PT82200B - Processo para a preparacao de novos derivados do acido hidroxamico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados do acido hidroxamico e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se aos processos de preparaçao de certos compostos, derivados arilo do acido hi droxamico, composiçoes que os contem e a sua utilizaÇao em me a* dicina e em outras aplicações.
A*
Uma classe de agentes definidos na descrição da patente Europeia n2 EP 0 055 418 sao aqui descritos como inibidores usuais das enzimas hipoxogenase e ciclo-oxigenase do metabolismo do ácido araquidónico dos mamíferos e verificou-se que exibem actividades anti-inflamatárias e correlacionadas. Outros compostos que tem sido descritos como inibidores de hipoxigenase e/ou da ciclo-oxigenase incluem certos deriva dos naftiloxi (por exemplo como descrito na descrição da patente americana n2 3 74o 437 ou em Proc. Ann. Symp. Inst. Basic Med. Sei. Royal College of Surgeons of England, Outubro 1982, pp 263-274). Compostos descritos na áltima referencia incluem os compostos conhecidos como nafazatrom.
N
Verificamos agora que inesperadamente, sujeitos à condição (explícita e implícita) expressa abaixo» os com postos da fórmula (I) como definido abaixo» sao inibidores particularmente vantajosos dos enzimas hipoxigenase e/ou ciclo genase e tem úteis propriedades médicas profiláticas e teraA **Λ peuticas, bem como determinados usos nao médicos.
A definição da fórmula (i)
Ar-(L-Ar') -(X),-(Y) -Q(I)
Q K P e entãoί
Λ»***
K» p e q sao independentemente 0 ou 1, com a condição de quando K for 1 então p deve ser também 1J
Ar representa!
i) naftilo, tetrahidronaftilo ou piridilo» qualquer dos quais ê opcionalmente substituido por um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre alquilo C^-C^ (que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogéneo) alcoxi C^-C^, halo» nitro, amino, car boxi, alcoxicarbonilo C^-C^ e hidroxi, ou ii) fenilo opcionalmente substituido por um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre fenilo (opcionalmente substituido por um ou mais substituintes independentemente seleccionados especificados como substi tuintes opcionais em (i) acima) e dos substituintes opcio nais em (i) atrás}
L ê seleccionado de -(CH_) -(onde r ê 1-4), -0-, -CH_0-,
CH S-, —OCH —, —CONH-, -NHCO-, -C0- e -CH NH-» e
2 2
Ar· representa fenileno ou tienileno, qualquer dos quais pode ser opcionalmente substituido por um ou mais substituintes independentemente seleccionados dos especificados como substituintes opcionais na definição (i) de ArJ
X representa oxigénio, enxofre ou carbonilo, com a condição de pelo menos um átomo separar o grupo carbonilo referido
de qualquer grupo carbonilo em Q como definido a seguir;
é alquileno C^-C^q ou alquenileno representa uma parte nao cíclica de fórmula 1
OR z
N \ 2
R em que R^ é independentemente seleccionado de entre hidrogénio, alquilo C —C., grupos como definidos para Ar acima e gru ** o o” pos de fórmula -COR - na qual R^ ê seleccionada de entre alquilo C.-C< (opcionalmente substituído por um grupo carboxi 1 * 45 ou alcoxicarbonilo C-C. ) e grupos de fórmula -N(R )lrnaqual 4 1*
R 6 hidrogénio ou alquilo C^-C^ alquilo C^-C^ ou fenil opcionalmente mais substituintes independentemente ficados como substituintes opcionais e R ê seleccionado de entre hidrogénio, alquilo C^-C^, amino, alquilamino C^-C^, dialquilamino C^— , cicloalquilamino C^—
-C_,, cicloalquilo (alquilo C^-C^) amino, anilino, N-alquilamino C^-C^ ® na condição de:
e representa hidrogénio, substituído por um ou seleccionados dos especi na definição (i) de Ar,
7 grupos como definidos para Ar acima} for 1 e p for 1, Ar for fenil ou naftil, substituído por um ou mais substituintes quando q for 0, K for opcionalmente mo especificado na definição (i) de Ar e X for oxigénio ou xofre (no caso de X ser 1), Y for alquileno e representar a parte nao-cíclica referida como definido anteriormen te na qual um ou ce en então o outro
2 dos R e R for hidrogénio ou alquilo C^-C^
I 2 *** λ / dos R e R nao e hidrogénio nem alquilo C^—
As vantagens inesperadas que se verificaram nos compostos de fórmula (i) e nos seus sais sao seleccionadas de uma ou mais das abaixo indicadas, nomeadamente: surpreendentemente alta potência, surpreendente eficácia oral, . surpreendente eficacia por inalaçao e surpreendentemente lon—
- 3 ÍI.
ga duraçao de acçao. Deverá considerar-se que nao se reivindi cam os compostos da fórmula (i) e os seus sais, os processos para a sua preparaçao> as composiçoes que os contem e o seu uso, que nao sejam novos tendo em consideração as seguintes referências:
Descrição de patentes:
EP 0 161 939 A
GB 1 226 344 GB 1 427 114
GB 1 278 739 GB 1 437 783
GB 1 315 830 GB 1 444 492
GB 1 382 996 GB 2 047 234 A
GB 1 396 726
US 3 600 437 US 3 972 934
us 3 821 289 us 3 978 116
US 3 890 377
JP 57035543 JP 57062239
b) Referências bibliográficas:
Tetrahedron 1970 26 (23) 5653-64
Fur. J. Med. Chem. Cgimica. Therapeutica 1975 10 (2) 125-128
Fur. J. Med. Chem. Chimica. Therapeutica 1970 13 (2) 211-13 J. Chem. Eng. Data 19θ5 30 237-9
Chem. Biol. Hydroxamic Acids /Proc. Int. Symp._7 1981, 51-62
Arzneim. Forsch. 1978 28 (11) 2087—92
W A/
Então, por exemplo, a descrição da patente Eu ropeia n2 0 161 939 A descreve uma espécie de compostos que se alega serem inibidores anti-alêrgicos e anti-asséticos de delta-5 hipoxigenase. Esta espécie inclui compostos de férmula (I) como anteriormente definidos os quais entre outros,sao • excluídos pela condição de:
- 4 quando Q representar a parte nao-clclica referida, como anteriormente definida,
2 quando R for hidrogénio ou alquilo C^-C^ e R for fenil opcionalmente substituido por um simples substituinte se leccionado de entre alquilo alcoxi C^-C^ e fenil opcionalmente substituido por um ou mais substi— tuintes independentemente seleccionados de entre os es pecificados como substituintes opcionais na definição (i) de Ar, então pelo menos um dos K e p deve ser 1, e quando K for 0 e p for 1, Y deve ser alquenileno Cj“c^q·
A descrição da patente americana 3 600 437 descreve uma espécie de compostos referidos por serem agentes anti-inflamatórios analgésicos e anti-pirêticos.
A descrição da patente americana anteriormente referida 3 600 437 também descreve entre outros o composto ácido 2-(3-fenoxifenil)propionohidroxâmico.
Nesta descrição, a nao ser que se indique em contrário, alquilo ou partes contendo alquilo (tais como alquileno ou alcoxi) podem ser lineares ou ramificados. Alquilo de 1-4 átomos de carbono quer sozinho quer pertencendo a outra parte compreende metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo e jt-butilo.
Para uso em medicina, os sais dos compostos de fórmula (1) sao aqueles que sao fisiologicamente aceitaveis. Contudo, sais nao fisiologicamente aceitáveis estão incluidos no âmbito da presente invenção quer para uso em aplicaçoes nao medicinais tais como as descritas adiante quer para serem usadas na preparaçao de compostos de fórmula (I) e seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Quando Ar representa naftilo opcionalmente substituido, este pode representar naft-l-ilo ou naft-2-ilo,
embora se prefira geralmente o último.
Quando Ar representa tetrahidronaftilo» prepa ram-se os 5 j 6»7 >8-tetrahidronaft-1- e -2-ilo» especialmente -2-ilo.
Quando Ar representa piridil opcionalmente substituído» preferem-se os pirid-2-ilo e pirid-4-ilo.
Quando q 6 1 e Ar’ representa fenileno opcionalmente substituído» -L- e -(X).^- sao de preferencia metaou para-substituidos relativos um ao outro no anel fenilo.
Quando q έ 1 e Ar’ representa trienileno subs tituido opcionalmente» -L— é —(X)^- estão de preferencia liga dos nas posiçoes 1- e 5- do anel fenileno.
Uma sub-classe dos compostos de fórmula (I) preferidos compreende aqueles em que q 6 0 e p é 1}
Ar representa naftilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados dos definidos na definição (1) de Ar»
X (no caso de K. ser 1) ê oxigénio} e
Q 6 a parte nao cíclica referida como anteriormente definida na qual nêO»mêleR é alquilo C^—e seus sais.
Um grupo de compostos e sais especialmente pre ferido dentro da última sub-classe definida compreende aqueles em que R ê hidrogénio e R ê metilo. Este grupo inclui
- ** compostos e sais em que Ar é nao substituído.
** * q e p sao 1 e K ê 0.
Outra sub-classe preferida de compostos de fór ’ mula (l) compreende aqueles compostos em que Ar representa fe • nil opcionalmente substituído por um ou mais substituintes in
dependentemente seleccionado dos definidos na definição (ii) de Ar j
L ê -0- ou -CHO-J &
Ar’ é fenileno opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionado de entre os definidos na definição i) de ArJ e
Q é uma parte nao cíclica como definido anteriormentej e os seus sais.
Um grupo de compostos e sais especialmente pre ferido dentro da última sub-classe definida compreende aqueles em que Ar e Ar* sao substituídos por um ou dois átomos de flúor ou sao ambos nao substituídos, e R é alquilo Cj—C^,par ticularmente metilo. Deste grupo, preferem-se as substituições relativas meta- ou para- de L e -(X)^-.
Incluídos na classe geral dos compostos de fúr mula (I) e os seus sais estão os seguintes que podemos reivin
dicar (i) separadamente, nomeadamente aqueles em que:
K ê 1 e X representa oxigénioj
(ii) K é 1 e X representa enxofre}
(iii) q ê 0}
(iv) q é 1J
(v) q é 1 e -L- ê seleccionado de -0-, -CH^O-, -CHgS· —NHCO e C0}
(vi) Ar’ é opcionalmente substituído por fenileno}
(vii) Ar’ ê opcionalmente substituído por tienileno}
(viii) A é opcionalmente substituído por naftil}
(ix) Ar é opcionalmente substituído por tetrahinaftil
(x) Ar é opcionaimente substituído por piridil;
(xi) K ê o;
(xii) p é o;
(xixi) p é 1 e Y é alquileno C-^qí
(xiv) p ê 1 e Y e aiquenileno Cj“”Cio’
(xv) quaiquer dois ou mais de (i) a (xiv) combinados,
dição de a combinação ser compatível com as condições
contidas na fórmula (I) como anteriormente definido.
Compostos preferidos da fórmula (i) incluem o ácido N-(3-fenoxicinamil)acetohidroxâmico, o ácido N-(4-benzi loxibenzil)acetohidroxâmicoj o ácido N-/2-(5>6,7s8-tetrahidro -2-naftiloxi)etil/acetohidroxâmico e o ácido N-(5»6,7»8-tetra hidro-2-naftilalil) acetohidroxámico. Sais dos últimos compos tos também sao preferidos.
xemplos de outros compostos de fórmula (i) e seus sais incluem os abaixo descriminados:
ácido N-/l-(4-bifenilil)etil7hidroxâmico ácido N-/2-(2-Flúor-4-bifenilil)propil/acetohidroxámico ácido N-/2-(4-bifenililoxi)etil7acetohidroxâmico ácido N-/2-(4-bifenililoxi)eti17isobutirohidroxâmico ácido N-/3-(4-bifenililoxi)propi17a cetohidroxâmico ácido N-/3-(5>6j7,8-tetrahidro-l-(ou 2-)naftoxi)propil7acetohidroxâmico ácido Ν-/δ-(5>6^jô-tetrahidro-líou 2-)naftoxi)hexil7acetohidroxâmico ácido N-/2—(5»6,7,8-tetrahidro-l-(ou 2-)naftoxi)etil7isobutirohidroxâmico.
ácido N-/3-(5>6,7?8-tetrahidro-l-(ou 2-)naftil)propil/acetohi droxâmico ácido Ν-/5-(5»6,7»8-tetrahidro-1-(ou 2—)naftil)pentil7acetohi droxâmico ácido N-/3-(5>6»7,8-tetrahidro-l-(ou 2-)naftil)propil7isobuti rohidroxâmico ácido N-/2-(2-naftiloxi)eti17benzohidroxâmico ácido N-/1-(4-benziloxi-2-hidroxifenil)eti17acetohidroxâmico ácido N-(2-benziloxibenzil)acetohidroxâmico, óleo viscoso ácido N-/5-(1-naftilmetoxi)benzil7acetohidroxâmico ácido N-(3-fenoxibenzil)acetohidroxámico ácido N-(3-benziloxibenzil)acetohidroxâlico ácido N-/1-(4-bifenilil)etil7acetohidroxâmico ácido N-(4-bifenililmetil)acetohidroxâmico
ácido N-/4-(2-naft i Ime t oxi)benzi17a cetohidroxâmico á c i do N-(4-fenoxi b enzi1)a cetohi droxâmi co ácido N—(4-benziloxibenzi1)pivalohidroxâmico ácido N-(4-benziloxibenzil)2-metilpropanohidroxâmico ácido N-(^-fenilcarbamoilbenzilíacetohidroxâmico ácido N-/”(2')4,-difluor-4-bifenilil)metil7acetohidroxâmico ácido N-/l-(2* )4,-difláor-4-bifenilil)etil/-2)2-dimetilpropanohi droxâmi co ácido N-/4-(4-bifenilmetoxi)benzi17acetohidroxâmico ácido N-/?-(2)4-difluorbenziloxi)benzil7acetohidroxâmico ácido N-/5-(2,4-difluorbenziloxi)benzil7pivalohidroxâmico ácido N-/5)6)7,8~tetrahidro-2-naftil)metil7acetohidroxâmico ácido N-/2-(5 »6)7)8-tetrahidro-2—naftiloxi)etil7pivalohidro— xâmico ácido N—(5)6)7)8-tetrahidro—2—naftilalilJpivalohidroxâmico ácido N-(5)6)7)8-tetrahidro-2-naftilmetil)pivalohidroxâmico ácido N-/2-(2·)4'-difluor-4-bifenilil)etilacetohidroxâmico ácido N-(4-isobutilbenzil)acetohidroxâmico ácido N-/1-(4-bifeni1)eti17pivalohidroxâmico ácido N— /“(4-bifenilil)metil7pivalohidroxâmico l-hidroxi-l-/2- ( 2-naftiloxi )etil/—3-fenilureia
N-(4-faenziloxibenzi1-N-hidroxi-N-metilureia ácido N-(4-benziIoxibenzil)-0-metilcarbamoilacetohidroxâmico
N-/2-(2-Naftiltio)etil7-N-(fenilcarbamoiloxi)acetamida ácido N-/4-(benziloxibenzil)-0-(metilcarbamoil) pivalohidroxâmico ácido N-(4-benziloxibenzil)-£-(2)2-dimetiletil)carbamoilaceto hidroxâmico
N-(4-benziloxibenzil)-N-(t-butiIcarboniloxi)acetamida ácido 3-/N-(4-benziloxibenzil)acetamido-oxi-carbonil/propanoico ácido N-/3-(4-benziloxifenil)prop-2-enil/acetohidroxâmico ácido N—(3-fenoxicinami1)acetohidroxâmico ácido N—/2-(4-bifenilil)etil7acetohidroxâmico ácido N-/3-(4-benziloxifenil)prop-2-enil7acetohidroxâmico ácido N-/4-(2-piridil)benzil7acetohidroxâmico ácido N-/4-(2)4-difluorfenoximetil)benzil7acetohidroxâmico
ácido N-/5-( 2-piridiloxi )bBnzil7acetohidroxâmico ácido N-(5-fenoxim et i1-2-1 i eniImet i1)a cet ohidroxâmico ácido N-/3-(4-flúor-3-fenoxifenil)prop-2-enil/acetohidroxâmico ácido Ν-/Ϊ- (benziltio )benzil7acetohidroxámico ácido N—/3-(2—piridiloxi)benzil7acetohidroxâmico N-/3-(4-flúor-3-fenoxifenil)prop-2-eni17-N-hidroxi-N'metilureia
N-/3-(4-flúor-3- fenoxifenil)prop-2-enil/-N-hidroxi-N' -t-butil ureia
N-/3-(4-flúor-3-fenoxi feni1) prop-2-enil/-N-hi droxi-N' - ci clohexilureia
N-/3-(4-flúor-3“fenoxi fenil)prop-2-eni17-N-hidroxi-N’-feni1ureia
N-(bifenil)-4-ilmetil)-N-hidroxi-N'-metilureia N-(bifenil-4-ilmetil)-N-hidroxi-N'-t-butilureia N-(bifenil-4-il-metil)-N-hidroxi—Ν' —ciclohexilureia N-(bifenil)-4-il-metil)-N-hidroxi-N'-fenilureia N-hidroxi—N”—metil—N—/3-(2—piridiloxi)benzil7ureia ácido 3(2-piridiloxi)prop-2-enolhidroxâmico ácido N-(2-(4-(2-piridilmetoxi)fenoxi)etil)acetohidroxâmico ácido N-(2-(3-(2-piridilmetoxi)fenoxi)etil)acetohidroxâmico ácido N-(2-(4-(benziloxi)fenoxi)etil)acetohidroxâmico N-(4-flúor-2-fenoxi feni1)meti1)-N-hi droxi-N’-met ilureia N-(4-flúor-3-fenoxifenil)metil)-N-hidroxi-N’-fenilureia N-(3-bifenil-4-il)prop-2-enil)-N-hidroxi-N'-metilureia N-(3-bifenil-5-il)-prop-2-eni1)-N-hidroxi-N'-fenilureia N-((4-benziloxifenil)metil)-N-hidroxiureia
N-((4-benziloxifenil)metil)-N-hidroxi-N'-metilureia ácido N-(4-(4-hidroxibenziloxi)benzil)acetohidroxâmico ácido N-(4-(piridilmetoxi)metil)acetohidroxâmico
Outros exemplos de compostos da fúrmula (I) incluem cada um dos compostos específicos listados a seguir· ácido N-/3-(Ar)-2-propenil7acetohidroxâmico ácido N-/3-(Ar)-2-propenil7isobutirohidroxâmico em que Ar representa
i) l(ou 2)-naftilo ii) 4-isobutilfenilo iii) 4-bifenilo iv) 2(ou 3 ou 4)-benziloxifenilo
v) fenilo ou vi) 4-metilfenilo
Deve notar-se que qualquer dos compostos da lista anterior é reivindicado isoladamente ou com um ou mais dos outros como constituindo um aspecto preferido da presente invenção.
Sujeito a quaisquer limitações expressamente implícitas aqui, a presente invenção também proporciona qualquer composto de fórmula (I) (como anteriormente definida) ou o seu sal fisiologicamente aceitável para uso como um inibidor das enzimas lipoxigenase e/ou ciclooxigenase do metabolis mo dos ácidos araquidómicos dos mamíferos, por métodos de ini biçao de tais enzimas por administraçao a um mamífero de quan tidades de inibição de uma lipoxigenase e/ou ciclo-oxigenase (como apropriado) de quaisquer dos tais compostos ou sais, e para uso de quaisquer de tais compostos ou sais no fabrico de agentes inibidores lipoxigenase e/ou ciclo-oxigenase (como adequado ).
Além disso, e também sujeito a quaisquer limi taçoes aqui expressas ou implícitas, a presente invenção também proporciona quaisquer compostos de fórmula (i) (como ante riormente definida ou um seu sal fisiologicamente aceitável, para uso como um agente medicinal terapêutico e/ou profilático, por métodos de tratamento medicinal terapêutico e/ou profilático pela administraçao a um mamífero de uma quantidade efectiva medicinalmente terapêutica e/ou profilática (comoÊr adequado) de quaisquer de tais compostos ou sais e para uso de quaisquer de tais compostos ou sais na manufactura de agentes medicinais terapêuticos e/ou propilêticos (como adequados)·
As espécies de profilaxia e terapêutica medi—
cinais pertinentes para o que se disse e por isso nesse senti A# A>
do compreendendo parte da presente invenção, sao elaboradas por meio de exemplos nos paragrafos seguintes que nao tem intenção de contribuir qualquer espécie de limitaçao ao âmbito ai destes aspectos da invenção referida. Em virtude das suas pro priedades inibidoras da hipoxigenase, os compostos e sais referidos aplicam-se ao tratamento e/ou profilaxia de qualquer condição em que um inibidor da hipoxigenase e indicado, especialmente em condiçoes espasmogênicas e alérgicas e tumores.
Em virtude das suas propriedades inibidoras da ciclo-oxigenase, os compostos e sais referidos aplicam-se no tratamento e/ou profilaxia de quaisquer condiçoes em que um inibidor dual da hipoxigenase ciclo-oxigenase ê indicado,
Al Al especialmente condiçoes envolvendo agregaçao de plaquetas san guineas ou inflamaçao. No caso da inflamaçao, os compostos e sais sao particularmente adequados para o tratamento e/ou pro /W Λ» filaxia das condiçoes associadas a infiltração de leucócitos nos tecidos inflamados.
Ao determinar quando um inibidor da lipoxige— nase, ciclo-oxigenase ou dual hipoxigenase ciclo-oxigenase ê
Al indicado, evidentemente entre outras, a condição particular
Al Al Al em questão e a sua precisão deve ser tomada em consideração a esta determinação fica enfim à discrição do médico assistente.
Exemplos das condiçoes espamogÓnicas sao as que envolvem tecidos musculares lisos, especialmente constrições do músculo liso de ventilação tal como asma intrúseca (incluindo asma intj^íseca ou bronquica e asma cardíaca), bron quite e constrição do musculo liso arterial tal como o espasmo coronário (incluindo o associado ao enfarte miocárdio, o qual pode ou nao conduzir a falha do ventrículo esquerdo resultante em asma cardíaca) e espasmo cerebral ou ”colapso”. Outros exemplos incluem doenças do intestino causadas por con traçao anormal do músculo do cúlon tal como pode ser designado por ,síndroma do intestino irritável”, colon espasmódico”
ou colite da mucosa”, Exemplos das condiçoes alérgicas referidas sao a asma extrínseca (para a qual se verificou que os referidos compostos e sais sao particularmente adequados como agentes anti-asmáticos), doenças alérgicas da pele tais como eczema com uma origem alérgica total ou parcial, doenças alér gicas do intestino (incluindo a doença do celíaco) e condições alérgicas dos olhos tais como febre dos fenos que pode adicionalmente ou alternadamente afectar o trato respiratório superior) e conjuntivites alérgicas.
Exemplos dos tumores referidos sao os neoglas mas da pele, os benignos e os malignos.
Exemplos das condiçoes dolorosas e piréticas referidas incluem a febre associada a infecçoes, traumatismos e ferimentos, doenças malignas e doenças que afectam o sistema imunológico (incluindo doenças anti-imunológicas).
Exemplos das condiçoes referidas envolvendo agregaçao das plaquetas sanguíneas sao as que resultam de trom boses, incluindo colapsos que têm uma origem trombótica total ou parcial, tromboses coronárias, flebites e flebotromboses (sendo possivelmente as duas últimas condiçoes também associadas a inflamaçao).
Exemplos das condiçoes referidas envolvendo
AT A» A* A» inflamaçao sao condiçoes inflamatórias dos pulmões, articulaAZ A# çao , olhos, intestinos, pele e coraçao.
Condiçoes inflamatórias dos pulmões que podem assim ser tratadas e/ou evitadas incluem asma e bronquite (vide supra) e fibrosa cística (que pode também ou alternadamente envolver tecidos dos intestinos ou outros).
Condiçoes inflamatórias das articulações que podem assim ser tratadas e/ou evitadas incluem artrite reumática, espondilose reumática, osteartrite, artrite gotosa e ou
tras condiçoes artríticas. Condiçoes inflamatórias dos olhos que podem assim ser tratadas e/ou prevenidas incluem inflamaçao da íris e conjuntivites (vide supra).
Condiçoes inflamatórias dos intestinos que po dem assim ser tratadas e/ou evitadas incluem a doença de Crohn e colites ulcerativas. Doenças inflamatórias da pele podem ser assim tratadas e/ou evitadas incluem as associadas à proliferação de células» tais como psoríase e eczema (vide-supra) e dermatites (de origem alérgica ou nao).
Condiçoes inflamatórias do coraçao que podem assim ser tratadas e/ou evitadas incluem danos dos enfartes coronários.
Outras condiçoes inflamatórias que podem assim ser tratadas e/ou evitadas incluem necroses dos tecidos com inflamações crónicas e rejeição dos tecidos que sofrem ci
A* rurgia de transplantaçao.
Verifica-se também que os compostos de fórmula (I) e os seus sais fisiologicamente aceitáveis sao agentes efectivos na profilaxia e/ou tratamento de infecções bactéria nas e fángicas, formando um aspecto novo da presente invenção.
Sabe-se da literatura que alguns compostos que sao inibidores da ciclo-oxigenase e/ou lipoxigenase podem retardar a deterioração das plantas cortadas. Então» verificou-se agora que em virtude dos seus efeitos inibidores de enzima j os compostos de fórmula (I) e seus sais podem também ser óteis para controlar o processo de crescimento e envelhecimen to das plantas. Assim» a presente invenção também proporciona compostos de fórmula (i) e seus sais para uso num método de regulaçao do crescimento, ou retardamento do envelhecimento
A» num vegetal por aplicaÇao ao referido vegetal de uma quantida de efectiva de um composto de fórmula (i) ou de um seu sal. 0 . termo envelhecimento refere-se ao processo pelo qual as plan14 -
tas se deterioram, especialmente depois de terem sido apanhadas, cortadas ou removidas de qualquer outro modo do seu meio de crescimento normal- Vegetais incluem árvores, arbustos»fio res e vegetais comestíveis e outras colheitas de alimentos.
método referido ê particularmente aplicável a flores com fins decorativos ou de exposição tais como cravos, crisântemos, margaridas» begónias, etc.. Incluem-se aqui as flores vivazes anuais e bianuais, por exemplo as que crescem de bolbos (por exemplo dálias) ou de sementes (por exemplo malmequeres). Este método é também especialmente utilizado em arvores e arbustos decorativos, por exemplo os que sao expostos quando cortados, tais como as árvores de natal.
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais podem também usar-se para preservação dos frutos colhidos.
Para uso medicinal, a quantidade requerida de um composto de fórmula (i) ou o seu sal fisiologicamente acei tável (daqui em diante referido como ingrediente activo) para alcançar um efeito terapêutico variará, claro, com o composto particular, a via de administração e o mamífero em tratamento e a perturbação ou doença particular a que diz respeito. Uma dose adequada de um composto de fórmula (i) ou um seu sal fisiologicamente aceitável para um mamífero sofrendo de, ou apa
A* rentando sofrer de quaisquer condiç oes como anteriormente des critas ê de 0,1 ^ug - 5θθ mg de base por kilograma de peso do corpo. No caso de administraçao sistémica, a dose pode estar compreendida entre 0,5 e 5θθ mg de base por kilograma de peso, estando a dosagem preferencial compreendida entre 0,5 e 50 mg/kg de peso do corpo do mamífero por exemplo 5 a 25 mg/ kg; administradas 2 a 3 vezes por dia. No caso de administraçao tópica, por exemplo na pele ou olhos, uma dose por kilograma, tipicamente cerca de 0,1 yug/kg.
No caso de dosagens orais para o tratamento ou profilaxia da constrição do músculo liso de ventilação, ou
asma ou bronquite em gerai» de qualquer causa, uma dose adequada de um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiológica mente aceitável» pode ser como especificado no parágrafo precedente» mas preferencialmente está compredida entre 1 mg e 10 mg de base por quilograma» sendo a dosagem preferida de 1 mg a 5 mg/kg de peso do corpo do mamífero» por exemplo de 1 a 2 mg/kg.
No caso de administraçao pulmonar para as indicaçoes posteriores» a dosagem deve estar compreendida entre 2 jig e 100 mg» por exemplo de 20 yug a 0,5 mg especialmente de 0,1 a 0,5 mg/kg.
Enquanto for possível a um ingrediente activo administrado sozinho, ê preferível apresentá-lo como uma formulação farmaceuticamente compreendida um composto de fórmula (I) ou um seu sal de adiçao de ácido farmacologicamente aceitável e um veículo fisiologicamente aceitável. Tais formulaΛ* çoes constituem mais um aspecto da presente invenção. Convenientemente, o ingrediente activo compreende de 0,1% a9ft9% em peso de formulação. Convenientemente, doses unitárias de uma formulação contêm entre 0,1 mg e 1 g de ingrediente activo. Para administraçao tópica, o ingrediente activo compreende de preferência de 1% a 2% em peso de uma formulação, mas o ingre diente pode compreender tanto como 10% p/p. Formulações adequadas para administraçao nasal ou oral (tais como pós auto-propulsores que dispensem as formulações anteriormente descritas) podem compreender 0,1 a 20% p/p, por exemplo 2% p/p de ingrediente activo.
As formulações para uso medicinal veterinário e humano, da presente invenção, compreendem um ingrediente ac tico em associaçao com um veículo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. 0(s) veículo(s) podem ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com outros ingredientes das formulações e nao corrosivo do reci• piente.
As formulações incluem-nos numa forma adequada para administraçao oral, pulmonar, oftálmica, rectal, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), intra-articular, tópica, nasal ou bucal.
A*
As formulações podem ser apresentadas convenientemente na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos da técnica farmacêutica. Todos os métodos apresentam o ingrediente activo em associaçao com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações sao preparadas produ zindo o ingrediente activo em associaçao uniforme e íntima com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido ou
A, ^ *** ambos, e então, se necessário, adaptar o produto a formulação desejada.
A*
Formulações da presente invenção adequadas a AZ administraçao oral podem estar na forma de unidades discretas tais como cápsulas, drageias, pastilhas ou comprimidos cada uma contendo uma quantidade pré-determinada do ingrediente activoj na forma de pós ou grânulos; na forma de uma solução ou de uma suspensão hum líquido aquoso ou num líquido nao aquosoj ou na forma de uma emulsão óleo em água ou água em óleo. 0 ingrediente activo pode também estar na forma de uma pílula grande, electuário ou pasta.
Uma pastilha pode ser fabricada por compressão ou moldagem do ingrediente activo opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Pastilhas comprimidas podem ser preparadas comprimindo, numa máquina adequada, o ingrediente activo numa forma fluída livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado como um ligante, lubrificante, diluen te inerte, activador de superfície ou um agente dispersante.
Pastilhas moldadas podem ser preparadas por moldagem, numa máquina adequada, da mistura do ingrediente • actico pulverulento com um veículo adequado humedecido com um
diluente liquido inerte.
As formulações para administraçao rectal podem estar na forma de um supositório incorporado o ingrediente activo e um veiculo tal como manteiga de coco ou de um elis ter.
Μ A*
As formulações adequadas para administraçao
A# parenterai compreendem convenientemente uma preparaçao aquosa estéril do ingrediente activo que ê de preferência isotónico com o sangue do recipiente.
A» A#
As formulações adequadas para administraçao intra-articular podem estar na forma de preparações aquosas estéreis do ingrediente activo que pode estar na forma microcristalina, por exemplo, na forma de uma suspensão microcristalina aquosa.
Formulações de liposomas ou sistemas de polímeros biodegradáveis podem também ser usados para apresentar o ingrediente activo para as administrações intra-articular e oftálmica.
. A* A»
As formulações adequadas para administraçao tópica inclui preparações líquidas ou semi-líquidas tais como linimentos, loçoes, emplastros, emulsões, óleos em água ou Ógua em óleo tais como cremes, unguentos ou pastas} ou soluN A* çoes ou suspensões tais como gotas. Por exemplo, para adminis traçao oftálmica, o ingrediente activo pode ser apresentado na forma de gotas aquosas para os olhos como, por exemplo,uma
A# A, solução de 0,1-1,0%. As formulações adequadas para administra çao à cavidade nasal ou bucal incluem pós, formulações auto-propulsoras e pulverizadas tais como aerossóis e atomozadoμ A A res. As formulações, quando dispersas, tem de preferencia um tamanho de partículas compreendido entre 0,1 a 200 ji.
Uma forma particularmente válida da composi** A ** çao farmacêutica da presente invenção, para uso na profilaxia
ou tratamento de constrição do músculo liso de ventilação, as asma ou bronquite geral, devido a qualquer causa é uma das ade quadas para administraçao pulmonar via cavidade bucal. A composição preferencial e tal que partículas tendo um diâmetro de 0,5 a 7 com maior preferência de 1 a 6 jul, contendo infW Λ, gredientes activos, sao introduzidos nos pulmões de um pacien te. Tais composiçoes estão convenientemente na forma de pos secos para administraçao a partir de um dispositivo de inalaçao de pó ou de um recipiente distribuidor de pó auto-propul— sor, por exemplo como uma composição de aerossol auto-propulsor num recipiente vedadoi de preferência os pós compreendem partículas contendo ingredientes activos, dos quais pelo menos 98% em peso têm um diâmetro maior que 0,5 /1 e pelo menos 95% em número têm um diâmetro menor que 7 /1· 0 ideal 6 pelo menos 95% em peso das partículas terem um diâmetro maior que 1 p. e pelo menos 90% em número de partículas têm um diâmetro menor que 6 jti·
As composiçoes na forma de pós secos de prefe rência incluem um diiuente de pó sólido refinado tal como o açúcar e sao conven entemente apresentados na forma de uma cá psula penetrável, por exemplo de gelatina.
«V λ*
Composiçoes auto-propulsoras da invenção po— dem ser composiçoes distribuidoras de pos ou composiçoes distribuidoras do ingrediente activo na forma de gotinhas de uma *
solução ou suspensão. Composiçoes distribuidoras de po auto-propulsoras incluem um líquido propulsor tendo um ponto de ebulição inferior a 65 F a pressão atmosférica. Geralmente o propulsor pode constituir'5θ a 99,9% p/p da composição enquan to o ingrediente activo pode constituir 0,1 a 20% p/p, por exemplo cerca de 2% p/p, da composição. 0 veiculo em tais com posiçoes pode incluir outros constituintes, em particular um líquido nao-iónico ou um agente sólido tensioactivo aniónico, ou um diiuente sólido (de preferência tendo de tamanho de par tículas da mesma ordem da das partículas do ingrediente activo) ou ambos. 0 agente sólido tensio-activo pode constituir de OjOl até 20% p/p» embora de preferência constitua menos que 1% p/p da composição.
Composiçoes auto-propulsoras em que o ingrediente activo está presente na solução compreende um ingrediente activo» um propulsor e um co-valente e vantajosamente um estabilizador anti-oxidante. Os co—solventes podem constituir 5 a 40% p/p da composição» embora de preferência menos que 20 % p/p da composição. Composiçoes da presente invenção também podem estar na forma de uma solução aquosa ou alcoálica diluí, da» opcionalmente de uma solução estéril» do ingrediente acti vo para uso num nebulizador ou atomizador» em que se usa um vapor acelerado para produzir uma mistura refinada que consis _ A/ A* te em pequenas goticulas de uma solução. Tais formaçoes usual mente contêm um agente aromatizante tal como sacarina de sédio e um óleo volátil.
A#
Um agente tampao e um agente tensio-activo po dem também ser incluídos em tal formulação que deverá também conter um conservante tal como metilhidroxibenzoato.
Outras formulações adequadas para administração nasal incluem um pá grosseiro tendo partículas do tamanho de 20 a 500 microns o qual é administrado sob a forma de uma aspiraÇao» isto é» por uma inalaçao rápida através da passagem nasal de um recipiente do pá mantido encostado ao nariz.
Além dos ingredientes mencionados» as formula çoes desta invenção podem incluir um ou mais ingredientes adi cionais tais como diluentes» tampões» agentes aromatizantes» ligantes» agentes tensio-activos» espessantes» lubrificantes» conservantes por exemplo metil» hidrobenzoato (incluindo anti -oxidantes) agentes emulsificantes e semelhantes. Quaisquer outros ingredientes terapêuticos podem compreender um ou mais dos a seguir descriminados: antibiático (ex. anti-bacteriano)» agentes anti-fángicos e anti-virais e anti-histamínicos (particularmente histaminas que actuam perifericamente). Contudo»
quando estes outros agente(s) estão também presentes, de acordo com outro aspecto da invenção, o composto de fórmula (I) ou o seu sal fisiologicamente aceitável e o(s) outro(s) agente(s), nao necessitam obrigatoriamente de estar presentes na Μ Λ forma de uma formulação farmacêutica como anteriormente defiM nida, mas meramente na de uma combinação ou de uma mistura de adiçao Intima, isto ê opcionalmente, um veículo farmacêuticamente aceitavel nao necessita de estar presente.
A combinação com anti-histamínicos é particularmente vantajosa para o uso anti-asmático. Tal anti-histamí nico pode ser seleccionado dos compostos descritos nos pedidos de Patente Europeia nS EP 0 859 959 A e EP 0 117 302 A. A quantidade e o regime de dosagem para tais anti—histamíni— cos podem ser escolhidos de qualquer dos citados nas duas ulI—
M timas descrições da Patente Europeia referidas. Especialmente preferidas sao os seguintes histamínicos! ácido (E)-3-(6-(3-pirrolidino-1-(4-tolil)prop-l-E-enil(2-piridil)propiônico e ácido (E)-3-(6-(3-pirrolidino-l-(4-tolil)prop-lE—enil)-2-piridinil)propiónico. Outro anti-histamínico preferido ê (E)-l-(4—metilfenil)-l-(2-piridil)-3-pirrolidinoprop-l-eno, por outro lado conhecido como triprolidina.
Para retardar o envelhecimento das plantas apanhadas ou cortadas, ou para controlar o crescimento das plantas, os compostos de fórmula (I) e os seus sais sao preferencialmente apresentados numa composição adequada, contendo opcionalmente um ou mais agentes para realce da frescura
M MM das plantas. Tais composiçoes incluem soluçoes e suspensões do composto num meio adequado tal como um meio aquoso.
M
As composiçoes podem ser aplicadas imergindo a parte (por ex. a ponta cortada) ou o conjunto da planta ou por vaporizaçao das plantas antes ou depois de serem apanhadas ou cortadas, ou por aplicaçao as raizes antes ou depois de serem apanhadas. Os compostos também podem ser aplicados espalhando-os na terra lamacenta antes do corte ou da colhei21
‘•Swait, ta e transportados até às raizes das plantas pela água da chu va ou por outros meios aquosos.
Quando aplicados em soluçoes aquosas, os compostos podem ser apresentados em concentrações compreendidas entre 1 juM e 1M, por exemplo entre 100 e 100 mM. Uma concentração típica será cerca de 1 mM.
Os compostos de fórmula (i) e os seus sais po dem ser preparados pelos processos seguintes que (sujeitos a quaisquer condiçoes aqui expressas) constituem mais um aspecto da presente invenção·
a) para a preparaçao de compostos de fórmula (l) na qual Q re presenta uma parte nao cíclica (como anteriormente definida) na qual R^ representa hidrogénio, fazendo reagir um composto de fórmula (II)
R6NH0H(II) com um composto de fórmula (III)
R7-R8(III)
26 (na qual R é um grupo R como anteriormente definido e R é um grupo de fórmula Rr-(L-Ar’) -(X),-(Y) - como anterior g 9 K P ~~ mente definido e R é um grupo susceptível de reacçao com o grupo NH no composto de fórmula (II) para formar o ácido hidroxâmico correspondente ou um seu derivado)$
b) para a preparaçao de compostos de fórmula (I) na qual Q re presenta uma parte nao cxclica (como anteriormente definida) na qual R^ representa hidrogénio, fazendo reagir um composto de fórmula (V) r9n(oz1)h (V) (em que R9 é um hrupo de fórmula Ar-(I/-Ar’ ) -(X) - como an i ,q p teriormente definido, como adequado, e Z é hidrogénio ou um grupo protector adequado) com um agente de acilaÇao, e onde Z ê um grupo protector, sujeitando o produto da reac
çao a tais condiçoes que e/ou fazendo reagir com um ou mais reagentes adequados se remove o referido grupo protector} e opcionalmente, se desejado, efectuando uma ou mais das seguintes interconversões por quaisquer ordem} (i) quando no composto de fórmula (I) assim formado, qualquer dos R^, R^ e (na definição de R1) R4 e R5 sao átomos de hidrogénio, converter o composto referido num composto correspondente de fórmula (i) em que qualquer dos átomos de hidrogénio como desejado, sao convertidos em grupos alquilo C^-C^} (ii) converter o composto de fórmula (I) bum seu sal correspondente} (iii) quando no composto de fórmula (I) assim formado, R^ é hidrogénio, converter o referido composto num composto correspondente de fórmula (I) em que R^ ê um grupo de fórmula —COR^ como anteriormente definido.
(iv) quando num composto de fórmula (I), R é um grupo de o o fórmula -CORJ na qual RJ ê um grupo alquilo C^-C^ substituído por carboxi, converter o composto referi > do num composto correspondente nos quais R-z e alquilo C^-C^ substituído por alcoxicarbonilo C^-C^.
No processo opcional (a) acima, o composto de fórmula (II) pode ser usado na forma de um seu sal e o compos to de fórmula (III) por exemplo ê um anidrido misto apropriado ou um sal activado tal como um haleto de ácido (por exemplo o cloreto). De preferencia, a reacçao efectua-se num solvente adequado e onde o composto de fórmula (II) está na fórmula de um sal, em presença de uma base, tal como amina adequada, para libertar o composto hidroxilamina livre in situ.
No processo opcional (b), onde o grupo Z^ no composto de fórmula (V) é um grupo protector, que pode por exemplo ser seleccionado de entre acetilo, benzilo, D-benzilo, tritilo, tetrahidropiranilo, O-tetrahidropiranilo, O-t-butilo • e benzoílo.
grupo protector pode ser removido por tratamento com ácido ou base ou por hidrogenaçao como facilmente evidente para os técnicos da especialidade. Em geral, grupos protectores adequados e métodos para a sua remoção encontrar-se-ao em T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981·
A#
Exemplos particulares de remoção de tais grupos incluem a remoção de um grupo O.-benzilo por hidrogenólise sobre paládio em carvao 5% a temperatura ambiente, ou remoção de ()-tetrahidropiranilo com-sulfato de para-tolueno piridínio em refluxo de metanol.
Quando se usa o processo opcional (b) para preparar um composto de fórmula (I) em que Q representa uma parte nao cíclica (como anteriormente definida) na qual R ê um grupo amino ou um derivado mono-amino e Z1 é um grupo protector, o agente de acilaçao pode ser um isocianato de fórmula (VII)
QXNCO (VII) (em que Q e o grupo R referido menos a porção -NH) e a reac çao é efectuada num solvente adequado tal como tolueno, opcio nalmente à temperatura ambiente referida.
Quando se usa o processo opcional (b) para pre parar um composto de fórmula (I) na qual Q representa a parte nao cíclica (como anteriormente definida) e R^ ê outro que, como especificado no parágrafo precedente (se Z é hidrogénio ou um grupo protector), o agente de acilaçao pode por exemplo ser um anidrido misto adequado ou um ácido activado, tal como um halogeneto ácido (por exemplo cloreto).
A conversão opcional (i) pode ser por exemplo efectuada por reacçao com um halogeneto ou sulfato de alquilo adequado em presença de uma base fraca. Onde um ou mais mas • nao todos os átomos de hidrogénio sao selectivamente alquila- * A» Aí . dos, a conversão pode requerer um ou mais passos de protecção
e subsequente desprotecçao.
A conversão opcional (II) pode ser efectuada convenientemente por reacçao com um ácido inorgânico ou orgânico adequado» ou uma base.
A conversão opcional (xii) quando usada para # / \ 5 preparar compostos em que R ê um grupo de formula -N(R )R , pode compreender a reacçao do composto de formula (I) com um isocianato adequado, de preferência num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, ou tolueno, opcionalmente na presença de um catalizador tal como 1,8-diazabiciclo/5,4,O_7undec-7-eno.
A conversão opcional (iii) quando usada para ~ 3 .
a preparaçao de compostos em que R e um grupo alquilo substi tuido por um grupo carboxi ou um grupo alcoxicarbonilo C^—Cjp pode compreender a reacçao do composto de fórmula (I) com um agente de acilaçao apropriado tal como um anidrido misto ou um ácido activado adequado, por exemplo um halogeneto de ácido tal como um cloreto. De preferência, a reacçao ê efectuada num solvente tal como dicloreto de metileno ou tetrahidrofura no, adequadamente a temperaturas compreendidas entre 0° e a temperatura ambiente. A conversão opcional (iv) pode ser efectuada por reacçao com um álcool adequado em presença de um Ócido inorgânico adequado tal como o sulfínico.
Sais derivados de ácido incluem o acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, camporato, camporsulfonato, ciclopentenopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemil— sulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodi— drato, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossul fonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenil- propionato, picrato, pivalato, propionato, succionato, tartarato, tiocianato, tosilato e undecanato.
Sais de base incluem sais de amónio, sais de metais alcalinos tais como sais de potássio, sais de metais alcalino-terrosos tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas tais como sais diciclohexilamina» N-metil -D-glucamina e sais com amino-ácidos tais como aeginina e lisina.
Sais de amónio quaternário podem ser formados onde um grupo contendo azoto está presente, por exemplo por reacçao com halogenetos de alquilo inferior tais como cloretos» brometos e iodetos de metilo» etilo, propilo e butilo» sulfatos de dialquilo, halogenetos de longa cadeia tais como cloretos» brometos e iodetos de decilo de laurilo» de miristi lo e de esteariio» halogenetos de aralquilo como brometos de benzilo e de fenetilo·
Assim» sujeito às exigências de novidade e in ventiva» de acordo com a presente invenção nos podemos reivxn dicar (entre outras):
a) um composto de fórmula (I) ou um seu sal de adiçao de ácido j
b) um método para preparar um composto de fórmula (i) ou um seu sal de adiçao de ácido farmacologicamente aceitável.
c) uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (i) ou um seu sal fisiologicamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.
d) um méto para preparar tais formulações.
e) um método para a inibição da lipoxigenase e/ou ciclooxigenase do metabolismo do ácido araquidónico por utilização de uma quantidade inibidora efectiva nao tóxica de um composto de fármula (i) ou um seu sal fisiologicamente aceitá vel.
f) um método para a profilaxia ou tratamento da doença nos ma miferos» incluindo o homem» compreendendo a administraçao ao referido mamífero de uma quantidade nao tóxica efectiva
terapêutica e profilaticamente de um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
g) um método para a profilaxia ou tratamento de quaisquer con dições individuais aqui descritas, num mamífero, incluindo o homem, compreendendo a administraçao ao referido mamífero de uma quantidade nao tóxica efectiva terapêutica ou propiloticamente de um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
h) um método para a profilaxia ou tratamento da asma num mamí
A/ fero, incluindo o homem, compreendendo a administraçao ao referido mamífero de uma quantidade nao tóxica efectiva an ti-asmática de um composto de fórmula (i) ou um seu sal fi Biologicamente aceitável;
i) um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável para utilizaçao em medicina, especialmente como definido de f) a h).
j) utilizaçao de um composto de fórmula (i) ou um seu sal fisiologicamente aceitável na preparaçao de agentes terapêuticos medicinais, particularmente os utilizados como definido de f) a h);
k) um método para regular o crescimento de, ou retardar o en—
A* velhecimento num vegetal por aplicaçao ao vegetal referido de uma quantidade efectiva de um composto de fórmula (i) ou um seu sal; ou
l) qualquer aspecto novo aqui descriti.
Proporcionam-se os Exemplos seguintes como
A* A# A# A* ilustração da presente invenção e nao como uma limitação. ToA* das as temperaturas indicadas estão em graus Celcius.
Exemplo 1
Preparaçao do ácido N-(4—benziloxibenzil)acetohidroxamico • Adicionou—se hidreto de cianoboro de sódio . A* A» • (21,3 g) θ® porçoes a uma solução de 4-benziloxibenzaldeido
oxima (51 g) em ácido acético (250 ml) a ca 5θ° (arrefecendo)
Completada a redução, adicionou-se anidrido acético (22,5 ml) numa única porção, e agitou-se a mistura du rante 1 hora. Verteu-se então a mistura em água, e separou-se o produto neutro com acetato de etilo. Tratou—se o resíduo com carbonato de potássio (2 g) em metanol (400 ml) para hidrolisar o material 0-acetilo, apôs o que se evaporou o solvente. A adiçao de uma solução de ácido cítrico 20% (400 ml) e sepa— raçao com acetato de etilo forneceu o ácido N—(4-benziloxiben zil)acetohidroxâmico (32 g), p. f. 119-120°C /ã partir de acetato de etilo-petrôleo (p,f, 6θ-8θ°)_/
Exemplo 2
PreparaÇao do ácido N-/5-(2-piridiloxi)benzií7acetohidroxâmico
Adicionou-se 2-bromopiridina (4,74 g) ao sal de sódio de 4-metilfenol /ã partir de hidreto de sódio 5θ% (1,58 g) e fenol (3>5»ó g) em dimetilsulfôxido, e agitou-se a mistura durante 20 horas a 150 C. Por adiçao de água, e separaçao do material nao-fenôlico com éter obteve-se o composto piridiloxi (4,81 g). Sem purificação, refluiu-se este composto (4,74 g) em tetracloreto de carbono (125 ml) com N-bromosuccinimida (5»02 g) e o iniciador azo-bisisobutironitrilo (50 mg). Após 1 hora (adicionou-se mais iniciador 15 a 3θ minutos depois), evaporou-se a solução filtrada no vácuo. Agitou-se imediatamente o produto bruto (6,76 g) com 0-(tetrahidropiran-2-il)hidroxilamina (8,99 g) em N,N-dimetilformamida (65 ml) durante 65 horas à temperatura ambiente. A adiçao de agua e separaçao com éter'proporcionaram a hidroxilamina protegida como um Óleo viscoso.
Efectuou-se a acetilaçao de hidroxilamina pro tegida bruta (3>84 g) em dicloreto de metileno (3θ ml) com ‘ anidrido acético (1,44 g) durante 2 horas à temperatura ambi— *
• ente. A evaporaçao do solvente e separaçao'do material nao- 28 -
-acidffero com éter forneceu o ácido Ohidroxamico protegido, o qual foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica /lavada com acetato de etilo/petráleo 1:1 (p.e. 6O-8O°C)__7 (2,61 g).
Refluiu-se uma mistura do ácido ÇJ-tetrahidroxipiranilohidroxâmico (2,6 g) e ja— toluenosulfonato de piridfnio (191 mg) em metanol (25 ml) durante 9 horas, depois evapo rou-se no vácuo. A separaçao com acetato de etilo proporcionou Acido N-/5-(2-piridiloxi)benzil/acetohidroxâmico (1,42 g), p.f. 97-99 C apos recristalizaçao a partir de acetato de etilo (p.e. 6O-8O0).
Exemplos 3 a 40
Prepararam-se os compostos seguintes por um processo geralmente análogo ao método dos Exemplos 1 e 2:
3) ácido N-/2-(2-naftiloxi)etil7benzohidroxãmico, p.f. 163-165°C.
4) ácido N-/2-(5>6,7»8-tetrahidro-2-naftiloxi)etil7acetohidroxâmico, p. f. 73-74°C.
5) ácido N-/I-(4-bifenilil)etil7acetohidroxamico, p.f. 143- — 153°C, p. f. indeterminado.
6) ácido N-/I-(4-benziloxi-2-hidroxifenil)etil/acetohidroxami co, p. f. 149-150°C
7) ácido N-(2-benziloxibenzil)acetohidroxámico, Ôleo
8) ácido N-(3-benziloxibenzil)acetohidroxamico, p.f. 95-98°C
9) ácido N-(3-fenoxibenzil)acetohidroxámico, p. f. 81-82°C
10) ácido N-(4-bifenilmetil)acetohidroxámico, p.f. 152-155°C
11) ácido N—/5-(1-naftilmetoxi)benzil/acetohidroxamico, p.f.
127-13O°C
12) ácido N-/5-(2-naftilmetoxi)benzil7acetohidroxámico, p.f. 161-164°C
13) ácido N—(4-fenoxibenzil)acetohidroxâmico, p. f. 116-119°C
14) ácido N-(4-benziloxibenzil)pivalohidroxâmico, p.f. 143-144°C
15) ácido N-(4-benziloxibenzil)-2-metilpropanohidroxâmico p. f. 113-115°C
16) ácido N-(4-fenilcarbamoilbenzil)acetohidroxâmico, p.£· 194-196°C
17) ácido N-/~(2’,4’-difl&or-4-bifenilil)metil7acetohidroxâmico, p. f. 134-135°C
18) ácido N-/í-(2’ ,4’-diflfi.or-4-bifenilil )etil/-2,2-dimetilpropanohidroxâmico, p.f. 152-153°C
19) ácido N—/5—(4-bifenilmetoxi)benzil7acetohidroxâmico, p.f. indeterminado, amolece a 165° C funde a 175°θ
20) ácido N-/5-(2,4-difluorobenziloxi)benzil/acetohidroxâmico, p. f. 113-115°C
21) ácido N-/4-(2,4-difluorbenziloxi)benzil/pivalohidroxâmico, p. f. I34-I360C
22) ácido N-/5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)metil7acetohidroxâmi co , p. f. 79-81°C
23) ácido N-/2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloxi)etil7pivalohidroxâmico, p.f. 85—87°C
24) ácido N-(5»6,7,8-tetrahidro-2-naftilalil)acetohidroxâmico, amolece a 95°C, funde a 1O6-1O7°C
25) ácido N-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilolil)pivalohidroxâmico, p. f. 144-145°C
26) ácido N-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilmetil)pivalohidroxâmico, p. f. 103-105°C
27) ácido N-/2-Í2’ ,4,-diflfi.or-4-bifenilil)etilacetohidroxâmico, p. f. 122-123°C
28) ácido N-(4-isobutilbenzil)acetohidroxâmico, p.f. 89-9O°C
29) ácido Ν-/Ϊ—(4-bifenil)etil7pivalohidroxâmico, p.f. 170— -I7i°c
30) ácido N-/?4-bifenilil)metil/pivalohidroxamico, p.f. 164-165°C
31) ácido N-(3-fenoxicinamil)acetohidroxamico, áleo leve e castanho
32) ácido N-/2-(4-bifenililoxi)etií7acetohidroxàmico, p.f. 125-127°C
33) ácido N-/3-(4-benziloxifenil)prop-2-enil/acetohidroxâmico, p.f. 148-149°C
34) ácido N-/5-( 2-piridil)bjanzil/acetohidroxamico, p.f. 134-
I -135°C (amolece ca 125°C)
35) ácido N-/4-(2,4«-difluorfenoximetil)benzil/acetohidroxami co, p.f. 112— 113°C
36) ácido N-/?-(2-piridiloxi)bBnzil7acetohidroxamico} p.f. 97-99°C
37) ácido N—(5-fenoximetil-2-tienilmetil)acetohidroxâmico, p.f. 1O3-1O4°C
38) ácido N-/3“(4-fluor-3-fenoxifenil)prop2penil7acetohidroxâmico
39) ácido N-/5-(benziltio)benzil7acetohidroxâmico
40) ácido N-/3-(2-piridiloxi)benzil7acetohidroxâmico.
Exemplo 41
Preparaçao de l-hidroxi-l-/2-(2-naftiloxi)etil7-3“íenilureia
Uma mistura de hidrato de 2-naftiloxiacetaldeído (9,85 g), benziloxiamina (5,94 g) e etanol (100 ml), agitou-se durante toda a noite sob azoto para precipitar 11,21 g de oxima protegida, p.f. 68,69,5°C. Reduziu-se a oxima (10,1 g) em ácido acético (100 ml) com cianoborohidreto de sádio, depois a _0-benzil-hidroxilamina separado, sem purificação, foi tratado com isocianato de fenilo (1 equivamente) em tolueno durante 4 horas a 110°C. 0 produto tinha um p.f. 75“77°C de- * pois da cromatografia em gel de sílica (lavada com cloreto de •
metileno) e recristalizaçao a partir de SMV. A hidrogenaçao da referida O^-benzilhidroxiureia sobre paládio sobre carvao 5% em etanol contendo algumas gotas de ácido acético proporcionou 1-hidroxi-1-/2-(2-naftiloxi)etil7-3-fenilureia, p.f.
MV MB
1Ó5-167°C (a partir de etanol).
Exemplo 42
Preparaçao de N-(4-benziloxibenzil)-N-hidroxi—N-cetilureia
Adicionou—se cianoborohidreto de sódio (1,94 g) a 4-benziloxibenzaldeido (3>5 g) em ácido acético (3θ ml) sob N , e a mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. Evaporou—se o solvente, e o produto (4 g) foi separado com éter. Adicionou—se gota a gota isocianato de metilo (0,88 g) em éter (10 ml) a uma solução de hidroxilamina bruta em tolueno (100 ml) a 0°C, e agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente para precipitar N-(4-benziloxibenzil)-N-hidroxi-N^-metilureia (2,2 g) p.f. 152-154° depois de recristalizaçao a partir de acetato de etilo — petróleo (p.e. 60-80°)
Exemplos 43 a 51
Prepararam-se os compostos seguintes por um processo geralmente análogo ao descrito nos Exemplos 41 e 42í
43) N—/3-(4-flô.or-3-í'enoxifenil)prop-2-enil7-N-hidroxi-N· -metilureia
44) N-/3-(4-f16or-3fenoxi fenil)prop-2-enil/-N-hidroxi-N·- —t—butilureia.
45) N-/3-(4-fl&or-3-fenoxifenil)prop-2—enil7-N-hidroxi-N’-ciclohexilureia
46) N-/3-(4-fl&or-3-fenoxi feni1)prop-2-eni17-N-hidroxi-N’-fenilureia
47) N-(bifenil—4-ilmetil)-N-hidroxi-N’metilureia
48) N-(bifenil-4-ilmetil)-N-hidroxi-N·-t-butilureia
4g) N—(bifenil-4—ilmetil)—N-hidroxi—N’ciclohexilureia
50) N-(bifenil-4-ilmetil)-N-hidroxi-N’fenilureia
51) N-hidroxi-N* metil-N-/3-(2-piridiloxi)benzil/ureia.
Exemplo 52
Preparaçao do ácido N-(4—benziloxibenzil)-0-metilcarbamoilacetohidroxámico
Uma mistura de ácido N-(4-benziloxibenzoil)acetohidroxâmico (1,35 g), isocianato de metilo (0,b5 g) e ca talisador 1,8-diazabiciclo/5·4.07undec-7-eno (1 gota) em tetrahidrofurano (10 ml) agitou-se durante 3 horas e deixou-se durante toda a noite para proporcionar o ácido N-(4-benziloxi benzil)-O-metilcarbomoilacetohidroxâmico (1,35 g) P· f· 101-102° a partir de acetato de etilo-petráleo (p.e. 60-80°).
Exemplos 53 a 55
Prepararam-se os compostos seguintes por um processo geralmente análogo ao descrito no Exemplo 52:
53) N-/2-(2-naftiltio)etil7-N—(fenilcarbamoiloxi)acetamida p.f. 96-98° C
54) ácido N-/-4(benziloxibenzil)-<)-(metilcarbamoil)pivalohidroxámico p.f. 135-136°C.
55) ácido N-(4-benziloxibenzil)-0-(2}2-dimetiletil)carbazoilacetohidroxámico, p.f. 82-83°C.
Exemplo 56
Preparaçao de N-(4-benziloxibenzil)-N-(t-butilcarboniloxi)acetamido
Adicionou-se cloreto de pivaloilo gota a gota a uma solução de ácido N-(4-benziloxibenzil)acetohidroxâmico (2,71 g) e trietilamina (1,7 ml) em dicloreto de metileno (15 ml) e dimetilaminopiridina (100 ml). Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente» separou—se o material neutro com éter. 0 produto N-(4-benziloxibenzil)-N-(t-butilcarboniloxi)acetamida tinha uma cor menor que o áleo.
Exemplo 57
Preparou-se o ácido 3-/1í-(4-benziloxibenzil)acetamidoxicarbonil7propanoico» p.f. 102-105° para um processo análogo ao descrito no Exemplo 56.
Exemplo 58
A# Conservação de flores cortadas composto do Exemplo 1 foi preparado como uma
A» «W solução 1 mM e imergiu-se a extremidade cortada na solução re sultante para prolongar a sua frescura.
Formulações farmacêuticas
Nos seguintes exemplos de formulações» o ”Ingrediente activo” pode ser qualquer composto de fármula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável por exemplo o compos to do Exemplo 1.
Exemplo A; Pastilha.
Numa pastilha
Ingrediente activo 5,0 mg
Lactose 82,0 mg
Amido 10,0 mg
Povidona 2,0 mg
Estearato de Magnésio 1,0 mg
Misturando o ingrediente activo, lactose e ami do. Granulam-se os pôs usando uma solução de povidona em água purificada. Secam-se os grânulos, adiciona-se estearato de ma gnêsio e comprime-se o produto em pastilhas, 100 mg por pasti lha.
Exemplo B: Unguento.
Ingrediente activo 1,0 g
Parafina branca maleável para 100,0 g
Dispersa-se o ingrediente activo num pequeno volume do veículo. Gradualmente incorpora—se a dispersão na massa principal para produzir um produto macio e homogéneo. Enchem-se tubos metálicos articulados.
Exemplo Ct Creme para uso TÔpico
Ingrediente activo 1,0 g Polawax GP 200 20,0 g Lanolina Anidra 2,0 g Beeswax branco 2,5 g Hidroxibenzoato de metilo 0,1 g Agua destilada para 100,0 g
Aqueceu—se o Polawax, o beeswax e a lanolina juntos a 60 C. Adicionou-se uma solução de hidroxibenzoato de metilo. Homogeneizou-se usando agitaçao de alta velocidade. Deixou—se a temperatura cair para 50°C. Adicionou—se e disper sou-se o ingrediente activo. Deixou-se arrefecer com agitaçao de baixa velocidade.
Exemplo D? Loção para uso tópico.
Ingrediente activo 1,0 g
Monolaurato de sorbitan 0,6 g
Polisorbato 20 0,6 g
Álcool cetostearílico 1,2 g
Glicerina
Hidroxibenzoato de metilo
Agua B.P. purificada para
6,0 g
0,2 g
100,00 ml
Dissolveram-se o metil e a glicerina em 70 ml de água a 75°C· 0 monolaurato de sorbitan, o polisorbato 20 e o álcool cetostearílico fundiram-se juntos a 75°C e adicionaram—se a solução aquosa· A emulsão resultante foi homogeneíza da, permitiu-se o arrefecimento com agitaçao continua e adicionou-se o ingrediente activo com uma suspensão à água remanescente. Agitou-se o conjunto até à homogeneização.
Exemplo B : Gotas para os olhos
Ingrediente activo 0,5g
Hidroxibenzoato de metilo 0,01g
Hidroxibenzoato de propilo 0,04g
Agua B.P. purificada para 100,00 ml
Dissolveram-se os hidroxibenzoatos de metilo e de propilo em 70 ml de água purificada a 75° e permitiu-se A* que a solução resultante arrefecesse. Em seguida adicionou-se o ingrediente activo e fez-se a solução para 100 ml com água ** ** · purificada. Esterilizou-se a solução por filtraçao através de uma membrana de filtro com 0,22 p. de tamanho de poro e embalou-se assepticamente em recipientes estéreis adequados.
A# Exemplo F: Solução para injecçoes
Ingrediente activo 10,0 mg
Agua para injecçoes B.P. para 1,0 ml
Dissolveu-se o ingrediente activo em metade de água para injecçoes e então perfez-se para o volume e esA* «M terilizou-se por filtraçao. Distribuiu-se a solução resultante em ampolas sob condiçoes assépticas.
Formulações pulmonares
Nas formulações G e H abaixo, o Ingrediente activo pode ser qualquer composto de fórmula (i) ou um seu sai fisiologicamente aceitável.
Exemplo G: Cápsulas de pó para inalaçao
Ingrediente activo (0,5-7,0 de pó) 4 mg
Lactose (30-90 um de pó) 46,0 mg
Misturam-se os pós até homogeneização e enchem -se cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado, 50 mg da mistura por cápsula.
Exemplo H: Inalaçao aerossol
Ingrediente activo (0,5-7,0 /im de pó) Trioleato de sorbitan
Sacarina de sódio (0,5-7,0 jim de pó) Metanol
Triclorofluormetano
Diclorodifluormetano para
200 mg
100 mg mg mg
4,2 mg
10,0 yul
Dissolveram—se o trioleato de sorbitan e o men tol no triclorofluormetano. Dispersaram-se a sacarina de sódio e o ingrediente activo na mistura que foi então transferi da para uma lata aerossol adequada e injectou—se o diclorofluormetano através do sistema de válvula. Esta composição pro porciona 2 mg de ingrediente activo em cada 100 jal de dose.
Inibição de 5-bipoxigenase (L0) e ciclooxigena.se (CO) in vitro
Centrifugou-se sangue de voluntários normais nao tomadores de aspirina para separar os leucócitos dos glóbulos vermelhos e plaquetas. Homogeneiza-se os leucócitos e e adiciona—se ácido araquidónico 5 /iM# seguido da incubaçao a
Ο *» ** durante 5 minutos. Interrompeu-se a reacçao por ebulição, Ensaio radioimunológico foi conduzido por leucotrieno (um pro duto LO) e tromboxano B^ dos como actividade IC__ (um produto CO). Calculam-se resulta contra cada enzima.

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - ia Processo para a preparaçao de novos compostos com a fórmula (i)
    Ar-(L—Ar' ) -(X).-(Y) -Q (D q K p em que k, p e q sao independentemente 0 ou 1, com condição de se k for 1, p também deve ser 1 e além disso na condição de p ser 1 ou q ser 1 ou ambos, p e q serem 1}
    Ar representai (i) naftilo, tetrahidronaftilo ou piridilo, qualquer dos quais ê opcionalmente substituido por um ou mais substi— tuintes independentemente seleccionados de entre alquilo C^-C^ (o qual pode ser opcionalmente substituido por um ou mais átomos de halogéneo), alcoxi C^-C^, halo, nitro, amino, carboxi, alcoxicarbonilo C^-C^ e hidroxi, ou (ii) fenilo opcionalmente substituido por um ou mais substi— tuintes independentemente seleccionados de entre fenilo (opcionalmente substituido por um ou mais substituintes independentemente seleccionados dos especificados como substituintes opcionais em (i) acima) e dos substituin— tes opcionais especificados em (i) acima}
    J·
    L é seleccionado de entre -(CH_) —(onde r ê 1-4), -0-,
  2. 2 r
    -CHO-, -CHS-, —OCH -, -CONH-, -NHCO-, -C0- e -CHNIi, e a 2 m &
    Ar' representa fenileno ou tienileno, qualquer dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados dos especificados como substituintes opcionais na definição (i) de Arj
    X representa oxigénio, enxofre ou carbonilo
    Y é alquileno C^— ou alquenilo C^—C^j
    Q representa uma parte nao cíclica dos grupos de fórmula em que ê independentemente seleccionado de entre hidrogénio, alquilo C -C. , grupos como definidos para Ar atrás egru i ** o o “* pos de fórmula —C0RJ na qual RJ é seleccionado de entre alquilo C-C. (opcionalmente substituído por um grupo carboxi
    1 “ Zj K ou alcoxicarbonilo C -C. ) e grupos de fórmula -N(R )R na qual R 6 hidrogénio ou alquilo e R^ representa hidrogénio, alquilo C^-C^ ou fenilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados dos especificados como substituintes opcionais na definição (i) de
    Ar, e
    R ê seleccionado de entre hidrogénio, alquilo C^-C^, amino, a Iqui lamino C^-C^, dialqui lamino C^-C^, ci cio a lqui lamino C^—C_> cicloalquilo C -C (alquilo C -C,) amino, anilino, N—al7 5 7 1 ‘t quilanilino Cj.-C^ e grupos como definidos para Ar
    Aí com a condição de!
    acima$
    i) quando q é 0, k ê 0 ou 1 e p ê 1, Ar ê fenilo ou naftilo, ambos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais sub stituintes como especificados na definição (i) de Ar, e X ê oxigénio ou enxofre (no caso de k ser 1) Y ê alquileno
    Aí .
    C—C)n e Q representar a referida parte nao cíclica como 1 1 2 definida anteriormente na qual um dos R e R for hidrogé nio ou alquilo C^-C^i então o outro dos R e R^ nao ê nem hidrogénio nem alqui- 39 ii) iii) lo C^-C^,
    1 2 quando R for hidrogénio ou alquilo (C^-C^) e R for fenil opcionalmente substituído por um simples substituite seleccionado de alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^) e fenil opcionalmente substituído por um ou mais substitilintes independentemente seleccionados dos especificados como substituintes opcionais então pelo menos um 0 e p for 1, y deve do s ser na definição i) de Ar, k e deve ser 1, e quando 1 for alquenileno (C^-C^).
    e quando k for 0, p q for 0 e Ar for fenilo for hidrogénio, então o rente de hidrogénio, caracterizado por:
    a) for
    1 e y for alquenileno insubstituido e um de
    1 2 outro de R e R deve ser difepara a preparaçao de compostos de fórmula (i) em que Q representa uma parte nao-cíclica (como anteriormente definido) na qual R^ representa hidrogénio, fazer reagir um posto de fórmula (II) comb)
    R NHOH (II) com um composto de fórmula (III)
    R7-R8
    7 2 (na qual R ê um grupo R como anteriormente definido ê um grupo de fórmula Ar(L-Ar* ) -(X).-(Y) - como definido g q k p anteriormente, e R ê um grupo susceptível de reagir comum grupo NH no composto de fórmula (li) realizaido assim a for maçao do correspondente Scido hidroxâmico ou os seus derivados) (III) e R6 para a preparaçao de compostos de fórmula (i) na qual Q re presenta uma parte nao cíclica (como definido anteriormente) na qual R1 representa hidrogénio, fazer reagir um composto de fórmula (V)
    R9N(OZ1)H (V) (em que R^ ê um grupo de fórmula Ar—(L—Ar’) -(X) —(Y) — co— q k p
    - 40 4 mo definido anteriormente, conforme adequado» e ê hidro gênio ou um grupo protector adequado) com um agente de for ** X >
    maçao do grupo acilo adequado, e onde Z e um grupo protector, submetendo o produto da reacçao a essas condiçoes e/ ou fazer reagir com um ou mais reagentes como adequado ao efeito de remoção dos referidos grupos protectoresj e opcio nalmente, se desejado, efectuar uma ou mais das seguintes inter-conversoes por qualquer ordem desejada (i) quando no composto de férmula (i) assim formado, qual
    12 ~ 1 4 5 ~ quer dos R , R e (na definição de R ) R e R^ sao Stornos de hidrogénio, converter o composto referido num composto correspondente de fÓrmula (I) em que qual quer dos Stomos de hidrogénio referidos como desejado, sao convertidos em grupos alquilo C^—C^, (ii) converter o composto de férmula (I) num seu sal correspondente;
    (iii) quando no composto de férmula (I) assim formado, R^ é hidrogénio, converter o referido composto num composto correspondente de férmula (I) em que R1 ê um grupo de férmula -COR^ como definido anteriormente.
    (iv) quando no composto de férmula (I), R 6 um grupo de
  3. 3 3 férmula —CORJ na qual R^ ê um grupo alquilo C.j— substituído por carboxi, converter o referido compos-
    3 / to num composto correspondente no qual R e alquilo C^-C^ substituído por alcoxicarbonilo.
    - 2a Processo de acordo com a reivindicação 1 (a) caracterizado por o composto de férmula (II) ser usado sob a forma de um seu sal e por o composto de férmula (III) ser um anidrido misto adequado ou um acido activado tal como um halo . geneto de acido e a reacçao ser efectuada num solvente adequa ’ do na presença de uma base como uma amina apropriada, para li bertar o composto hidroxilamina ”in loco”.
    - 3a -
    Processo de acordo com a reivindicação 1 (b) caracterizado por o grupo ZX no composto de fórmula (V) ser um grupo protector, e ser seleccionado de acetilo, benzilo, O-benzilo, tritilo, tetrahidropiranilo, jO-tetrahidropiranilo, 0~t—hutilo e benzoilo.
    - 4a -
    Processo de acordo com a reivindicação 1 (b) na preparaçao de um composto de fórmula (I), caracterizado por Q representar uma parte nao cíclica (como definido na reivindicação 1) na qual nêOemêl,R ser um grupo amino ou um derivado mono-amina e ZX ser um grupo protector e o agente de formaçao do grupo acilo ser um isocianato de fórmula (VII) QXNCO (VII) (em que Q é um grupo R referido, menos a porção —NH).
    - 5a Processo de acordo com a reivindicação 1 (b) para a preparaçao de um composto de fórmula (I), caracterizado por Q representar uma parte nao cíclica (como definido na AI V 2 reivindicação 1) e R ser conforme especificado na reivindica çao 4 (sempre que Z é hidrogénio ou um grupo protector) e, o agente de formaçao do grupo acilo um anidrido misto adequado ou um ácido activado, tal como um halogeneto de ácido.
    - 6â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser reduzida a conversão opcional (iii) para ~ 3 a preparaçao de compostos em que R e um grupo alquilo opcio— nalmente substituído por um grupo carboxi ou um grupo alcoxi·*· carbonilo C^—C^, e se fazer reagir o composto de fórmula (i) com um agente de formaçao do grupo acilo tal como um anidrido misto ou um ácido activado adequado.
    - 7a Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 6 para a preparaçao de um composto de fórmula (i) ou de um seu sal caracterizado por:
    Ar representar fenilo opcionalmente substituido por um ou mais substituintes independentemente seleccionados dos definidos na definição (ii) de Arj
    L ser -0- ou -CH 0-5
    Ar’ ser fenileno opcionalmente substituido por um ou mais sub stituintes independentemente escolhidos dos definidos na defi niçao (i) de Arj e Q ser a parte nao-cxclica referida como definido na reivindicaçao 1.
    - 8a Processo de racterizado por k ser 1 e X acordo com a reivindicação representar oxigénio.
    ca- 43 - racterizado por k ser 1 e X representar enxofre.
    - 10 â -
    Processo de acordo com a racterizado por q ser 0. - lia - Processo de acordo com a racterizado por q ser 1. - 12ô - Processo de acordo com a racterizadp por -L- ser 1 seleccionado de
    -CHgS-j —NHCO— e -C0-.
    reivindicação 1, careivindicaçao 1, careivindicaçao 5» ca— entre -0-, —CH 0-,
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ar' ser fenileno opcionalmente substituído.
    - 14a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ar’ ser tienileno opcionalmente substituído.
    44 y ·* ?
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ar ser naftilo opcionalmente substituído.
    - 16a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ar ser tetra-hidro-naftilo.
    -17& -
    A* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ar ser piridilo opcionalmente substituído.
    -18a -
    Al Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por k ser 0.
    -19^ -
    Processo de acordo com a reivindicação 1, cacterizado por p ser 0.
    -20a -
    Al
    Processo de acordo com a reivindicação 1, ca- 45 t
    21a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por p ser 1 e Y ser alquileno (Ο^-Ο^θ).
    22a Processo de acordo com a reivindicação 1, ca2 racterizado por R ser seieccionado de entre hidrogénio, al-
    23a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um dos seguintes compostos de fármu— la (I):
    ácido N-/2-(5,6,7,8-retrahidro-2-naftiloxi)etil/acetohidroxámico, e ácido N-(5»6,7,8--tetrahidro-2-naftilalil)acetohidroxâmico e seus sais.
    - 24a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o compostoí * ácido N-(3-fenoxi-cinemil)aceto-hidroxámico ou um seu sal.
    - 46 25a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se ohter o N-(4-benzil-oxi-benzil)acetohidroxâmico ou um seu sal.
    - 26a Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica caracterizado porí
    a) se incorporar um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável quando preparado de acordo com as reivindicações de 1 a 14j e
    b) associar—se o produto de (a) com um veiculo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente activos.
    A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram depositados na Gra-Bretanha ei? 16 de Março de 1985» sob os n^s 8506870, 8506871» 8506872, 8506873 e 8506874,. em 1 de Junho de 1985 sob o nQ 85H3863 e em 3θ de Dezembro de 1985 sob o »2 8531^39·
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Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8531839D0 (en) * 1985-12-30 1986-02-05 Wellcome Found Aryl derivatives
US4604407A (en) * 1985-04-04 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamates
US4608390A (en) * 1985-04-26 1986-08-26 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
GB2178031B (en) * 1985-06-10 1989-07-26 Procter & Gamble Phenylacetic acid amides having anti-inflammatory and analgesic activity
LU86258A1 (fr) * 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
US5185363A (en) * 1986-04-25 1993-02-09 Abbott Laboratories Urea based lipoxygenase inhibiting compounds
GB8619593D0 (en) * 1986-08-12 1986-09-24 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US4861798A (en) * 1986-12-29 1989-08-29 Bristol-Myers Company Lipoxygenase inhibitory compounds
US4897422A (en) * 1987-02-10 1990-01-30 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
US4873259A (en) * 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
US4820828A (en) * 1987-03-04 1989-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Cinnamohydroxamic acids
US5223538A (en) * 1987-03-31 1993-06-29 Duke University Superoxide dismutase mimic
US5227405A (en) * 1987-03-31 1993-07-13 Duke University Superoxide dismutase mimic
CA1336099C (en) * 1987-04-24 1995-06-27 James B. Summers, Jr. Urea based lipoxygenase compounds
PL154186B1 (en) * 1987-07-15 1991-07-31 Wellcome Found Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid
US5155110A (en) * 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
CA1334975C (en) * 1987-11-13 1995-03-28 James H. Holms Furan and pyrrole containing lipoxygenase inhibiting compounds
US4822809A (en) * 1987-11-13 1989-04-18 Abbott Laboratories Benzazole lipoxygenase inhibiting compounds
GB2212153B (en) * 1987-11-16 1992-01-15 Squibb & Sons Inc Phenyl hydroxamic acids
US5112868A (en) * 1988-05-19 1992-05-12 Warner-Lambert Company Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US4943587A (en) * 1988-05-19 1990-07-24 Warner-Lambert Company Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
JPH0288553A (ja) * 1988-07-14 1990-03-28 Wellcome Found Ltd:The 抗炎症性アリール誘導体
GB8820185D0 (en) * 1988-08-25 1988-09-28 Wellcome Found New medical use
AU4717889A (en) * 1988-12-29 1990-07-05 Ciba-Geigy Ag Amino-substituted hydroxamic acids
GB8830427D0 (en) * 1988-12-30 1989-03-01 Fujisawa Pharmaceutical Co New hydroxylamine derivatives,a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IL92915A0 (en) * 1989-01-05 1990-09-17 Ciba Geigy Ag Certain pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
US5096919A (en) * 1989-01-05 1992-03-17 Ciba-Geigy Corporation Pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
ATE96427T1 (de) * 1989-02-03 1993-11-15 Wellcome Found Entzuendungshemmende arylderivate.
US4960787A (en) * 1989-02-06 1990-10-02 Ciba-Geigy Corporation Certain pyrrolyl-substituted hydroxamic acid derivatives
US5075330A (en) * 1989-05-26 1991-12-24 Warner-Lambert Co. N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, N-hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected NSAIDS as antiinflammatory agents
US5112846A (en) * 1989-05-26 1992-05-12 Warner-Lambert Company N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected nsaids as antiinflammatory agents
US4981865A (en) * 1989-05-26 1991-01-01 Warner-Lambert Co. N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected nsaids as antiinflammatory agents
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
US5028629A (en) * 1990-03-28 1991-07-02 Eli Lilly And Company 5-Lipoxygenase inhibitors
US5017604A (en) * 1990-04-11 1991-05-21 Warner-Lambert Company Novel fenamic acid methyl hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
KR900016822A (ko) * 1990-04-20 1990-11-14 하라 레이노스께 슬라이드 프로젝터
GB9009395D0 (en) * 1990-04-26 1990-06-20 Orion Yhtymae Oy Cyclic hydroxamic acids and their use
US5476873A (en) * 1990-07-25 1995-12-19 Abbott Laboratories Acetylene derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
DE4023742A1 (de) * 1990-07-26 1992-01-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte phenylacetylene, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel
US5087634A (en) * 1990-10-31 1992-02-11 G. D. Searle & Co. N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JP3007138B2 (ja) 1990-11-27 2000-02-07 ファイザー製薬株式会社 新規なヒドロキサム酸とｎ―ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの組成物
JP2528741B2 (ja) * 1991-01-09 1996-08-28 ファイザー製薬株式会社 オキサゾ―ル、チアゾ―ルおよびイミダゾ―ル化合物
US5130485A (en) * 1991-04-23 1992-07-14 Eli Lilly And Company N-hydroxy-N-(3-(2-substituted phenyl)prop-2-enyl)ureas and thioureas useful as 5-lipoxygenase inhibiting agents
US5283361A (en) * 1991-04-23 1994-02-01 Eli Lilly And Company N-hydroxy-N-[3-[2-(halophenylthio)phenyl]prop-2-enyl]ureas as lipoxygenase inhibitors
US5140047A (en) * 1991-05-03 1992-08-18 Smithkline Beecham Corporation Lipoxygenase inhibitors
JPH07100687B2 (ja) * 1991-06-13 1995-11-01 ファイザー製薬株式会社 新規なｎ−ヒドロキシ尿素化合物および組成物
JPH0717612B2 (ja) * 1991-06-28 1995-03-01 ファイザー製薬株式会社 新規なテトラヒドロベンズアゼピン誘導体
DE4123613C1 (pt) * 1991-07-17 1993-02-04 Gruenenthal Gmbh, 5100 Aachen, De
US5260316A (en) * 1991-07-30 1993-11-09 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
US5350761A (en) * 1991-07-30 1994-09-27 Ciba-Geigy Corporation Indolyl substituted hydroxylamine derivatives
DE69224115T2 (de) * 1991-07-30 1998-08-20 Ciba Geigy Ag Heteroaryl substituierte Hydroxylaminderivate als Lipoxygenase-Inhibitoren
US5334600A (en) * 1991-07-30 1994-08-02 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
US5234933A (en) * 1991-10-31 1993-08-10 Board Of Governors Of Wayne State University And Vanderbilt University Cyclic hydroxamic acids
DE4204686A1 (de) * 1992-02-17 1993-08-19 Gruenenthal Gmbh Imidazolylphenolderivate, diese enthaltende arzneimittel sowie ein verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimitteln
US5169854A (en) * 1992-02-26 1992-12-08 Abbott Laboratories N-substituted-furylalkenyl hydroxamic acid and N-hydroxyurea compounds having lipoxygenase inhibitory activity
DE4213931A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB9215921D0 (en) * 1992-07-27 1992-09-09 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
GB9308652D0 (en) * 1993-04-27 1993-06-09 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
WO1994025431A1 (en) * 1993-04-27 1994-11-10 The Wellcome Foundation Limited Cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibiting n(3-biphenylyl-1(s)-methyl-2-propenyl) acetohydroxamic acid derivatives
WO1995013264A1 (en) * 1993-11-08 1995-05-18 Terumo Kabushiki Kaisha Hydroxamic acid derivative and medicinal preparation containing the same
US5612377A (en) * 1994-08-04 1997-03-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Method of inhibiting leukotriene biosynthesis
US5527827A (en) * 1994-10-27 1996-06-18 Merck Frosst Canada, Inc. Bisarylcarbinol cinnamic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
NZ501166A (en) * 1997-07-31 2001-12-21 Abbott Lab Reverse hydroxamate-containing compounds and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
WO2000044712A1 (en) * 1999-01-27 2000-08-03 Abbott Laboratories N-hydroxyformamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
AR029916A1 (es) 2000-05-05 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp N-formil-n-hidroxi-ariloxi alquilaminas y metodos para tratar infecciones bacterianas
AR028075A1 (es) * 2000-05-05 2003-04-23 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de la peptido-desformilasa
DE10130397A1 (de) 2001-06-23 2003-01-09 Bayer Cropscience Gmbh Herbizide substituierte Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbzide und Pflanzenwachstumsregulatoren
GB0810011D0 (en) * 2008-06-02 2008-07-09 Jackson William P 5-Lipoxygenase inhibitors
JP6372843B2 (ja) * 2013-11-06 2018-08-15 国立大学法人名古屋大学 亜鉛に配位する置換基を有する化合物を用いた植物成長調整剤

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3219428A (en) * 1961-04-17 1965-11-23 Hooker Chemical Corp O,n-diacylated-3,4-dihalophenylhydroxylamines as herbicides
DE1542822A1 (de) * 1966-03-10 1970-03-26 Basf Ag Selektive Herbizide
US3853905A (en) * 1968-08-15 1974-12-10 Lilly Co Eli Certain 5-(phenoxyphenalkyl) tetrazoles
US3972934A (en) 1969-05-28 1976-08-03 Eli Lilly And Company 3-Substituted phenylalkyl amines
FR2233039B1 (pt) * 1973-06-14 1976-07-02 Roussel Uclaf
FR2242077B1 (pt) * 1973-09-03 1977-01-28 Roussel Uclaf
CH650493A5 (en) * 1977-12-24 1985-07-31 Hoechst Ag D-(+)-alpha-phenoxypropionic acid derivatives
DE3045805A1 (de) * 1980-12-05 1982-07-08 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diphenylether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE3220526A1 (de) * 1982-06-01 1983-12-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Trifluormethylphenoxy-phenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DD242802A1 (de) * 1983-02-28 1987-02-11 Univ Berlin Humboldt Verfahren zur herstellung neuer w(2'-naphthoxy)-hydroxamsaeuren enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihren salzen
US4607053A (en) * 1984-05-17 1986-08-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylhydroxamates useful as antiallergy agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU5475986A (en) 1986-10-16
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DK117986D0 (da) 1986-03-14
DE3686733D1 (de) 1992-10-22
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EP0196184A2 (en) 1986-10-01

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