JPS62277370A - ジエン誘導体およびこれを含有する血管拡張剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｉ１発明の背景 技術分野 本発明はジエン誘導体およびこれを含釘する血管拡張剤
に関するものである。本発明によって提供されるジエン
誘導体は新規化合物であって、強力な血管拡張作用を有
する。従って血流量を増加させて治療をすべき脳血管障
害、冠血管障害、末梢血管障害等の血管障害の治療に有
効である。

先行技術およびその問題点 脳梗塞、心筋梗塞等の後遺症に見られる血管障害は、近
年成人病の中で大きな割合を占めるに至っており、これ
を有効に予防する薬剤の出現が強く望まれている。

これまでに３．４．５−　トリメトキシ桂皮酸の誘導体
をはじめ数多くの血管拡張剤が開発されてきたが、薬効
において必ずしも満足すべきものとは云えない。

口、発明の目的 本発明者等は、ジエン誘導体を種々合成し、それらの薬
理活性を鋭意研究した結果、本発明に係るジエン誘導体
が優れた血管拡張作用を有することを見い出し本発明を
完成させるに至った。

従って、本発明は新規なジエン誘導体およびこれを含有
する血管拡張剤を提供することを目的とする。

本発明の目的は以下に示す構成によって達成される。す
なわち第１の発明は一般式（１）〔式中Ｒ、Ｒ、Ｒおよ
びＲ４は同一または異なって水素原子、水酸基または低
級アルコキシ基を示し、Ｘは水素原子またはハロゲン原
子を示す〕 で示されるジエン誘導体である。

第２の発明は上記一般式（１）で示されるジエン誘導体
を含有する血管拡張剤である。

尚、本発明において血管拡張剤とは血流量を増加させる
目的で血管を拡張する作用を有する製剤を意味する。

■１発明の詳細な説明 前記式（１）の置換基の定義において低級アルコキシ基
とは炭素原子数１乃至４の直鎖状または分岐鎖状のアル
コキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、＋ＳＯ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ等が望ましく、
特にメトキシ基が好ましい。ハロゲン原子としては塩素
、臭素、フッ素が好ましい。

Ｒ−Ｒの好ましい組合せは、Ｒ１−Ｒ４の全てが水素原
子である場合、　Ｒｌが水素原子でＲ２−Ｒ４か低級ア
ルコキン基である場合；Ｒ−Ｒが低級アルコキシ基てＲ
４が水素原子である場合；Ｒ１が水素原子、Ｒ２および
Ｒ４が低級アルコキン括、Ｒ３が水酸基である場合；お
よびＲ１およびＲ３が低級アルコキシ基でＲ２およびＲ
４か水素原子である場合である。

前記式（Ｉ）を有するジエン誘導体の好ましい例として
次のものがあげられる： １−ベンズヒドリル−４−（５−フェニル−２，４−ペ
ンタジェニル）ピペラジン、１−　（４，４’−ジフル
オロベンズヒドリル）−４−（５−フェニル−２，４−
ペンタジェニル）ピペラジン、 １−ベンズヒドリル−４−（５−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−２，４−ペンタジェニル）ピペラジ
ン、 １−　（４，４’　　−ジクロロ（もしくはジブロモ）
ベンズヒドリル）−４−（５−フェニル−２，４−ペン
タジェニル）ピペラジン、 １−　（４，４’　　−ジフルオロ（またはジクロロも
しくはジブロモ）ベンズヒドリル’）−４−（５−フェ
ニル−２，４−ペンタジェニル）ピペラジン、１−ベン
ズヒドリル−４−（５−（３，４，５−トリエトキシフ
ェニル）−２，４−ペンタジェニル）ピペラジン、 １−ベンズヒドリル−４−（５−（３，５−ジメトキシ
−４−ヒドロキシフェニル）−２，４−ペンタジェニル
）ピペラジン、 １−　（４，４’　　−ジフルオロ（またはジクロロも
しくはジブロモ）ベンズヒドリル）−４−（５−（３，
５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２，４−
ペンタジェニル）ピペラジン、１−　（４，４’　　−
ジフルオロ（またはジクロロもしくはジブロモ）ベンズ
ヒドリル）−４−（５−（２，４−ジメトキシフェニル
）−２，４−ペンタジェニル）ピペラジン、 １−ベンズヒドリル−４−（５−（２，３，４−トリメ
トキシフェニル）−２，４−ペンタジェニル）ピペラジ
ン、および １−　（４，４’　　−ジフルオロ（またはジクロロも
しくはジブロモ）ベンズヒドリル）　　−４−（２，３
，４−トリメトキシフェニル）−２，４−ペンタジェニ
ル）ピペラジン。

（以下余白） 前記式（Ｉ）で示されるジエン誘導体は式（ｎ）〔式中
Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ４は前述したものと同一意義を有す
る〕 で示されるカルボン酸の反応性誘導体を式（ＩＩＩ） 〔式中Ｘは前述したものと同一意義を有する〕で示され
るアミン誘導体と反応させ、次いで反応生成物（アミド
誘導体）を還元することによって得られる。

上記カルボン酸（ロ）の反応性誘導体としては該カルボ
ン酸のハライド（例えば塩化物、臭化物）または無水物
が好適に使用される。化合物（ｎ）と化合物（ＩＩＩ）
の反応はそれ自体公知の方法に従って実施される。例え
ば、カルボン酸（ｎ）の反応性誘導体を適当な有機溶媒
例えばクロロホルムに溶、６１Ｌ、これにアミン誘導体
（ＩＩ）を加え室温下で数時間反応させる。反応終了後
所望の生成物は常法に従って反応混合物中から採取され
、必要によりカラムクロマトグラフィー等によって精製
される。かくして得られたアミド生成物を接触還元、ま
たは水素化アルミニウムリチウムを用いる還元等アミド
の還元法としてそれ自体公知の還元法で還元することに
よりジェニル誘導体（１）を得ることができる。例えば
アミド生成物を適当な有機溶媒例えばエーテルにとかし
、水素化アルミニウムリチウムを加えて撹拌することに
よって上記還元反応を行うことができる。所望の生成物
は常法に従って反応混合物中から採取され、再結晶また
はカラムクロマトグラフィー等により精製される。

本発明の前記式で示されるジエン誘導体は、所望により
酸付加塩にすることもでき、こうしてｉＱられた酸付加
塩も本発明の範囲に含むものである。

酸付加塩としては、たとえば塩酸、硫酸等の鉱酸塩、あ
るいは酢酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸等の有
機酸塩が好ましいものとして挙げられる。

本発明のジエン誘導体は脳血管障害、冠血管障害、末梢
血管障害等に対して育効に作用する面管拡張剤として使
用され、投与量は一般に成人１０量５０〜１５０Ｑｍｇ
であり、必要により１〜３回に分けて投与するのがよい
。投与方法は経口投与か望ましいが、静注も可能である
。

本発明のジエン誘導体は通常の方法で製剤担体あるいは
賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤に
製剤化され、押体あるいは賦形剤の例として炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウム、でんぷん、蔗糖、乳糖、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。本発明
のピペラジン誘導体は油性懸濁剤、シロップ、注射剤の
ような液剤とすることもできる。

次に実施例および血管拡張作用を確認する一般的試験な
らびに急性毒性試験の結果を示して本発明をさらに詳細
に説明する。

実施例−１ アルゴン雰囲気下、５０％水素化ナトリウム２．７１ｇ
　（５Ｂ、５ａｖ＋ｏｆＩ）を取り、無水テトラヒドロ
フランで洗浄した後、無水テトラヒドロフラン１５０　
ｍｌを加えた。この液をＯ′Ｃに冷却した後、トリエチ
ル−４−フォスフォクロトネート１４．１５　ｇ（５６
，５ｍｌｌ１ｏｆ　）を無水テトラヒドロフラン２５ｍ
１に溶解した溶液を滴下ロートを用いて１０分間かけて
滴下した。３０分後、ベンズアルデヒド４．０Ｏｉ（３
７，７ｍＩｎｏｇ）を無水テトラヒドロフラン２５ｍ１
に溶解した溶液を、滴下ロートを用いて１０分かけて滴
下した。反応液の温度を０℃から室温に上げ、１７時間
撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、水を順次加え
、ベンゼンで抽出した。有機層を水で３回洗浄したのち
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、残渣１
０．１０　ｆを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ベンゼン溶出画分より５−フェニル−２，
４−ペンタジェノン酸エチル３．７２ｇ　（１８，４ａ
＋ｍｏｊ？　）を得た。

該５−フェニル−２，４−ペンタジェノン酸エチル３．
７２ｇ　（１８，４ａ＋ａ＋ｏＮ　）にメタノール４０
ｍ１を加えて溶解した後、水１０ｍ１に水酸化ナトリウ
ム７．４０ｇ（１８４ｍｍｏｎ　）を溶かした溶液を加
え、室温で１時間撹拌した。減圧濃縮した後、水及び塩
酸溶液を加えてｐＨを１にし、クロロホルムで抽出した
。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。減圧濃縮して残渣３．ＬＯｉを得た。エタノールから
再結晶し、５−フェニル−２，４−ペンタジェン酸１．
１２ｇ　（Ｂ、４３ａｕａｏＲ）を得た。

アルゴン雰囲気下、５−フェニル−２，４−ペンタジェ
ン酸１．００ｇ　（５，７４ｍｍｏｎ　）に乾燥ジクロ
ロメタン６０ｍ１とトリエチルアミン０．８０ｍ１　（
５，７４ｍｍｏｎ　）を加えＯ′Ｃで撹拌した。エチル
炭酸クロライド０．５５ｍ１　（５，７４ｍｍｏΩ）を
加え、１時間撹拌した後、ベンズヒドリルピペラジン１
．７４ｇ　（６，８９１１１ＩＩｌｏ１）を加え、温度
を室温に上げた。さらに３０分間撹拌した後、クロロホ
ルムを加えて、塩酸水溶液（ｐｌ＋−１）、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水で順次抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、残渣２．５０
ｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、ベンゼン−酢酸エチル（１０：１）画分より得られた
化合物をエタノールから再結晶し、１−ベンズヒドリル
−４−（５−フェニル−２，４−ペンタジェノイル）ピ
ペラジン１．２８　ｇ　（３，０８ｍｍｏΩ）を得た。

該１−ベンズヒドリル−４−（５−フェニル−２，４−
ペンタジェノイル）ピペラジン１．２５ｇ（３，ＯＧｍ
ｍｏｊ？　）に乾燥エーテル５０ｍ１を加え撹拌した。

水素化アルミニウムリチウム８７ａ＋ｇ（２，２釦ｆｆ
１ＯΩ）を徐々に加えた後、自然還流を行わせながら３
０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液
、水を加えて、クロロホルムで抽出後、有機層を塩酸水
溶液（ｐＨ−１）飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で順
次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
て残渣１．０７ｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（１０：１）溶
出画分より得た化合物をエタノールから再結晶し、１−
ベンズヒドリル−４−（５−フェニル−２，４−ペンタ
ジェニル）ピペラジン０．１Ｂｇ（０，４１ａｍｏｎ　
）を得た。このものの分光学的データは（ＩＶ）の構造
を支持する。

ＮＭＲ（［ｉｏＭＩＩｚ　、　ＣＤ　ＣＮ　ａ　）δ：
　７．５７〜５．［ｉ５　（１９Ｈ，ｍ）４．２３　　
　　（ＩＨ，ｓ） ３．０７　　　　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ　−６Ｈｚ）２
．７０〜２．４０　（８Ｈ，ｍ） Ｂｒ ＩＲν。−、：　２８００．１４９０．１４５０．９８
０　、７０５実施例−２ ７　／Ｉ／　コン雰囲気下、４．４’　　−ジフルオロ
ベンズヒドロール５．００ｇ　（２２，７ａａ＋ｏｎ　
）をとり、チオニルクロライド１６．５ｍｌ　（２２７
ａ＋ａ＋ｏｇ）を加えて３０分間室温で撹拌した。水を
加えた後、ベンゼンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。

減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、ベンゼン溶出画分より、４．４’　
　−ジフルオロベンズヒドリルクロライド４．９０ｇ（
２０，５ａ＋ｍｏｊ）　）を得た。

該４，４′　　−ジフルオロベンズヒドリルクロライド
４．９０ｇ　（２０，５＋ｎｍｏＮ　）に無水炭酸カリ
ウム４．２６ｇ（３０，８ｍｍｏρ）、ピペラジン８．
８３ｇ（１０２，５ａ＋ｆｆ１ｏｊｌ）　）、および乾
燥クロロホルム２００　ｍｌを加え、１８時間加熱還流
した。反応液を水で２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧濃縮後、残Ｍ６．ｌｌｒを得た
。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（２０：１）画分より４．４′　　
−ジフルオロベンズヒドリルピペラジン２．７７　ｇ　
（９，８４ａ＋ｍｏＮ　）を得た。

７　ルーｆン雰囲気下、５−フェニル−２，４−ペンタ
ジェン酸５００　ｆｆ１ｇ（２，８７ｍａ＋ｏΩ）に乾
燥ジクロロメタン３０ｍ１とトリエチルアミン０．４０
ｍ１　（２，８７ｍｌｌ１ｏＮ　）を加え、０℃で撹拌
した。エチル炭酸クロライド０．２８ｍ１　（２，８７
ａ＋ｍｏｌ）　）を加え、１時間撹拌した後、４．４’
　　−ジフルオロベンズヒドリルピペラジン１．ｏｏｇ
　（３，４８ａｕｎｏＮ　）を加え、温度を室温に上げ
た。さらに３０分間撹拌した後、クロロホルムを加えて
塩酸水溶液（ｐＨ−１）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水で順次抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧濃縮して、残渣１．４２ｇを得た。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸
エチル（２０：１）画分より１−　（４，４’　　−ジ
フルオロベンズヒドリル）−４−（５−フェニル−２，
４−ペンタジェノイル）ピペラジン７８０　ｒｎｇ（１
，７１ｓｍｏＩ）を得た。

該１−　（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）−４
−（５−フェニル−２，４−ペンタジェノイル）ピペラ
ジン７８０　ｍｇ（１，７１ｍｌｌ１ｏｆＩ）に乾燥エ
ーテル３０ｍ１を加え、撹拌した。水素化アルミニウム
リチウム４９ｍｇ（１，２８ａｏｎｏｎ　）を徐々に加
えた後、自然還流を行わせながら３０分間撹拌した。反
応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加えて、クロ
ロホルムで抽出後、有機層を塩酸水溶液（ａｌｌ−１）
、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で順次洗浄した。

無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣５００
　ｌｌ１ｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（こ付し、ベンゼン−酢酸エチル（ｌｏｌｌ）溶出画
分より、１−　（４，４’　　−ジフルオロベンズヒド
リル）−４−（５−フェニル−２，４−ペンタジェニル
）ピペラジン２４０　ｍｇ（０，５釦ｍｏｌ　）を得た
。

このものの分光学的データは（Ｖ）の構造を支持する。

（以下余白） ＮＭＲ（６０ＭＩｌｚ　、ＣＤ　ＣＤ　ｓ　）δ：　７
．５０〜５．５０　（１７Ｈ，ｍ）４．１６　　　　　
　（ＬＨ，ｓ） ３．０４　　　　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ−６Ｈｚ）２．
７０〜２．２０　（８Ｈ，ｍ） Ｂｒ Ｉ　Ｒシｃｍ−１　：　２８００．１６００．１，５０
０，１２２０，８２０実施例−３ アルゴン雰囲気下、５−　（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）−２，４−ペンタジェン酸５００ｍｇ（１，
８９ａｉｏｇ）に乾燥ジクロロメタン２０ｍ１とトリエ
チルアミン０．２７ｍ１　（１，８９ｍｍｏＲ）を加え
、０℃で撹拌した。エチル炭酸クロライド０．１８ｍ１
を加え、１時間撹拌した後、ベンズヒドリルピペラジン
５７２ｆｆ１ｇ（２，２７ｍｍｏＪｌ！　）を加え、温
度を室温に上げた。さらに３０分間撹拌した後、クロロ
ホルムを加えて、塩酸水溶液（ａｌｌ−１）、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水で順次抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣９０４ｍ
ｇを得た。ベンゼン−酢酸エチル（ｌｏｌｌ）溶媒を用
いて再結晶し、１−ベンズヒドリル−４−（５−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ペタジェノ
イル）ピペラジン６５５ｍｇ（１，３１１１１１１１ｏ
ｆｆ　）を得た。

Ｊ亥１−ベンズヒドリル−４−（５−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）−２，４−ペンタジェノイル）ピ
ペラジン８５５ｍｇ（１，３１＋＋＋ｍｏＮ　）に乾燥
エーテル２０ｍ１を加え撹拌した。水素化アルミニウム
リチウム３７ｍｇ（０，９９ｍｍｏｇ）を徐々に加えた
後、自然還流を行わせながら３０分間撹拌した。反応液
に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加えて、クロロホ
ルムで抽出後、有機層を塩酸水溶液（ｐＨ−１）、飽和
炭酸水素ナト、リウム溶液、水で順次洗浄した。

無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣５８０
　ｌｌ１ｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム溶出画分より、１−ベンズヒド
リル−４−（５−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）−２，４−ペンタジェニル）ピペラジン２１０ａ＋ｇ
（０，４３ｉｏ＋ｏＮ　）を得た。このものの分光学的
データは（、ＶＩ）の構造を支持する。

実施例−４ アルコン雰囲気下、９０％カリウムｔｅｒｔ、−ブトキ
シド９．００ｇ　（７２，２ｍｍｏＮ　）を取り、無水
テトラヒドロフラン２００　ｍｌを加えた。この液を０
°Ｃに冷却した後、トリエチル−４−フォスフォクロト
ネート２５．８１ｇ　（７２，２ｍｆｆ１ｏＮ　）を無
水テトラヒドロフラン３０ｍ１に溶解した溶液を滴下ロ
ートを用いて３０分間かけて滴下した。３０分後、２．
４−ジメトキシベンズアルデヒド１０ｇ　（８０，２ｍ
ｌｌ１ｏＮ　）を無水テトラヒドロフラン３０ｍ１に溶
解した溶液を、滴下ロートを用いて１０分間かけて滴下
した。反応液のｌ晶度を０°Ｃから室温に上げ、１８時
間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、水を順次加
え、酢酸エチルで抽出した。を機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン（１ニア）画
分より５−　（２，４−ジメトキシフェニル）−２，４
−ペンタジェノン酸エチル９．４４ｇ（３６，０ｍｍｏ
Ω）を得た。

５−　（２，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ペン
タジェノン酸エチル９．４４ｇ　（３Ｇ、ＯｍｍｏＮ　
）にメタノール８０ｍ１を加えて溶解した後、水２０ｍ
１に水酸化ナトリウム１４．４０　ｇ　（３ＧＯｍｍｏ
Ω）を溶かした溶液を加え、室温で２時間撹拌した。減
圧濃縮した後、水及び塩酸溶液を加えてｐＨを１にし、
クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順
次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧濃縮して、５−　（２，４−ジメトキシフェニル）−
２，４−ペンタジェン酸７．７０ｇ　（３２，９ｍ＋ｎ
ｏＮ　）を得た。

アルゴン雰囲気下、４．４’　　−ジフルオロベンズヒ
ドロール１５．Ｏｇ　（６８，１ｍｌｌ１ｏＮ　）をと
り、チオニルクロライド１４．９ｍｌ　（２０４ｍｍｏ
ｎ　）を加えて３０分間室温で撹拌した。水を加えた後
、ベンゼンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン溶
出画分より　４，４′　　−ジフルオロベンズヒドリル
クロライド１４．３２　ｇ　（８０ｍａ＋ｏｇ）を得た
。

ピペラジン２５．８４　ｇ　（３００ｍｍｏΩ）に無水
炭酸ナトリウムｌＯ，４［ｉ　ｇ　（９０ｎｍｏＮ　）
　、および乾燥クロロホルム５２ｍ１を加え、加熱還流
し、その反応液に４．４′　　−ジフルオ口ペンズヒド
リルクロライド１４．３２　ｇ（ＧＯｍｍｏΩ）を乾燥
クロロホルム１３ｍ１に溶解した溶液を滴下ロートを用
いて４５分間かけて滴下した。１８時間加熱還流した後
、反応液をン濾過し、炉液を水、飽和食塩水で順次洗浄
したのち、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、ジクロロメタン−メタノール（１０：１
）画分より、４．４′　　−ジフルオロベンズヒドリル
ピペラジン１３．４９　Ｋ　（４７ｍｍｏＮ　）を得た
。

アルゴン雰囲気下、５−（２，４−ジメトキシフェニル
）−２，４−ペンタジェン酸７．５０ｇ　（３２，０＋
＋＋ｎｏＵ　）に乾燥ジクロロメタン３００　ｍｌとト
リエチルアミン４．４ｔｌｉｍｌ　（３２，０ｍｍｏｉ
Ｊ　）を加え０℃で撹拌した。エチル炭酸クロライド３
．０６ｍ１　（３２，０ｍｍｏΩ）を加え、１時間撹拌
した後、４．４′　　−ジフルオロベンズヒドリルピペ
ラジン１１．０４　ｇ　（３８，４ｍｍｏΩ）を乾燥ジ
クロロメタン５０ｍ１に溶解した溶液を加え、温度を室
温に上げ、１θ時間撹拌した。水を加えジクロロメタン
で抽出した。有機層をＩＮ塩酸水溶液、飽和食塩水、飽
和炭酸／に索ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し
、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：　１）画分より、
１−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）−４−（
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ペンタ
ジェノイル）ピペラジン１１．９＋ｒ　（２３，８ｆｆ
１ｍｏｕ　）を得た。

１−　（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）−４−
（５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ペン
タジェノイル）ピペラジン１１．Ｇｇ　（２３，０ｍｍ
ｏＮ　）に乾燥エーテル２５０　ｍｌを加え撹拌した。

水素化アルミニウムリチウム８７０　ｍｇ（２３，Ｏｌ
ｆｉｍｏｉ）　）を加えた後、１時間加熱還流した。反
応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、エーテル
で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール（４０：１）溶出画分より、１−　（４，
４’−ジフルオロベンズヒドリル）−４−（５−（２，
４−ジメトキシフェニル）−２，４−ペンタジェニル）
ピペラジン９．５０ｇ　（１９，４ａｏｎｏｊ２　）を
得た。このものの分光学的データは、（■）の構造を支
持する。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（８０ＭＨｚ　、　ＣＤ　Ｃ１ａ　）δ：２
．４３　　　　（８Ｈ，ｓ） ３．０５　　　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ　＝６Ｈｚ）３．
７５　　　　（６Ｈ，ｓ） ４．２０　　　　（ＬＨ，ｓ） ５．４５〜７．４８　（１５Ｈ，ｍ） １１６０、　９９０ 実施例−５ アルゴン雰囲気下、５−　（２，３，４−トリメトキシ
フェニル）−２，４−ペンタジェン酸７．３０ｇ（２７
，６ａ＋ｍｏｆｆ　）を乾燥ジクロロメタン３００　ｍ
ｌに溶解し、トリエチルアミン３．８５ｍ１　（２７，
６ｍｍｏΩ）を加え、０°Ｃで撹拌した。エチル炭酸ク
ロライド２．６４ｍ１（２７，６ａａ＋ｏｆＩ）を加え
、１時間撹拌した後、ベンズヒドリルピペラジン＆、３
［ｉ　ｇ　（３３，１ｍｍｏΩ）を乾燥ジクロロメタン
５０ｍ１に溶解した溶液を加え、；温度を室温に上げ、
１６時間撹拌した。水を加えジクロロメタンで抽出し、
有機層をＩＮ塩酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル−ヘキサン（１：１）溶出画分より、１−ベンズヒド
リル−４−（５−（２，３，４−トリメトキシフェニル
）−２，４−ペンタジェノイル１）ピペラジン１０．０
ｇ　（２０，１ａｕｎｏＲ）を得た。

１−ベンズヒドリル−４−（５−（２，３，４−トリメ
トキシフェニル）−２，４−ペンタジェノイル）ピペラ
ジンｌＯ，ｏｒ　（２０，１ｍｍａｉｌ　）に乾燥エー
テル２５０　ｍｌを加え撹拌した。水素化アルミニウム
リチウム７６０ｍｇ（２０，１＋＋＋＋ｎＯＮ　）を加
えた後、１時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモ
ニ°ウム水溶液を加えて、エーテルで抽出後、有機層を
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（４０
：１）溶出画分より、１−ベンズヒドリル−４−（５−
（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２，４−ペン
タジェニル）ピペラジン９．４０ｇ（１９，４ｍｍｏΩ
）を得た。このものの分光学的データは（■）の構造を
支持する。

（以下余白） Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨｚ　、　ＣＤ　ＣＩＩ　ａ　）δ
：　２．４２　　　　　　（８Ｈ，ｓ　）３．０５　　
　　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ　＝６Ｈｚ）３、ｌｉ２　　
　　　　（９Ｈ，ｓ） ４．２２　　　　　　（ＩＨ，ｓ） ５．４５〜７．５１　　（１８Ｈ，ｍ）■３００．　１
０９５．　７０５ 実施例−６ アルゴン雰囲気下、５−　（２，３，４−１−リメトキ
シフェニル）−２，４−ペンタジェン酸７３０＋ｎｇ（
２７，６ｍｍｏΩ）に乾燥ジクロロメタン３００ｍ１に
溶解し、トリエチルアミン３．８５ｍ１　（２７，［ｉ
ｍｍｏＪ２　）を加え、０℃で撹拌した。エチル炭酸り
０ライド２．６４ｍ１　（２７，６ｆｆ１ｍｏｇ）を加
え、１時間撹拌した後、４．４’　　−ジフルオロベン
ズヒドリルピペラジン９　、５９ｆｆ１ｇ　（３３ｍｍ
ｏΩ）を乾燥ジクロロメタン５０ｍ１に溶解した溶液を
加え、温度を室温に上げ、１６時間撹拌した。水を加え
、ジクロロメタンで抽出し、有機層をＩＮ塩酸水溶液、
飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧濃縮し、１ワられた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：
　１）溶出画分より１−　（４，４’　　−ジフルオロ
ベンズヒドリル）　　−４−（５−（２，３，４−トリ
メトキシフェニル）−２，４−ペンタジェノイル）ピペ
ラジン１ＯｙＧ　ｚ　（２０＋＋＋ｍｏΩ）を得た。

１−　（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）−４−
（５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２，４
−ペンタジェノイル）ピペラジンｌＯ，［ｉｇ（２０ｍ
ｍｏｌ　）を乾燥エーテル２５０ｍ１に溶解した。水素
化アルミニウムリチウム７６０ｍｇ（２０，１ｆｆ１ｍ
ｏｐ　）を加えた後、１時間加熱還流した。反応液に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出後、
有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（４０：１）溶出画分より、１−　（４，４’−ジフ
ルオロベンズヒドリル）−４−（５−（２，３，４−ト
リメトキシフェニル）−２，４−ペンタジェニル）ピペ
ラジン９．８　ｚ　（１９＋ｎｍｏＮ　）を得た。この
ものの分光学的データは（ＩＸ）の構造を支持する。

ＮＭＲ（［ｉｏＭＩＩｚ　、　ＣＤ　Ｃｆｌ　３　）δ
　：２．４２　　　　　　（８Ｈ，ｓ）３．０５　　　
　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ噂６Ｈｚ）３．８０　　　　　
　（９Ｈ，ｓ） ４．２０　　　　　　（ＩＨ，ｓ） ５．４０〜７．５０　（１４Ｈ，ｍ） 試験例 （血管拡張作用） 雑種成犬（１０ｋｇ前後）をベントパルビタールナトリ
ウム（３０ａ＋ｇ／　ｋｇ、静注）で麻酔後、人工呼吸
下に左大腿動脈を自己油流し、その間に観血型プローブ
を装着して大腿動脈血流量を測定した。試験するジエン
誘導体は５％エタノール溶液に溶解して、大腿動脈より
投与した。この結果、血圧に影響を与えることなく大腿
動脈血ｍＱが増加し、血管拡張作用が連記された。投与
前と比較して該ジエン誘導体の投与により増加した大腿
動脈血流量の増加率を代表例を挙げて下記の表１に示す
。

対照薬物としてシネパジド（１−（（１−ピロリディニ
ルカルボニル）メチル）　　−４−（３，４，５−トリ
メトキシシンナモイル）ピペラジン）を用いた。

（以下余白） （急性毒性） ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。本発明のジエン誘導体のＬＤｓ
ｏ値はいずれも４００　ｍｇ／ｋｇ以上であり、宵効量
に比べて高い安全性が確認された。

■３発明の作用効果 本発明によれば、新規なジエン誘導体およびこれを含有
する血管拡張剤か提供される。

本発明の上記化合物は、血管拡張作用を釘するので、脳
梗塞、心筋梗塞の後遺症、四肢動脈閉塞症等の血管障害
を治療若しくは予防する薬剤として釘効に使用すること
かできる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は同一また
   は異なって水素原子、水酸基または低級アルコキシ基を
   示し、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示す〕 で示されるジエン誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は同一また
   は異なって水素原子、水酸基または低級アルコキシ基を
   示し、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示す〕 で示されるジエン誘導体を含有する血管拡張剤。