CS119492A3 - N-hydroxy-n-/3-/2-/halophenylthio/phenyl/prop-2-enyl/urea and apharmaceutical composition comprising thereof - Google Patents
N-hydroxy-n-/3-/2-/halophenylthio/phenyl/prop-2-enyl/urea and apharmaceutical composition comprising thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS119492A3 CS119492A3 CS921194A CS119492A CS119492A3 CS 119492 A3 CS119492 A3 CS 119492A3 CS 921194 A CS921194 A CS 921194A CS 119492 A CS119492 A CS 119492A CS 119492 A3 CS119492 A3 CS 119492A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- prop
- hydroxy
- enyl
- phenyl
- urea
- Prior art date
Links
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 title claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 13
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- -1 4-fluorophenylthio Chemical group 0.000 claims description 59
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- OZOYGQPOXFKXHD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C=2C(=CC=CC=2)F)=N1 OZOYGQPOXFKXHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 claims 2
- UGNSMKDDFAUGFT-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-phenyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=CC=CC=2)=N1 UGNSMKDDFAUGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YIBBMDDEXKBIAM-UHFFFAOYSA-M potassium;pentoxymethanedithioate Chemical compound [K+].CCCCCOC([S-])=S YIBBMDDEXKBIAM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 102100022364 Polyunsaturated fatty acid 5-lipoxygenase Human genes 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 6
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQUCMPNYHIRLTH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound C=CC(O)C1=CC=CC=C1Br GQUCMPNYHIRLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N o-(oxan-2-yl)hydroxylamine Chemical compound NOC1CCCCO1 NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- ONCRBHOAKAAJAD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2-bromophenyl)prop-2-enoxy]oxane Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C(C=C)OC1OCCCC1 ONCRBHOAKAAJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FXRYJABURSLYQA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-(4-fluorophenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=CC=C1SC1=CC=C(F)C=C1 FXRYJABURSLYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- HGAZMNJKRQFZKS-UHFFFAOYSA-N chloroethene;ethenyl acetate Chemical compound ClC=C.CC(=O)OC=C HGAZMNJKRQFZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVDDFTZLVFIQFL-VOTSOKGWSA-N (e)-n-hydroxy-3-phenylprop-2-enamide Chemical class ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UVDDFTZLVFIQFL-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- NTYVZJCFKYNLRV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromoprop-1-enyl)-2-(4-fluorophenyl)sulfanylbenzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1SC1=CC=CC=C1C=CCBr NTYVZJCFKYNLRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXZJIKDNHDPKL-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-[(4-fluorophenyl)disulfanyl]benzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1SSC1=CC=C(F)C=C1 SLXZJIKDNHDPKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDNGLVXWMNQHTD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=N1 JDNGLVXWMNQHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJTVMGSOYRAPIP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-difluorophenyl)-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C=2C(=CC=CC=2F)F)=N1 PJTVMGSOYRAPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WHSXTWFYRGOBGO-UHFFFAOYSA-N 3-methylsalicylic acid Chemical class CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O WHSXTWFYRGOBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOAMXHRRVFDWRQ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC=N1 KOAMXHRRVFDWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JNUUNUQHXIOFDA-XTDASVJISA-N 5-HPETE Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/C(OO)CCCC(O)=O JNUUNUQHXIOFDA-XTDASVJISA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000835295 Homo sapiens Protein THEMIS2 Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 102100026110 Protein THEMIS2 Human genes 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002590 anti-leukotriene effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N cinnamamide Chemical class NC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004787 cysteinyl leucotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700025647 major vault Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- DUDRFISLZJPLTJ-UHFFFAOYSA-N methane;phosphoric acid Chemical compound C.OP(O)(O)=O DUDRFISLZJPLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid group Chemical group C(CCC(=O)O)(=O)O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Substances SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
- C07C323/47—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1
K-hydroxy-H-/ 3-/ 2-/halogenfenylthio/fenyl_7prop-2-enyl 7-'močovina a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká určitých íT-hydroxy-N-/“3-^“2-/halogen-fenylthio/^enyl_7prop-2-enyl_7moČovin, způsobu jejich přípra-vy a farmaceutických prostředků, které je obsahují a kteréjsou inhibitory 5-lipoxygenasy ·-
Dosavadní stav techniky
Enzym. 5-lipÉifeenasa /5-10/ katalyzuje první stupeň bio-chemického způsobu přípravy, při kterém se arachidonová kyse-lina převádí na leukotrieny. Leukotrieny mají četná a mimořád-ně výrazná biologická působení. Významným způsobem se podíle-jí na různých chorobných stavech, jako je astma, ischemie,arthritis, alergie, syndrom dýchacích obtíží dospělých /AKDS/,a zánětlivé střevní onemocnění /IBD/.
Značné úsilí se zaměřuje na kontrolu leukotrienů pro-střednictvím leukotrienových antagonistů nebo ovlivňovánímbiosyntezy leukotrienů. Obecně se výzkumné úsilí zaměřuje nařízení biosyntezy leukotrienů, přičemž se zkoumají inhibitorysyntézy 5-lipoxygenasy /5-1*0/ a zvláště specifické inhibito-ry 5-LO.
Zveřejněná britská přihláška vynálezu číslo 2 196629 setýká určitých, v kruhu substituovaných, N-hydroxy-N-substitu-ovaných benzamidů a cinnamamidů jakožto protileukotrienovýchčinidelf Jakožto možné substituenty kruhu se uvádějí skupinyobecného vzorce /Ra//Rb/C = CH- kde znamená /Ra//Rb/C- nenasycenou alifatickou hydrokarbyle-novou skupinu se 3 až 19 atomy uhlíku$ skupinu obecnéhovzorce R3-C=C- , kde znamená R^ atom vodíku nebo nasycenounebo nenasycenou uhlovodíkovou alifatickou skupinu s 1 až 18atomy uhlíku; skupinu obecného vzorce R^-S-, kde znamená R^ - 2 - alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku.Substituentem na atomu dusíku může být alkylová skupina s 1až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomyuhlíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná arylová sku-pina.
Ve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu číslo O 196184se popisují určité arylové sloučeniny, mezi které patří takékromě jiných určité analogy cinnamohydroxamové kyseliny. V příkladech 81 až 91 se popisují také určité JT-eryl-ff-hydroxymočoviny. Určité sloučeniny na bázi močoviny nebo ob-sahující močovinu, o nichž se uvádí, že inhibují lipoxygena-su, jsou popsány v evropských patentových spisech EPO číslo0292699, 0279281 a 0279263. Mkde se však nezmiňuje močovinasubstituovaná 3-/”2-/halogenfenylthio/fenyl__7prop-2-enyleme.
Ve světovém patentovém spise WO 90/12008 se popisují ur-čité nesubstituované nebo substituované fenyl-, naftyl- a thie-nyl-IT-hydroxymočoviny jakožto inhibitory 5-lipóxygenasy a 12-lipoxygenasy. Uvádí se příprava a biologická účinnost čet-ných takových derivátů.
Tento vynález je založen na objevu že určitá skupina N-hydroxy-N'-/"3-/*"2-/4-halogenf enylthio/f eny l__7prop-2-eny 1_7-močovin je mimořádně účinným inhibitorem 5-lipoxygenasy /5-10/.Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou s překvape-ním výhodnými inhibitory 5-10 a mají užitečné farmaceuticképrofylaktické a terapeutické vlastnosti. Sloučeniny podle vy-nálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli mají překvapivě vy-sokou účinnosti.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je: Jí-hydroxy-N-/ 3-/ 2-/halogen-fenylthio/fenyl_7prop-2-enyl_7močovina obecného vzorce I - 3 -
E
OH
S
/1/ kde znamená R? atom vodíku nebo atom halogenu aX atom fluoru nebo chlorua její farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou překvapivě účinnýmiselektivními inhibitory 5-lipoxygenesy a jsou účinné při o-šetřování astma, alergických onemocnění, zánětlivého onemocnění střev, lupenky, záchvatů, ischemie, syndromu dechových ob-tíží dospělých PAEDS/ a arthritis. Vynález se proto také tý-ká terapeutických prostředků pro ošetřování uvedených nemo-cí a chorobných stavů. -tyto farmaceutické prostředky vedlesloučenin obecného vzorce I podle vynálezu obsahují také far-maceuticky vhodný nosič, ředidlo nebo excipient.
Vynález se také týká ošetřování astma, alergických one-mocnění, zánětlivého onemocnění střev, lupenky, záchvatů, ARDS' a arthritis: u savců, přičemž se jim v případě potřebypodává účinné množství 5-10 inhibující dávky sloučeniny obec-ného vzorce I.
Vynález se také týká způsobu přípravy 2-/“”2-/4-halogen-fenylthio/fenyl__7-4,4-dimethyloxazolinových meziproduktů,vhodných pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Pro objasnění sloučenin obecného vzorce I podle vynálezuse uvádějí následující sloučeniny: E-hydroxy-N-/“"3-Z"2-/4-fluorfenylthio/-6-fluoEfenyle7prop-2- enyl_7močovina, - 4 řr-hydroxy-N-/“*3-Z“2-/4-chlorf enylthio/f eny l__7prop-2-enyl_7-moč ovina, EÍ--hydro3y~N-/“3-/“2-/4“fluorfenylthio/-5-fluorfenyl/prop-2-eny l_7moč ovina, fT-hydroxy-N·-/"^ -/~2-/4-f luorf enylthio/-4-fluorf enyl_7prop-2eny l_7moč ovina, ÍT-hydro xy -K-/""3 -f/2.-/4-f luorf eny 1 thi o/-3 -f luorf eny 1__7pr o p-2eny l__7moč ovina, N-hydr oxy-N-/“3 -/“2-/4-f luorf enylthio/f eny l_7prop-2-enyl_7 -močovina, N-hydroxy-N-/“3-/“2-/4-chlorf enylthio/-3-fluorfenyl_7prop-2enyl_/močovina a N-hydroxy-N-/“3-/“2-/4-chlorfenylthio/-6-fluorfenyl_7prop-2eny l__7moč o vina»
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich prekursory se mohou připravovat, následujícími způsoby.
Schéma 1
x - 5 - kde znamená Y atom bromu nebo chloru, THP tetrahydropyranylo-vou skupinu, TMS trimethylsilylovou skupinu a RJ a X mají u o-becného vzorce I uvedený význam. Při způsobu podle schéma 1 se nechává reagovat 2-halogen-f.enylthiocinnamylhalogenid s o-tetrahydropyranylhydroxylaminem,který se může izolovat nebo nechávat dále reagovat s kyselinouv inertním nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsitakových rozpouštědel, čímž se získá odpovídající H-cinnamyl-H-hydroxylamin. N-/2-Helogenfenylthiocinnamyl/-N-hydroxyl-amin se může izolovat nebo se může nechávat dále reagovat s tri-methylsilylisokyanátem v inertním nebo v podstatě inertním roz-pouštědle nebo ve směsi takových rozpouštědel, čímž se získajížádané sloučeniny obecného vzorce I.
Jakožto vhodná rozpouštědla pro první reakci ve shora uve-deném Způsobu přípravy se uvádějí aprotická rozpouštědla, s vý-hodou dimethylformamiff.
Reakce se může provádět při teplotě přibližně 0 až přib-ližně 50 °C. ,S výhodou se reakce provádí přibližně při teplo-tě místnosti.
Jakožto vhodná kyselina pro druhý stupen přípravy sa uvá-dějí anorganické kyseliny, s výhodou koncentrovaná kyselinachlorovodíková.
Jakožto vhodná rozpouštědla pro druhý stupeň přípravy se u-vádějí protická rozpouštědla a s výhodou methanoí.
Druhý reakční stupeň se může provádět při teplotě 0 ažpřibližně 30 °C. S výhodou se reakce provádí přibližně při tep-lotě místnosti.
Jakožto vhodná rozpouštědla pro isokyanátovou kondenzačníreakci se uvádějí ethery a s výhodou dioxan. Reakce se může pro-vádět při teplotě přibližně 0 až přibližně 50 °C, s výhodou seprovádí při teplotě místnosti. Reakční složka vzorce HgKOTHPse připravuje způsobem, který je popsán v Angew. C^em. Int. Ed.5, str. 511 /1966/. 2-ttalogenfenylthiocinnamylhalogenidy, používané při způsobu - 6 - podle schéme 1, pokud nejsou obchodně dostupné, se připravujíkterýmkoliv ze způsobů podle schéme 2 a 3, pracovníkům v oborudobře známých.
Schéme 2
e katalyzátor
Cesta B
, Při způsobu podle schéma 2 se vychází z benzaldehydu. Pod-le cesty B se nechává reagovat, 2-halogenfenylthiobenzaldehyds vinyl Grignardovým činidlem v inertním nebo v podstatě inert-ním rozpouštědle nebo ve směsi takových rozpouštědel, čímž sezíská odpovídající 1-hydroxy-l-/2-halogenthiofenyl/prop-2-en,který se může izolovat nebo nechávat dále reagovat, jak je dá-le uvedeno. Reakce se provádí za standardních podmínek pro Grignardovu reakci, které jsou pracovníkům v oboru známy. Podobněse podle cesty A nechává reagovat 2-brombenzaldehyď s vinylGrignardovým činidlem v inertním nebo v podstatě inertním roz-pouštědle nebo ve směsi takových rozpouštědel, čímž se získáodpovídající 1~/2-bromfenyl/prop-2-en-Ol, který se může izolo-vat nebo se může nechávat dále reagovat se vhodnou skupinouchránící alkohol, s výhodou s dihydropyranem v přítomnosti ka-talyzátoru, s výhodou v přítomnosti oxychloridu fosforečného,čímž se získá odpovídající 1-tetrahydropyranyloxy-1-/2-bromfe-nyl/prop-2-en. Tento získaný 1-tetrahydropyranyloxy-1-/2-brom- - 7 - fenyl/prop-2-en se může ,izolovat nebo se ho může přímo použí-vat pro substituční reakci v poloze 2 v inertním nebo v pod-statě inertním rozpouštědle nebo v jejich směsi, čímž se získáodpovídající 1-tetrahydropyranyloxy-1-/2-halogenfenylthiofenyl/-prop-2-en, který se může izolovat nebo hydrolyzovat kyselinouv inertním nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo v jejichsměsi, čímž se získá 2-halogenfenylthiocinnamylhalogenid.
Kondenzace s vinyl Grignardovým činidlem se provádí zastandardních podmínek pro Grignardovu reakci, které jsou pra-covníkům v oboru známy. Jakkoliv je tetrahydropyranyl uvedenve schéma 2, cesta A, může se používat nejrůznějších skupinchránících alkohol a stálých k 2ésadám, jako jsou skupiny tet-rahydropyranyloxyskupina, methoxyethoxymethylová, methoxymethy^-lová a silylová skupina, Reakce se provádí v inertním nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi takových rozpouštědelv přítomnosti vhodného kyselého nebo zásaditého katalyzátoruv závislosti na skupině chránící alkohol, které jsou pracovníkůmv oboru dobře známy. Substituční reakce se provádí následnýmzpracováním: 1 -tetrahydropyranyloxy-1 -/2-bromfenyl/prop-2-enualkyllithiovým činidlem s 1 až 4: atomy uhlíku a vhodným fe-nyldisulfidem. Vhodnými rozpouštědly pro substituční reakcijsou aprotické ethery, například diethylether- a s výhodou tet-rahydrofuran. Reakce se provádí při teplotě přibližně -100 až;přibližně -40 0C, s výhodou při teplotě přibližně -55 až přib-ližně -85 °C·
Jak podle cesty A tak podle cesty B schéma 2 se nechávajímeziprodukty reagovat β koncentrovanou kyselinou, napříklads anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíkové nebobromovodíková, čímž se jakožto meziprodukt získá 2-halogenfe-nylthiocinnamylhalogenid.
Pokud nejsou obchodně dostupné, připravují se výchozí lát-ky pro cestu A a B reakcemi o sobě známými pracovníkům v oboru.Nebo a výhodně se sloučeniny, používané jekožto výchozí látkypro destu B připravují podle schéma 3. - 8 -
Podle schéma 3 se 4-halogenthiofenol zpracovává alkyllithiovým činidlem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, jakonapříklad methyllithiem, n-butyllithiem, sekv-butyllithiem atBEC.-butyllithiem v aprotickém rozpouštědle; včetně etherů, ja-ko je například tetrahydrofuran a diethylether, s výhodou v tet-rahydrofuranu, při teplotě přibližně -40 až přibližně >—100 °G,s výhodou při teplotě přibližně -55 až přibližně -85 °C, čímžse získá odpovídající lithiumthiolát. Lithiumthiolát se paknechává reagovat, s 2-/2-fluorfenyl/-4,4-dimethyioxazolinem v ar·protickém rozpouštědle, jako jsou například ethery^ napříkladtetrahydrofuran a diethylether, s výhodou tetrahydrofuran, přiteplotě přibližně 0 až přibližně 100 °C, s výhodou přibližně 20až přibližně 70 °C, čímž se získá orto-halogenfenylthiosubsti-tuent na fenylovém jádru.
Pak se 2-oxazolin hydrolyzuje za použití 4,5K kyselinychlorovodíkové, přičemž je koncentrace 2-oxazolinu přibližně0,05 M a udržováním na teplotě zpětného toku se získá odpoví-dající kyselina 2-/4-halogenfenyltnio/benzoová, která se redu-kuje lithiumaluminiumhydridem nebo jiným vhodným hydridovým re-dukčním činidlem v inertním nebo v podstatě inertním rozpouš-rtědle nebo ve směsi takových rozpouštědel na odpovídající al-kohol, který se může izolovat nebo dále nechávat reagovat s py-ridiniumdvojchromanem ve vhodném inertním nebo v podstatě inertním rozoouštědle nebo ve směsi takových rozpouštědel za získání - 9 — 2-/4-helogenfenylthio/benzaldehyďu.
Nebo se může 2-oxazolin kvarternizovát reakcí s methyljo-didem, který se pak redukuje borhydridem sodným nebo jinýmvhodným hydridovým redukčním činidlem ve vhodném inertním ne-bo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi takovýchrozpouštědel a pak se hydrolyzuje 3N kyselinou chlorovodíko-vou, čímž se získé 2-/halogenfenylthio/benzaldehyd.
Vynález se také týká způsobu přípravy 2-^~2-/4-halogenfe-nylthio/fenyl_7-4,4-dimethyloxazolinu obecného vzorce
kde znamená atom vodíku nebo halogenu a X atom fluoru ne-bo chloru, přičemž se nechává reagovat a/ 4-fluoirthiofenol nebo 4-chlorthiofenol s alkyllithiovým či-nidlem s 1 až 4 atomy uhlíku v aprotickém rozpouštědle přiteplotě přibližně -40 až přibližně -100 °C a b/ odpovídající získaný lithiumthiolát se nechává reagovats 2-/2-fluorfenyl/-4,4-dimethyloxazolinem obecného vzorce
kde znamená R1 atom vodíku nebo halogenu,v aprotickém roz· - 10 - pouštědle při teplotě přibližně 0 až přibližně 100 °C, čímžse získá 2-/~2-/4-halogenfenylthio/fenyl__7-4,4-dimethyloxa-zolin. Výrazem “inertní nebo v podstatě inertní rozpouštědlo” sezde vždy míní rozpouštědla, která vytvářejí prostředí, vhodnépro reakci, která se však na reakci nijak materiálově nepodí-lejí.
Popřípadě mohou být nutné modifikace shora uvedených po-stupů, pokud to vyžadují funkční skupiny určitých substituen-tů. Takové modifikace nečiní pracovníkům v oboru potíže.
Jak shora uvedeno, týká se vynález také farmaceuticky vhodných soli sloučenin obecného vzorce I. Jakkoliv jsou tyto slou-čeniny obecně neutrální, mohou určité sloučeniny podle vynále-zu obsahovat, dojstatečné množství kyselých nebo zásaditých sku-pin, aby reagovaly s různými netoxickými anorganickými zásada-mi a netoxickými anorganickými nebo organickými kyselinami zsevzniku farmaceuticky vhodných solí. Běžně používanými kyseli-nami pro přípravu edičních solí s kyselinami jsou anorganickékyseliny, jako je například kysjelina chlorovodíková, bromobodí-ková, jodovodíková, sírová a fosforečná, a organické kyseliny,jako je například kyselina p-toluensulfonová, methansulfono-vá, štavelová, p-bromfenylsulfonová, karboxylová, jantarová,citrónová, benzoová a octová kyselina. Jakožto příklady tako-vých farmaceuticky vhodných solí se uvádějí sulfát, pyrosulfát,hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, fosfát, monohydrogen-fosfát, dihydrogenfosfát, methanfosfát, pyrofosfát, chlorid,bromid, jodiď, acetát, propionát, cjfcanoát, kaprylát, akrylát,formát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, ma-lonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, butin-1,4;-dioát, hexin-1,β-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát,dinitrobenzoát, hydroxybenzoáť, methoxybenzoát, ftalát, sul-fonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbuty-rát, citrát, laktát, y-hydroxybutyrát, glykolát, tartrát,methansulfonát, propansulfonát, naftalen—1 —sulfonát, naftalen— 2-sulfonát a mandelát. Jakožto farmaceuticky výhodné se uvádějíadiční soli s kyselinou bučí minerální, jako chlorovodíkovounebo bromovodíkovou nebo s organickou jako maleinovou a methan- 11 sulfonovou.
AdiČní soli se zásadou se odvozují od hydroxidů, uhličita-nů a hydrogenuhličitanů alkalických kovů a kovů alkalických ze-min a od podobných sloučenin· Jakožto zásady, vhodné pro pří-pravu adičních solí sloučenin obecného vzorce X se příkladně u-vádějí, hydroxid sodný nebo draselný, uhličitan sodný nebo dra-selný, hydrogenuhličitan sodný nebo draselný a hydroxid nebouhličitan vápenatý. Obzvláště výhodnými jsou soli sodné a dra-selné·
Je jasné, že sloučeniny obecného vzorce I mohou být v růz-ných isomerních formách. Vynález není omezen na nějakou urči-tow isomerní formu, nýbrž zahrnuje všechny možné isomery a je-jich směsi.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také ve formě růz-ných solvátů, podobně jako soli těchto sloučenin, přičemž jsoutakové solváty s vodou, methanolem, ethanolem, dimethylformami-dem a s podobnými látkami. Také se mohou připravovat směsi ta-kových solvátů. Solváty vznikají například při krystalizaciz rozpouštědel nebo při přípravě v přítomnosti rozpouštědel»Takové solváty rovněž patří do rozsahu vynálezu. ffflT»macautíčky vhodné soli sloučenin obecného vzorce Ipodle vynálezu se mohou připravovat reakcí s ekvimolárním množ-stíía nebo s nadbytkem kyseliny nebo zásady sloučeniny obecnéhovzorce Z ve vhodném inertním nebo v podstatě inertním rozpouš-tědle nebo ve směsi takových rozpouštědel. Volba příslušnéhorozpouštědla závisí na relativní rozpustnosti výchozích láteka výsledných solí a může se používat suspenzí raději než rozto-ků určitých reakčních látek pro získání solí. Reakce přípravysoli se provádí při teplotě přibližně -10 až přibližně 100 °C,s výhodou při teplotě místnosti, přičemž se rozpouštědlo oď-atraňuje o sobě známými způsoby. Následující příklady praktického provedení vynález objas- ňují, nijak jej však neomezují. 12 Příklady provedení vynálezu Příklad 1 Příprava N-hydroxy-N-/"3-/~2-/4-fluorfenylthio/-6-fluorfenyl>_7-prop-2-enyl_7močoviny A. 2-/“2-/4-Pluorfenylthio/-6-fluorfenyl_7-4,4-ďimethyloxazoliix
Do roztoku 4-fluorthiofenolu /3,6 g, 28,4 mmol/ v 50 mltetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C vnese n-butyllithium/17,8 ml 1,6M roztoku v hexanu/. Po 30 minutách se po kapkáchpřidá 2-/2,6-difluorfenyl/-4,4-dimethyloxazolin /5,0 g, 23,7mmol/ v 10 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se necháohřát na teplotu místnosti a pak se ohříváním udržuje na tep-lotě 60 °C po dobu 5,5 hodin. Po ochlazení se reakční směsvlije do vody a extrahuje se diethyletherem. Extrakty se pro-myjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým, čímž se získá suro-vý produkt. Chromátografií na silikagelu za eluování systémem 10 í 1 hexan/ethylacetát se získá žádaná sloučenina. Elementární analýza vypočteno C 63,93 HL 4,73 4,39 S 10,04 P 11,90 nalezeno C 63,69 H 4,75 ΚΓ 4,39 S 10,4.1 P '11,61 teplota tání 118 až 120 ( ’c B. 2-/4-Pluor£enylthio/-6-fluorbenzoová kyselina
Vnese se 2-/f*2-/4-fluorfenylthio/-6-fluorfenyl_7-4,4-di-methoxazolin /5,0 g, 15,66 mmol/ do 310 ml 4,5 H roztok^ ky-seliny chlorovodíkové ve vodě a udržuje se na teplotě zpětnéhotoku přes noc* Ochlazená reakční směs se extrahuje dvakrátethylacetátem. Extrakty se promyjí vodou, pak solankou a vy-suší se síranem hořečnatým, čímž se získá žádaná sloučenina. C. 2-/4-Eluorfenylthio/-6-fluorbenzylalkohol
Suspenduje se lithiumalumipiumhydrid ve 30 ml suchého di-ethyletheru za chlazení v ledové lázni. Pak se vnese 2-/4-fluorfenylthio/-6-fluorbenzoová kyselina /4,53 g, 17,0 mmol/v 6 ml diethyletfaeru a 6 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se - 13 - se míchá při teplotě místnosti přes noc. Do reakční směsi sepak postupně přidá 0,8 ml vody, 0,8 ml 15% vodného roztoku hyd-roxidu sodného a 2,4 ml vody. Vzniklá bílá sraženina se odfil-truje a důkladně se promyje diethyletherem. Filtrát a promýva-cí kapalina se spojí a zkoncentrují se, čímž se získá žádanásloučenina. D. 2-/4-Fluorfenylthio/-6-fluorbenzaldehyd Pýridiniumdvojchroman /8,34 g}, 22,2 mmol/ se suspendujeve 30 ml methylenchloridu, Do suspenze se po kapkách přidároztok 2-/4-fluorfenylthio/-6-£luorbenzylalkoholu /3,73 g, 14,8 mmol/ v 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se pak míchápřes noc. Reakční směs se zfiltruje přes kremelinu /Celíte/ apřes silikagel, čímž se získá Žádaná sloučenina o teplotě tání94 až 97 °C. E. I-/.’’2"/ 4-fluorfenylthio/-6-fluorfenyl_7prop-2-en-1 -ol
Rozpustí se 2-/4-f luorf enylthio/-6-fluorhenzaldehyd /2,06 g, 8,23 mmol/ ve 21 ml suchého tetrahydrofuranu a ochladí se na tep-lotu -78 °C. Pak se po kapkách přidá vinylmagnesiumbromidovýroztok:/12,4 ml 1,0M roztoku v tetrahydrofuranu/ a reakční směs1se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se pak vlijedo nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se diethyl-etherem. ^trakty se promyjí vodou a solankou a vysuší se uhli-čitanem draselným, čímž se získá žádaná sloučenina. H, 1-/~2-/4-fluorfenylthio/-6- .fluorf enyl_7-3-bromprop-1-en
Rozpustí se 1-/“2-/4-fluorfenylthio/-6-fluorfenyl_7prop- 2-en-1-ol /2,29 g, 8,23 mmol/ v 10 ml hexanu a 10 ml diethyl-etheru a ochladí se v ledové lázni. Pak se po kapkách přidákoncentrované kyselina bromovodíková /4,6 ml, 41,2 mmol/ a re-akčni směs se intenzivně míchá po dobu pěti hodin při teplotěmístnosti. Reakční směs se pak vlije do vody a extrahuje sedvakrát diethyletherem. Extrakty se promyjí vodou a pak solan-kou a vysuší se síranem hořečnatým, čímž se híská žádaná slou-čenina. 14 - G. N-/”3-Z"2-/4-fluorfenylthio/-6-fluorfenyl_7prop-2-enyl_7-0-tetrahydropyranylhydroxylamin
Rozpustí se O-tetrahydropyranylhydroxylamin /2,88 g, 24,6mmol/ v 15 ml tetrahydrofuranu suchého. Přidá se roztok 1-/~2-/4-fluorfenylthio/-6-fluorfenyl_7-3-bromprop-1-enu /2,80 g, 8,2 mmol/ v 6 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá podobu 4 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlijedo 200 ml vody a extrahuje se dvakrát diethyletherem. Extrak-ty/ se promyjí třikrát vodou a pak solankou a vysuší se síranemhořečnatým, čímž se získá surový produkt. Chromatografie "nasilikagelu za eluování systémem 5 : 1 hexan/ethylacetát po-skytuje žádanou sloučeninu. H. N-/“3-/”2-/4-fluorfenylthio/-6-fluorfenyl__7prop-2-enyl_7-hydroxylamin
Rozpustí se N-/“3-/~2-/4-fluorfenylthio/-6-fluorfenyl_7-prop-2-enyl__7-0-tetrahydropyranylhydroxylamin /1,26 g, 3,34:mmol/ vr 17 ml methanolu a ochladí se v ledové lázni. Pak sepo kapkách přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková /1,7 ml/a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakčnísměs se odpaří k suchu a pak se suspenduje v nasyceném roztokuhydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dvakrát diethylethe-rem. Extrakty se promyjí vodou a pak solankou a vysuší se uh-ličitanem draselným, čímž se získá žádaná sloučenina. I. N-gydroxy-N-/"3-/~2-/4-fluorfenylthio/-6-fluorfenyl_7-prop-2-enyl__7močovina ·
Rozpustí se N-^“N-^"2-/4-fluorfenylthio/-6-fluorfenyl_7-prop-2-enyl_7hydroxylamin /0,91 g, 3,1 mmol/ v 16 ml suchéhodioxanu. Potom se přidá po kapkách trimethylsilylisokyanát/0,36 g, 3,1 mmol/ a reakční směs se míchá při teplotě míst-nosti přes noc. Reakční směs se vlije do 1H roztoku kyselinychlorovodíkové a pak se extrahuje dvakrát diethyletherem.Extrakty se promyjí vodou a pak solankou a vysuší se uhličita-nem draselným, čímž se získá žádaný surový produkt. Překrystalovínim z ethylacetátu se získá žádaná sloučenina o teplotě tání138 až 139,5 °C. - 15 -
Elementární analýza vypočteno C 57,13nalezeno C 57,42 H 4,19Η 4,32 N 8,33N 8,13 S 9,53S 9,27 F 11,29F 11,11 Příklad 2 Příprava N-hydroxy-H-/"3-/,"2-/4-fluorf enylthio/f enyl^prop^-enyl_7močoviny A. 1-/2-bromfenyl/prop-2-en-1-ol
Do 2-brombenzaldehydu /27 g, 0,146 mmol/ v suchém tetra-hydrofuranu, ochlazeném na -78 0C v lázni suchého ledu a iso-propylalkoholu, se přidá 175 ml 1,0M rotoku vinyl Grignardovačinidla v tetrahydrofuranu po kapkách a reakční směs se nechápomalu přes noc ohřát na teplotu místnosti. Do reakční směsise pak přidá chlorid amonný /nasycený roztok/ a tetrahydrofu-ran se odpaří. Beakční směs se vlije do vody a extrahuje sedvakrát diethyletherem, promyje se vodou a solankou a vysuší iuhličitanem draselným, čímž se získá žádaná sloučenina. H. 1 -Tetrahydropyranyloxy-1 -/2-bromfenyl/prop-2-en
Do 1-/2-bromfenyl/prop-2-en-1-olu /31,0 g, 0,145 mol/ ve150 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 20 ml 3,4-dihydro-2H-pyranu a pak 1 ml oxychloridu fosforečného a směs se míchápřes konec,týdne při teplotě místnosti. Reakční směs se pakneutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného azkoncentruje se. Získaná hmota se rozdělí mezi vodu a diethylether a vodná vrstva se opět extrahuje diethyletherem. Orga-nické extrakty se spojí a promyjí se vodou a solankou a vysu-ší se uhličitanem draselným a zkoncentrují se. Surová žádanásloučenina se zpracovává chromatografií v tenké vrstvě za použití gradientu čistý hexan až 5 % ethylacetátu v hexanu, čímžse získá žádaná sloučenina. 1. 1 -Tetrahydropyranyloxy-1 -/“2-/4-f luorf enylthio/f enyl__7- prop-2-en
Do 1-tetrahydropyranyloxy-1-/2-bromfenyl/prop-2-enu /5,39 g, 18,1 mmol/ v 60 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlaze
ného na teplotu j-78 °C se přidá n-butyllithium /12,5 ml 1,6M 16 roztoku v hexanu/ 8 reakční směs se míchá po dobu pěti minut*
Do reakční směsi se přidá 4-fluorfenyldisulfid /5,54 g, 18 mmol/v 15 ml suchého tetrahydrofuranu. Chladicí lázeň se odstraní areakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Do směsi sevnese nasycený roztok chloridu amonného a extrahuje se dvakrát,diethyletherem. Organické extrakty se promyjí dvakrát vodou apak solankou a vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se.Chromatografií v tenké vrstvě surového produktu se získá žáda-ná sloučenina za použití hexanu a pak systému 20 : 1 hexan/di-ethylether. D. 1-/ 2-/4-fluorfenylthio/fenyl_7-3-bromprop-1-en
Do 1 -tetrahydropyranyloxy-1 -/~2-/4-fluorf enylthio/f enylprop-2-enu /2,71 g, 7,87 mmol/ ve 20 ml diethyletheru v prostře-dí dusíku a v ledové lázni se vnese koncentrovaný bromovodík asměs se míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny. Ledové lá-zeň se odstraní a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc.Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se dvakrát hexanem.Organické extrakty se spojí a promyjí se vodou a pak solankou,vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se, čímž se získážádaná sloučenina. E. N-/“3-/f"2-/4-fluorfenylthio/fenyl_7prop-2-enyl_7-O-tetra-hydropyranylhydroxylamin
Do O-tetrahydropyranylhydroxylaminu /2,77 g, 23,6 mmol/v 10 ml suchého dimethylformamidu se přidá po kapkách 1-/ 2-/4-fluorfenylthio/fenyl_7-3-bromprop-1 -en /2,54 g, 7,87 mmol/v 10 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá přes noc přiteplotě místnosti. Směs se vlije do 200 ml vody a extrahuje sedvakrát diethyletherem. Organické extrakty se spojí, promyjíse dvakrát vodou a pak solankou,, vysuší se uhličitanem drasel-ným a zkoncentrují se. Surový produkt se čistí chromatografiív tenké vrstvě za použití systému 3 : 1 hexan/ethylacetát a pak2 í 1 hexan/ethylacetát, čímž se získá žádaná sloučenina. P. N-/"3-/“2-/4-fluorfenylthio/fenyl_7prop-2-enyl_7hydroxylamin
Do N-/"3-/'2-/4-fluorfenylthio/fenyl_7prop-2-enyl_7-0-tet-rahydropyranylhydroxylaminu /1,76 g, 4,9 mmol/ ve 25 ml methanolu - 17 a ochlazeného v ledové lázni se vnese 2,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové po kapkách. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a zahustí se pak k suchu. Směs se roz-dělí mezi diethylether a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva se extrahuje ještě jednou diethyletherem·Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou a solankou a vy-suší s® uhličitanem draselným, čímž se získá žádaná sloučenina. G. N-hydroxy-N-/“3-/~2-/4-fluorfenylthio/f enyl_7prop-2-enyl__7 močovina
Do N‘-/“‘3-/'’2-/4-fluorfěnylthio/fenyl>iiit7prop-2-enyl__/hydro-xylaminu /1,30 g, 4,7 mmol/ ve 24 ml suchého dioxanu se přiďápo kapkách trimethylsilylislokyanát a reakční směs se míchá přiteplotě místnosti přes noc. Směs se pak vlije do nasycenéhoroztoku chloridu amonného a extrahuje se dvakrát diethylethe-rem· Organické extrakty se spojí, promyjí se 1N kyselinouchlorovodíkovou a dvakrát vodou a potom solankou, vysuší sesíranem hořečnatým· Pevlá látka se překrystaluje z ethylacstá-tu a promyje se studeným diethyletherem, čímž se získá žádaná sloučenina o teplotě tání 124 až 125 °cr. Elementární analýza vypočteno C 60,36 H 4,75 N 8,80 S 10,07 nalezeno C 60,54 tt. 4,75 N 8,66 S 9,85 Příklad 3 Příprava N-hydroxy-N-á/"3-Z"2-/4-fluorfenylthio/-4- fluorfenyl__7prop-2-enyl __7moč oviny A. 2-/""2-/4-fluorf enylthio/-4-fluorf enyl_7-4,4-dimethyloxazol
Do 4-fluorthiofenolu /9,26 g, 72,2 mmol/ v suchém tetra-hydrofuranu se v prostředí dusíku a za ochlazení na teplotu-78 °C přidá po kapkách n-butyllithium /45,2 ml 1,6M roztoku/za získání bílé suspenze. Do této směsi se přidá 2,/2,4-di-fluorfenyl/-4,4-dimethyloxazolin /7,63 g, 36,1 mmol/ ve 20ml suchého tetráhyarofuranu po kapkách. Reakční směs se nechá 18 - ohřát na teplotu místnosti přes noc. Přidá se dalších 50 mltetrahydrofuranu, čímž se získá roztok a reakčni směs se pakmíchá pře konec týdne. Směs se vlije do vody, okyselí se nahodnotu pH 5 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Smě se extrahujedvakrát diethyletherem a organické extrakty se spojí a promy-jí se vodou a pak 0,2 N roztokem hydroxidu sodného. Organickávrstva se opět promyje vodou a pak solankou, vysuší seraném hořečnatým a zkoncentruje se za získání 13,2 g surovéhoproduktu9 který se překrystaluje z hexanu, čímž se získá žádanýprodukt. B. N-hydroxy-N-/“3-/"2-/4-fluorfenylthio/-4- fluorfenyl_7-prop-2-enyl-_7močovina V podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1,stupeň B až stupeň I se získá žádaná sloučenina. Po překrysta-lování z ethylacetátu se získá 0,94 g žádané sloučeniny o tep-lotě tání 151 až 153 °C.
Elementární analýza vypočteno C 57,13 H 4,20 N 8,33 S 9,53 E 11,30 nalezeno C 57,11 H 4,39 ΕΓ 8,52 S 9,36 E 11,60 Příklad 4: Příprava &- hydroxy-If-/“3-/“'2-/4-fluorfenylthio/-5-fluorfenyl_7prop-2-enyl__7moč oviny V podstatě stejně, jako je popsáno v příkladu 3, za použitívhodně substituovaného 2-/2,5~difluorfenyl/-4,4-dimethyloxa-zolinu se získá 0,31 žádané sloučeniny po překrystalováníz ethylacetátu.
Elementrátní analýza vypočteno C 57,13 H 4,20 N 8,33 S 9,53 E 11,30nalezeno C 57,32 H 4,16 K 8,10 S 9,57 F 11,50 Příklad 5 Příprava N-hydroxy-N- /, 3-/ 2-/4-chlorfenylthio/fenyl_i7pz,op- 2-enyl_7močoviny 18a - V podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1 v stupen E až I se získá žádaná sloučenina z obchodně dostupného 2-/"74-chlorfsnyl/thio__7benzaldehydu. Má teplotu tání 126 až128 °C<, Elementární analýza: vypočteno C 57,40 H 4,52 N 8,37 nalzeneo C 57,54 H 4,41 N 8,37 Příklad 6 Příprava N-hydroxy-N-/’~3-/’*2-/4-fluorfenylthio/-3--í,luorí,enyl__7-prop-2-enyl__7moč oviny V podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1,se získá žádaná sloučenina o teplotě tání 127 až 128 °C.Elementární analýza vypočteno C 57,13 H ¢,19 N 8,33 S 9,53 F 11,39 nalezeno C 57,12 H 4,15 H 8,27 S 9,69 F 11,85 Příklad 7 Příprava N-hydroxy-N-^”3-/~2-/4-chlorfenylthio/-3-fluorfenyl_7-prop-2-enyl_7moč oviny V podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 3, se připraví žádaná sloučenina o teplotě tání 125 až 127 C. Elementární analýza nalezeno C 54,47 H 4,00 N 7,94 S 9,09 Cl 10,05 F 5,38 vypočteno C 54,39 H 4,00 N 7,65 S 8,83 Cl 10,00 F 5,69 Příklad 8 Příprava u-hydroxy-!í-£<,’3-Z"2-/4chlorfenylthio/-6-fluorfenyl-7-prop-2-enyl_7močoviny V podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 3,se získá žádaná sloučenina o teplotě tání 137 sž 139 °C. 19
Elementární analýza vypočteno C 54,57 S 4 N 7,94 S 9,09 Cl 10,05 F 5,38 nalezeno C 54,67 H 4 N 7,78 S 9,24 Cl 10,03 F 5,66
Způsobem, popsaným v uvedených příkladech, může pracovníkv oboru připravit také další sloučeniny obecného vzorce Ipodle vynálezu.
Jak shora uvedeno, hodí se sloučenina podle vynálezu obec-ného vzorce I pro inhibici konverze arachidonové kyseliny 5-lipoxygenasou na 5-hydroxy-6,8,11,14-dikosatetraenoovou ky-selinu /5-HPETE/. Proto se vynález také týká způsobu ihnibi-ce konverze arachidonové kyseliny na leukotrieny, čímž se mí-ní podávání savcům v případě potřeby 5-lipoxygenasové inhibi-ce 5-lipoxygenasu inhibující dávky sloučeniny obecného vzor-ce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.
Zde používaným výrazem “účinné množství“ se vždy mínímnožství sloučeniny podle vynálezu, které je schopné inhibovat.první stupeň biochemické syntézy,,při kterém se kyselina ara-chidonová převádí na leukotnenj^ která je katalyzovaná enzy-mem 5-lipoxygenasa a které zvláště inhibuje 5-lipoxygenasu.Inhibice 5-lipoxygenasy podle vynálezu zahrnuje jak případnéléčebně terapeutické tak profylaktické ošetřování. Specifickádávka sloučeniny, podávané podle vynálezu, závisí na různýchokolnostech, jako je například příslušná podávaná sloučenina,cesta podání a ošetřovaný stav. Zpravidla je denní dávka při-bližně 0,01 mg/kg až přibližně 20 mg/kg účinné látky. Výhod-nou', denní dávkou je přibližně 0,05 až přibližně 10 mg/kg a nej-výhodnější přibližně 0,1 až přibližně 5,0 mg/kg.
Farmaceutické prostředky se mohou podávat nejrůznějšímzpůsobem, například orálně, rektálně, transdermálně, subkutánně,intravenozně, intramuskulárně a intranasálně, Zvláštní cha-Iřakteristikou sloučenin obecného vzorce I je jejich vysoká 20 účinnost, a proto i malé dávky jsou schopny účinně inhibovat 5-LO katalyzovanou reakci. S leukotrieny jsou spojeny nejrůznější fysiologické funk-ce. Proto je možno sloučenin obecného vzorce I podle vynálezupoužívat v případě savc.ů pro ošetřování nejrůznějších poruch,souvisejících s leukotrieny, jako je astma, alergická onemocně-ní /včetně alergické rýmy/, zánětlivých onemocnění střev, lu-penky, ischemie, záchvatů, arthritis a AKDS. Sloučeniny obec-ného vzorce I podle vynálezu jsou proto vhodné pro ošetřováníuvedených onemocnění prostřednictvím ihnibice 5-lipoxygenasoukatalyzované konverze arachidonové kyseliny na leukotrieny po-dáváním účinné dávky při astma, při alergických nemoc ech, přizánělivém onemocnění střev, při lupence, při záchvatech, přiischemii při ARDS nebo při arthritis.
Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou před podánímzpracovávají na farmaceutické prostředky. Vynález se proto takétýká farmaceutických prostředků, které obsahují účinné množs-tví sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhod-né soli a farmaceuticky vhodný nosič, excipient nebo ředidlo. Účinná látka v takových prostředcích je obsažena ve hmot-nostním množství 0,1 až 99,9 %· Výrazem "farmaceuticky vhodný”se míní nosič, ředidlo nebo excipient kompatibilní s ostatní-mi složkami prostředku a zdravotně nezávadný. farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují osobě známými způsoby za použití snadno dostupných složek. Při přípravě farmaceutického prostředku se účinný látka mísís nosičem a pak se zpracovává na kapsle nebo se uzavírá do sáč-ku, nebo do papírového nebo jiného obalu. Pokud je nosič ředid -lem, může být pevný, polopevný nebo kapalný, a působí ja-ko excipient nebo pojidlo nebo prostředí pro účinnou látku.Farmaceutické prostředky mohou mít formu tablet, pilulek,prášků, kosočtverečků, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roz-toků, sirupů, aerosolů /ve formě pevné látky nebo v kapalnémprostředí/, mastí s až hmotnostně 10 % účinné látky, měkkýcha tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních vstřikova-telných roztoků, sterilních prášků a podobných prostředků. 21
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidelse příkladně uvádějí, laktoza, dextroza, sacharoza, sorbitol,mannitol, škroby, akacia, fosforečnan vápenatý, algináty,. tra-gakanth, želatina', křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celu-lóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, vodný sirup, methyleelu-lóza, methylhydroxybenzoáty, propylhydroxybenzoáty, mastek,stearát horečnatý a minerální olej. farmaceutické prostředkymohou kromě toho obsahovat mazadla, smáčedla, sladidla, ochu-covací přísady a pomocné přísady. Prostředky podle vynálezu semohou formulovat tak, že mají okamžité, prodloužené nebo odlo-žené působení po podání účinné látky, nemocnému.
Prostředky se výhodně formulují jakožto jednotkové dávky,přičemž každá dávka obsahuje přibližně 0,1 až přibližně 500mg a s výhodou 1 až přibližně 250 mg účinné látky. Výrazem“jednotková dávkovači forma" zde užívaným se vždy míní fyzi-kálně oddělené jednotky, které jsou vhodné pro podávání lidema savcům, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovenémnožství účinné látky stanovené k dosažení žádoucího terapeu-tického působení spolu se vhodným nosičem. Následující příklady objasňují, avšak nijak neomezují,farmaceutické prostředky podle vynálezu. "Účinnou látkou sevždy míní sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceutic-ky vhodná sůl.
Farmaceutický prostředek 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití těchto složek: účinná látkasušený škrobstearát hořečnatýcelkem
Množství /mg/kapsle/250200 1 0 460 mg
Uvedenévých kapslí, složky se promísí a plní se do tvrdých želatino-aby každá kapsle obsahovala 460 mg. 22 farmaceutický prostředek 2
Tablety se připravují 2 následujících složek:
Množství /mg/tableta/ účinná látka 250 mikrokrystalická celulóza 400 sublimovaný oxid křemičitý 10 kyselina stearová 5 celkem 665 mg
Složky se smísí a tlačí se na formu tablet vždy o hmot-nosti tablety 665 mg.
Farmaceutický prostředek 3
Aerosolový roztok se připravuje z těchto složek:
Množství /hmo'tn. %/ účinná látka 0,25ethanól ' -.29,75hnací prostředék 22 /chlořdifluor- TO-00 . methan/ „celkem 100,00 Účinná látka se smísí s ethanolem a směs· se přidá počástech do hnacího prostředku 22, ohřeje se na 30 °C a převedese do plnicího zařízení. Požadované množství se vnese do nádo-by z nerezavějící oceli a zředí se zbylém hnacím prostředkem.Obal se opatří ventilem, uvolňujícím jednotkovou dávku.
Farmaceutický prostředek 4
Tahleta, obsahující vždy 60 mg účinné látky účinná látka 60 mg škrob 45 mg mikrokrystalická celulóza 35 mg polyvinylpyrroliďon /10% vodný roztok/ 4 mg natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 mg magnesiumstearátový škrob 0,5 mg mastek 1,0 mg celkem. 1 50 mg - 23 .Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem o nr»úměrnok 355 mikrometrů /US mesh 4.5/ a důkladně se promísí. Vbdnýroztok, obsahující polyvinylpyrrolidon, se smísí se získanýmpráškem a směs se vede sítem o průměru ok 1400 mikrometrů /USmesh.. 14/. Takto připravené granule se suší při teplotě 50 °Ca vedou s;e sítem o průměru ok 1000 mikrometrů /US mesh 18/.
Fak se přidá nstriumkarboxymethylovaný Škrob, st.earát hořeč-natý a mastek, předem protlačené sítem o průměru ok 250 mik-rometrů /US mesh 60/, 3měs se promísí a lisuje se na tableto-vacím stroji na tablety o hmotnosti 150 mg.
Farmaceutický prostředek 5
Kapsle, obsahující vždy- 80 mg účinné látky se připravuje z těch-to složek: účinná látka θθ mg škrob 59 mg mikrokr.ystalická celulóza 59 mg stearát hořečnatý 2 mg eelkem 200 mg Účinná látka, škrob, mikrokrystalická celulóza a stearát hořečnatý se smísí, vedou se sítem o průměru ok 355 mikrometrů/US mesh 45/ a plní se do tvrdých želatinových kapslí vždy.v množství 200 mg na kapsli.
Farmaceutický prostředek 6' Čípek, obsahující vždy 225 mg účinné látky, se připravujez těchto složek: účinná látka glyceridy nasycené mastné kyselinycelkem 225 mg2000 mg 2225 mg Účinná látka se vede sítem o průměru ok 250 mikrometrů/US mesh 6Ό/ a suspenduje se v glyceridech nasycené mastnékyseliny, oředem roztavených za použití minimálního tepla.Směs se lije do šípkové formy o jmenovité kapacitě 2 g anechá se ochladit. - 24 -
Farmaceutický prostředek T
Suspenze obsahující 50 mg účinné látky na 5 ml dávku právu je- z těchto složek: účinná látka 50,00 mg natriumkarboxymethylcelulóza 50,00 mg sirup T,25 ml roztok kyseliny benzoové 0,10 ml chutová přísada q.v. barvivo q.v. čištěná voda do 5,00 ml tfčinná látka se vede sítem.o průměru ok 355 mikrometrů/US mesh 45/ a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou nahladkou pastu. Pak se přidá roztok kyseliny benzoové, chuto-vá přísada a barvivo, zředěné částí vody, za míchání. Nakonecse přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného ob-jemu.
Farmaceutický prostředek 8
Prostředek pro intravenozní podání se připravuje z následuji-,cích složek: účinná látka 100 mg alginát sodný 500 mg isotonická solanka 1000 mg
Roztok shora uvedených složek se obecně podává intrsvenozneošetřovanému jedinci rychlostí 1 ml/min. Následující zkoušky dokládají schopnost, sloučenin obecnéhovzorce I podle vynálezu inhibovat 5-lipoxygenasu,
Senzitizační procesy
Sameček morčete kmene Hartley /o hmotnosti 200 až 250g/ se aktivně senzitizuje třemi injekcemi ovalbuminu /OA, 10 mg/kg/. Ovalbumin se podává intraperitoneálně první dena třetí den a subkutánně pátý den. Pokusy in vitro se pakprovádějí za 21 až 15 dní. - 25 -
Obecně in vitro: V den zkoušky se morče usmrtí zadušením oxidem uhličitýma vyjmou se průdušnice, očistí se od obklopující tkáně a roz-říznou se na spirálovité pásky. Každý pásdc se rozpůlí k prove-dení paralelních zkoušek. Tkáně se vnesou do 10 ml opláštěnýchtkáňových lázní, udržovaných na teplotě 37 °C a bavlněnou nití - se upevní snímač tlaku Grass /PTJJC/. Změny isometrickéhotlaku se objeví na obrazovce polygrafii Grass /Model 7P/. Prů-dušnicové pásky se smočí v modifikovaném Krebsově roztoku následujícího složení /v miXimol/ 118,2 chloridu sodného, 4,6 chlo-ridu draselného, 2,5 dihydrátu chloridu vápenatého, 1,2 hepta-hyďrátu síranu hořečnátého, 2,8 hydrogenuhličitanu sodného, 1,0dihydrogenfosforečnanu draselného, 10,0 de;xtro2y. Pufr obsahujeindomethacin /5 /&&/, který navozuje kontrakce cysteinylleuko-trienů /LT/ odstraněním vlivu cyklooxygenasových produktů. Tká-ňové lázně se provzdušní směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhli-čitého. Průdušnicové pásky se za zbytkového napětí 2 g pone-chají minimálně 60 minut stabilizovat, a pak se zkouší. V průbě-hu stabilizace se lázeň vyměňuje každých 15 minut. Křivky odezvy na koncentraci
Kumulativní křivky odezvy na koncentraci se získají z prů-dušnicových pásků při zvyšování koncentrace agonistu v orgáno-vé lázni při pdodávkových přivážeích, přičemž předchozí kon-centrace zůstává ve styku s tkáni /van Rossum, Arch. Int.Pharmacodyn. Ther. 143, 299 až 330 /1963/. Agonistová koncen-trace se zvyšuje po dosažení vrcholu kontrakce vyvolané pře-dešlou koncentrací. Jedna křivka koncentrace - odezva se zís-ká pro každou tkáň. K minimalizace odchylek mezi tkáněmi sekontrakční odezvy vyjadřují jako procento maximální odezvycarbacholu /10 /Ul£/, přidanéío do lázně na konci křivky koncen-trace - odezva. Zpočátku se tkáně iniciují carbacholem /10
Mff/ a pak se 60 minut, stabilizují k zajištění životnosti tká-ně. Po zaznamenání maximální odezvy na počáteční iniciaci car-bacholem se tkáně promyjí a Znova se stabilizují po dobu 60 mi-nut; před započetím zkušebního protokolu. - 26 -
Stanovení EC^-θ a procenta inhibice
Hodnocení vlivu nových inhibitorů 5—lipoxygenasy při.
Schul t z -Dal o vě reakci, se provádí tak, že se. každá sloučeninainkubuje s tkání po dobu 30 minut přeď nastartování« křivek*Přidá se pojidlo /DMSO/ ďo párových kontroních tkání. Pyrilamin/1 0 yUJJ/ se přidá do všech lázní v této chvíli k blokování působení uvolněného histaminu.Získaná odezva koncentrace an-t i genu 30 ng/ml se zaznamenává v; nepřítomnosti a v přítomnosti,drogy podle vynálezu a pro každou dvojici tkání se vypočteprocentová inhibice. Hodnoty IC^q se stanoví lineární regresí.
Používá se křivky odezvy na LT nebo earbachol ke stanove-ní specificity činidla jakožto inhibitoru 5-lipoxygenasy. Přitěchto zkouškách se zkoušené sloučenina obecného vzorce I in-kubujé, jak shora uvedeno. Hodnoty EC^q, které znamenají molár-ní koncentraci agonistu, potřebné k. navození 50 % maximální o-dezvy, se stanové lineární geresí. Rozdíly EC^q v přítomnostinebo v nepřítomnosti zkoušené sloučeniny obecného vzorce I seanalyzují Studentovým t-testem.ys hodnotou P menši než 0,05se považují jako významné.
Studie in vivo
Sameček morčete Hartley /o hmotnosti 350 až 500 g/ pasiv-· *ně senzitizovaný proti ovalbuminu i.p. podáním 0,3 ml antise-ra 2 dny před zkouškou se používá při pokusech. Připraví sehyperimarni sérum z aktivně senzitizovaného samečka morčete,kondicionovaného 2 mg ovalbuminu v 50% kompletním Erenndově .aďjuvantu i.p. den 1 a den 5. Ve dnu 21 se morčata zabijí asérum se shromáždí a uloží při teplotě -20 °C. V den zkoušky se pasivně senzitizované morčata anestetizují 35 až 40 mg/kg i.p. podáním natriumpentobarbitalu. Pravá krční žíla^se ka-nyluje trubičkou Tygon /o.d. 03/ spojenou s injekční stříkač-kou pro podání zvolené drogy podle vynálezu. Měří se krevnítlak měřičem tlaku Statham spojeným se sondou Tygon, umístě-nou v levé hrdelní tepně. Průdušnice se kanuluje a každémuzvířetijse dodává vzduch Harvardovým respirátorem pro hlodav-ce, přivádějícím objemově 1 ml/100 g tělesné hmotnosti přimíře 60 nádechů ze minutu. Podá se sukeinylcholin /5 mg/kg/ i.v. k potlačení spontánního dýchání. Měří se vnitroprůduš- - 27 - nicový tlak, index celkové plicní odolnosti Stathamovým měři-čem tlaku, spojeným s T trubičkou průdušnicové kanyly. Vý-stupní signál měřiče tlaku se přenáší na obrazovku polygra-fu Grass- Tělesná teplota se udržuje na normální výši iso-termální poduškou Deltaphase. Před operativním zákrokem semorčeti podá zkoušená sloučenina nebo nosič; /PSG 400/orální sondou nebo OA a stanovuje se čas po orálním podání.Mordata se předem ošetří i.v. pyrilaminem /5 mg/kg, propra-nololem./1 mg/kg/ a indomethacinem 10 mg/kg/ 5 minut před.před podáním ovalbuminu /0A£ Ovalbuminem navozený vzrůsttlaku· v průdušnici se vyjadřuje jako procento maximálníhotlaku? získaného při zasvorkování průdušnice hemistatem» Kestanovení vlivu každé drogy podle vynálezu se vypočítáváprocento inhibice se zřetelem na nosič a na každou drogu,použitcu pro ošetření morčat se zřetelem na každou zkouše-nou koncentraci.
Tabulka IIInhibice 5-LO
In vitro ICB 1 y-uM 2,10 30 mg/kg, P.o78 2 1,00 50 3 0,60 30a 4 0,39 81 5 1,2Ů 76 6 0,62 75 T 2,40 93 8 1,80 51 9 1 ,00 93 Poznámka: a znamená dávku 10 mg/kg 2 h
Popis a příklady vynález toliko objasňují a jsou přirozeně možné různé modifikace, spadající do rozsahu patentovýchnároků.
Průmyslová využitelnost Účinné látky inhibující 5-lipoxygenasu.
Claims (6)
- /1/------ "IJtfd ΑΛ3Γ90VλΖ3ΐγΝΛ,'. Odd avgn kde znamená K? atom vodíku: nebo atom halogenu ®X atom fluoru nebo chloru a Z 6 ΛΙ 7jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 2. N-Hydrozy*N-^5-/72-/halogenf‘enylthio-7fenyl-7prop«-2-enyl_7moč ovina podle nároku 1 obecného vzorce I, kterou jeN'-hydroxy-N-/~3-/’2-/4-fluorfenylthio/-6-fluorfenyl_7prop-2- -eny l„.7mo^ ovina, N-hydroxy-N-/73-/“2-/4-fluorfenylthio/-5-fluorfenyl_7prop-2-enyl__7moč ovina, N-hydroxy-N-/’“3r-/*2-/4-fluorfenylthio/-4-fluorfenyl—7prop-2-enyl^močovina, N-hydroxy-N-/7*’3-J/”2-/4-chlorfenylthio/-6-fluorfenyl-i7prop-2-enyl_7močovina, N-hydroxy-N-/*3-/^*2-/4-chlorfenylthio/fenyl_7prop-2-enyl-7- močovina, N-hydroxy-N-/"3-/“2-/4-fluorfenylthio/-3-fluorfenyl_7prop-2-enyl—7močovina, N-hydroxy-N-^"'3-^*2-/4-chlorfenylthio/-3-fluorfenyl_7prop-2-enyl_7moč ovina, - 29 - N-hydroxy-Π-/“3 -/’ 2-/4-fluorfenylthi o/f enyl__7pr op-2-eny 1_7-moδovina a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 3. farmaceutický prostředek, inhibující 5-lipoxygenaau,vyznačující se tím, že obsahuje;jako účinnoulátku sloučeninu obecného vzorce 1 podle nároku 1 a 2 spolu s jedním nebo s několika farmaceuticky vhodnými nosiči, ex-cipienty nebo ředidly.
- 4. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a 2jakožto činidla inhibujícího 5-lipoxygenasu.
- 5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a 2 použí-vaná při ošetřování astma, arthritis, alergie, zánětlivého onemocnění střev, lupenky, záchvatů, syndromu dechových obtížídospělých nebo ischemie.
- 6. Způsob přípravy 2-/”'2-/4-halogenf enyl thio/f enyl__/-4,4-dimethyloxazolinu obecného vzorce r skde znamená R1 atom vodíku nebo atom halogenu a X atom fluorunebo atom chloru, vyznačující se tím, že a/ nechává se reagovat 4-fluorthiofenyl nebo 4-chlorthiofe-nyl s alkyllithiovým činidlem s 1 až 4 atomy uhlíku v a-protickém rozpouštědle při teplotě -40 až -100 Ca b/' získaný lithiumthiolát, se nechává reagovat s 2-/2-fluor- fenyl/-4,4-dimethyloxazolinem obecného vzorce 30 -kde znamená atom vodíku nebo atom halogenu, v aprotickémrozpouštědle při teplotě 0 až 1QO °C·
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US69020491A | 1991-04-23 | 1991-04-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS119492A3 true CS119492A3 (en) | 1992-12-16 |
Family
ID=24771539
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS921194A CS119492A3 (en) | 1991-04-23 | 1992-04-17 | N-hydroxy-n-/3-/2-/halophenylthio/phenyl/prop-2-enyl/urea and apharmaceutical composition comprising thereof |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5283361A (cs) |
EP (1) | EP0510948A1 (cs) |
JP (1) | JPH05117227A (cs) |
KR (1) | KR920019740A (cs) |
CN (1) | CN1066062A (cs) |
AU (1) | AU638641B2 (cs) |
BR (1) | BR9201452A (cs) |
CA (1) | CA2066508A1 (cs) |
CS (1) | CS119492A3 (cs) |
FI (1) | FI921786A7 (cs) |
HU (1) | HUT62557A (cs) |
IE (1) | IE921279A1 (cs) |
IL (1) | IL101625A0 (cs) |
MX (1) | MX9201808A (cs) |
NO (1) | NO921530L (cs) |
TW (1) | TW199141B (cs) |
ZA (1) | ZA922873B (cs) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05294921A (ja) * | 1992-04-17 | 1993-11-09 | Pfizer Pharmaceut Co Ltd | 新規なフェニル置換シクロアルキル尿素誘導体および組成物 |
WO1995017379A1 (en) * | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Pfizer Inc. | Phenylthiophenyl cycloalkenyl hydroxyureas as lipoxygenase inhibitors |
US5891460A (en) * | 1995-06-07 | 1999-04-06 | University Of Southern California University Park Campus | Method for reducing or preventing post-surgical adhesion formation using ketotifen and analogs thereof |
JP3929140B2 (ja) | 1997-10-27 | 2007-06-13 | 日本碍子株式会社 | 耐蝕性部材およびその製造方法 |
RU2624506C2 (ru) | 2009-04-29 | 2017-07-04 | АМАРИН КОРПОРЕЙШН ПиЭлСи | Фармацевтические композиции, содержащие ера и сердечно-сосудистое средство, и способы их применения |
CN102659637B (zh) * | 2012-05-21 | 2014-05-14 | 上海大学 | 一种制备双羟基脲的新方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK117986A (da) * | 1985-03-16 | 1986-09-17 | Wellcome Found | Arylderivater, fremgangsmaader til deres fremstilling og deres anvendelse |
US5185363A (en) * | 1986-04-25 | 1993-02-09 | Abbott Laboratories | Urea based lipoxygenase inhibiting compounds |
GB8619593D0 (en) * | 1986-08-12 | 1986-09-24 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
DE3882732T2 (de) * | 1987-02-10 | 1993-12-02 | Abbott Lab | Indol, Benzofuran, Benzothiophen enthaltende, Lipoxygenase hemmende Verbindungen. |
CA2009201A1 (en) * | 1989-02-03 | 1990-08-03 | William Paul Jackson | Anti-inflammatory aryl derivatives |
EP0588785A1 (en) * | 1989-03-30 | 1994-03-30 | Abbott Laboratories | Urea based lipoxygenase inhibiting compounds |
US5130485A (en) * | 1991-04-23 | 1992-07-14 | Eli Lilly And Company | N-hydroxy-N-(3-(2-substituted phenyl)prop-2-enyl)ureas and thioureas useful as 5-lipoxygenase inhibiting agents |
-
1992
- 1992-04-08 US US07/865,005 patent/US5283361A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-16 IL IL101625A patent/IL101625A0/xx unknown
- 1992-04-17 CS CS921194A patent/CS119492A3/cs unknown
- 1992-04-17 TW TW081103011A patent/TW199141B/zh active
- 1992-04-20 BR BR929201452A patent/BR9201452A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-20 MX MX9201808A patent/MX9201808A/es unknown
- 1992-04-21 CA CA002066508A patent/CA2066508A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-21 KR KR1019920006703A patent/KR920019740A/ko not_active Withdrawn
- 1992-04-21 ZA ZA922873A patent/ZA922873B/xx unknown
- 1992-04-21 AU AU15009/92A patent/AU638641B2/en not_active Ceased
- 1992-04-21 NO NO92921530A patent/NO921530L/no unknown
- 1992-04-22 IE IE127992A patent/IE921279A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-04-22 JP JP4102841A patent/JPH05117227A/ja not_active Withdrawn
- 1992-04-22 EP EP92303615A patent/EP0510948A1/en not_active Ceased
- 1992-04-22 CN CN92102892A patent/CN1066062A/zh active Pending
- 1992-04-22 HU HU9201343A patent/HUT62557A/hu unknown
- 1992-04-22 FI FI921786A patent/FI921786A7/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU638641B2 (en) | 1993-07-01 |
HU9201343D0 (en) | 1992-07-28 |
ZA922873B (en) | 1993-10-21 |
BR9201452A (pt) | 1992-12-01 |
TW199141B (cs) | 1993-02-01 |
NO921530D0 (no) | 1992-04-21 |
CN1066062A (zh) | 1992-11-11 |
KR920019740A (ko) | 1992-11-19 |
IL101625A0 (en) | 1992-12-30 |
CA2066508A1 (en) | 1992-10-24 |
FI921786A7 (fi) | 1992-10-24 |
HUT62557A (en) | 1993-05-28 |
US5283361A (en) | 1994-02-01 |
IE921279A1 (en) | 1992-11-04 |
MX9201808A (es) | 1994-05-31 |
NO921530L (no) | 1992-10-26 |
AU1500992A (en) | 1992-10-29 |
FI921786A0 (fi) | 1992-04-22 |
EP0510948A1 (en) | 1992-10-28 |
JPH05117227A (ja) | 1993-05-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1414788A1 (en) | Naphthylurea and naphthylacetamide derivatives as vanilloid receptor 1 (vr1) antagonists | |
JPH08508741A (ja) | 虚血および関連疾患の処置におけるヘテロ環誘導体類 | |
JPH0637443B2 (ja) | 1−フェニル−3−ナフタレニルオキシプロパンアミン類 | |
US6107328A (en) | Use of 5HT1B receptor antagonist for the treatment of vascular disease | |
CZ397598A3 (cs) | Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
JP4492848B2 (ja) | 2環性化合物 | |
JPS6051138A (ja) | ロイコトリエン拮抗物質 | |
US4341793A (en) | Secondary amines and their use in pharmaceutical compositions | |
IE58352B1 (en) | Benzocycloalkane derivatives | |
CS119492A3 (en) | N-hydroxy-n-/3-/2-/halophenylthio/phenyl/prop-2-enyl/urea and apharmaceutical composition comprising thereof | |
CZ159893A3 (en) | Derivatives of 1,4-benzodioxan, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
US4255575A (en) | 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoic acid derivatives | |
AU647911B2 (en) | N-hydroxy-N-{3-(2-substituted phenyl)prop-2-enyl} ureas and thioureas, compositions thereof and methods of use | |
US4876282A (en) | 1-Phenylalkylamines as selective serotonin uptake inhibitors | |
US4562199A (en) | Imidazole derivatives, compositions and use | |
US5354769A (en) | Benzofuranylimidazole derivatives and therapeutical compositions containing the same | |
US4764521A (en) | Leukotriene antagonists and a method of use there as | |
SU1600627A3 (ru) | Способ получени 2-замещенных 1-нафтолов | |
EP0106060B1 (en) | Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations | |
CZ453699A3 (cs) | Způsob a meziprodukty pro přípravu inhibitorů 5-lipoxygenasy | |
EP0034752B1 (en) | Phenoxyalkane derivative and processes for preparing same | |
JP3269658B2 (ja) | フェノール誘導体 | |
GB2126218A (en) | Imidazoles | |
JPS63290852A (ja) | 化合物 | |
JPH0217548B2 (cs) |