NO164170B

NO164170B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-benzhydryl-4-cinnamyl-piperazinderivater.

Info

Publication number: NO164170B
Application number: NO855383A
Authority: NO
Inventors: Hiroshi Ohtaka; Toshiro Kanazawa; Keizo Ito; Goro Tsukamoto
Original assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1985-01-11
Filing date: 1985-12-30
Publication date: 1990-05-28
Also published as: EP0187639A1; US4703048A; ES550781A0; FI860098A; NO855383L; GR860045B; CA1255313A; EP0187639B1; FI860098A0; JPH0481992B2; ES8708213A1; NO164170C; JPS61161272A; DE3678970D1; ATE63114T1

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler en analogifremgangsmåte

for fremstilling av terapeutisk aktive l-benzhydryl-4-cinnamyl-piperazinderivater representert av følgende formel

(I)

hvori R<1> representerer et hydrogenatom eller en metoksy-

gruppe og R<2> representerer et hydrogen- eller fluoratom,

eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav,

hvor nevnte forbindelse (I) bekjemper cerebrovaskulære sykdommer .

De cerebrovaskulære sykdommer kan grovt sett klassifiseres

som intrakraniale blødninger såsom intracerebral blødning eller subaraknoid blødning og cerebral infarkt såsom cerebral trombose eller cerebral embolus, forbigående slag og hypertensiv encefalopati.

Ved disse sykdommer oppstår sirkulasjonsuregelmessigheter i hjernens parencyma grunnet blødning, tromber, embolus etc.

i hjernen og fører til utilstrekkelig glukose eller oksygen som er en energikilde for neuronal aktivitet. Dette result-

erer i funksjonelle og organiske forstyrrelser i det ischemiske området. Følgelig er legemidler som skaffer glu-

kose og oksygen til det ischemiske området ved å øke den cerebrale blodstrøm, effektive for behandling og forebygging av disse sykdommer.

Tidligere har forskjellige legemidler såsom cinnarizin

blitt klinisk anvendt for det formål å behandle disse cerebrovaskulære sykdommer og påfølgende komplikasjoner for å forhindre tilbakefall, forhindre deres ettereffekter osv.

Belgisk patent nr. 556.791 og tysk offentliggjort patent-publikasjon nr. 1.929.330 gjengir forbindelser som tilsva-rer cinnarizin med forskjellige monosubstituenter på?, fenylgruppene samt deres anvendelse ved allergiske sykdommer og sykdommer i det-sirkulatoriske system. Spesielt^er en forbindelse med følgende formel, som har trivialnavn "flunarizin", klinisk benyttet i form av sitt dihydroklorid som et cerebrovaskulært legemiddel med forbedret virkning og varighet i forhold til cinnarizin. Den utlagte spesifikasjon til EP-152.799A, utlagt etter pri-oritetsdatoen til foreliggende ansøkning, omhandler l-[bis-(4-fluorfenyl)metyl]-4-(3,4-dimetoksycinnamyl)piperazin med følgende formel og dets farmasøytisk akseptable salter

Det er et mål for foreliggende oppfinnelse å fremskaffe et nytt l-benzhydryl-4-cinnamylpiperazinderivat eller dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.

Et annet mål for foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe et nytt l-benzhydryl-4-cinnamylpiperazinderivat eller dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter med den virkning å forbedre cerebrovaskulære sykdommer.

Disse mål og fordeler av foreliggende oppfinnelse oppnås i samsvar med oppfinnelsen ved fremstilling av et 1-benzhyd-ryl-4-cinnamylpiperazinderivat representert av følgende formel (I)

hvori R<1> betyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe og R<2 >representerer et hydrogen- eller fluoratom,

eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Spesielt omhandler foreliggende oppfinnelse fremstilling av de følgende fire forbindelser og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Syreaddisjonssaltene innebefat-ter f.eks. salter med uorganiske syrer såsom saltsyre, bromsyre eller svovelsyre og organiske syrer såsom malein-syre, fumarsyre, ravsyre og sitronsyre.

1-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-4-(2,3,4-trimetoksycinnamyl)piperazin; l-benzhydryl-4-(2,3,4-trimetoksycinnamyl)-piperazin; l-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-4-(2,4-dimetoksycinnamyl)piperazin; og l-benzhydryl-4-(2,4-dimetoksycinnamyl)-piperazin.

Ved dyreforsøk har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen blitt funnet å vise utmerket virkning ved å øke cerebral blodstrømning.

F.eks. i et eksperiment med hunder har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen lengre virkning ved økning av cerebral blodstrømning enn cinnarizin, et populært cerebrovaskulært sykdomsforbedrende middel, eller flunarizindi-hydroklorid, et forbedret legemiddel fra cinnarizin i int-ravenøs tilførsel (se forsøkseksempel 1 gitt nedenfor).

Disse fakta indikerer at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er anvendelige som midler for å forbedre cerebrovaskulære sykdommer (innebefattende terapeutiske og pro-fylaktiske legemidler). Som indikert ovenfor er et mål for foreliggende oppfinnelse å fremskaffe slike legemidler.

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan, som angitt i krav 1<1>s karakteriserende del, dannes ved selektivt å redusere forbindelsen representert ved følgende formel (II) via følgende fremgangsmåte og valgfritt konvertere produktet (I) til dets syreaddisjonssalter.

(I formlene er R<1> og R<2> det samme som definert ovenfor.)

Spesielt kan forbindelsen av formel (I) dannes ved å sus-pendere eller oppløse forbindelsen av formel (II) på vanlig måte i et løsningsmiddel såsom dietyleter og å behandle suspensjonen eller oppløsningen med en ekvimolar mengde eller noe mer med et reduserende middel såsom litiumaluminiumhydrid eller natrium bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhyd-rid under avkjøling med is eller ved temperaturer opptil romtemperatur.

Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen, dannet ved ovenfor angitte fremgangsmåte, isoleres fra reaksjonsproduk-tet fortrinnsvis i form av et syreaddisjonssalt og renses.

Etter behov kan det konverteres på vanlig måte til en fri base eller andre forskjellige syreaddisjonssalter.

Forbindelsen (II) kan fremstilles f.eks. ved å reagere 2,4-dimetoksy- eller 2,3,4-trimetoksykanelsyre med benzhydrylpiperazin eller bis(4-fluorofenyl)metylpiperazin eller dets salt enten direkte eller etter å konvertere kanelsyren til dets halid, for deretter å isolere produktet i form av et syreaddisjonssalt såsom et hydroklorid eller et fumarat fra reaksjonsblandingen og rense det og konvertere det ren-sede syreaddisjonssalt til en fri base.

De følgende farmakologiske forsøk viser anvendeligheten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.

FORSØKSEKSEMPEL 1

Aktivitet på økning av cerebral blodstrømning:

(A) Forsøksforbindelser 1-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-4-(2,3,4-trimetoksycinnamyl) piperazin dihydroklorid (forbindelse A fremstilt ifølge oppfinnelsen). l-benzhydryl-4-(2,3,4-trimetoksycinnamyl)piperazin dihydroklorid (forbindelse B fremstilt ifølge oppfinnelsen). l-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-4-(2,4-dimetoksycinnamyl)piperazin fumarat (forbindelse C fremstilt ifølge oppfinnelsen). l-benzhydryl-4-(2,4-dimetoksycinnamyl)piperazin fumarat (forbindelse D fremstilt ifølge oppfinnelsen).

Cinnarizin (kontrollforbindelse).

Flunarisin dihydroklorid (kontrollforbindelse).

(B) Forsøksmetode

Aktiviteten av økende cerebral blodstrømning ble målt ved å

bruke mengden av vertebral blodstrømning som indeks. Hunder av blandingsrase av hvert kjønn (kroppsvekt 11 til 14 kg; fire pr. gruppe) ble bedøvet med natriumpentobarbital (30 mg/kg, ved intravenøs injeksjon), og høyre vertebrale ar-terie ble isolert fra det omliggende vev. En strømningsson-de ble festet til dette og ført til et elektromagnetisk flow meter (MFV-2100 laget av Nihon Kohden Co., Ltd.). Mengden av blodstrømning ble periodisk målt (se Meth og Find Exptl. Clin. Pharmacol, 3 (6), 397 (1981). Hver av forsøks-forbindelsene ble oppløst i en 2% tartarsyreoppløsning inneholdende 20% dimetylacetamid og injisert i høyre femo-rale vene.

Hver av forsøksforbindelsene ble tilført i et doseområde på 0,03 til 0,3 mg/kg og doser som øket med den cerebrale blodstrømning på 50% (VBF-ED5O) ble utregnet fra regre-sjonslinjen.

Videre ble hver av forsøksforbindelsene tilført i en dose på 0,3 mg/kg, og økning (%) i vertebral blodstrømning ble bestemt 1, 5, 10 og 20 minutter etter tilføring. (C) Forsøksresultater Resultatene er vist i tabell 1.

FORSØKSEKSEMPEL 2

Akutt toksisitet:

(A) Forsøksforbindelser

De samme forbindelser som benyttet i forsøkseksempel 1 ble

undersøkt.

(B) Forsøksmetode

ddY-stamme hanmus (kroppsvekt 18 til 22 g; fem pr. gruppe)

ble fastet i 24 timer. Derpå ble hver av forsøksforbindel-sene tilført oralt og akutte toksisitetsverdier (LD50) ble bestemt.

Hver av forbindelsene ble oppløst eller suspendert i en 2% tartarsyreoppløsning inneholdende 20% dimetylacetamid og oralt tilført dyrene. Fra antall dyr som døde i løpet av 7 dager ble LD5O verdiene regnet ut ved å bruke Weil metoden.

(C) Forsøksresultater

Resultatene er vist i tabell 1.

FORSØKSEKSEMPEL 3

Aktiviteten av forbindelse A fremstilt ifølge oppfinnelsen til å øke cerebral blodstrømning ble undersøkt ved intra-duodenal tilføring.

(A) Forsøksmetode

Forbindelse A ble oppløst i en 2% tartarsyreoppløsning

inneholdende 20% dimetylacetamid og tilført intraduodenalt til hunder av blandingsrase av hvert kjønn (kroppsvekt 11 - 18 kg, fem pr. gruppe) i en dose på 1 mg/kg.

Ved 10, 30, 60, 120, 180 og 240 minutter etter tilførsel ble økningen (%) av vertebral blodstrømning målt på samme måte som i Forsøkseksempel 1.

(B) Forsøksresultater

Resultatene er vist i tabell 2.

De tidligere resultater (tabell 1) av de farmakologiske forsøk viser at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har sterkere og mer langvarig aktivitet på å øke cerebral blodstrømning enn cinnarizin eller flunarizin dihydroklorid. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen tilføres mennesker med cerebrovaskulære sykdommer i mengder effektive for å bekjempe de cerebrovaskulære sykdommer.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen tilføres til mennesker f.eks. oralt eller intravenøst, fortrinnsvis oralt. For oral tilførsel formes forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, spesielt deres, syreaddisjonssalter, til tabletter, granulater, pulvere eller kapsler inneholdende passende mengder granulat eller pulver ved en konvensjonell metode sammen med vanlige additiver for legemidler. Eksempler på slike additiver for legemidler er bærestoff såsom laktose, syntetisk aluminiumsilikat, glukose og mannitol, disintegranter såsom karboksymetylcellulose og natriumalgi-nat, smøremidler såsom magnesiumstearat og talkum og binde-midler såsom kornstivelse og polyvinylpyrrolidon.

Dosen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen vari-erer- avhengig av tilstanden, kroppsvekten, alderen etc. til pasienten. Vanligvis tilføres forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen enten en, to eller tre ganger daglig i en dose på ca. 0,01 til 1,0 mg/kg (beregnet som fri base) pr. voksen pr. dag.

De følgende referanseeksempler og eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse mer spesielt.

REFERANSEEKSEMPEL 1

Fremstilling av 1-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-4-(2,3,4-tri-metoksycinnamoyl)piperaz inhydroklorid: I 10 ml kloroform ble det suspendert 2,5 g (10,5 millimol) 2,3,4-trimetoksykanelsyre og under isavkjøling ble 3,5 ml (ca. 48 millimol) tionylklorid tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 30 minutter under isavkjøling, og overskudd av tionylklorid og kloroform ble destillert av under redusert trykk. Residiet ble fortynnet med 20 ml metylenklorid og tilsatt dråpevis under isavkjøling til 30 ml av en metylen-kloridoppløsning med 2,7 g (9,4 millimol) bis(4fluorofenyl)-metylpiperazin og 2 g (19,8 mmol) trietylamin. Blandingen ble omrørt i 30 minutter under isavkjøling. Deretter ble en 10% vandig oppløsning av natriumbikarbonat tilsatt og blandingen ble rystet. Det organiske lag ble separert, vasket med vann, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Det resulterende oljeaktige produkt ble fortynnet med 2 0 ml etanol. En milliliter konsentrert saltsyre ble tilsatt og derpå ble eter tilsatt. Krystallene som presipiterte ble samlet opp ved filtrering. Reskrystallisering fra metanol ga 1,4 g (utbytte 27,3 %) av 1-[bis(4-fluorofenyl)metyl]-4-(2,3,4-trimetoksy-cinnamoyl) piperazin hydroklorid som farveløse krystaller.

Smeltepunkt: 225 - 229°C (spaltning)

NMR(CD3OD-D20, Sppm): 3,1-3,5(4H), 3,82(3H,s),

3,88(6H, s), 4,0-4,4(4H), 5,56(1H, s),

6,7-8,1(12H, m).

Elementæranalyse for C29<H>30<F>2N2O4.HC1:

Beregnet (%): C,63.91; H,5.73; N,5.14

Funnet (%): C,63.69; H,5.60; N,5.31

REFERANSEEKSEMPEL 2

Fremstilling av l-benzhydryl-4-(2,3,4-trimetoksycinnamoyl) piperazin hydroklorid: I 10 ml kloroform ble det suspendert 2,5 g (10,5 millimol) av 2,3,4-trimetoksykanelsyre og under isavkjøling ble 3,5 ml (ca. 48 millimol) tionylklorid tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 3 0 minutter under isavkjøling og overskudd av tionylklorid og kloroform ble destillert av under redusert trykk. Residiet ble fortynnet med 20 ml metylenklorid og tilsatt dråpevis under isavkjøling til 30 ml metylenklorido-ppløsning med 2,5 g (9,9 millimol) benzhydrylpiperazin og 2 g (19,8 millimol) av trietylamin. Blandingen ble omrørt i 30 minutter under isavkjøling. En 10% vandig oppløsning av natriumbikarbonat ble tilsatt og blandingen ble rystet. Det organiske lag ble separert, vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk. Det resulterende bljeaktige produkt ble fortynnet med 20 ml etanol. En milliliter konsentrert saltsyre ble tilsatt og så ble eter tilsatt. Krystallene som presipiterte ble samlet opp ved filtrering. Rekrystallisering fra etanol ga 2,2 g (utbytte 43,7 %) av l-benzhydryl-4-(2,3,4-trimetoksycinnamoyl)piperazin hydroklorid som farveløse krystaller.

Smeltepunkt: 207 - 209'C (spaltning)

NMR(CD3OD-D20, Sppm): 3,1-3,6(4H), 3,82(3H, s),

3,87(6H, S), 4,0-4,4(4H), 5,5(1H, s),

6,6-8,2(14H, m).

Elementær analyse for C29<H>32<N>2°4«HC1:

Beregnet (%): C,68.43; H,6.53; N,5.50

Funnet (%): C,68.32; H,6.60; N,5.56

REFERANSEEKSEMPEL 3

Fremstilling av l-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-4-(2,4-dimetok-sycinnamoyl)piperazin hemifumarat: I 100 ml kloroform ble det suspendert 25 g (120 millimol) 2,4-dimetoksykanelsyre, og ved romtemperatur ble det tilsatt 44 ml (ca. 600 millimol) tionylklorid dråpevis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og overskudd av tionylklorid og kloroform ble destillert av under redusert trykk. Residiet ble fortynnet med 200 ml kloroform og tilsatt dråpevis ved romtemperatur til 300 ml kloroformoppløs-ning med 34,6 g (120 millimol) bis(4-fluorofenyl)metyl-piperazin og 24;3 g (240 millimol) av trietylamin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og så ble en 10% vandig oppløsning av natriumbikarbonat tilsatt. Blandingen ble rystet og det organiske lag ble separert, vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble destillert av under redusert trykk. Til det resulterende oljeaktige produkt ble det tilsatt 200 ml etanoloppløsning med 14 g fumarsyre. Krystallene som presipiterte ble samlet opp ved filtrering. Rekrystallisering fra kloroform/metanol (1/1, v/v) ga 18,8 g (utbytte 29,2 %) 1-[bis(4-fluoro-fenyl)metyl]-4-(2,4-dimetoksycinnamoyl)-piperazin hemifumarat som farveløse krystaller.

Smeltepunkt: 195 - 197°C

NMR(DMSO-dg, Sppm): 2,0-2,7(4H), 3,3-4,0(4H),

3,82(3H, s), 3,87(3H, s), 4,4(1H, s),

6,3-8,0(14H, m).

Elementæranalyse for C28<H>28<F>2N2°3•1/2C4H404:

Beregnet (%): C,67.15; H,5.64; N,5.22

Funnet (%): C,67.11; H,5.68; N,5.27

REFERANSEEKSEMPEL 4

Fremstilling av l-benzhydryl-4-(2,4-dimetoksycinnamoyl) piperazin hydroklorid: I 100 ml kloroform ble det suspendert 25 g (120 millimol) av 2,4-dimetoksykanelsyre. Ved romtemperatur ble 44 ml (ca. 600 millimol) tionylklorid tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en og en halv time og overskuddet av tionylklorid og kloroform ble destillert av. Residiet ble fortynnet med 2 00 ml kloroform og tilsatt dråpevis ved romtemperatur til 300 ml av en kloroformoppløsning med 30,2 g (120 millimol) benzhydrylpiperazin og 24,3 g (240 millimol) trietylamin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og så ble en 10% vandig oppløsning av natriumbikarbonat tilsatt. Blandingen ble rystet og det organiske lag ble separert, vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk. Det resulterende oljeaktige produkt ble fortynnet med 2 00 ml etanol og 15 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. De presipiterte krystaller ble samlet opp ved filtrering. Rekrystallisering fra vandig metanol ga 22,7 g (utbytte 39,5%) av l-benzhydryl-4-(2,4-dimetoksy-cinnamoyl) piperazin hydroklorid som svakt gule krystaller. Smeltepunkt: 239 - 241°C (spaltning) NMR(CD3OD-D20, Sppm): 3,2-3,5(4H), 3,88(3H, s),

3,92(3H, s), 3,9-4,2(4H), 5,44(1H, s),

6,5-8,1(15H, m).

Elementæranalyse for C28<H>30<N>2O3.HC1: Beregnet (%): C,70.21; H,6.52; N,5.85 Funnet (%): C,70.07; H,6.53; N,5.87

EKSEMPEL 1

Fremstilling av 1-[bis(4-fluorofenyl)metyl]-4-(2,3,4-trime-toksycinnamyl) piperazin dihydroklorid: 26,8 g (49,2 millimol) av 1-[bis(4-fluoro-feny)metyl]-4-(2, 3,4-trimetoksycinnamoyl)piperazin hydroklorid erholdt i samsvar med Referanseeksempel 1 ble suspendert i en tolags oppløsning av etylacetat og vann (1/1, v/v) og under omrør-ing ble det tilsatt en 20% vandig oppløsning av natrium-hydroksyd for å justere pH av det vandige lag til 9. Etyl-acetatlaget ble separert fra, vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk. Den resulterende fri base ble tilsatt 450 ml vannfritt dietyleter og 1,87 g (49,3 millimol) litiumaluminiumhydrid ble tilsatt litt etter litt ved romtemperatur. Blandingen ble så omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Vann ble tilsatt litt etter litt og så ble 3N saltsyre tilsatt for å gjøre blandingen omtrent nøytral. Det organiske lag ble separert fra, vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk. Det resulterende oljeaktige produkt ble fortynnet med 200 ml etanol. Ti milliliter konsentrert saltsyre ble tilsatt og så ble det tilsatt dietyleter. Krystallene som presipiterte ble oppsamlet ved filtrering. Rekrystallisering fra etanol ga 6,8 g (utbytte 24,3 %) av l-[bis(4-fluorofenyl)metyl/-4-(2,3,4trimetoksy-cinnamyl)pip erazin dihydroklorid som fargeløse krystaller.

Smeltepunkt: 205 - 212°C (spaltning)

NMR(DMSO-dg, Sppm): 3,0-4,3(10H, m), 3,73(3H, s),

3,77(3H, s), 3,80(3H, s), 5,4-8,2(13H, m). Elementæranalyse for C29H2F2N2O3.2HC1:

Beregnet (%): C,61.38; H,6.04; N,4.94

Funnet (%): C,61.52; H,5.89; N,5.08

Ved i hovedsak samme prosedyre som ovenfor ble det dannet 1-[bis(4-fluorofenyl)metyl]-4-(2,3,4-trimetoksycinnamyl) piperazinfumarat. De fysiske verdier og elementæranalyse-

verdiene av denne forbindelse var som følger:

Utseende: Farveløse krystaller

Smeltepunkt: 230 - 231 "C (spaltning)

NMR(DMS0-d6, Sppm): 2,20-3.0(8H, m), 3,0-3,5(2H, bredd),

3,76(6H, s), 3,80(3H, s),

4,46(1H, bred s), 5,7-7,6(12H, m), 6,62(2H, s). Elementæranalyse for C29H32F2N2°3.C4H4<0>4<:>

Beregnet (%): C,64.91; H,5,94; N,4.59

Funnet (%): C,64.46; HY,6.09; N,4.66

EKSEMPEL 2

Fremstilling av l-benzhydryl-4-(2,3,4-trimetoksy-cinnamyl) piperazin dihydroklorid: 27,0 g (53 millimol) av l-benzhydryl-4-(2,3,4-trimetoksy-cinnamoyl)piperazinhydroklorid erholdt i samsvar med referanseeksempel 2 ble konvertert til en fri base ved samme fremgangsmåte som i eksmepel l. Den frie base ble tilsatt 440 ml vannfri dietyleter, og 2,01 g (53 millimol) litiumaluminiumhydrid ble tilsatt litt etter litt ved romtemperatur. Blandingen ble så rørt i 6 timer ved romtemperatur. Vann ble tilsatt litt etter litt og så ble 3N saltsyre tilsatt for å gjør blandingen omtrent nøytral. Det organiske lag ble separert, vasket med vann og tørket over vannfrit magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk. Det resulterende oljeaktige produkt ble fortynnet med 200 ml etanol og 10 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Krystallene som presipiterte ble samlet opp ved filtrering. Rekrystallisering fra etanol ga 5,6 g (utbytte 20%) av l-benzhydryl-4-(2,3,4-trimetoksycinnamyl)jpiperazin dihydroklorid som fargeløse krystaller.

Smeltepunkt: 230 - 234°C (spaltning)

NMR(DMS0-d6, Sppm): 3,0-4,2(10H, m), 3,75(3H, s),

3,78(3H, S), 3,80(3H, s), 5,2-8,3(15H, m). Elementæranalyse for C29H34<N>2<0>3.2HC1:

Beregnet (%): C,65.53; H,6.83; N,5.27

Funnet (%): C,65.35; H,6.79; N,5.42

?• r

Ved i hovedsak samme prosedyre som ovenfor ble l-benzhyd-ryl-4- (2 , 3 , 4-trimetoksycinnamyl) piperazinfumarat dannet. De fysiske verdier og elementæranalyseverdier av denne forbindelse var som følger:

Utseende: Fargeløse krystaller..

Smeltepunkt: 215 - 219°C (spaltning)

NMR(DMSO-dg, Sppm): 2,0-2,9(8H, m), 3,1-3,4(2H, bredd)

3,75(6H, s), 3,80(3H, s), 4,3(1H, s).

5,7-8,0(14H, m), 6,60(2H, s).

Elementæranalyse for C29H34N2O3.C4H4<O>4<:>

Beregnet (%): C,68.97; H,6.67; N,4.87

Funnet (%): C,68.72; H,6.62; N,4.96

EKSEMPEL 3

Fremstilling av 1-[bis(4-flurfenyl)metyl]-4-(2,4-dimetoksy-cinnamyl) piperazin fumarat: 26,8 g (50 millimol) av 1-[bis(4-fluoro-fenyl)metyl]-4(2,4-dimetoksycinnamoyl)piperazinhemifumarat erholdt i samsvar med Referanseeksempel 3 ble konvertert til en fri base ved samme fremgangsmåte som i eksempel 1. De fri base ble tilsatt 440 ml vannfri dietyleter og 1,9 g (50 millimol) litiumaluminiumhydrid ble tilsatt litt etter litt ved romtemperatur. Så ble blandingen omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Vann ble tilsatt litt etter litt og så ble 3N saltsyre tilsatt for å gjøre blandingen omtrent nøytral. De organiske lag ble separert og vasket med vann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk. En oppløsning på 6 g fumarsyre i 100 ml etanol ble tilsatt til det resulterende oljeaktige produkt. Krystallene som presipiterte ble samlet opp. Rekrystallisering fra etanol/vann (1/1, v/v) ga 9,7 g (utbytte 32,6 %) av 1-[bis(4-fluorofenyl)metyl/-4-(2,4 dimetoksycinnamyl)piperazinfumarat som fargeløse krystaller.

Smeltepunkt: 194 - 195°C (spaltning)

NMR(DMSO-dg, Sppm): 2,0-2,8(8H, m), 3,0-3,4(2H, bredd),

3,76(6H, s), 4,33(1H, s), 5,7-7,6(13H, m), 6,60(2H,s)

Elementæranalyse for C28H30F2N2°2*<C>4<H>4°4<:>

Beregnet (%): C,66.20; H,5.90; N,4.82

Funnet (%): C,66.12; H,5.91; N,4.73

EKSEMPEL 4

Fremstilling av l-benzhydryl-4-(2,4-dimetoksycinnamyl)piperazinfumarat : 28,3 g (59 millimol) av l-benzhydryl-4-(2,4-dimetoksycinna-moyl) piperazinhydroklorid erholdt i samsvar med referanseeksempel 4, ble konvertert til en fri base ved samme fremgangsmåte som i eksmepel 1. Den fri base ble tilsatt 440 ml vannfri dietyleter og 2,24 g'(59 millimol) av litiumaluminiumhydrid ble tilsatt litt etter litt ved romtemperatur. Blandingen ble så omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Vann ble tilsatt litt etter litt, og så ble 3N saltsyre tilsatt for å gjøre blandingen omtrent nøytral. Eterlaget ble separert. Kloroform (200 ml) ble tilsatt det vandige lag og blandingen ble rystet godt. Kloroformlaget ble separert. Eterlaget og kloroformlaget ble separat vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og blandet. Løsnings-midlene ble destillert fra under redusert trykk. En oppløs-ning på 7 g fumarsyre i 120 ml etanol ble tilsatt det resulterende oljeaktige produkt. Krystallene som presipiterte ble samlet opp ved filtrering. Rekrystallisering fra etanol/vann (1/1, v/v) ga 7,0 g (utbytte 2 6 %) av l-benzhyd-ryl-4- (2 , 4-dimetoksycinnamyl) piperazinfumarat som farveløse krystaller.

Smeltepunkt: 192 - 195"C (spaltning)

NMR(DMSO-dg, Sppm): 2,0-2,9(8H, m), 3,1-3,5(2H, bredd),

3,8(6H, s), 4,3(1H, s),

5,7-7,6(15H, m), 6,65(2H,s)

Elementæranalyse for C28H32N2°2•C4<H>4<O>4<:>

Beregnet (%): C,70.57; H,6.66; N,5.14

Funnet (%): C,70.75; H,5.63; N,5.21

EKSEMPEL 5

Fremstilling av 1-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-4-(2,3,4-trime-toksycinnamyl )piperaz indihydroklorid: 2,72 g (5 millimol) av 1-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-4-(2,3,4-trimetoksycinnamoyl)piperazinhydroklorid, erholdt i samsvar med referanseeksempel 1 ble konvertert til en fri base ved samme fremgangsmåte som i eksempel 1. De fri base ble tilsatt 25 ml av toluen, og 2,166 g (7,5 millimol) av natrium bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid (70 w/w% oppløsning i toluen, Vitride R fremstilt av Hexcel Corporation) ble tilsatt litt etter litt ved romtemperatur. Blandingen ble så omrørt i 5 minutter ved romtemperatur. Derpå ble 0,8 ml konsentrert saltsyre tilsatt og blandingen ble filtrert. Til filtratet ble det tilsatt 1 ml konsentrert saltsyre og deretter ble blandingen omrørt i 3 0 minutter. Derpå ble 2 0 ml isopropyleter tilsatt blandingen. Krystallene som presipiterte ble samlet opp ved filtrering. Rekrystallisering fra etanol ga 1,32 g (utbytte 46,5%) av 1-[bis(4-fluorfenyl)-metyl]-4-(2,3,4-trimetoksycinnamyl)piperazindihydroklorid som fargeløse krystaller.

Denne forbindelsen har samme fysiske karakteristika og elementæranalyseverdier som de til produktet erholdt i eksempel 1.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive l-benzhydryl-4-cinnamyl-piperazinderivater repre- hvor R<1> representereret hydrogenatom eller en metoksygruppe, og R<2> representerer et hydrogen- eller fluoratom, eller farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved å selektivt redusere forbindelsen representert ved følgende formel (II) hvor R<1> og R<2> er som ovenfor angitt, og eventuelt konvertere produktet til dets syreaddisjonssalt.

2. Analogifremgangsmåte for fremstilling av l-[bis(4-fluorofenyl)metyl]-4-(2,3,4-trimetoksycinnammyl)piperazin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav ifølge krav 1, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Analogifremgangsmåte for fremstilling av l-benzhydryl-4-(2,3,4-trimetoksycinnamyl)piperazin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav ifølge krav 1, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Analogifremgangsmåte for fremstilling av l-[bis(4-fluoro-fenyl)metyl]-4-(2,4-dimetoksycinnamyl)piperazin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav ifølge krav 1, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

5. Analogifremgangsmåte for fremstilling av l-benzhydryl-4-(2,4-dimetoksycinnamyl)piperazin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav ifølge krav 1, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.