩（化合物番号１０）
（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3，Ｘ＝-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-，Ｒ３＝４-Ｆ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＋Ｒ６＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，ｎ＝２，ｐ＝１，ｍ＝２，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ，Ｒ７＝Ｈ）
１０ａ）２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ({１-[(２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-イル)カルボニル]ピペリジン-４-イル}メチル)エタンアミン塩酸塩
１-(２-ブロモエチル)-４-フルオロベンゼン4.10g（先の例７ｃに記載のように調製した）（0.0201mol）、１-{１-[(２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-イル)カルボニル]ピペリジン-４-イル}メタンアミン5.0g（先の例９ａに記載のように調製した）（0.018mol）、Ｋ2ＣＯ32.77g（0.0201mol）及び無水エタノール100mlを用い、例９ｃ）に記載のようにして、所望の化合物を得た。
このようにして、約7gの原料化合物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3＝98／2／0.2）によって精製した。得られた化合物（3.5g）を、無水エタノール中に溶解し、過剰の5Ｎ塩酸エタノールで3時間処理することで、その塩酸塩に転換した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、固体の残留物をエタノール／ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-({１-[(２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-イル)カルボニル]ピペリジン-４-イル}メチル)エタンアミン塩酸塩2.5gを得た。
ｍ．ｐ．＝１９８−１９９℃
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４ＯＦ．ＨＣｌの元素分析
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ
測定値％ ６４．１４ ６．５４ １３．００ ８．２４
計算値％ ６４．１０ ６．５５ １３．００ ８．２３
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ-ｄ６）：１．１−２．２（ｍ，５Ｈ）；２．７−３．３（ｍ，８Ｈ）；３．４−４．９（ｍ，２Ｈ）；４．１７（ｓ，３Ｈ）；７．１−７．４（ｍ，６Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；９．０−９．４（ｓ 幅広，２Ｈ）．
例１１
Ｎ-エチル-２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-({１-[(２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-イル)カルボニル]ピペリジン-４-イル}メチル)エタンアミン塩酸塩（化合物番号１１）
（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3，Ｘ＝-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-，Ｒ３＝４-Ｆ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＋Ｒ６＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，ｎ＝２，ｐ＝１，ｍ＝２，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ，Ｒ７＝ＣＨ3ＣＨ2）
１１ａ）Ｎ-エチル-２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-({１-[(２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-イル)カルボニル]ピペリジン-４-イル}メチル)エタンアミン塩酸塩
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-({１-[２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-イル)カルボニル]ピペリジン-４-イル}メチル)エタンアミン（１０ａ）（1.7g；0.0043mol）の無水エタノール（20ml）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（0.71g；0.0052mol）、ヨウ化カリウム（10mg；0.062mmol）及び臭化エチル（0.54ml；0.0072mol）を加えた。その混合物を還流下で48時間加熱し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロロホルム中に取り込み、水で2回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた原料化合物（1.5g）をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ-ヘキサン／アンモニア＝96／4／0.2）によって精製した。得られた化合物（0.5g）を、無水エタノール中に溶解し、過剰の5Ｎ塩酸エタノールで3時間処理することで、その塩酸塩に転換した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、固体の残留物をエタノール／酢酸エチルから結晶化させ、Ｎ-エチル-２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-({１-[(２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-イル)カルボニル]ピペリジン-４-イル}メチル)エタンアミン塩酸塩0.15gを得た。
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：０．６−２．４（ｍ，５Ｈ）；１．４４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ）；２．７−３．７（ｍ，１２Ｈ）；４．２８（ｓ，３Ｈ）；６．９−７．４（ｍ，６Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；１２．０−１２．７（ｓ 幅広，２Ｈ）．
ＭＳは、４２３（ＭＨ+）、１５９（基準ピーク）を示す。
例１２
Ｎ-({１-[２-(２-フルオロフェニル)エチル)ピペリジン-４-イル}メチル)-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド（化合物番号１２）
（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3，Ｘ＝-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-，Ｒ３＝２-Ｆ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝２，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ）
１２ａ）{１-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-４-ピペリジン)メタンアミン
（化合物ＸＩ：Ｒ３＝２-Ｆ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ，ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝２）
例７ｄ）に記載の手順に従い、反応物質としてＮ-ヘキサヒドロ-４-ピリジニルメチル-Ｎ-フェニルメチリデンアミン（2.03g；10mmol）及び１-(２-ブロモエチル)-２-フルオロベンゼン（2.04g；10mmol）を用いて、{１-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-４-ピペリジン}メタンアミンを調製した。
１-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-４-ピペリジンメタンアミン1.42gを得た。
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：１．０−１．４（ｍ，２Ｈ），１．５−２．１（ｍ，５Ｈ），２．４−３．０（ｍ，１０Ｈ），６．８−７．２（ｍ，４Ｈ）．
１２ｂ）Ｎ-({１-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル)メチル)-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド
例７ｅ）に記載の手順に従い、反応物質として２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボニルクロリド（例１ｂ）（880mg；4.5mmol）及び１-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-４-ピペリジンメタンアミン（例１２ａ）（1.06g；4.5mmol）を用いて、上記化合物を得た。
このようにして、Ｎ-({１-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}メチル)-２-(２-メトキシエチル)-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド350mgを得た。
ｍ．ｐ．＝１２８−１３０℃
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４ＯＦの元素分析
Ｃ Ｈ Ｎ
測定値％ ７０．２１ ６．７９ １４．３９
計算値％ ７０．０３ ６．９０ １４．２０
1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，δppm）：１．１５−１．３５（ｍ，２Ｈ）１．５０−１．８３（ｍ，３Ｈ）１．９７（ｔ，Ｊ＝１０．８２Ｈｚ，２Ｈ）２．４２−２．５７（ｍ，２Ｈ）２．７７（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）２．９４（ｄ，Ｊ＝１０．８２Ｈｚ，２Ｈ）３．２５（ｔ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，２Ｈ）４．２８（ｓ，３Ｈ）７．０６−７．３８（ｍ，６Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｔ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）．
例１３
２-エチル-Ｎ-({１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}メチル)-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド塩酸塩（化合物番号１３）
（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ2ＣＨ3，Ｘ＝-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-，Ｒ３＝４-Ｆ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝２，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ）
１３ａ）２-エチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸のメチルエステル
（化合物Ｘ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ2ＣＨ3）
例１ａ）に記載の手順に従い、反応物質として１Ｈ(２Ｈ)-インダゾール-３-カルボン酸のメチルエステル（7.4g；49.9mmol）及び臭化エチル（3.73ml；50mmol）を用いて、上記化合物を得た。
２-エチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸のメチルエステル4.5gを得た。
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ-ｄ6）：１．５５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，１），７．７−７．８（ｍ，１），７．９−８．１（ｍ，１Ｈ）．
１３ｂ）２-エチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボニルクロリド
（化合物ＩＩＩ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ2ＣＨ3，Ｚ＝Ｃｌ）
例１ｂ）に記載の手順に従って、反応物質として２-エチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸のメチルエステル（例１３ａ）（4.0g；19.6mmol）を用い、上記化合物を得た。
このようにして、２-エチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボニルクロリドを3.5g得た。
1Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ-ｄ6）：１．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），４．５９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，１），７．７−７．８（ｍ，１），７．９−８．１（ｍ，１Ｈ）．
１３ｃ）Ｎ-({１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル-メチル)-２-エチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド塩酸塩
例７ｅ）の記載のように、２-エチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボニルクロリド（例１３ｂ）（1.05g；5.4mmol）及び１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]-４-ピペリジンメタンアミン（例７ｄ）（1.1g；5.4mmol）を用いて、上記化合物を得た。
Ｎ-({１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}メチル)-２-エチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド塩酸塩を190mg得た。
ｍ．ｐ．＝１８２−１８６℃
Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４ＯＦ．ＨＣｌの元素分析
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ
測定値％ ６４．６０ ６．５４ １２．６９ ８．０４
計算値％ ６４．７８ ６．８０ １２．５９ ７．９７
1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，δppm）：１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，３Ｈ）１．５１−１．７５（ｍ，２Ｈ）１．９１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．６６−３．８４（ｍ，１０Ｈ）４．６８（ｑ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，２Ｈ）７．０８−７．３９（ｍ，６Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｔ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ）１０．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
例１４
Ｎ-{１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド塩酸塩（化合物番号１４）
（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3，Ｘ＝-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-，Ｒ３＝４-Ｆ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，ｎ＝０，ｐ＝２，ｍ＝２，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ）
１４ａ）１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-アミン
（化合物ＸＩ：Ｒ３＝４-Ｆ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ，ｎ＝０，ｐ＝２，ｍ＝２）
４-アミノピペリジン（20g；0.2mol）のトルエン（80ml）溶液に、ベンズアルデヒド（21.2g；0.2mol）を滴下しながら加えた。このようにして得た溶液を室温で攪拌した。3時間後、溶媒を減圧下での蒸発により除去し、その残留物をトルエンで2回取り込んだ。このようにして、Ｎ-(フェニルメチレン)ピペリジン-４-アミン31gを得、更に精製せずに次の反応に用いた。
この生成物（1.88g、10mmol）のアリコートを、例７ｄ）に記載の手順に従い、１-(２-ブロモエチル)-４-フルオロベンゼン（例７ｃ）（2.03g；10mol）と共に使用した。
このようにして、１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-アミン1.3gを得、更に精製せずに次の反応に用いた。
１４ｂ）Ｎ-{１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド塩酸塩
例７ｅ）に記載のように、反応物質として２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボニルクロリド（例１ｂ）（1.15g；5.8mmol）及び１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-アミン（例１４ａ）（1.1g；5.8mmol）を用いて、上記化合物を得た。
このようにして、Ｎ-{１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド塩酸塩を305mg得た。
ｍ．ｐ．＝２２４−２２８℃
Ｃ２２Ｈ２５Ｎ４ＯＦ．ＨＣｌの元素分析
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ
測定値％ ６３．２０ ６．４４ １３．２９ ８．５４
計算値％ ６３．３８ ６．２９ １３．４４ ８．５０
1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，δppm）：２．０９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．７２−３．８３（ｍ，８Ｈ）４．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．２９（ｓ，３Ｈ）７．０８−７．２６（ｍ，３Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，３Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
例１５
Ｎ-{１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピロリジン-３-イル}-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド（化合物番号１５）
（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3，Ｘ＝-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-，Ｒ３＝４-Ｆ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，ｎ＝０，ｐ＝１，ｍ＝２，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ）
１５ａ）１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピロリジン-３-アミン
（化合物ＸＩ：Ｒ３＝４-Ｆ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ，ｎ＝０，ｐ＝１，ｍ＝２）
３-アミノピロリジン（17.2g；0.20mol）のトルエン（80ml）溶液に、ベンズアルデヒド（21.2g；0.20mol）を滴下しながら加えた。このようにして得た溶液を室温で攪拌した。3時間後、溶媒を減圧下での蒸発により除去し、その残留物をトルエンで2回取り込んだ。このようにしてＮ-(フェニルメチレン)ピロリジン-３-アミン21gを得、更に精製せずに次の反応に用いた。
この生成物（1.7g、10mmol）のアリコートを、例７ｄ）に記載の手順に従って、１-(２-ブロモエチル)-４-フルオロベンゼン（例７ｃ）（2.0g；10mmol）と共に使用した。
このようにして、１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピロリジン-３-アミンを1.4g得、更に精製せずに次の反応に用いた。
１５ｂ）Ｎ-{１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピロリジン-３-イル}-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド
例７ｅ）に記載のように、反応物質として２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボニルクロリド（例１ｂ）（1.3g；6.7mmol）及び１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピロリジン-３-アミン（例１５ａ）（1.4g；6.7mmol）を用い、上記化合物を得た。
このようにして、Ｎ-{１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピロリジン-３-イル}-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミドを235mg得た。
ｍ．ｐ．＝１１７−１１９℃
Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４ＯＦの元素分析
Ｃ Ｈ Ｎ
測定値％ ６９．０１ ６．４４ １５．２９
計算値％ ６８．８３ ６．３３ １５．２９
1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，δppm）：１．８３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．０１，７．６７，５．７０，５．４８Ｈｚ，１Ｈ）２．１１−２．２６（ｍ，１Ｈ）２．５３−２．８２（ｍ，７Ｈ）２．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，７．３１Ｈｚ，１Ｈ）４．２７（ｓ，３Ｈ）４．３９−４．５３（ｍ，１Ｈ）７．０３−７．１３（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３３，６．５８，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５０，１．００，０．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３３，１．１７，１．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）．
例１６
Ｎ-{１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-３-イル}-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド（化合物番号１６）
（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3，Ｘ＝-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-，Ｒ３＝４-Ｆ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-，ｎ＝０，ｐ＝１，ｍ＝２，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ）
１６ａ）１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-３-アミン
（化合物ＸＩ：Ｒ３＝４-Ｆ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ，ｎ＝０，ｐ＝１，ｍ＝２）
３-アミノピペリジン（20g；0.2mol）のトルエン（80ml）溶液に、ベンズアルデヒド（21.2g；0.2mol）を滴下しながら加えた。このようにして得た溶液を室温で攪拌した。3時間後、溶媒を減圧下での蒸発により除去し、その残留物をトルエンで2回取り込んだ。このようにして、Ｎ-(フェニルメチレン)ピペリジン-３-アミン29gを得、更に精製せずに次の反応に用いた。
この生成物（1.88g、10mmol）のアリコートを、例７ｄ）に記載の手順に従って、１-(２-ブロモエチル)-４-フルオロベンゼン（例７ｃ）（2.0g；10mmol）と共に加えた。
このようにして、１-[２-(フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-３-アミンを1.5g得た。
1Ｈ-ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ3）：１．００−２．２０（ｍ，８Ｈ），２．４０−２．９０（ｍ，７Ｈ），６．８０−７．２０（ｍ，４Ｈ）
１６ｂ）Ｎ-{１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピロリジン-３-イル}-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド
例７ｅ）に記載のように、反応物質として２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボニルクロリド（例１ｂ）（1.13g；5.8mmol）及び１-[２-{４-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-３-アミン（例１６ａ）（1.3g；5.8mmol）を用いて、上記化合物を得た。
このようにして、Ｎ-{１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピロリジン-３-イル}-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミドを335mg得た。
ｍ．ｐ．＝１９４−１９７℃
Ｃ２２Ｈ２５Ｎ４ＯＦの元素分析
Ｃ Ｈ Ｎ
測定値％ ６９．３１ ６．６４ １４．７９
計算値％ ６９．４５ ６．６２ １４．７３
1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，δppm）：１．３８−１．６４（ｍ，２Ｈ）１．６６−１．９２（ｍ，２Ｈ）２．０５−２．２６（ｍ，２Ｈ）２．５３−２．６２（ｍ，２Ｈ）２．６７−２．８２（ｍ，３Ｈ）２．９５（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）３．９４−４．１３（ｍ，１Ｈ）４．２８（ｓ，３Ｈ）７．００−７．１１（ｍ，２Ｈ）７．１５−７．３８（ｍ，４Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）．
例１７
２-メチル-Ｎ-[(１-{２-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペリジン-４-イル)メチル]-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド（化合物番号１７）
（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3，Ｘ＝-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-，Ｒ３＝４-ＣＦ3，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝２，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ）
１７ａ）１-(１-{２-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル)ピペリジン-４-イル)メタンアミン
（化合物ＸＩ：Ｒ３＝４-ＣＦ3，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ，ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝２）
例７ｄ）に記載の手順に従い、反応物質としてＮ-ヘキサヒドロ-４-ピリジニルメチル-Ｎ-フェニルメチリデン-アミン（2.36g；10mmol）及び１-(２-ブロモエチル)-４-(トリフルオロメチル)ベンゼン（2.5g；10mmol）を用いて、１-(１-{２-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペリジン-４-イル)メタンアミンを調製した。
１-(１-{２-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル)ピペリジン-４-イル)メタンアミンを1.8g得、更に精製せずに次の反応に用いた。
１７ｂ）２-メチル-Ｎ-[(１-{２-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペリジン-４-イル)メチル]-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド
例７ｅ）に記載の手順に従い、反応物質として、２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボニルクロリド（例１ｂ）（1.28g；6.6mmol）及び１-(１-{２-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペリジン-４-イル)メタンアミン（例１７ａ）（1.8g；6.6mmol）を用いて、上記化合物を得た。
このようにして、２-メチル-Ｎ-[(１-{２-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペリジン-４-イル)メチル]-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミドを415mg得た。
ｍ．ｐ．＝１７４−１７６℃
Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４ＯＦ３の元素分析
Ｃ Ｈ Ｎ
測定値％ ６４．７１ ６．２９ １２．５９
計算値％ ６４．８５ ６．１２ １２．６０
1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，δppm）：１．１４−１．３４（ｍ，２Ｈ）１．５２−１．８１（ｍ，３Ｈ）１．９７（ｔ，Ｊ＝１０．８２Ｈｚ，２Ｈ）２．５４（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）２．８３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）２．９５（ｄ，Ｊ＝１１．１１Ｈｚ，２Ｈ）３．２５（ｔ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，２Ｈ）４．２９（ｓ，３Ｈ）７．１６−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｔ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）．
例１８
Ｎ-{１-[２-(２-フルオロフェニル)エチル)ピペリジン-４-イル}-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド（化合物番号１８）
（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3，Ｘ＝-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-，Ｒ３＝２-Ｆ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，ｎ＝０，ｐ＝２，ｍ＝２，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ）
１８ａ）１-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-アミン
（化合物ＸＩ：Ｒ３＝２-Ｆ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ，ｎ＝０，ｐ＝２，ｍ＝２）
例７ｄ）に記載の手順により、反応物質としてＮ-(フェニルメチレン)ピペリジン-４-アミン（例１４ａ）（1.8g；10mmol）及び１-(２-ブロモエチル)-２-フルオロベンゼン（2.5g；10mmol）を用いて、生成物を調製した。
このようにして、１-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-アミン1.3gを得、更に精製せずに次の反応に用いた。
１８ｂ）Ｎ-{１-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド
例７ｅ）に記載の手順に従い、反応物質として、２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボニルクロリド（例１ｂ）（1.14g；5.8mmol）及び１-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-アミン（例１８ａ）（1.3g；5.8mmol）を用いて、上記化合物を得た。
このようにして、Ｎ-{１-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミドを188mg得た。
ｍ．ｐ．＝１６４−１６６℃
Ｃ２２Ｈ２５Ｎ４ＯＦの元素分析
Ｃ Ｈ Ｎ
測定値％ ６９．６１ ６．５９ １４．５９
計算値％ ６９．４５ ６．６２ １４．７３
1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，δppm）：１．６４（ｑｄ，Ｊ＝１１．５５，３．０７Ｈｚ，２Ｈ）１．８９（ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，２Ｈ）２．１３（ｔ，Ｊ＝１０．９６Ｈｚ，２Ｈ）２．５４（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）２．７９（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）２．９５（ｄ，Ｊ＝１１．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．７３−３．９８（ｍ，１Ｈ）４．２７（ｓ，３Ｈ）７．０７−７．３９（ｍ，６Ｈ）７．６６（ｄｔ，Ｊ＝８．７０，０．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄｔ，Ｊ＝８．４０，０．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）．
例１９
Ｎ-{２-[４-(４-フルオロフェニル)ピペリジン-１-イル]エチル)-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド（化合物番号１９）
（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3，Ｘ＝-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-，Ｒ３＝４-Ｆ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，ｎ＝２，ｐ＝２，ｍ＝０，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ）
１９ａ）Ｎ-(２-アミノエチル)４-(４-フルオロフェニル)ピペリジン
（化合物ＩＩ：Ｒ５＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，Ｒ３＝４-Ｆ，Ｒ４＝Ｈ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，ｎ＝２，ｐ＝２，ｍ＝０）
４-(４-フルオロフェニル)ピペリジン（1.05g、5.85mmol）を含有する無水アセトン（25ml）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（1.61g、11.7mmol）を小分けにして加えた。次いで、その混合物を室温にて攪拌しながら、(２-ブロモエチル)フタルイミド（164g、6.44mmol）の無水アセトン（25ml）溶液をゆっくり加えた。添加が終わったときに（30分）、その混合物を24時間還流温度に加熱した。
反応が終了し、その混合物を冷却してろ過した。次いで、残った溶液を酢酸エチル（50ml）で希釈し、1.5ＮのＨＣｌ（3×20ml）で抽出した。酸性の相を合わせて、酢酸エチル（2×10ml）で洗浄し、次いで3ＮのＮａＯＨで強アルカリ性にし、ジクロロメタン（5×20ml）で抽出した。有機相を合わせて、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。
次に、得られた残留物（607mg）をメタノール（11ml）中に溶解し、ヒドラジン一水和物（2ml、41mmol）によって90℃で2時間処理した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（50ml）で希釈し、3ＮのＮａＯＨ（5×15ml）で数回抽出した。その後、有機相をＮａ2ＳＯ4で無水にさせて、減圧下で蒸発させた。
このようにして、Ｎ-(２-アミノエチル)-４-(４-フルオロフェニル)ピペリジン400mgを得、更に精製せずに次の反応に用いた。
１９ｂ）Ｎ-{２-[４-(４-フルオロフェニル)ピペリジン-１-イル]エチル}-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド
例７ｅ）に記載の手順に従い、反応物質として２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボニルクロリド（例１ｂ）（240mg；1.22mol）及びＮ-(２-アミノエチル)-４-(４-フルオロフェニル)ピペリジン（例１９ａ）（400mg）を用いて、上記化合物を得た。
このようにして、Ｎ-{２-[４-(４-フルオロフェニル)ピペリジン-１-イル]エチル}-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミドを190mg得た。
ｍ．ｐ．＝１０５−１０７℃
Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏの元素分析
Ｃ Ｈ Ｎ
測定値％ ６９．２１ ６．６２ １４．９９
計算値％ ６９．４５ ６．６２ １４．７３
1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，δppm）：１．５５−１．８３（ｍ，４Ｈ）２．０５−２．１９（ｍ，２Ｈ）２．５３−２．５６（ｍ，０Ｈ）２．５９（ｔ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．４０Ｈｚ，２Ｈ）３．４２−３．５８（ｍ，２Ｈ）４．３１（ｓ，３Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，２Ｈ）７．１７−７．３７（ｍ，５Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｔ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，１Ｈ）．
例２０
Ｎ-{３-[４-(４-フルオロフェニル)ピペリジン-１-イル]プロピル}-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド（化合物番号２０）
（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3，Ｘ＝-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-，Ｒ３＝４-Ｆ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，ｎ＝３，ｐ＝２，ｍ＝０，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ）
２０ａ）Ｎ-(３-アミノプロピル)-４-(４-フルオロフェニル)ピペリジン
（化合物ＩＩ：Ｒ５＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，Ｒ３＝４-Ｆ，Ｒ４＝Ｈ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，ｎ＝３，ｐ＝２，ｍ＝０）
例１９ａ）に記載の手順に従い、反応物質として４-(４-フルオロフェニル)ピペリジン（1.10g；6.14mol）及びＮ-(３-ブロモプロピル)フタルイミド（1.82g、6.78mmol）を用いて、上記化合物を得た。
このようにして、Ｎ-(３-アミノプロピル)-４-(４-フルオロフェニル)ピペリジン1.6gを得、更に精製せずに次の反応に使用した。
２０ｂ）Ｎ-{３-[４-(４-フルオロフェニル)ピペリジン-１-イル]プロピル}-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド
例７ｅ）に記載の手順に従い、反応物質として２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボニルクロリド（例１ｂ）（236mg；1.21mol）及びＮ-(３-アミノプロピル)-４-(４-フルオロフェニル)ピペリジン（例２０ａ）（550mg）を用いて、上記化合物を得た。
このようにして、Ｎ-{３-[４-(４-フルオロフェニル)ピペリジン-１-イル]プロピル}-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミドを120mg得た。
ｍ．ｐ．＝１３６−１４０℃
Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏの元素分析
Ｃ Ｈ Ｎ
測定値％ ６９．９１ ６．７２ １４．２９
計算値％ ７０．０３ ６．９０ １４．２０
1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δppm）：１．２６（ｄｑ，Ｊ＝１２．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ）１．５７（ｂｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，ｍ，２Ｈ）１．８４（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ）２．３１（ｔｔ，Ｊ＝１２．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）２．５８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）３．３９（ｂｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）３．７０（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）４．４６（ｓ，３Ｈ）６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ）６．２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．１５−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．３−７．４（ｍ，１Ｈ）７．８１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）８．４（ｂｓ，１Ｈ）．
例２１
Ｎ-(１-ベンジルピペリジン-４-イル)-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド（化合物番号２１）
（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3，Ｘ＝-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-，Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，ｎ＝０，ｐ＝２，ｍ＝１，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ）
２１ａ）１-ベンジルピペリジン-４-アミン
（化合物ＸＩ：Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ，ｎ＝０，ｐ＝２，ｍ＝１）
例７ｄ）に記載の手順により、反応物質としてＮ-[フェニルメチレン]ピペリジン-４-アミン（例１４ａ）（1.88g；10mmol）及び臭化ベンジル（1.7g；10mol）を用いて、生成物を調製した。
このようにして、１-ベンジルピペリジン-４-アミン1.7gを得、更に精製せずに次の反応に使用した。
２１ｂ）Ｎ-(１-ベンジルピペリジン-４-イル)-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド
例７ｅ）に記載の手順に従い、反応物質として２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボニルクロリド（例１ｂ）（1.74g；8.9mmol）及び１-ベンジルピペラジン-４-アミン（例２１ａ）（1.7g；8.9mmol）を用いて、上記化合物を得た。
このようにして、Ｎ-(１-ベンジルピペリジン-４-イル)-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミドを460mg得た。
ｍ．ｐ．＝１６７−１６９℃
Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏの元素分析

Ｃ Ｈ Ｎ
測定値％ ７２．２１ ７．０２ １６．０９
計算値％ ７２．３９ ６．９４ １６．０８
1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，δppm）：１．６６（ｄｑ，Ｊ＝１１．８０，２．９０Ｈｚ，２Ｈ）１．８２−１．９４（ｍ，２Ｈ）２．０９（ｔ，Ｊ＝１０．６７Ｈｚ，２Ｈ）２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．４９（ｓ，２Ｈ）３．７６−３．９５（ｍ，１Ｈ）４．２７（ｓ，３Ｈ）７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１８，６．８７，１．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．３８（ｍ，６Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）．
例２２
Ｎ-{１-[３-(４-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-４-イル}-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド（化合物番号２２）
（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3，Ｘ＝-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-，Ｒ３＝４-Ｆ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ５＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，ｎ＝０，ｐ＝２，ｍ＝３，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ）
２２ａ）１-[３-(４-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-４-アミン
（化合物ＸＩ：Ｒ３＝４-Ｆ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ，ｎ＝０，ｐ＝２，ｍ＝３）
例７ｄ）に記載の手順により、反応物質としてＮ-(フェニルメチレン)ピペリジン-４-アミン（例１４ａ）（1.9g；10mol）及び１-(３-ブロモプロピル)-４-フルオロベンゼン（2.2g；10mmol）を用いて、生成物を調製した。
このようにして、１-[３-(４-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-４-アミン1.8gを得、更に精製せずに次の反応に使用した。
２２ｂ）Ｎ-{１-[３-(４-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-４-イル}-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド
例７ｅ）に記載の手順に従い、反応物質として２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボニルクロリド（例１ｂ）（1.49g；7.6mmol）及び１-[３-(４-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-４-アミン（例２２ａ）（1.8g；7.6mmol）を用いて、上記化合物を得た。
このようにして、Ｎ-{１-[３-(４-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-４-イル}-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミドを165mg得た。
ｍ．ｐ．＝１６２−１６５℃
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４ＯＦの元素分析
Ｃ Ｈ Ｎ
測定値％ ６９．９１ ６．７９ １４．１９
計算値％ ７０．０３ ６．９０ １４．２０
1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，δppm）：１．５５−１．７９（ｍ，４Ｈ）１．８８（ｄ，２Ｈ）２．０１（ｔ，Ｊ＝１０．８２Ｈｚ，２Ｈ）２．２８（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）２．５８（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝１１．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．７１−３．９６（ｍ，１Ｈ）４．２７（ｓ，３Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，２Ｈ）７．１５−７．３５（ｍ，４Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）．
例２３
Ｎ-({１-[２-(２,４-ジフルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}メチル)-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド（化合物番号２３）
（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ3，Ｘ＝-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-，Ｒ３＝４-Ｆ，Ｒ４＝２-Ｆ，Ｒ５＝Ｈ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝２，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ）
２３ａ）{１-[２-(２,４-ジフルオロフェニル)エチル]-４-ピペリジン}メタンアミン
（化合物ＸＩ：Ｒ３＝４-Ｆ，Ｒ４＝２-Ｆ，Ｒ６＋Ｒ７＝-ＣＨ2-ＣＨ2-，Ｙ＝ＣＨ，Ｗ＝Ｎ，ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝２）
例７ｄ）に記載の手順に従い、反応物質としてＮ-ヘキサヒドロ-４-ピリジニルメチル-Ｎ-フェニルメチリデンアミン（2.0g；10mmol）及び１-(２-ブロモエチル)-２,４-ジフルオロベンゼン（2.2g；10mol）を用いて、{１-[２-(２,４-ジフルオロフェニル)エチル]-４-ピペリジン}メタンアミンを調製した。
{１-[２-(２,４-ジフルオロフェニル)エチル]-４-ピペリジン}メタンアミン1.9gを得、更に精製せずに次の反応に使用した。
２３ｂ）Ｎ-({１-[２-(２,４-ジフルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}メチル)-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド
例７ｅ）に記載の手順に従い、反応物質として２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボニルクロリド（例１ｂ）（1.45g；7.4mmol）及び{１-[２-(２,４-ジフルオロフェニル)エチル]-４-ピペリジン}メタンアミン（例２３ａ）（1.9g；7.4mmol）を用いて、上記化合物を得た。
このようにして、Ｎ-({１-[２-(２,４-ジフルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}メチル)-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミドを350mg得た。
ｍ．ｐ．＝１２２−１２６℃
Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４ＯＦ２の元素分析
Ｃ Ｈ Ｎ
測定値％ ６６．８１ ６．３９ １３．３９
計算値％ ６６．９７ ６．３５ １３．５８
1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，δppm）：１．２３（ｑｄ，Ｊ＝１１．７９，３．５１Ｈｚ，２Ｈ）１．４８−１．８０（ｍ，３Ｈ）１．９６（ｔ，Ｊ＝１０．９６Ｈｚ，２Ｈ）２．４７（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）２．７４（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．４０Ｈｚ，２Ｈ）３．２５（ｔ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，２Ｈ）４．２９（ｓ，３Ｈ）６．９５−７．０４（ｍ，１Ｈ）７．０９−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｔ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）．
薬理
試験Ａ
出発原料として、ラット大脳皮質のホモジネートからの膜を調製し、37℃にて15分間プレインキュベートし、[３Ｈ]-ケタセリンがα1アドレナリン受容体及びＨ１ヒスタミン受容体に結合するのを防ぐために100nＭプラゾシン及び100nＭピリラミンで前処理して、ラット５ＨＴ2Aセロトニン受容体への結合に作用させた。
放射性リガンドとして、1nＭの[３Ｈ]ケタセリンを用いて、置換試験を行った。この濃度は、放射性リガンドの種々の濃度（0.04nＭ〜10nＭ）を用いた飽和試験に基づいて選択され、709.9nＭのＢmaxと1.7nＭのＫdを得ることが可能であった。
非特異的な結合を10μMのメチセルギドの存在下で測定した。その分析は、トリス-ＨＣｌ50mＭの緩衝液（ｐＨ7.4、37℃）中で行われ、37℃で2時間インキュベーとした。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解した後、緩衝液（最終ＤＭＳＯ濃度0.01％）中で希釈し、96-ウェルプレート上に蒔いた。メチセルギド及び／又はケタセリンを基準化合物として用いた。
ホモジネート200μl（タンパク質含量450μg/ml）を加えることで、結合が開始され、培養後、0.3％ポリエチレンイミンで処理されたガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ）（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ，Ｐａｃｋａｒｄ）でその膜をろ過した。次いで、フィルターを緩衝溶液で洗浄し、45℃で30分間ストーブ乾燥させた。各ウェルにシンチレーション液体を加え、10時間後に、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて1分間の放射活性を測定した。8種類の濃度（10-12から10-5Ｍまで）の複製において、試験化合物を試験した。
非線形回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ ソフトウェア）を用いて、各化合物のＩＣ50値を計算し、Ｃｈｅｎｇ Ｙ．及びＰｒｕｓｓｏｆ Ｗ．Ｈ．（１９７３）「阻害定数（Ｋｉ）と、酵素反応の50パーセント阻害（Ｉ50）を起こす阻害物質の濃度との関係」ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９−３１０８に記載された方程式を用いて、阻害定数Ｋｉを決定した。
試験Ｂ
Ｍａｒｔｉｎ Ｇ．Ｒ．及びＨｕｍｐｈｒｅｙ Ｐ．Ｐ．Ａ．（１９９４）「５-ヒドロキシトリプタミン受容体：分類及び命名についての最新の展望」Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３：２６１−２７３、並びにＭａｙ Ｊ．Ａ．，ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ Ｍ．Ａ．，Ｓｈａｒｉｆ Ｎ．Ａ．，Ｈｅｌｌｂｅｒｇ Ｍ．Ｒ．及びＤｅａｎ Ｔ．Ｒ．（２００３）「意識のある高眼圧症のカニクイザルにおけるセロトニン５-ＨＴ1A及び５-ＨＴ2受容体リガンドの眼圧低下反応の評価」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０６（１）：３０１−３０９に記載の標準的な方法を用いて、セロトニン５-ＨＴ1A受容体への結合に作用させた。ヒト酵素を発現する組換えＣＨＯ細胞と基準化合物としてのメテルゴリンとを出発原料として使用した。1μＭの単一濃度での複製において、試験化合物を試験した。
Ｈｏｙｅｒ Ｄ．，Ｅｎｇｅｌ Ｇ．及びＫａｌｋｍａｎ Ｈ．Ｏ．（１９８５）「ラットの脳における５-ＨＴ1B認識部位の特性：(−)[１２５Ｉ]ヨードシアノピンドロールとの結合の研究」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１８：１−１２に記載の標準的な方法を用いて、セロトニン５-ＨＴ1B受容体への結合に作用させた。Ｗｉｓｔａｒラット大脳皮質からのホモジネートを出発原料として使用し、基準化合物としてセロトニンを使用した。1μＭの単一濃度での複製において、試験化合物を試験した。
Ｈｅｕｒｉｎｇ Ｒ．Ｅ．及びＰｅｒｏｕｔｋａ Ｓ．Ｊ．（１９８７）「ウシの脳膜における新規な３Ｈ-５-ヒドロキシトリプタミン結合部位サブタイプの特性」Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７（３）：８９４−９０３に記載の標準的な方法を用いて、セロトニン５-ＨＴ1D受容体への結合に作用させた。ウシの脳のカウダーツムからのホモジネートを出発原料とし、基準化合物としてセロトニンを用いた。1μＭの単一濃度での複製において、試験化合物を試験した。
Ｂｏｎｈａｕｓ Ｄ．Ｗ．，Ｂａｃｈ Ｃ．，Ｄｅ Ｓｏｕｚａ Ａ．，Ｓａｌａｚａｒ Ｆ．Ｈ．，Ｍａｔｓｕｏｋａ Ｂ．Ｄ．，Ｚｕｐｐａｎ Ｐ．，Ｃｈａｎ Ｈ．Ｗ．，Ｅｇｌｅｎ Ｒ．Ｍ．（１９９５）「ヒトの５-ヒドロキシトリプタミン２Ｂ（５-ＨＴ2B）受容体遺伝子産物の薬理学及び分布：５-ＨＴ2A及び５-ＨＴ2C受容体との比較」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５（４）：６２２−６２８、並びにＳａｕｃｉｅｒ Ｃ．，Ａｌｂｅｒｔ Ｐ．Ｒ．（１９９７）「ＮＩＨ-３Ｔ３細胞における内因性５-ヒドロキシトリプタミン２Ａ受容体の同定：作動薬誘発性の下方制御は受容体ＲＮＡ及び数の減少を伴う」Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６８（５）：１９９８−２０１１に記載の標準的な方法を用いて、ヒトのセロトニン５-ＨＴ2A受容体への結合に作用させた。1μＭの単一濃度での複製において、試験化合物を試験し、次に、6種類の濃度で個々の化合物のｐＫｉ値を見出した。
Ｂｏｎｈａｕｓ Ｄ．Ｗ．，Ｂａｃｈ Ｃ．，Ｄｅ−Ｓｏｕｚａ Ａ．，Ｒｉｃｈ Ｓａｌａｚａｒ Ｆ．Ｈ．，Ｍａｔｓｕｏｋａ Ｂ．Ｄ．，Ｚｕｐｐａｎ Ｐ．，Ｃｈａｎ Ｈ．Ｗ．及びＥｇｌｅｎ Ｒ．Ｍ．（１９９５）「ヒトの５-ヒドロキシトリプタミン２Ｂ（５-ＨＴ2B）受容体遺伝子産物の薬理学及び分布：５-ＨＴ2A及び５-ＨＴ2C受容体との比較」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５（４）：６２２−６２８に記載の標準的な方法を用いて、セロトニン５-ＨＴ2B受容体への結合に作用させた。ヒト酵素を発現するＣＨＯ-Ｋ１組換え細胞を出発原料とし、ケタンセリンを基準化合物として使用した。1μＭの単一濃度での複製において、試験化合物を試験した。
Ｗｏｌｆ Ｗ．Ａ．及びＳｃｈｕｔｚ Ｊ．Ｓ．（１９９７）「セロトニン５-ＨＴ2C受容体は大脳基底核の顕著なセロトニン受容体である：セロトニン媒介ホスホイノシチドの加水分解についての機能性研究からの証拠」Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６９：１４４９−１４５８に記載の標準的な方法を用いて、セロトニン５-ＨＴ2C受容体への結合に作用させた。ヒト酵素を発現するＣＨＯ-Ｋ１組換え細胞を出発原料とし、ＳＢ２４２０８４を基準化合物として使用した。1μＭの単一濃度での複製において、試験化合物を試験し、次に、6種類の濃度で個々の化合物のｐＫｉ値を見出した。
Ｂｏｅｓｓ Ｆ．Ｇ．，Ｓｔｅｗａｒｄ Ｌ．Ｊ．，Ｓｔｅｅｌｅ Ｊ．Ａ．，Ｌｉｕ Ｄ．，Ｒｅｉｄ Ｊ．，Ｇｌｅｎｃｏｒｓｅ Ｔ．Ａ．及びＭａｒｔｉｎ Ｉ．Ｌ．（１９９７）「部位特異的突然変異誘発法を用いた５-ＨＴ3受容体のリガンド結合部位の分析：グルタミン酸塩１０６の重要性」Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３６：６３７−６４７、並びにＭｉｌｌｅｒｋ Ｗ．Ｅ．，Ｆｌｅｔｃｈｅｒ Ｐ．Ｗ．及びＴｅｉｔｌｅｒ Ｍ．（１９９２）「膜結合した可溶化脳５-ＨＴ3受容体：ウシの最後野又はラットの皮質を用いた改良された放射性リガンド結合分析、並びに放射性リガンド[３Ｈ]ＧＲ６５６３０、[３Ｈ]ＢＲＬ４３６９４及び[３Ｈ]ＬＹ２７８５８４」Ｓｙｎａｐｓｅ １１：５８−６６に記載の標準的な方法を用いて、セロトニン５-ＨＴ3受容体への結合に作用させた。ヒト酵素を発現するＨＥＫ２９３組換え細胞を出発原料とし、ＭＤＬ−７２２２２を基準化合物として使用した。1μＭの単一濃度での複製において、試験化合物を試験した。
Ｇｒｏｓｓｍａｎ Ｃ．Ｊ．，Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ Ｇ．Ｊ．及びＢｕｎｃｅ Ｋ．Ｔ．（１９９３）「テンジクネズミ及びラットの脳における５-ＨＴ4受容体についての放射性リガンド結合分析の発展」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０９：６１８−６２４に記載の標準的な方法を用いて、セロトニン５-ＨＴ4受容体への結合に作用させた。テンジクネズミの脳の線条体からのホモジネートを出発原料とし、ＲＳ−２３５９７１９０を基準化合物として使用した。1μＭの単一濃度での複製において、試験化合物を試験した。
Ｍｉａｌｅｔ Ｊ．，Ｂｅｒｑｕｅ−Ｂｅｓｔｅｌ Ｉ．，Ｅｆｔｅｋｈａｒｉ Ｐ．，Ｇａｓｔｉｎｅａｕ Ｍ．，Ｇｉｎｅｒ Ｍ．，Ｄａｈｍｏｕｎｅ Ｙ．，Ｄｏｎｚｅａｕ−Ｇｏｕｇｅ Ｐ．，Ｈｏｅｂｅｋｅ Ｊ．，Ｌａｎｇｌｏｉｓ Ｍ．，Ｓｉｃｓｉｃ Ｓ．，Ｆｉｓｃｈｍｅｉｓｔｅｒ Ｒ．及びＬｅｚｏｕａｌｃ’ｈ Ｆ．（２０００）「ヒトの心臓からのセロトニン５-ＨＴ4(e)受容体の単離と、Ｃ６-グリア及びＣＨＯ細胞株におけるその薬学的な特性の比較分析」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２９：７７１−７８１に記載の標準的な方法から導かれる手順を用いて、試験化合物の、ヒト組換え細胞の５-ＨＴ4(b)に対する選択性を決定した。
出発原料として、ヒト５-ＨＴ4(b)受容体のＨＥＫ２９３組換え細胞を調製して、５-ＨＴ4(b)受容体への結合に作用させた。実験日に、-80℃で貯蔵された細胞ペレットを解凍し、氷中で保たれた。次に、ペレットを緩衝液（25mＭのトリス-ＨＣｌ ｐＨ７．４；0.1mＭのＥＤＴＡ）中でホモジナイズし、その懸濁液を30000gで20分間遠心分離した。ペレットを洗浄用緩衝液で3回洗浄し、最終的に、インキュベーション用緩衝液中に約6×105cells/mlの最終濃度にて再懸濁させた。放射性リガンドとして0.2nＭの[３Ｈ]-ＧＲ１１３８０８を用いて、置換試験を行った。この濃度は、放射性リガンドの種々の濃度（0.02nＭ〜2.5nＭ）を用いた飽和試験に基づいて選択された。非特異的な結合を10μＭのピボセロド（Piboserod）の存在下で測定した。緩衝液（250mＭのトリス-ＨＣｌ ｐＨ７．４；0.5mＭのＥＤＴＡ；10mＭのＭｇＳＯ4）の全容積250μl中で、27℃にて2時間インキュベーションし、分析を行った。ＤＭＳＯ中に試験化合物を溶解し、次いで緩衝液（ＤＭＳＯの最終濃度は0.01％に等しい）中で希釈し、96-ウェルプレート上に蒔いた。ピボセロドを基準化合物として使用した。細胞ホモジネート200μl（タンパク質含量35-92μg/ml）を加えて結合を開始し、インキュベーション後、その膜を0.1％のポリエチルイミンで処理されたガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ）（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ，Ｐａｃｋａｒｄ）上にろ過した。次いで、フィルターを緩衝液で洗浄し、45℃で30分間ストーブ乾燥させた。各ウェルにシンチレーション液体を加えて、16時間後に、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて1分間の放射活性を測定した。タンパク質の濃度は、基準としてＢＳＡを用いたＢＣＡ法（Ｐｉｅｒｃｅ）によって決定された。8種類の濃度（10-12から10-5Ｍまで）の複製にて試験化合物を試験し、非線形回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ ソフトウェア）を用いて各化合物のＩＣ50値を計算し、Ｃｈｅｎｇ Ｙ．及びＰｒｕｓｓｏｆ Ｗ．Ｈ．（１９７３）「阻害定数（Ｋｉ）と、酵素反応の50パーセント阻害（Ｉ50）を起こす阻害物質の濃度との関係」ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９−３１０８に記載された方程式を用いて、阻害定数Ｋｉを決定した。
Ｒｅｅｓ Ｓ．，ｄｅｎ Ｄａａｓ Ｉ．，Ｆｏｏｒｄ Ｓ．，Ｇｏｏｄｓｏｎ Ｓ．，Ｂｕｌｌ Ｄ．，Ｋｉｌｐａｔｒｉｅｌｅ Ｇ．及びＬｅｅ Ｍ．（１９９４）「ヒト５-ＨＴ2Aセロトニン受容体のクローン化及び特性」ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３５５：２４２−２４６に記載の標準的な方法を用いて、セロトニン５-ＨＴ5(A)受容体への結合に作用させた。ヒト酵素を発現するＣＨＯ-Ｋ１組換え細胞を出発原料とし、メチオテピンを基準化合物として使用した。1μＭの単一濃度での複製にて試験化合物を試験した。
Ｍｏｎｓｍａ Ｆ．Ｊ．Ｊｒ，Ｓｈｅｎ Ｙ．，Ｗａｒｄ Ｒ．Ｐ．，Ｈａｍｂｌｉｎ Ｍ．Ｗ．及びＳｉｂｌｅｙ Ｄ．Ｒ．（１９９３）「三環系向精神薬への高い親和性を持つ新規なセロトニン受容体のクローン化及び発現」Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４３：３２０−３２７に記載の標準的な方法を用いて、セロトニン５-ＨＴ6受容体への結合に作用させた。ヒト受容体を発現するＨｅＬａ組換え細胞を出発原料とし、メチオテピンを基準化合物として使用した。1μＭの単一濃度での複製にて試験化合物を試験した。
Ｒｏｔｈ Ｂ．Ｌ．，Ｃｒａｉｇｏ Ｓ．Ｃ．，Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ Ｍ．Ｓ．，Ｕｌｕｅｒ Ｓ．，Ｍｏｎｓｍａ Ｆ．Ｊ．Ｊｒ，Ｓｈｅｎ Ｙ．，Ｍｅｌｔｚｅｒ Ｈ．Ｙ．及びＳｉｂｌｅｙ Ｄ．Ｒ．（１９９４）「典型的及び非定型的な抗精神病薬の５-ヒドロキシトリプタミン-６及び５-ヒドロキシトリプタミン-７受容体に対する結合」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６８：１４０３−１４１０、並びにＳｈｅｎ Ｙ．，Ｍｏｎｓｍａ Ｆ．Ｊ．Ｊｒ，Ｍｅｔｃａｌｆ Ｍ．Ａ．，Ｊｏｓｅ Ｐ．Ａ．，Ｈａｍｂｌｉｎ Ｍ．Ｗ．及びＳｉｌｂｌｅｙ Ｄ．Ｒ．（１９９３）「５-ヒドロキシトリプタミン７セロトニン受容体サブタイプの分子クローン化及び発現」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１８２００−１８２０４に記載の標準的な方法を用いて、セロトニン５-ＨＴ7受容体への結合に作用させた。ヒト受容体を発現するＣＨＯ組換え細胞を出発原料とし、メチオテピンを基準化合物として使用した。1μＭの単一濃度での複製にて試験化合物を試験した。
Ｓｈｅａｒｍａｎ Ｌ．Ｐ．，ＭｃＲｅｙｎｏｌｄｓ Ａ．Ｍ．，Ｚｈｏｕ Ｆ．Ｃ．，Ｍｅｙｅｒ Ｊ．Ｓ．（１９９８）「ラットの胎盤における[１２５Ｉ]ＲＴＩ-５５-標識コカイン結合部位とセロトニン輸送体との関係」Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７５（６Ｐｔ１）：Ｃ１６２１−１６２９、並びにＷｏｌｆ Ｗ．Ａ．及びＫｕｈｎ Ｄ．Ｍ．（１９９２）「神経細胞５-ＨＴ輸送体での薬物間相互作用において必須のスルフヒドリル基の規則．アンフェタミンと５-ＨＴ取込み阻害剤間の違い」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７（２９）：２０８２０−２０８２５に記載の標準的な方法を用いて、セロトニン輸送体への結合に作用させた。ヒト輸送体系を発現するＨＥＫ２９３組換え細胞を出発原料とし、フルオキセチンを基準化合物として使用した。1μＭの単一濃度での複製にて試験化合物を試験した。
Ｇｕ Ｈ．，Ｗａｌｌ Ｓ．及びＲｕｄｎｉｃｋ Ｇ．（１９９４）「生体アミン輸送体の安定な発現は阻害剤の感受性、動態及びイオン依存性を明らかにする」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（１０）：７１２４−７１３０に記載の標準的な方法を用いて、セロトニン取り込みの細胞分析に作用させた。ＨＥＫ２９３細胞を用い、フルオキセチンを基準化合物とした。10μＭの単一濃度での複製にて試験化合物を試験した。
試験Ｃ
25〜30gの重さがある雄のＣＤ-１マウスをマウスの瞬間的な首振り動作試験に用いた。その動物は、腹腔内にてメチルセルロース（ＭＴＣ）中に懸濁させた試験化合物（5mg/kg）で処理された。対照動物は、同じ経路により媒体（ＭＴＣ）だけで処理された。
試験化合物で処理した後30分で、その動物に「瞬間的な首振り動作」（セロトニンの中央レベルの増加によって該動物に誘発される特徴的な首振り動作）を誘発させるため、５-ヒドロキシトリプトファン（５-ＨＴＰ；300mg/kg）（セロトニン前駆体）の腹腔内注入を行った。
瞬間的な首振り動作の回数は、セロトニン反応評価のパラメータを構成し、５-ＨＴＰの投与後24〜26分間の間隔でそれを測定した。
図１に示すように、本発明の化合物は、ＭＴＣ単独で処理された動物と比較して、瞬間的な首振り動作の回数の低減を引き起こし、５-ＨＴＰの投与によって誘発されるセロトニン効果を拮抗させる能力が実証されている。

Claims (11)

  1. 一般式(I)：
    ［式中、Ｘは-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-であり；
    ＹはＣＨ又はＮであり；
    ＷはＣＨ又はＮであり；
    但し、Ｙ及びＷの内の少なくとも一つが窒素原子であり；
    ｎは１、２及び３から選択される整数であり；
    ｍは０、２及び３から選択される整数であり；
    ｐは１及び２から選択される整数であり；
    Ｒ１はＨ、メチル又はメトキシであり；
    Ｒ２はメチル、エチル、イソプロピル又はメトキシエチルであり；
    Ｒ３はＨ、４-ヒドロキシ、４-メトキシ、３-クロロ又は４-フルオロであり；
    Ｒ４はＨ又は２-フルオロであり；
    Ｒ５はＨ、メチル若しくはメトキシであるか、又はＲ６と一体となって、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される５員環若しくは６員環の飽和環を形成し；
    Ｒ６はＲ５又はＲ７と一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される５員環又は６員環の飽和環を形成し；
    Ｒ７はＨ、エチル、フェニルエチル、４-フルオロフェニルエチル若しくは２,４-ジフルオロフェニルエチルであるか、又はＲ６と一体となって、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される５員環又は６員環の飽和環を形成する］
    の２-アルキル-インダゾール化合物、又は、薬学的に許容される有機酸若しくは無機酸が付加されたそれらの塩。
  2. 前記薬学的に許容される有機酸若しくは無機酸が、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、塩酸、リン酸及び硫酸を含む群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)-であり；
    ＹがＣＨであり；
    ＷがＮであり；
    ｎが１及び２から選択される整数であり；
    ｍが２であり；
    ｐが１及び２から選択される整数であり；
    Ｒ１がＨ又はメトキシであり；
    Ｒ２がメチル又はメトキシエチルであり；
    Ｒ３がＨ、４-ヒドロキシ、４-メトキシ又は４-フルオロであり；
    Ｒ４がＨ又は２-フルオロであり；
    Ｒ５がＨであるか、又はＲ６と一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される５員環若しくは６員環の飽和環を形成し；
    Ｒ６がＲ５又はＲ７と一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される５員環若しくは６員環の飽和環を形成し；
    Ｒ７がＨ若しくはエチルであるか、又はＲ６と一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される５員環若しくは６員環の飽和環を形成することを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
  4. （ｉ）式(I)：

    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ｎ、ｐ及びｍは請求項１において規定された意味を有する］の２-アルキル-インダゾール化合物、又は（ｉｉ）該化合物の薬学的に許容される有機酸若しくは無機酸との塩の製造方法であって、
    １ａ）式(II)：

    ［式中、Ｙ、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、ｍ及びｐは請求項１において規定された意味を有する］のアミンを、式(III)：
    ［式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１において規定された意味を有し、Ｚはハロゲン原子、ＯＲ、ＯＣ(Ｏ)Ｒ基を含む群から選択され、ここで、Ｒは炭素原子が１〜６個の線状又は分岐状のアルキル基である］のインダゾールカルボン酸誘導体と縮合させて、一般式(I)［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ｎ、ｐ及びｍは請求項１において規定された意味を有する］の２-アルキル-インダゾール化合物を生じさせる工程、又は
    １ｂ）一般式(IV)：

    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、ｎ及びｐは請求項１において規定された意味を有する］のアミンを、式(V)：
    ［式中、Ｒ３、Ｒ４及びｍは請求項１において規定された意味を有し、Ｑはハロゲン原子、メシラート基（ＭｅＳＯ3-）及びトシラート基（ｐ-ＭｅＰｈＳＯ3-）を含む群から選択される脱離基である］の化合物と反応させて、一般式(I)［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ｎ、ｐ及びｍは請求項１において規定された意味を有する］の２-アルキル-インダゾール化合物を生じさせる工程、又は
    １ｃ）一般式(VI)：

    ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は請求項１において規定された意味を有する］のアミンを、
    一般式(VII)：
    ［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、Ｗ、ｎ、ｍ及びｐは請求項１において規定された意味を有し、Ｚは上記式(III)の化合物に関して規定された意味を有する］のカルボン酸誘導体と縮合させて、一般式(I)［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ｎ、ｐ及びｍは請求項１において規定された意味を有する］の２-アルキル-インダゾール化合物を生じさせる工程と、
    ２）任意に、このようにして得られた一般式(I)の２-アルキル-インダゾール化合物の、薬学的に許容される有機酸又は無機酸との酸付加塩を形成させる工程と
    を含むことを特徴とする方法。
  5. 式(IV)：
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、ｎ及びｐは、請求項１において規定された意味を有する］の中間体。
  6. 一般式(XXX)：

    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ及びｐは、請求項１において規定された意味を有し、
    Ｔ2はＨ、又は９-フルオレニルメチルカルバマート、tert-ブチルカルバマート、アリルカルバマート、Ｎ-ベンジル及びＮ-ベンジリデンを含む群から選択される保護基（Ｐ）、又はＲ-ＣＯ基で、該ＲがＣ1-3アルキルであり、
    Ｒ５及びＲ６は、一体となってピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む群から選択される５員環又は６員環の飽和環を形成し、
    ＹはＣＨである］の中間体。
  7. 少なくとも一種の式(I)：

    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ｎ、ｐ及びｍは請求項１において規定された意味を有する］の２-アルキル-インダゾール化合物又はその薬学的に許容される有機酸若しくは無機酸との塩と、少なくとも一種の薬学的に許容される賦形剤とを効果的な用量で含むことを特徴とする医薬品組成物。
  8. 0.0001〜100mg/kg/日の投与レベルを与える量の式(I)の２-アルキル-インダゾール化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を含むことを特徴とする請求項７に記載の医薬品組成物。
  9. 0.001〜50mg/kg/日の投与レベルを与える量の式(I)の２-アルキル-インダゾール化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を含むことを特徴とする請求項８に記載の医薬品組成物。
  10. 0.01〜10mg/kg/日の投与レベルを与える量の式(I)の２-アルキル-インダゾール化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を含むことを特徴とする請求項９に記載の医薬品組成物。
  11. 睡眠障害、統合失調症、不安症、及び胃腸管系と心臓血管系双方の平滑筋の障害を含む群から選択される病理状態を治療するための治療薬の製造のための、請求項７〜１０のいずれかに記載の医薬品組成物の使用。
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