JPH01146873A - 硝酸エステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 の 本発明は優れた冠血管拡張作用を有し、狭心症などの循
環器疾患治療剤として何月な硝酸エステル誘導体に関す
るものである。

１１悲１Ｅ 本発明の硝酸エステル誘導体に関する文献は見当たらず
、冠血管拡張作用のあることは全（知られていない。

［Ｉ　イ ニトログリセリンを始めとする硝酸エステル化合物のい
くつかは、狭心症治療剤としてすでに臨床の場に供され
ている。しかしながらそれらは持続性や冠血管選択性に
おいて、必ずしも滴定すべきものとは言い難い。これら
の事情からより優れた狭心症治療剤の登場が強く望まれ
ている。

の 本発明者らは、前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、本
発明に係る硝酸エステル誘導体が優れた冠血管拡張作用
を有することを見い出し、本発明を完成させた。

即ち、本発明は一般式（１） ［式中％Ｒ１及びＲ２は水素原子又は低級アルキル基を
表わし、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子。

低級アルキル基、低級アルコキシ基又は式（式中％　Ｒ
４１Ｒ５は水素原子、低級アルキル基を表わすか、もし
くはＲ４とＲ５が一緒になってその隣接する窒素原子と
共に４〜７員環の環杖アミノ基を表わし、この場合環構
成原子として、炭素原子以外に酸素原子又は窒素原子を
含有していてもよく、又、環上に低級アルキル基を有し
ていてもよい。）を表わす。又、ｍは０又は１の整数を
、ｎは１又は２の整数を表わす。］ で示される新規な硝酸エステル誘導体及びその薬理学的
に許容しうる酸付加塩に関するものである。

本発明の前記−最大（Ｉ）中、Ｒｌｅ　Ｒ２＊　Ｒ３゜
Ｒ４，Ｒ５で示される低級アルキル基としては、たとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、　５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル基等が、又、Ｒ３で示される低級アルコキシ基と
しては、メトキシ、ニドキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブ
トキシ基等が、又、Ｒ３で示されるハロゲン原子として
は、フッ素、塩素、臭素原子等が挙げられ、又、Ｒ４と
Ｒ５がその隣接する窒素原子と共に形成してもよい環杖
アミノ基としては、たとえば、アゼチニル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、３−メチルピペリジニル、４−メチ
ルピペリジニル、ヘキサハイドロアゼピニル、ピペラジ
ニル、３−メチルピペラジニル、４−メチルピペラジニ
ル、４−エチルピペラジニル、モルホリニル、ホモピペ
ラジニル、４−メチルホモピペラジニル基等が挙げられ
る。

本発明の前記−最大（Ｉ）で示される化合物の薬理学的
に許容しつる酸付加塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等の鉱酸塩、あるいは酢酸、
マレイン酸、フマール酸。

リンゴ酸、クエン酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸等の有機
酸塩が挙げられる。

本発明の前記−最大（１）で示される新規な硝酸エステ
ル誘導体は、種々の方法により製造することができる。

本発明に係る化合物の製造方法の第一の様式によれば、
前記−最大（１）で示される化合物は、次の一般式（Ｉ
Ｉ） （式中、Ｒ３及びｎは前述と同意義を表わす。）で示さ
れるピラジンカルボン酸誘導体をその反応性誘導体（酸
クロリド、酸無水物、混合酸無水物等）に変換した後、
次の一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１＝　Ｒ２及びｍは前
述と同意義を表わす。） で示されるアミン誘導体又はその塩と、塩基の存在下、
不活性有機溶媒中で反応させることにより製造すること
ができる。

本発明の方法において使用される塩基としてはたとえば
、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン、トリエチルアミン。

炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等
が挙げられる。

又、本発明の方法において使用される不活性有機溶媒と
しては、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、
たとえば、エーテル、ベンゼン。

テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム。

塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等が挙げられる。

又、反応は、−１０”から加熱還流下において行われる
が、好ましくは、０６から室温の間において行われるこ
とである。

尚、本発明の製造方法において出発原料となった前記−
最大（■）で示されるピラジンカルボン酸誂導体の一部
は新規な化合物であり、その製造法を参考例に記載した
。

である化合物は、前記−最大（Ｉ）中、Ｒ３がハロゲン
原子である次の一般式（ｍＶ） （式中、Ｒｔｗ　Ｒｚｗ　ｍ及びｎは前述上同意義を表
わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で示されるハロゲ
ノピラジン誘導体と、次の一般（式中、Ｒ及びＲ５は前
述と同意義を表わす。）で示されるアミン類とを、無溶
媒下あるいは溶媒下において反応させることにより製造
することができる。

本発明の方法において使用される溶媒としては、反応を
阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえば、水、
メタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、ｎ−ブタ
ノール等のアルコール類、エチレングリコールジメチル
エーテル（モノグライム）。

ジエチレングリコールジメチルエーテルイム）、トリエ
チレングリコールジメチルエーテル（トリグライム）等
のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルフォスホリックトリアミド等の非
プロトン性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水
素系溶媒、あるいは、ピリジン、ピコリン、ルチジン。

コリジン、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられ、
特にエタノール、ベンゼン、ジメチルスルホキシドが好
ましい。

又、反応は常圧もしくは加圧下で行われ、反応温度は室
温から２００°の範囲で、好ましくは８０〜１１０＠で
行われる。

本発明の前記−最大（、Ｉ）で示される化合物は、医薬
品として一般に用いられる製剤添加物を用いて、通常の
方法により錠剤，カプセル剤，散剤。

顆粒剤，注射剤，串刺等の製剤にすることができる。本
則の治療患者への投与量は通常成人の場合、１旧１〜２
００−ｇである。

Ｌ直帆 以下、本発明を参考例及び実施例によって説明するが、
本発明はこれらの例の特定の細部に限定されるものでは
ない。

参考例１ ６−ニチルアミノピラジンー２ーカルボン酸６−クロロ
ピラジン−２−カルボン酸１０．０ｇに７０％エチルア
ミン水溶液２０．３ｇを加えて、封管中８０〜８０°で
３時間加熱する。冷後反応液に水を加え、濃塩酸にてｐ
ｌｉ３とし、析出結晶をろ取する。インプロパツールよ
り再結晶して、融点１７０〜１７１°の淡黄色針状晶４
．２９ｇを得る。

元素分析値　Ｃ７　Ｈ９Ｎ３　０２ 理論値　Ｃ　、５０．３０　；　Ｈ　、　５．４３　；
　Ｎ　、２５．１４実験値　Ｃ　、５Ｇ．００　；　Ｈ
　、　５．２２　：　Ｎ　、２４．８７参考例２ θーｎーブチルアミノピラジンー２−カルボン酸８−ク
ロロピラジン−２−カルボン酸１０．０ｇのエタノール
５０−■懸濁液にｎ−ブチルアミン３０、８１を加えて
２５時間還流する。反応液を濃縮し、残渣に水を加えて
濃塩酸にてｐＨ１とする。

析出結晶をろ取し、インプロパツールより再結晶して融
点１３４〜１３７°　（分解）の淡褐色結晶２、８７ｇ
を得る。

元素分析値　Ｃ９Ｈ１３Ｎ３０２ 理論値　Ｃ　、５５．３７　：　Ｈ　、　８．フ１　；
　Ｎ　、２１　、５２実験値　Ｃ　、５５．３３　；　
Ｈ　、　ＧＪＩ　；　Ｎ　、２１　、４５参考例３ ６−ダニチルアミノビラジン−２−カルボン酸６−クロ
ロピラジン−２−カルボン酸１０．０ｇ、ジエチルアミ
ン３２．８ｍｌ及び水５１の混合物を封管中８０〜９０
”で６２時間加熱撹拌する。

反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えて濃塩酸にてｐＨ
３とする。析出結晶をろ取し、インプロパツールから再
結晶して融点１７３〜１７５＠の淡褐色プリズム晶８．
２θｇを得る。

元素分析値　Ｃ９Ｈ１３Ｎ３０２ 理論値　Ｃ，５５，３７：　Ｈ、８，７１：　Ｎ　、２
１．５２実験値　Ｃ，５５，６２；　Ｈ、８，５５：　
Ｎ　、２１．５７実施例Ｉ Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピラジン−
２−カルレボキサミド拳硝酸エステルピラうンカルポン
酸２．ＯＯｇ及びトリエチル７ｔ７ｔ、７９ｇの無水テ
トラヒドロフラン４０■ｌ溶液に水冷撹拌下、ピバロイ
ルクロリド１．９８１を滴下し、室温に戻して３０分間
撹拌する。

反応液を再度水冷撹拌下、２−アミノ−１−プロパツー
ル・硝酸エステル・硝酸塩３．５４ｇ及びトリエチルア
ミン２．４４ｇの無水テトラヒドロフラン１０１溶液を
滴下し、反応液を室温に戻して１０分間撹拌する。不溶
物をろ去後溶媒を留去し、得られた残渣に炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルにて
抽出する。

抽出液を水洗、脱水後溶媒を留去し、残渣をイソプロピ
ルアルコールから再結晶して、融点８８〜８９６の褐色
針状晶１．０７ｇを得る。

マススペクトル　ｍＨｚ　：　２２７　（Ｍ　＋１）Ｉ
Ｒスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ｃ−’：　ｌｌＪ８
（Ｃ＝０）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣｌ２）ｐｐ
腸：１．４１（３１１，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．２
８−４．９４（３Ｈ，ｉ＋）　。

７．７９（１Ｂ、ｂｒ）、８．５３（１Ｂ、ｄ−ｄ、Ｊ
：２．５．１．５Ｈｚ）。

８．７７（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝２．５Ｈ２）、９．３９（
ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝１．５■２）元素分析値　Ｃ８８１Ｏ
Ｎ４０４ 理論値　Ｃ，４２，４８；　Ｈ、４，４Ｇ　；　Ｎ　、
２４．７７実験値　Ｃ，４２，２０：　Ｈ、４，Ｃ８；
　Ｎ　、２４．９４実施例２　　　　゛ Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−カルボ
キサミド・硝酸エステル ピラジンカルポル酸２．ＯＯｇ及びトリエチルアミン１
．７９ｇの無水テトラヒドロフラン４０脂ｌ溶液に水冷
撹拌下、ピバロイルクロリド１．９８鵬ｌを滴下し、室
温に戻して３０分間撹拌する。

反応液を再度水冷撹拌下、１−アミノ−２−プロパツー
ル・硝酸エステル・硝酸塩２．９５ｇ及びトリエチルア
ミン１．９５ｇの無水テトラヒドロフラン１０１溶液を
滴下し、反応液を室温に戻して１０分間撹拌する。不溶
物をろ去後溶媒を留去し、得られた残渣に炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルにて
抽出する。

抽出液を水洗、脱水後溶媒を留去し、残渣をイソプロピ
ルアルコールから再結晶して、融点９２〜９３°の無色
針状晶２．２４ｇを得る。

マススペクトル　ｍＨｚ’　：　２２フ（Ｎ”＋１）！
Ｒスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’：　１Ｂ８
０（Ｃ＝０）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣｌ２）　
　ｐｐｍ：１．４４（３Ｈ，ｄ、Ｊ：８．５Ｈｚ）、３
．３３−４．１９（２Ｈ，ｍ）　。

５．０５−５．５９（１１，ｍ）、８．０５（ＩＩＩ、
ｂｒ）、８．５５（１Ｂ。

ｄ−ｄ、Ｊ：２．５．１．５Ｈｚ）　、８．７８（ＩＨ
，ｄ　、Ｊ＝２．５Ｈｚ）　。

９．４０（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）元素分析値　Ｃ
ｓ　８１ＯＮ４０４ 理論値　Ｃ，４２，４８：　Ｈ、４，４６：　Ｎ　、２
４．フッ実験値　Ｃ，４２，４２：　Ｈ、４，７０；　
Ｎ　、２４．１３７実施例３ Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−カルボ
キサミド・硝酸エステル ピラジンカルポル酸２．００ｇ及びトリエチルアミン１
．７９ｇの無水テトラヒドロフラン４０■１溶液に水冷
撹拌下、ピバロイルクロリド１．９８ｍ１を滴下し、室
温に戻して３０分間撹拌する。

反応液を再度水冷撹拌下、３−アミノ−１−プロパツー
ル・硝酸エステル・硝酸塩２．９５ｇ及びトリエチルア
ミン１．９５ｇの無水テトラヒドロフラン１０１溶液を
滴下し、反応液を室温に戻して１６分間撹拌する。不溶
物をろ去後溶媒を留去し、得られた残渣に炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルにて
抽出する。

抽出液を水洗、脱水後溶媒を留去し、残渣をイソプロピ
ルアルコールから再結品して、融点８７〜８８°の淡褐
色針状晶２．１０ｇを得る。

マススペクトル　■／ｚ　：　２２Ｇ　（翼）ＩＲスペ
クトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ｃｙｓ−’：　１８７２（
ｃ＝ｏ）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣｌ２）　　ｐ
ｐ纏：２．１２（２Ｈ，ｑｎ、Ｊ：８．５Ｈｚ）　、３
．８４（２Ｈ，ｑ、Ｊ：６．５Ｈｚ）。

４．５８（２１１、ｔ　、Ｊ：８．５Ｈ２）、８．００
（１Ｂ　、ｂｒ）、８．５３（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ：２．
５，１．５Ｈ２）、８．７１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．５Ｈ
２）。

９．４０（菫Ｈ，ｄ、Ｊ：１．５Ｈｚ）元素分析値　Ｃ
５ＨｔｏＮ４０４ 理論値　Ｃ，４２，４８；　Ｈ、４，４６；　Ｎ　、２
４．７７実験値　Ｃ，４２，３５；　Ｈ、４，５１；　
Ｎ　、２４．８３実施例４ Ｎ−（２−とドロキシエチル）−３−メチルピラジン−
２−カルボキサミド・硝酸エステル３−メチルピラジン
−２−カルボン酸１．１０ｇ及びトリエチルアミン０．
８９ｇの無水テトラヒドロフラン２０ｍ１溶液に水冷撹
拌下、クロル炭酸エチル０．９５ｇを滴下し、室温に戻
して１時間撹拌する。反応液を再度水冷撹拌下、２−ア
ミノエタノール・硝酸エステル・硝酸塩１　、４８　ｇ
及びトリエチルアミン０．９７ｇの無水テトラヒドロフ
ラン１０ｍ１溶液を滴下し、室温に戻して１０分間撹拌
する。不溶物をろ去後溶媒を留去し、得られた残渣に炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロ
ロホルムで抽出する。抽出液を水洗、脱水後溶媒を留去
し、残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ク
ロロホルム・メタノール混液（３９：ｌ）で溶出］で精
製して、淡黄色液体１．２３ｇを得る。

マススペクトル　−／ｚ　：　２２Ｂ　（Ｍ”）ＩＲス
ペクトル　ν　（液膜法）　　ｃｍ−’　：１１ｉ７Ｇ
（Ｃ：０） ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　　ｐｐ腸：２
．９９（３Ｂ、Ｓ）、３．８２（２Ｂ、＋１．Ｊ：５．
５Ｈ２）　、４．８７（２１１１゜ｔ　、Ｊ：５．５Ｈ
ｚ）　、８．３０（ＩＨ、ｂｒ）　、８．３８（ＩＨ、
ｄ−ｄ　。

Ｊ：２．０．５１１ｚ）　、８．８３（１Ｂ、ｄ、Ｊ：
２Ｈ２）Ｋ分解能マススペクトル　ＣａＨ１ｏＮ４０４
計算値　ｍＨｚ　：　２２８．０７０３実験値　ｍＨｚ
　：　２２８．０７０１実施例１〜４の方法に準拠して
、実施例５〜１５の化合物を得る。

実施例５ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラジン−
２−カルボキサミド・硝酸エステル性状　淡黄色針状晶
（１ｓｏ−Ｐｒ２０）融点　８９〜８０＠ マススペクトル　■／Ｚ　：　２２Ｂ　（Ｍ　）ＩＲス
ペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ｃｍ　　−ｌＧ６８（Ｃ
：０）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　　ｐｐ
ｍ：２．１１８（３Ｂ　、Ｓ）、３．８４（２Ｂ、ｑ、
Ｊ：５１１Ｚ）、４．６７（２１１，ｔ。

ｊ：５Ｈｚ）、８．０２（１Ｂ　、ｂｒ）、８．３１（
ＩＨ、ｄ　、Ｊ：１１１ｚ）　。

９．２５（１１，ｄ、Ｊ＝ＩＨ２） 元素分析値　Ｃｓ　Ｉ（１ＯＮ４０４ 理論値　Ｃ，４２，４８；　Ｈ、４，４Ｇ　：　Ｎ　、
２４．７７実験値　Ｃ，４２，３２；　Ｈ、４，５３：
　Ｎ　、２４．８７実施例６ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチルピラジン−
２−カルボキサミドＯ硝酸エステル性状　淡褐色プリズ
ム晶（１ｓｏ−ＰｒＯＨ）融点　６３〜６４＠ マススペクトル　園／ｚ　：　２２Ｂ　（Ｍ　）ＩＲス
ペクトル　ν　（にＢｒ）　ｃｍ−１：　１６フｌｌｉ
　（Ｃ：Ｏ）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　
　ｐｐ−二２．８２（３Ｈ、Ｉ）　、３．８５（２１１
、Ｑ　、Ｊ：５１１Ｚ）、４．１ｉ８（２１１、ｔ　。

Ｊ＝５１１Ｚ）、８．１２（１１１，ｂｒ）、８．８４
（ＩＮ、Ｓ）、９．１８（ＩＨ，ｓ＋）元素分析値　Ｃ
ｓ　８１ＯＮ４０４ 理論値　Ｃ，４２，４８；　Ｈ、４，４８；　Ｎ　、２
４．７７実験値　Ｃ，４２，４８；　Ｈ、４，７２：　
Ｎ　、２４．４７実施例７ ロークロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−
２−カルボキサミド−硝酸エステル性状　淡褐色プリズ
ム晶（ムｃＯＥｔ−１ｓｏ−Ｐｒ２０）融点　４８〜４
８゜ マススペクトル　園Ｈｚ　：　２４７．２４９（１：３
．Ｎ　）ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’
：　１６７８（Ｃ：０）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤ
ＣＩ３　）　　ｐｐＨ：３．８６（２１１，ｑ、Ｊ：５
Ｈｚ）、４．８８（２Ｈ，ｔ、Ｊ：５Ｈｚ）。

７．９８（ＩＨ，ｂｒ）、８．７ＦＪ（ＩＩＩ、ｇ）、
９．２８（ＩＨ，ｓ）元素分析値　Ｃ７ＨフＣｌＮ４０
４ 理論値　Ｃ，３４，０９；　Ｈ、２，Ｈ；　Ｎ　、２２
．７２実験値　Ｃ，３４，１３；　Ｈ、３，１１；　Ｎ
　、２２Ｊ８実施例８ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−メドキシピラジン
ー２−カルボキサミド・硝酸エステル性状　淡褐色針状
晶（１ｓｏ−ＰｒＯＨ）融点　８４〜８５゜ マススペクトル＠／Ｚ　：　２４２　（Ｎ”）！Ｒスペ
クトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ａ−：　１（ｉ８Ｂ（Ｃ：
Ｏ）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　　Ｉ）ｐ
Ｉ＠　’３．８５（２Ｂ、Ｑ、Ｊ：５１１２）、４．０
４（３Ｈ，ｇ）、４．１ｉ９（２１，ｔ。

Ｊ：５Ｈ２）、７．８２（ＩＩＩ　、ｂｒ）、８．４２
（ＩＨ、ｄ　、Ｃｏ　、５Ｈ２）。

８．９３（璽Ｈ，ｔｌ、Ｊ＝０．５ＢＺ）元素分析値　
Ｃ８ＨＬＯＮ４０ｓ 理論値　Ｃ，３９，６７；　Ｈ、４，１Ｇ　；　Ｎ　、
２３．１３実験値　Ｃ，３９，５９；　Ｈ、４，３９：
　Ｎ　、２３．１３実施例９ ６−ニトキシーＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン
−２−カルボキサミド・硝酸エステル性状　淡褐色針状
晶（１ｓｏ−ＰｒＯＨ）融点　７４〜７５゜ マススペクトル　■／ｚ　：　２５Ｂ　（Ｎ　）ＩＲス
ペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ｃｗｒ−’：　１Ｇ８２
（Ｃ：０）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　　
ｐｐｍ　：１．４７（３１、ｔ　、Ｊ＝７１１Ｚ）、３
．８４（２１１、Ｑ　、Ｊ：５１１Ｚ）、４．４３（２
Ｂ、ｑ、ＪニアＨｚ）、４Ｊ８（２Ｂ、ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、７．８０（ＩＩＩ。

ｂｒ）、８．３９（１１，ｄ、Ｊ＝０．５Ｈ２）、８．
９１（ＩＩ、ｄ。

Ｊ：０．５Ｈｚ） 元素分析値　Ｃ９Ｈ１２Ｎ４０５ 理論値　Ｃ，４２，１９；　Ｈ、４，７２；　Ｎ　、２
１．８７実験値　Ｃ，４２，１９；　Ｈ、４，８０；　
Ｎ　、２１．９３実施例１Ｏ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）　−８−（メチルアミノ
）ピラジン−２−カルボキサミド・硝酸エステル 性状　淡褐色結晶（１ｓｏ−ＰｒＯＨ）融点　１１２〜
１１３＠ マススペクトル　■／ｚ　：　２４１　（Ｎ　）ＩＲス
ペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ｃｉｌ：　１Ｂ８Ｇ（Ｃ
＝０）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＮＳＯ−ｄ６）　　
ｐｐ■：２．９２（３Ｈ，Ｓ）、３．６７（２１１ｓｑ
−Ｃ５，５Ｈｚ）、４．６９（２１゜ｔ　、Ｊ：５．５
Ｈ２）、８．０８（１Ｂ、ｓ）、８．２０（１１，８）
、８．５８（ＩＨ，ｂｒ） 元素分析値　Ｃ３Ｈ１ＩＮ５０４ 理論値　Ｃ，３！１．８４　；　Ｈ、４，［ｉｏ　；　
Ｎ　、２９．０３実験値　Ｃ，３９，）５　；　Ｈ、４
，７３：　Ｎ　、２９．２Ｂ実施例１１ ６−ニチルアミノーＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピラ
ジン−２−カルボキサミド・硝酸エステル 性状　黄色結晶（ｌ５ｏ−ＰｒＯＨ） 融点　１１７〜１１８゜ マススペクトル　−／ｚ　：　２５５　（Ｍ　）ＩＲス
ペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ａｍ−’：　１Ｇ８８（
Ｃ：０）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣｌ２）　　り
ｐｍ　’１．３１（３Ｈ，ｔ、Ｊニア、５Ｈ２）、３．
２１−３．６８（２Ｂ、ｍ）。

３．８１　（２Ｈ、ｔ−ｄ　、Ｊ：５．５．５Ｈｚ）　
、４４８（２Ｂ　＋ｔ　。

Ｊ：５．５Ｈ２）、４．７５（ＩＨ，ｂｒ）、７．９５
（１８，ｂｒ）、８．０４（ＩＨ，ｓ）、８．５８（Ｉ
Ｈ，ｓ） 元素分析値　Ｃ９Ｈ１３Ｎ５０４ 理論値　Ｃ，４２，３５；　Ｈ、５，１３；　Ｎ　、２
７．４４実験値　Ｃ，４２，３８；　Ｈ、５，３４；　
Ｎ　、２７．３７実施例１２ ８−ｎ−ブチルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
ピラジン−２−カルボキサミド・硝酸エステル 性状　淡黄色針状晶（ｌｓｏ−ＰｒＯＨ−１ｓｏ−Ｐｒ
２０）融点　８０〜８１゜ ＋ マススペクトル　ｍＨｚ　：　２８３　（Ｎ　）ＩＲス
ペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ｃｉｌ：　１Ｇ７２（Ｃ
：０）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　　ｐｐ
園＝０．９９（３１，ｔ、Ｊ：Ｇ、５Ｈ２）、１．１７
−２．１０（４Ｂ、ｍ）。

３．１４−３Ｊｌ（２１１，ｍ）、３．８１（２１１＋
ｑｔＪ：５Ｈｚ）、４．８８（２Ｈ、ｔ　、Ｊ＝５Ｈｚ
）、４．７２（１Ｂ　＋ｂｒＬ）、９７（１１１，ｂｒ
）。

８．０４（ＩＨ，Ｓ）　、８．５８（１Ｂ、ｓ）元素分
析値　Ｃ１１Ｈ１７Ｎ　ｓ　Ｏ４理論値　Ｃ，４Ｇ、６
４　；　Ｈ、６，０５：　Ｎ　、２４．７２実験値　Ｃ
，４Ｇ、８１ｉ　；　Ｈ、６，０５：　Ｎ　、２４．８
３実施例１３ ｅ−ジメチルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ラジン−２−カルボキサミド・硝酸エステル 性状　淡黄色針状晶（１ｓｏ−ＰｒＯＨ）融点　１３０
〜１３２＠ マススペクトル　ｍＨｚ　：　２５５　（Ｍ　）ＩＲス
ペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ｃａｒ’　：　１６８２
（Ｃ＝０）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　　
９９膳：３．１７（６Ｈ，ｇ）、３．８２（２Ｈ，ｑ、
Ｊ＝５Ｈｚ）、４．８７（２Ｂ、ｔ。

Ｊ：５Ｈ２）、１１．２１　（ｌｉｔ　、ｓ）、８．５
８（ＩＩＩ　、ｓ）元素分析値　Ｃ９Ｈ１３Ｎ５０４ 理論値　Ｃ，４２，３５：　Ｈ、５，１３；　Ｎ　、２
７．４４実験値　Ｃ，４２，３４：　Ｈ、５，２３；　
Ｎ　、２７．３９実施例１４ ６−ジメチルアミノーＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ラジン−２−カルボキサミド・硝酸エステル 性状　淡黄色液体 マススペクトル　脂／ｚ　：　２８３　（Ｍ”）１Ｒス
ペクトル　ν　（液膜法）Ｃ■　：１６フ０（Ｃ：Ｏ） ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　　ｐｐｍ：１
．２４（６Ｂ　、ｔ　、Ｊ＝７Ｈ２）　、３．５７（４
Ｈ，Ｑ　、ＪニアＨ２）、３．８２（２Ｂ　、ｑ　、Ｊ
＝５Ｈｚ）、４　Ｊ７（２１、ｔ　、Ｊ＝５１１ｚ）　
、７．９５（ｌｉｔ　。

ｂｒ）、８．１８（１Ｂ、ｓ）、８．５２（１Ｂ、ｓ）
高分解能マススペクトル　Ｃ１１Ｈ１７Ｎ　Ｓ　０４計
算値　ｍＨｚ　：　２８３．１２８１実験値　ｍＨｚ　
：　２８３．１２８４実施例１５ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（１−ピロリジニ
ル）ピラジン−２−カルボキサミド・硝酸エステル 性状　黄色プリズム晶（ベンゼン） 融点　１１８〜１２０＠　（分解） マススペクトル　ｍＨｚ　：　２８１　（ＩＩ”　）Ｉ
Ｒスペクトル　ν　（にＢｒ）　ｃｍ−１：　１６フ８
（Ｃ：Ｏ）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　　
Ｉ）Ｐ腸：１．１８−２．２８（４Ｈ，鵬）、３．３８
−３．８４（４Ｂ、鵬）、３．８１（２１，ｑ、Ｊ：５
．５Ｈｚ）、４．６７（２Ｈ，ｔ、Ｊ：５．５Ｈ２）、
８．０４（１Ｂ、ｓ）、８．５５（１Ｂ、ｓ） 元素分析値　Ｃ１１Ｈ１５Ｎ５０４ 理論値　Ｃ，４Ｇ、９７　：　Ｈ、５，３８：　Ｎ　、
２４．９０実験値　Ｃ，４Ｇ、９４　：　Ｈ、５，４Ｇ
　；　Ｎ　、２４．８８実施例１６ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−（３−（１−ピペリジ
ニル）ピラジン−２−カルボキサミド・硝酸エステル ６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ヒラジン−
２−カルボキサミド・硝酸エステル３゜５０　ｇ　＊　
　ピペリジン３．６２ｇ及びエタノール３５１１１の混
合物を６０ｍで３時間加熱する。冷後反応液を減圧留去
し、残渣をクロロホルムに溶解し、水、希塩酸、水で順
次洗浄する。クロロホルム層を脱水後留去し、得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロ
ホルム・メタノール混液（９：１）で溶出］で精製し、
得られた粗結晶をベンゼンから再結晶して、融点１１８
〜１２１＠の黄色プリズム晶１．３７ｇを得る。

マススペクトル　ｍＨｚ　：　２９５　（１＋）ＩＲス
ペクトル　ν　（にＢｒ）　ｃｉ”：　１Ｂ７Ｇ（Ｃ：
０）ＮＭｋスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　　ｐｐｍ
：１．５６−１．９０（６Ｈ，■）、３．４２−３．７
８（４Ｂ　、ｍ）、３．８１（２Ｂ、ｑ、Ｊ：５Ｈｚ）
、４Ｊフ（２１１，ｔ、Ｊ：５Ｈ２）、８．３０（ＩＩ
Ｉ。

ｓ）、８．５６（ＩＨ，ｓ） 元素分析値　Ｃｌ２ＨｌフＮ５０４ 理論値　Ｃ，４８，８鳳；　Ｈ、５，８０：　Ｎ　、２
３．７２実験値　Ｃ，４８，９０；　Ｈ、５，７１；　
Ｎ　、２３．７０実施例１８の方法に準拠して、実施例
１７〜１８の化合物を得る。

実施例１７ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−８−（４−モルホリニ
ル）ピラジン−２−カルボキサミド・硝酸エステル 性状　黄色結晶（１ｓｏ−ＰｒＯＢ） 融点　１２３〜１２５″″ マススペクトル　ｖｒ／ｚ　：　２９７　（Ｍ”）ＩＲ
スペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ｃｉｌ：　１Ｂ８０（
Ｃｏ０）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ，１３）　　
Ｉ）Ｉ）腸：３．４０−４．０８（１０Ｂ、ｓ＋）、４
．８７（２１１，ｔ、Ｊ：５Ｈｚ）、７．８２（ＩＨ，
ｂｒ）、８．３２（ｌＨ，ｄ、Ｊ：０．５Ｈｚ）、８．
８８（Ｉｎ、ｄ。

Ｊ＝０．５Ｈｚ） 元素分析値　Ｃ１１Ｈ１５Ｎ５　ｏ５ 理論値　Ｃ，４４，４４；　Ｈ、５，０９；　Ｎ　、２
３．５８実験値　Ｃ，４４，６８；　Ｈ、５，３３；　
Ｎ　、２３．３６実施例１８ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−８−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ピラジン−２−カルボキサミド・硝酸
エステル・塩酸塩 性状　微黄色結晶（ＮｅＯＨ） 融点　２３８〜２４３゜ マススペクトル　ｍＨｚ　：　３鳳０　（Ｍ”）ＩＲス
ペクトル　ν　（にＢｒ）　ｃｍ−１：　１Ｂ７０（Ｃ
ｏ０）ＮＭＲスペクトル　δ　（０１１１５０−ｄ　５
）　　ｐｐ腸：２．７９（３１，ｓ）、２．９６−３．
８５（ＪＯＢ、ｍ）、４Ｊ９（２Ｈ，ｔ。

Ｊ：５１１Ｚ）、８．４４（ＩＨ，Ｓ）、８．５７（Ｉ
Ｈ，ｓ）　、８．８０（ｌＨ，ｂｒ）高分解能マススペ
クトル　Ｃｌ２Ｈ１８Ｎ６０４計算値　３１０．１３９
０ 実験値　３１０．１３８４ 実施例１９ Ｎ、Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２
，３−ジカルボキサミド・二硝酸エステルピラジンー２
．３−ジカルボン酸２．ＯＯｇ及びトリエチルアミン２
．５２ｇのクロロホルム５０１溶液に水冷撹拌下、クロ
ル炭酸エチル２．５８ｇのクロロホルム５０ｍ１溶液を
滴下し、室温に戻して１時間撹拌する。反応液を再度水
冷撹拌下、２−アミノエタノール・硝酸エステル・１ｌ
ｌｉｌｌｌ塩４．０２ｇ及びトリエチルアミン２．５２
ｇのクロロホルム１５１溶液を滴下し、室温で２０分間
撹拌後３時間加熱還流する。反応液に２−アミノエタノ
ール・硝酸エステル・硝酸塩２．ＯＯｇ及びトリエチル
アミン１．２０ｇを追加してさらに５時間加熱還流する
。不溶物をろ去後溶媒を留去し、得られた残渣に炭酸水
素す）　ＩＪウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸
エチルにて抽出する。抽出液を水洗、脱水後溶媒を留去
し、残渣をインプロパツールから再結晶して、融点１１
５〜１１６＠の微黄色針状晶１．ＯＯｇを得る。

ｌ ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ｃｍ　　：　１８
５８（Ｃｏｏ）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）
　　ｐｐ−二３．８５（４Ｈ，ｔ−ｄ、Ｊ：５．８１１
ｚ）、４．７１（４１１，ｔ、Ｊ：５Ｈ２）１８ＪＳ（
２Ｈ，ｓ） 元素分析値　Ｃｌ０Ｈ１２Ｎ６０ｓ 理論値　Ｃ，３４，８９；　Ｈ、３，５１；　Ｎ　、２
４．４１実験値　Ｃ，３５，０５；　Ｈ、３，８３；　
Ｎ　、２４．４４光ｌｂユＭＪＬ この様にして製造される前記−最大（Ｉ）で示される新
規な硝酸エステル誘導体は、優れた冠血管拡張作用を有
し、狭心症、心筋硬塞等の循環器系疾患の治療剤として
極めて有用である。

特許出願人　　北陸製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子又は低級アルキル
   基を表わし、Ｒ＿３は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
   ルキル基、低級アルコキシ基又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４、Ｒ＿５は水素原子、低級アルキル基を
   表わすか、もしくはＲ＿４とＲ＿５が一緒になってその
   隣接する窒素原子と共に４〜７員環の環状アミノ基を表
   わし、この場合環構成原子として炭素原子以外に、酸素
   原子又は窒素原子を含有していてもよく、又、環上に低
   級アルキル基を有していてもよい。）を表わす。又、ｍ
   は０又は１の整数を、ｎは１又は２の整数を表わす。］ で示される硝酸エステル誘導体及びその薬理学的に許容
   しうる酸付加塩。