NO165341B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyrearylderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyrearylderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO165341B
NO165341B NO860973A NO860973A NO165341B NO 165341 B NO165341 B NO 165341B NO 860973 A NO860973 A NO 860973A NO 860973 A NO860973 A NO 860973A NO 165341 B NO165341 B NO 165341B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
acid
hydrogen
alkyl
group
Prior art date
Application number
NO860973A
Other languages
English (en)
Other versions
NO165341C (no
NO860973L (no
Inventor
Geoffrey Kneen
William Paul Jackson
Peter John Islip
Peter John Wates
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858506870A external-priority patent/GB8506870D0/en
Priority claimed from GB858506874A external-priority patent/GB8506874D0/en
Priority claimed from GB858506872A external-priority patent/GB8506872D0/en
Priority claimed from GB858506873A external-priority patent/GB8506873D0/en
Priority claimed from GB858506871A external-priority patent/GB8506871D0/en
Priority claimed from GB858513863A external-priority patent/GB8513863D0/en
Priority claimed from GB858531839A external-priority patent/GB8531839D0/en
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of NO860973L publication Critical patent/NO860973L/no
Publication of NO165341B publication Critical patent/NO165341B/no
Publication of NO165341C publication Critical patent/NO165341C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N3/00—Preservation of plants or parts thereof, e.g. inhibiting evaporation, improvement of the appearance of leaves or protection against physical influences such as UV radiation using chemical compositions; Grafting wax
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N3/00—Preservation of plants or parts thereof, e.g. inhibiting evaporation, improvement of the appearance of leaves or protection against physical influences such as UV radiation using chemical compositions; Grafting wax
    • A01N3/02—Keeping cut flowers fresh chemically
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye hydroksamsyrearylderivater som har terapeutisk virkning.
En klasse forbindelser beskrevet i EP 0 055 418 er angitt som dobbelt-inhibitorer for lipoksygenase- og cyklooksygenase-enzymene i arachidonsyremetabolismen hos pattedyr, og ble funnet å vise anti-inflammatorisk og beslektede aktiviteter. Andre forbindelser som har blitt beskrevet som lipoksygenase— og/eller cyklooksygenase-inhibitorer innbefatter visse naftyloksyderivater (f.eks. som beskrevet i US patent 3.740.437 eller i Proe. Ann. Symp. Inst. Basic Med. Sei., Royal College of Surgeons of England, October 1982, sidene 263-274). Forbindelsene som er beskrevet i sistnevnte referanse, innbefatter den forbindelsen som er kjent som nafazatrom.
Man har nå uventet funnet, under de nedenfor angitte forutsetninger, at forbindelsene med formel I som definert i det nedenstående, er særlig fordelaktige inhibitorer for lipoksygenase- og/eller cyklooksygenase-enzymene, og har nyttig medisinske profylaktiske og terapeutiske egenskaper, samt visse ikke-medisinske anvendelser.
De ovenfor nevnte nye hydroksamsyrearylderivatene har formelen : hvor:
k, p og q uavhengig er 0 eller 1, forutsatt at når k er 1, så må p også være 1;
Ar er (i) naftyl, tetrahydronaftyl eller pyridyl, eller (ii) fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt.frå fenyl, halogenfenyl, laverealkyl eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, laverealkoksy og halogen,
Ar' er tienylen, pyridylen eller fenylen som eventuelt er substituert med laverealkyl, halogen eller hydroksy,
X er 0, S eller CO,
Y er laverealkylen eller laverealkenylen,
0 er en ikke-cyklisk gruppe med formelen -(C0)nN(0R<1>)^C0)mR<2 >hvor en av m og n er 0, og den andre er 1, og når n er li, og m er 0, så er R<1> og R<2> uavhengig valgt fra hydrogen og laverealkyl, og R<2> kan ytterligere være Cs_7 cykloalkyl, eller når n er 0, og m er 1, så er R<1> hydrogen, laverealkyl-karbamoyl, fenylkarbamoyl, laverealkanoyl eller karbofcsy-laverealkanoyl, og R<2> er C^^ e, alkyl, benzyl, anilino„ 65.7 cykloalkylamino eller laverealkylamino; eller Q er en- eyklisk gruppe valgt fra 1-hydroksy-l,3-dihydroimidazol-2-on eller era gruppe med formelen:
hvor Z er en Cg_5 alkylenkjede hvori ett av karbonatomene kan være erstattet med et svovelatom,
under den forutsetning at:
når q er 0, k er 0 eller 1, og p er 1, Ar er fenyl eller naftyl, idet begge disse grupper eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som spesifisert i definisjonen (i) for Ar, og X er oksygen eller svovel (i det tilfelle hvor k er 1), Y er Cj_^q alkylen, og 0 representerer nevnte ikke-cykliske del som definert ovenfor, hvori en av R^ og R2 er hydrogen eller C^_4 alkyl;
da er den andre av R<*> og R<2> hverken hydrogen eller C^_4 alkyl.
De uventede fordelene som man har funnet ved forbindelsene med formel I, omfatter en eller flere av følgende: Overraskende høy virkningsgrad, overraskende oral effektivitet, overraskende effektivitet ved inhalering og overraskende lang virkningsvarighet.
Det skal forstås at oppfinnelsen ikke omfatter de forbindelser med formel I som ikke er nye under hensyntagen til følgende referanser:
a)
Litteraturreferanser:
Tetrahedron 1970 16(23) 5653-64
Fur. J. Med. Chem. Chimica. Therapeutica 1975 10(2) 125-128
Fur. J. Med. Chem. Chimica. Therapeutica (1970 13(2) 211-13
J. Chem. Eng. Data 1985 30 237-9
Chem. Biol. Hydroxamic Acids [Proe. Int. Symp.] 1981, 51-62
Arzneim. Forsch. 1978 28 (11) 2087-92
Således beskriver f.eks. EP 0 161 939 A en gruppe forbindelser som hevdes å være anti-allergiske og anti-astmatiske inhibitorer for delta-5-lipoksygenase. Denne klassen innbefatter forbindelser med formel I som definert ovenfor, hvilke blant annet er utelukket ved forutsetningen at: når 0 representerer nevnte ikke-cykliske del som definert som ovenfor,
(1) da, når n er 1 og m er 0,
når Q er 0 og Ar er som definisjonen (li) eller q er 1, Ar er som definisjonen (i) og L er —CEtø—, —0—, eller -CH2O— og Ar' er fenylen eventuelt substituert som definert,
må minst en av k og p være 1;
(2) og når n er 0 og m er 1,
når r! er hydrogen eller Cj^alkyl og R<2> er fenyl eventuelt substituert med en enkelt substituent valgt fra Ci_4alkyl, C^_4alkoksy, og fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra disse spesifisert som eventuelle substituenter i definisjonen (i) for Ar,
da må minst en av k og p være 1, og i det tilfellet når k er 0 og p er 1, må Y være Ci_igalkenylen.
US patent 3 600 437 beskriver en klasse forbindelser som angis å være anti-inflammatoriske, analgetiske og anti-pyretiske midler. Denne klassen omfatter forbindelser med formel I som definert ovenfor, hvilket er utelukket av den forutsetning at: når q og p er 1, k er 0, Ar er usubstituert fenyl, L er -0-, Q er nevnte ikke-cykli ske del som definert ovenfor, m er 0 og n er 1, L og —(Y)p— er meta-substituerte i forhold til hverandre på Ar'-gruppen, Ar' er fenylen og er usubstituert eller bærer en substituent valgt fra hydroksy, amino, nitro, halogen, metyl, etyl og C^_^alkoksy og/eller en substituent valgt fra hydroksy, halogen, metyl og etyl, R<2> er hydrogen eller C^_4alkyl og Y er en gruppe med formelen —CHG—(CH2)S-hvor G er hydrogen eller Ci_5alkyl og s er 0—3;
da er R<1> C1_4alkyl.
Det ovenfor nevnte US patent 3 600 437 beskriver også bl.a. den individuelle forbindelsen 2-(3-fenoksyfenyl)propiono-hydroksamsyre.
Med mindre annet er angitt, så kan i foreliggende sammenheng alkyl og alkylholdige grupper (slik som alkylen og alkoksy) enten være rette eller forgrenede. Alkyl med 1-4 karbonatomer enten alene eller som en del av en annen gruppe, omfatter metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl og t-butyl.
Når q er 1 og Ar' representerer eventuelt substituert fenylen, er L- og —(X)^- fortrinnsvis meta- eller para-substituerte i forhold til hverandre på fenylringen.
Når q er 1 og Ar' representerer eventuelt substituert tienylen, er —L—(X)^- fortrinnsvis festet i 1- og 5-stillin-gene i fenylenringen.
Når Q er 1 og Ar' representerer eventuelt substituert pyridylen, er -L- og -(X)^- fortrinnsvis festet i 1- og 6-stillingene i pyridylinringen.
Når 0 er en gruppe med formelen
og Z inneholder et heteroatom, så er dette som nevnt svovel. Z inneholder imidlertid fortrinnsvis 3 karbonatomer. Dette innbefatter det tilfellet når Z ikke inneholder et svovelatom. Av disse forbindelser er de spesielt foretrukne hver Q representerer —5-pyrrolidon-2-on.
En foretrukken underklasse av forbindelsene med formel I omfatter de forbindelser hvor
q er 0 og p er 1;
Ar representerer naftyl;
X (i det tilfellet hvor k er 1) er oksygen; og
0 er nevnte ikke-cykliske del som definert ovenfor, hvori n er 0, m er 1, og R<2> er Cj_4alkyl.
En spesielt foretrukken gruppe forbindelser som omfattes av sistnevnte definerte underklasse, innbefatter de hvori R-'- er hydrogen og R<2> er metyl. Denne gruppen omfatter forbindelser hvor Ar er usubstituert.
En annen foretrukken underklasse av forbindelsene med formel 1 omfatter de forbindelser hvor q og p er 1 og K er 0;
Ar representerer fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra dem som er definert i definisjonen (ii) for Ar;
L er -0- eller -CH20-;
Ar' er fenylen eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra dem som er definert i definisjonen (i) for Ar;
og Q er nevnte ikke-cykliske del som definert ovenfor,
forutsatt at når L er -CH2O- og Y er C^_( 3 alkenylen, så er m 1 og n er 0; og salter derav.
En spesielt foretrukken gruppe forbindelser som omfattes av den sist definerte underklasse, innbefatter de hvori Ar og/eller Ar' er substituert bare med ett eller to fluor-atomer, eller begge er usubstituert, og R<2> er C^_4alkyl, spesielt metyl. I denne gruppen er meta- eller para-substitusjon av L og — (Xjjj- og Ar' foretrukket.
Inkludert i den generelle klassen av forbindelsen med formel I er følgende, nemlig de hvori:
(i) k er 1 og X representerer oksygen;
(ii) k er 1 og X representerer svovel;
(ili) Q representerer nevnte ikke-cykliske del, og m er 0 og n er 1;
(iv) 0 representerer nevnte ikke-cykliske del, og m er 1 og n er 0;
(v) Q representerer en cyklisk del som definert ovenfor;
(vi ) q er 0;
(vii ) Q er 1;
(viii) q er 1 og -L- er valgt fra -0-, -CH20-, -CH2S-, -NHC0- og -C0-;
(lx) Ar' er eventuelt substituert fenylen;
(x) Ar' er eventuelt substituert tienylen;
(xi) Ar' er eventuelt substituert pyridylen;
(xii ) Ar er naftyl;
(xiii) Ar er tetrahydronaftyl;
(xlv) Ar er pyridyl;
(xv ) k er 0 ;
(xvi) p er 0;
(xvii) p er 1 og Y er C^-ioalkylen;
(xviii) p er 1 og Y er Ci_ioalkenylen5
(xix) hvilke som helst to eller flere av (i)-(xviii) sammen i kombinasjon forutsatt at kombinasjonen er forenlig med forutsetningene som omfattes av formel (i) som definert ovenfor.
Foretrukne forbindelser med formel I innbefatter 3-fenoksy-N-metylcinnamohydroksamsyre, N-(4-benzyloksybenzyl)acetohydroksamsyre, N-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloksy)etyl]acetohydroksamsyre og N-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylallyl)acetohydroksamsyre.
Eksempler på andre forbindelser med formel I Innbefatter følgende:
l-hydroksy-5-[2-(2-naftyl)etyl]pyrrolldin-2-on 5,6-dihydro-N-hydroksy-5-fenyl-l,4-tiazin-3(2H,4H)-on 5- [2-(4-bifenyl)etyl]-l-hydroksy-2-pyrrolidon 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(l-naftyl)-l,4-tiazin-3(2H,4H)-on 6- (4-bifenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-l,4-tiazin-3(2H,4H)-on 5-(4-bifenyl)-l-2-pyrrolidon l-hydroksy-5-(4-isobutylfenetyl)-2-pyrrolidon l-hydroksy-5-fenetyl-2-pyrrolidon l-hydroksy-5-(3-fenylpropyl)-2-pyrrolidon l-hydroksy-5-[3-(6-metoksy-2-naftyl)butyl]2-pyrrolidon
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[l-(6-metoksy-2-naftyl)etyl]-l,4-tiazin-3-(2H,4H)-on
5- [3-(2-fluoro-4-bifenylyl)butyl]-l-hydroksy-2-pyrrolidon 6- [l-(2-fluor-4-bifenylyl)etyl]-5-6-dihydro-4-hydroksy-l,4-tiazin-3-(2E,4H)-on
1- hydroksy-5-[3-(4-isobutylfenyl)butyl]2-pyrrolidon. 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[l-(4-isobutylfenyl)butyl)]-1,4-tiazin-3-(2H,4H)-on
N-[l-(4-bifenylyl)etyl]acetohydroksamsyre 4-(4-bifenylyl)-N-metyl-4-oksobutanohydroksamsyre 2- (2-fluorbifenyl-4-yl)-N-metylpropanhydroksamsyre N-[2-(2-fluor-4-bifenyl)propyl]acetohydroksamsyre 4- (2-fluor-4-bifenyl)-N-metylpentanhydroksamsyre
5- (4-bifenylyl )-N-metyl-5-oksopentanhydroksamsyre N-[2-(4-bifenylyloksy)etyl]acetohydroksamsyre N-[2-(4-bifenylyloksy)etyl]isobutyrohydroksamsyre N-[3-(4-bifenylyloksy)propyl]acetohydroksamsyre 2- (4-bifenylyloksy)N-metylacetohydroksamsyre 3- (4-bifenylyloksy)-N-metylpropionhydroksamsyre
7-(4-bifenylyloksy)-N-metylheptanohydroksamsyre 3- (4-bifenylyl)-N-metylpropionhydroksamsyre 5-((4-bifenyl)-N-metylpentanohydroksamsyre
N-metyl-2-( 5,6,7,8-tetrahydro-l-(eller 2- )naf toks,yr)iaeeto-hydroksamsyre
N-metyl-3-(5,6,7 „8-tetrahydro-l-(eller 2)naftoksy)propion-hydroksamsyre
N-metyl-7- (5,6,7,S-tetrahydro-1-(eller' 2)naftoksy)heptan-hydroksamsyre
metyl-N-metyl-3- ( 5 ,6,7 ,8--tet rahy dro»-!- ((eller 2 )naf*toksy)-propionhydrolEsamat
N-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-l-(eller 2)naftoksy)propyl]aceto-hyd r ok sam s y r e
N-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-l-(eller 2)naftoksy)heksyl]acetohydroksamsyre
N-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-l-(eller2)naftoksyl)etyl]:isobutyro-hydroksamsyre
N-metyl-3-( 5,6,7 ,8-tetrahydro-l-(eller 2 )naftyl )propi'on;-hydroksamidsyre
N-metyl-5-(5,6,7,8-tetrahydro-l-(eller 2- )haftyl )pentan-hydroksamsyre
N-[3-( 5 , 6 ,7 ,8-tetrahydro-l-(eller 2 )/iaiaf tyl )propyl]acetohydroksamsyre
N-[5-(5,6,7,8-te;tuah.y;diro'-]j- (eller- 2:);naf tyll ).pentty/l] acetohydroksamsyre
N-[3-(5,6,7 ,8-tetrahydro.-l-( eller 2 )naaf tyl )priQpyyl] isobutyro-hydroksamsyre
N-[2-(2-naftyloksy)etyl]benzohydroksamsyre 2- benzyloksy-N-metylbenzohydroksamsyre
N-metyl-3-benzyloksybenzohydroksamsyre
4- benzyloksy-N-metylbenzotiydroksamsyre
N-metyl-3-(2-naftyloksymetyl)benzohydroksamsyre 3- (2-b i fenyloksymetyl)-N-metylbenzohydroksamsyre 4- (4-bifenyloksyrnetyl)-N-metylbenzohydroksamsyre
N-metyl-2-[5-metyl-2-(4-metylfenylkarbamoyl)fenoksy]acetohydroksamsyre
N-[l-(4-benzyloksy-2-hydroksyfenyl)etyl]acetohydroksamsyre
N-(2-benzyloksybenzyl)acetohydroksamsyre, tyktflytende molje 2- (3-benzoylfenyl)-N-metylpropionhydroksamsyre N-metyl-4-(3-propoksybenzoyl)benzohydroksamsyre N-[4-(1-naftyImetoksy)benz]acetohydroksamsyre N-(3-fenoksybenzyl)acetohydroksamsyre
N-(3-benzyloksybenzyl)acetohydroksamsyre
N-metyl-3-(1-naftyloksymetyl)benzohydroksamsyre 3- benzylamlno-N-metylbenzohydroksamsyre
4- benzylamino-N-metylbenzohydroksamsyre
5- benzyloksy-2-hydroksy-N-metylbenzohydroksamsyre
4-benzyloksy-2-hydroksy-N-metylbenzohydroksamsyre 4- benzamido-N-metylbenzohydroksamsyre
3-benzamido-N-metylbenzohydroksamsyre
3- benzoyl-N-metylbenzohydroksamsyre
5- benzoyloksy-N-metyltlofen-2-karbohydroksamsyre 4- benzoyloksy-N-metyltipfen-2-karbahydroksamsyre 3-(blfenyl-2-yloksymetyl)-N-metylbenzohydroksamsyre N-metyl-3-(1-naftyl)propenohydroksamsyre
N-metyl-4-metylclnnamohydroksamsyre
2-benzyloksy-N-metylclnnamohydroksamsyre
N-metyl-3-trifluormetylcinnamonhydroksamsyre N-metyl-3-fenoksybenzohydroksamsyre
N-metyl-4-fenoksybenzohydroksamsyre
2-(4-blfenylyl)-N-metylpropanohydroksamsyre N-metyl-3-(3-propoksybenzoyl)benzohydroksamsyre N-(cykloheksyl)-2-[4-(2-metylpropyl)fenyl]propanohydroksam-syre
N-metyl-3-(2-naftyl)propenohydroksamsyre
2-(2-fluorblfenyl-4-yl)-N-cykloheksylpropanohydroksamsyre 2-(2-fluorblfenyl-4-yl)-N-t-butylpropanohydroksamsyre N-(1,1-dlmetyletyl)-3-fenoksyclnnamohydroksamsyre
2-(4-bifenyloksy)-N-metylpropanohydroksamsyre N-[l-(4-bifenylyl)etyl]acetohydroksamsyre
N-d 4-b i feny1y1me ty1)ac e tohydr ok s amsyre
N- [ 4-(2-naf ty lmetoksy. )benzyl] acetohydroksamsyre N-(4-fenoksybenzyl )acetohyd)Foksamsyre
N- (4 -b enzy 1 ok syb enzy.ll) p i vaili ohy dr ok samsy r e
2- ( 2-f luor-4-bifenylyll )i-N-isopropanoh.ydroksamsyre N-(4-benzyloksybenzyl )-2-metyIp>ropanohydlroksamsyre N-(4-fenylkarbamoylbenzyl )acetohyd'roksamsyre N-[(2',4'-difluor-4-bifenylyl)metyl]acetohydroksamsyre
N-[l-(2 »,4'-difluor-4-bifenylyl)etyl]-2,2-dimetylpropanohydr-oksamsyre
N-[4-(4-bifenylylmetoksy)benzyl]acetohydroksamsyre: N-[4-(2,4-difluorbenzyloksy)benzyl]acetohydroksamsyre N-[4-(2,4-difluorbenzyloksy)benzyl]pivalohydroksamsyre N-[5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)metyl]acetohydroksamsyre N-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloksy)etyl]-pivalohydroksam-syre N-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylally1)pivalohydroksamsyre N-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylmetyl)pivalohydroksamsyre N-[2-(2',4'-difluor-4-bifenylyl)etylacetohydroksamsyre N-(4-isobutylbenzyl)acetohydroksamsyre
N-[l-(4-bifenyl)etyl]pivalohydroksamsyre
N-[(4-bifenylyl)metyl]pivalohydroksamsyre
5- [2-(4-benzyloksyfenyl)etyl]-l-hydroksy-2-pyrroiidon 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-naftyl)-l,4-tiazin-3(2H,4H)-on 6- (4-benzyloksyfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-l,4-tiazin-3(2H,4H)on
1-hydroksy-1-[2-(2-naftyloksy)etyl]-3-fenylurea N-(4-benzyloksybenzyl)-N-hydroksy-N-metylurea 3- (4-benzyloksybenzyl )-l,3-dihydro-l-hydroksyimidazol-2-on 1,3-dihydro-l-hydroksy-3-(4-fenylbenzyl)imidazol-2-on N-(4-benzyloksybenzyl)-0-metylkarbamoylacetohydroksamsyre
N-[2-(2-naftyltio)etyl)-N-(fenylkarbamoyloksy)acetamid N-[4-(benzyloksybenzyl)-0-(metylkarbamoyl)plvalohydroksamsyre N-(4-benzyloksybenzyl)-0-(2,2-dlmetyletyl)karbamoylaceto-hydroksamsyre N-(4-benzyloksybenzyl)-N-(t-butylkarbonyloksy)acetamld 3- [N-(4-benzyloksybenzyl)acetamidooksykarbonylpropansyre N-[3-(4-benzyloksyfenyl)prop-2-enyl]acetohydroksamsyre N-3-fenoksycinnamyl)acetohydroksamsyre N-[2-(4-bifenylyloksy )etyl]acetohydroksamsyre 4- (b i fenyl-4-yloksy)-N-metylbut-2-enohydroksamsyre 3-(3-fluor-4-fenoksyfenyl)-N-metylprop-2-enohydroksamsyre
N-[3-(4-benzyloksyfenyl)prop-2-enyl]acetohydroksamsyre N-4-(2-pyridyl )benzyl]acetohydroksamsyre
N-[4-(2,4-difluor fenoksymetyl)benzyl]acetohydroksamsyre N-[4-(2-pyridyloksy)benzyl]acetohydroksamsyre N-(5-fenoksymetyl-2-tienylmetyl)acetohydroksamsyre 3-(4-fluor-3-fenoksyfenyl)-N-metylprop-2-enohydroksamsyre N-(6-fenoksy-2-pyridylmetyl)acetohydroksamsyre N-[3-(4-fluor-3-fenoksyfenyl)prop-2-enyl]acetohydroksamsyre N-[4-(benzyltio )benzyl]acetohydroksamsyre
N-[3-(2-pyridyloksy)benzyl]acetohydroksamsyre
N-[3-(4-fluor-3-fenoksyfenyl)prop-2-enyl]-N-hydroksy-N'-metylurea
N-[3-(4-fluor-3-fenoksyfenyl)prop-2-enyl]-N-hydroksy-N'-t-butylurea
N-[3-(4-fluor-3-fenoksyfenyl)prop-2-enyl]-N-hydroksy-N'-cykloheksylurea
N-[3-(4-fluor-3-fenoksyfenyl)prop-2-enyl]-N-hydroksy-N'-fenylurea
N-(bifenyl-4-ylmetyl)-N-hydroksy-N'-metylurea N-(blfenyl-4-ylmetyl )-N-hydroksy-N'-t-butylurea N-(bifenyl-4-yImetyl)-N-hydroksy-N'-cykloheksylurea N-(b i feny1-4-ylmetyl)-N-hydroksy-N'-fenylurea N-hydroksy-N'-metyl-N-[3-(1-pyridylokj sy)benzyl]urea l-hydroksy-3-(3-fenoksybenzyl)-l,3-dihydroimidazol-2-on 1- hydroksy-3-(6-fenoksy-2-pyridylmetyl)-l, 3-dihydroimidazol-2- on
3- (2-pyridyloksy)prop-2-enohydroksamsyre
l-hydroksy-5-(2-pyridyl)piperazin-2-on
N-(2-[4-(2-pyridylmetoksy)fenoksy]etyl)acetohydroksamsyre N-(2-[3-(2-pyrldylmetoksy)fenoksy]etyl^acetohydroksamsyre N- (2 - [4 - (benzyl oksy) f enoksy].etyl)acetohydroksamsyre N-[4-fluor-2-fenoksyfenyl)metyl]-N-hydroksy-N'-metylurea N-[4-fluor-3-fenoksyfenyl)metyl]-N-hydroksy-N'-fenylurea N-[3-(bifenyl-4-yl)prop-2-enyl)-N-hydroksy-N'-metylurea N-[3-bifenyl-4-yl>prop-2-enyl)-N-hydroksy-N'-fenylurea
N-[(4-benyloksyfenyl)metyl]-N-hydroksyurea N-[(4-benzyloksyfenyl)metyl]-N-hydroksy-N'-metylurea N-[4-(4-hydroksybenzyloksy)benzyl]acetohydroksamsyre N-[4-(4-pyridylmetoksy)metyl]acetohydroksamsyre 3-[(4-fluor-3-fenoksyfenyl)metyl]-1-hydroksy-l,3-dihydro-imidazol-2-on
3-[(2-fluorbifenyl-4-yl)metyl]-1-hydroksy-l,3-dihydro-imidazol-2-on
l-hydroksy-3-[3-(4-fenoksyfenyl)prop-2-enyl]-1,3-dihydro-lmidazol-2-on
3-[4-(4-fluor-3-fenoksyfenyl)prop-2-enyl]-1-hydroksy-l,3-dihydroimidazol-2-on
Ytterligere eksempler på forbindelser med formel I er som angitt nedenfor: N-metyl-3-(Ar )acrylohydroksamsyre
N-metyl-5-(Ar)-2,4-pentadienhydroksamsyre
N-metyl-4-(4-1sobutylfenyl)-2-butenhydroksamsyre N-[3-(Ar)-2-propenyl]acetohydroksamsyre, og N-[3-(Ar)-2-propenyl]isobutyrohydroksamsyre
hvor Ar representerer
(i ) l(eller 2)-naftyl
(ii) 4-isobutylfenyl
(ili) 4-bifenylyl
(iv) 2(eller eller 4 )benzyloksyfenyl
(v ) fenyl, eller
(vi) 4-metylfenyl.
Med de angitte begrensninger tilveiebringer foreliggende oppfinnelse enhver forbindelse med formel I (som definert ovenfor) for bruk som en inhibitor for 1ipoksygenase-og/eller cyklo-oksygenase-enzymene i arachidonsyre-metabolismen hos pattedyr. Inhibering av et slikt enzym(er) foretas ved administrasjon til et pattedyr av en lipoksygenase-og/eller cyklo-oksygenase- (slik det passer) -inhiberende mengde av en slik forbindelse.
P.g.a. deres lipoksygenase-inhiberende egenskaper har nevnte forbindelser anvendelse i behandlingen og/eller profylaksen av enhver tilstand hvor en lipoksygenase-inhibitor er påkrevet, spesielt spasmogeniske og allergiske tilstander og tumorer.
P.g.a. deres cyklo-oksygenase-inhiberende egenskaper har forbindelsene anvendelse i behandlingen og/eller profylaksen av enhver tilstand hvor en cyklo-oksygenase-inhibitor er indikert, spesielt pyrese og smerte.
P.g.a. deres lipoksygenase- og cyklo-oksygenase-inhiberende egenskaper har forbindelsene anvendelse i behandlingen og/eller profylaksen av enhver tilstand hvor en dobbelt lipoksygenase/cyklo-oksygenase-inhibitor er indikert, spesielt enhver tilstand som innebærer blodplateaggregering eller inflammasjon. I tilfellet for inflammasjonen er forbindelsene spesielt egnet for behandling og/eller profylakse av tilstander forbundet med infiltrering av leukocytter i inflammert vev.
Ved bestemmelse av når en lipoksygenase-, cyklo-oksygenase-eller dobbelt lipoksygenase/cyklo-oksygenase-inhibitor er indikert, må den spesielle tilstanden som er aktuell og dens karakter, tas i betraktning, og denne bestemmelse er til syvende og sist etter legens forgodtbefinnende.
Eksempler på nevnte spamogene tilstander er de som involverer glatt muskelvev, spesielt konstruksjon av glatt muskulatur 1 luftveiene slik som intrinsisk astma (inkludert Intrinsisk eller idiopatisk bronkialastma og hjerteastma), bronkitt og, konstruksjon av arteriell glatt muskulatur slik som, koronar spasme (inkludert den som er forbundet med myokardialt infarkt som eventuelt kan lede til venstre-ventrikulær svikt resulterende I hjerteastma) og cerebral spasme eller "slag". Andre eksempler er tarmsykdom forårsaket av abnormal kolonisk muskulær kontraksjon slik som kan betegnes "irritert tarm-syndrom", "spastisk colon" eller "mukøs kolitt".
Eksempler på ovennevnte allergiske tilstander er ekstrinsisk astma (i denne forbindelse vil det forstås at nevnte forbindelser er særlig gunstige som anti-astmatiske midler), allergiske hudykdommer slik som eksem av hel eller delvis allergisk opprinnelse, allergisk tarmsykdom (inkludert bukhulesykdom) og allergiske øyetilstander slik som høyfeber (som i tillegg eller alternativt påvirker den øvre ånde-drettskanal) og allergisk konjunktivitis. Eksempler på nevnte tumorer er hudneoplasmer, både godartet og ondartet.
Eksempler på nevnte pyretiske og smertetilstander innbefatter feber forbundet med infeksjoner, traumer og skader, ondartet sykdom, og sykdommer som påvirker immunsystemet (inkludert anto-immune sykdommer).
Eksempler på nevnte tilstander som innebærer blodplateaggregering, er de som resulterer fra trombose inkludert slag med hel eller delvis trombotisk opprinnelse, koronar trombose, flebitt og flebotrombose (sistnevnte to tilstander er også eventuelt forbundet med inflammasjon).
Eksempler på nevnte tilstander som innebærer inflammasjon, er inflammatoriske tilstander i lunge, ledd, øye, tarm, hud og hjerte. Inflammatoriske lungetilstander som kan behandles på denne måten og/eller hindres, innbefatter astma og bronkitt (se ovenfor) og cystisk fibrose (som også eller alternativt innebærer tarmen eller annet vev).
Inflammatoriske leddtilstander som kan behandles på denne måten og/eller hindres, omfatter reumatoid artritt, reumatold spondylltt, osteoartritt, giktisk artritt og andre artrit-tiske tilstander.
Inflammatoriske øyetilstander som kan behandles på denne måten og/eller hindres, er uveititt (Inkludert lritt) og konjunctlvitis (se ovenfor).
Inflammatoriske tarmtilstander som kan behandles på denne måten og/eller hindres, omfatter Crohn<*>s sykdom og ulcerativ kolitt.
Inflammatoriske hudsykdommer som kan behandles på denne måten og/eller hindres, omfatter de som er forbundet med celle-prollferasjon, slik som psoriasis og eksem (se ovenfor) og dermatitt (kan være av allergisk opprinnelse).
Inflammatoriske tilstander i hjertet som kan behandles på denne måten og/eller hindres, omfatter koronar infarktskade.
Andre inflammatoriske tilstander som kan behandles på denne måten og/eller hindres, innbefatter vevnekrose av kronisk inflammasjon og avstøting av vev etter kirurgisk transplanta-sjon.
Det antas også at forbindelsene med formel I er effektive midler ved profylakse og/eller behandling av bakterielle og fungale infeksjoner.
For medisinsk anvendelse vil mengden somi sfeal til av en forbindelse med formel I (i det følgende betegnet aktiv bestanddel) for oppnåelse av en terapeutisk effekt, naturlig-vis variere både med den spesielle forbindelsen, administrasjonsmåten og pattedyret som skal behandles, og den spesielle forstyrrelse eller sykdom som er aktuell. En egnet dose av en forbindelse med formel I for et pattedyr som er rammet av eller sannsynligvis vil bl rammet av en av til-standene som beskrevet ovenfor, er 0,1 jjg-500 mg base pr. kilogram legemsvekt. I tilfellet for systemisk administrasjon kan dosen være i området 0,5-500 mg base pr. kg legemsvekt, idet den mest foretrukne dose er 0,5-50 mg/kg legemsvekt, f.eks. 5-25 mg/kg; administrert 2 eller 3 ganger daglig. 1 tilfellet for topisk administrasjon, f.eks. til huden eller øyet, kan en egnet dose være i området 0,1 ng-100 pg base pr. kilo, typisk ca. 0,1 jjg/kg.
I tilfellet for oral dosering for behandling eller profylakse av glatt muskulaturkonstruksjon i luftveiene, eller astma eller bronkitt generelt, kan en egnet dose av en forbindelse med formel I være som spesifisert ovenfor, men er mest foretrukket fra 1 mg til 10 mg base pr. kilo, idet den mest foretrukne dose er 1-5 mg/kg legemsvekt, f.eks.1-2 mg/kg. I tilfellet for pulmonær administrasjon for de sistnevnte indikasjoner kan dosen være i området fra 2 pg til 100 mg, f.eks. fra 20 jjg til 0,5 mg, spesielt 0,1-0,5 mg/kg.
Mens det er mulig for en aktiv bestanddel å administreres alene, er det foretrukket å ha den som et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel I og en fysiologisk akseptabel bærer. Hensiktsmessig omfatter den aktive bestanddel 0,1-99,9 vekt-# av preparatet. Hensiktsmessig inneholder enhetsdoser av et preparat mellom 0,1 mg og 1 mg av den aktive bestanddel. For topisk administrasjon omfatter den aktive bestanddel fortrinnsvis 1-2 vekt-% av preparatet, men den aktive bestanddel kan omfatte så mye som 10% vekt/vekt. Preparater egnet for nasal eller bukal administrasjon (slik som selvdrevne pulverutleveringspreparater som beskrevet i det følgende), kan omfatte 0,1-20% vekt/vekt, f.eks. 2% vekt/vekt aktiv bestanddel.
Preparatene, både for veterinær og human medisinsk bruk, omfatter en aktiv bestanddel i forbindelse med en farmasøy-tisk akseptabel bærer for denne og eventuelt en annen eller andre terapeutiske bestanddeler. Bæreren(e) må være akseptabel i den forstand at den er forenlig med de andre bestanddelene i preparatet og ikke skadelig for mottageren.
Preparatene innbefatter de som er i en form egnet for oral, pulmonær, optalmisk, rektal, parenteral (inkludert subkutan), intramuskulær og intravenøs), intra-artikulær, topisk, nasal eller bukal administrasjon.
Preparatene kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoserings-form og kan fremstilles ved en hvilken som helst kjent metode innen farmasien. Alle metodene omfatter trinnet med å bringe den aktive bestanddel i forbindelse med bæreren som utgjør en eller flere tilleggsbestanddeler. Generelt fremstilles preparatene ved på ensartet og intim måte å bringe den aktive bestanddel i forbindelse med en flytende bærer eller en fin-delt fast bærer, eller begge deler, og deretter om nødvendig, forme produktet til det ønskede preparat.
Preparater egnet for oral administrasjon kan være i form av
adskilte enheter slik som kapsler, tabletter eller pastiller, hver inneholdende en bestemt mengde av den aktive bestanddel; i form av et pulver eller granulater; i form av en oppløsning
eller en suspensjon i en vandig væske eller en lkke-vandig væske, eller i form av en olje-i-vann-emulsjon eller en vann-i-olje-emulsjon. Den aktive bestanddel kan også være i form av en pille, latverge eller pasta.
En tablett kan fremstilles ved komprimering eller støping av den aktive bestanddel eventuelt med en eller flere ekstra bestanddeler. Komprimerte tabletter kan fremstilles ved sammenpressing, i en egnet maskin, av den aktive bestanddel i en frittstrømmende form, slik som et pulver eller granulater, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, overflateaktivt middel eller dis-pergeringsmiddel. Støpte tabletter kan fremstilles ved støping, i et egnet apparat, av en blanding av den pul ver-formige, aktive bestanddel og en egnet bærer fuktet med et lnert væskeformlg fortynningsmiddel.
Preparater for rektal administrasjon kan være i form av et suppositorium inneholdende den aktive bestanddel og en bærer slik som kokossmør eller i form av et lavement.
Preparater egnet for parenteral administrasjon omfatter hensiktsmessig et sterilt, vandig preparat av den aktive bestanddel som fortrinnsvis er isotonisk med blodet til mottageren.
Preparater egnet for intra-artikulær administrasjon kan være i form av et sterilt, vandig preparat av den aktive bestanddel som kan være 1 mikrokrystallinsk form, f.eks. i form av en vandig mikrokrystallisk suspensjon. Liposomale preparater eller bionedbrytbare polymersystemer kan også anvendes på foreliggende aktive bestanddel for både intra-artikulær og optalmisk administrasjon.
Preparater egnet for topisk administrasjon innbefatter flytende eller halvflytende preparater slik som linimenter, lotioner, applikasjoner; olje-i-vann- eller vann-i-olje-emulsjoner slik som kremer, salver eller pastaer; eller oppløsninger eller suspensjoner slik som dråper. F.eks., for optalmisk administrasjon kan den aktive bestanddel være i form av vandige øyedråper som f.eks. en 0,1-1,0% oppløsning. Preparater egnet for administrasjon til nese- eller kinnhulen innbefatter pulver, selvdrevende preparater og sprayprepara-ter slik som aerosoler og forstøvningspreparater. Preparatene har i dispergert form en partikkelstørrelse i området 0,1-200 jj.
En spesiell verdifull form for et farmasøytisk preparat for bruk i profylakse eller behandling av glattmuskel-konstruksjon i luftveiene, eller astma eller bronkitt generelt, er en som er egnet for pulmonar administrasjon via bukalhulrommet. Preparatet er fortrinnsvis slik at partikler med en diameter på 0,5-7 jj , mest foretrukket 1-6 \ i, inneholdende aktiv bestanddel, leveres til pasientens lunger. Et slikt preparat er hensiktsmessig i form av tørre pulvere for administrasjon fra en pulverinhalerlngsanordning eller selvdrevet pulver-utleveringsbeholdere, f.eks. et selvdrevet aerosolpreparat i en forseglet beholder; fortrinnsvis omfatter pulverene partikler inneholdende aktiv bestanddel hvorav minst 98 vekt-% av partiklene har en diameter som er større enn 0,5 jj og minst 95% av antallet har en diameter mindre enn 7 p. Helst har minst 95 vekt-% av partiklene en diameter større enn 1 jj og minst 90% av partikkelantallet har en diameter mindre enn 6 ji.
Preparatene i form av tørre pulvere innbefatter fortrinnsvis et fast, finpulverisert fortynningsmiddel slik som sukker og er hensiktsmessig anbragt i en perforerbar kapsel, f.eks. av gelatin.
Selvdrevne preparater kan enten være pulverutleveringspreparater eller preparater som utleverer den aktive bestanddel i form av dråper av en oppløsning eller suspensjon. Selvdrevne pulverutleveringspreparater innbefatter et væskeformig drivmiddel som har et kokepunkt under 18,3°C ved atmosfæretrykk. Generelt kan drlvmlddelet utgjøre 50-99% vekt/vekt av preparatet mens den aktive bestanddel kan utgjøre 0,1-20% vekt/vekt, f.eks. ca. 2% vekt/vekt av preparatet. Bæreren 1 slike preparater kan Innbefatte andre bestanddeler, spesielt et flytende lkke-lonlsk eller fast anionisk overflateaktivt middel, eller et fast fortynningsmiddel (som fortrinnsvis har en partikkelstørrelse av samme størrelsesorden som partiklene av aktiv bestanddel) eller begge deler. Det overflateaktive middelet kan utgjøre fra 0,01 opp til 20% vekt/vekt, skjønt det fortrinnsvis utgjør mindre enn 1% vekt/vekt av preparatet.
Selvdrevne preparater hvori den aktive bestanddel er til stede i oppløsning, omfatter en aktiv bestanddel, drivmiddel, og ko-oppløsningsmiddel, og fordelaktig en antioksydasjons-middel-stabillsator. Ko-oppløsningsmidlene kan utgjøre 5-40% vekt/vekt av preparatet, fortrinnsvis mindre enn 20% vekt/vekt av preparatet. Preparatene kan også være i form av en vandig eller fortynnet alkoholisk oppløsning, eventuelt en steril oppløsning, av den aktive bestanddel for bruk i en forstøver eller atomisør.
Preparatene også være i form av en vandig eller fortynnet alkoholisk oppløsning, eventuelt i en steril oppløsning, av den aktive bestanddel for bruk i en forstøver eller atomisør, hvori en akselerert luftstrøm anvendes for å frembringe en fin tåke bestående av små dråper av oppløsningen. Slike preparater inneholder vanligvis et smaksstoff slik som sakkarinnatrium og en flyktig olje. Et buffermiddel og et overflateaktivt middel kan også innbefattes i et slikt preparat som også bør inneholde et preservativ slik som metylhydroksybenzoat.
Andre preparater egnet for nasal administrasjon innbefatter et grovt pulver med en partikkelstørrelse på 20-500 pm som administreres på samme måte som snus inntas, dvs. ved hurtig inhalering gjennom nesegangen fra en beholder av pulvere holdt nær opp til nesen.
I tillegg til de ovennevnte bestanddeler kan preparatene inneholde en eller flere ytterligere bestanddeler slik som for- tynningsmidler, buffere, smaksstoffer, bindemidler, overflateaktive midler, fortykningsmidler, smøremidler, preservativer, f.eks. metylhydroksybenzoat (inkludert antioksydasjonsmidler), emulgeringsmidler og lignende. En hvilken som helst annen terapeutisk bestanddel kan omfatte en eller flere av følgende: Antibiotiske (f.eks., anti-bakterielle), antifungale og: anttivirale mldierog antihistaminer £ sær! Ig periferisk' virkremde antihisitanrlner ). Når et slikt annet miidéel eller midler også er til stede, behøiver imidlertid ikke forbindelsen med formel I og det andre middelet eller midlene, nødvendigvis ikke være' til stede som et farmasøytisk preparat som omtalt tidligere,, ment kun i kombinasjon eller i intim blanding, dvs. en farmas-øy/-tisk akseptabel bærer behøver eventuelt ikke være til stede.
Kombinasjonen med antihistaminer er særlig gunstig for antiastmatisk bruk. Et slikt antihistamin kan velges fra enhver forbindelse beskrevet I EP EP 0.859.959A og EP 0.117.302A. Mengden og doseringen for et slikt antihistamin kan velges fra enhver av de som er angitt i disse europeiske patentsøknader. Spesielt foretrukne er antihistaminene (F)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lF-enyl(2-pyridyl)akrylsyre og (F)-3-(6-(pyrrolidono-l-(4-tolyl)prop-lF-enyl(-2-pyridyl)-propionsyre. Et annet foretrukket antihistamin er (F)-l-(4-metylfenyl)-l-(2-pyridyl)-3-pyrrolidinoprop-l-l, ellers kjent som triprolidin.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man: a) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor 0 representerer en ikke-cyklisk del (som definert ovenfor) hvori R<*> representerer hydrogen, omsetter en forbindelse med formelen:: med en forbindelse med formelen: hvor en av R^ og R<7> er en gruppe COR<2> hvor R<2> har den ovenfor angitte betydning, og den andre er en gruppe med formelen Ar-(L-Ar')q_(X)k-(Y)p- som definert ovenfor, og R<8> kan være en alkanoyloksygruppe når R<7->R<8> er et anhydrid, eller et halogenatom, f.eks. klor, når R'- R» er et syrehalogenid; eller b) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor Q representerer en ikke-cyklisk del (som definert ovenfor), hvori R<*> representerer hydrogen, omsetter en forbindelse med formelen:
hvor
(i) R<9> er en gruppe med formelen: Ar-(L-Ar')q-(X (Y)p— som definert ovenfor, og Z^ er hydrogen eller en beskyttende gruppe, med et acyleringsmiddel som er et isocyanat med formelen:
hvor Ql er en gruppe R<2> som definert ovenfor, minus —NH-delen, eller
(ii) R<9> er en gruppe R<2> som definert ovenfor, og Z<1>
er som definert ovenfor, med et acylerings-
middel som er et anhydrid eller en aktivert syre, og, når Z<1> er en beskyttende gruppe, ut-setter reaksjonsproduktet for slike betingelser og/eller foretar omsetning med en eller flere reagenser slik det passer for å bevirke avspal-ting av nevnte beskyttelsesgruppe;
eller
c) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor Q representerer en cyklisk gruppe som definert ovenfor, behandler en forbindelse med formelen: hvor Ar, Ar', L, X, Y, q, k og p har die ovenfor angitte betydninger, R<1>! er og en av gruppene r<I>^ og R<*2> av sluttes med formelen —CC^Q2, hvor 0<2> er hydrogen, amino, C^_£, alkyl, eller acyl, eller med en gruppe med formelen —CH(0Q^)2, hvor Q 3 er hydrogen eller en beskyttende gruppe, og den andre avsluttes med en gruppe med formelen -NO2 eller -NHOH, med et middel eller midler, og under silke betingelser at det bevirkes ringslutning av —R<1>1(R1^)R*2; og eventuelt om ønsket foretar følgende omdannelse: når i den således oppnådde forbindelse med formel (I) n er 0, m er 1, og R<1> er hydrogen, omdanner nevnte forbindelse til en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R-1 er en gruppe med formel —COR^ hvor R^ er laverealkylamino, fenylamino, laverealkyl eller kar-karboksylaverealkyl.
I metode (a) ovenfor kan forbindelsen med formel (II) anvendes i form av et salt derav, og forbindelsen med formel (III) er f.eks. et hensiktsmessig blandet anhydrid eller aktivert syre slik som et syrehalogenld (f.eks. kloridet). Reaksjonen foretas fortrinnsvis i et egnet oppløsningsmiddel og når forbindelsen med formel (II) er i form av et salt, 1 nærvær av base, slik som et passande amin, for å frigjøre den frie hydroksylaminforbindelsen in situ.
I metode (b), når gruppen Z 1 i forbindelsen med formel (V) er en beskyttelsesgruppe, kan denne f.eks. velges fra acetyl, benzyl, O-benzyl, trityl, tetrahydropyranyl, O-tetrahydropyranyl, O-t-butyl og benzoyl. Beskyttelsesgruppen kan fjernes ved behandling med syre eller base eller ved hydrogenering slik det lett vil forstås av en fagmann på området. Generelt vil egnede beskyttelsesgrupper og metoder for deres fjerning finnes I T.w. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, V/iley, New York, 1981. Spesielle eksempler på fjerning av slike avspaltningsgrupper innbefatter fjerning av en O-benzylgruppe ved hydrogenolyse over 5% palladium på trekull ved romtemperatur, eller fjerning av O-tetrahydropyranyl med pyridinium -para-toluensulfat i tilbakeløps-kokende metanol.
Når metode (b) anvendes for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor Q representerer en ikke-cyklisk del (som definert ovenfor), hvor n er 0 og m er 1, R<2> er en amino-gruppe eller et monoaminderivat, og Z<*> er en beskyttelsesgruppe, kan acyleringsmlddelet være et lsocyanat med formelen:
hvor er nevnte R<2> gruppe minus —NH-delen, og reaksjonen foretas i et egnet oppløsningsmiddel slik som toluen, eventuelt ved en temperatur over omgivelsestemperatur.
Når metode (b) anvendes for å fremstille en forbindelse med formelen (I) hvor Q representerer en ikke-cyklisk del (som definert ovenfor) og R<2> er forskjellig fra det som er spesifisert'i foregående avsnitt (enten Z er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe), kan acyleringsmiddelet f.eks. være et hensiktsmessig blandet anhydrid eller aktivert syre, slik som et syrehalogenid (f.,eks. klorid).
Når metode (c) anvendes for å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor Q er en gruppe med formelen
hivor Z: hair den ovenfor anførte betydning, kan en av gruppene R'10! og- R'12: avslutte medl en gruppe med formelen -CO2Q<2> hvor Q<2 >er hydrogen, amino, Cj_f,alkyl eller aryl, f.eks. fenyl, med en hensiktsmessig reaktiv gruppe slik som en gruppe med formel —CH(0Q^)2 hvor" Q3 er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe slik som benzyl eller en hvilken om helst av dem som er definert ovenfor i forbindelse med Z<*>, og den andre avsluttes ellers med en gruppe med formel —NO2 eller —NHOH. Generelt kan reaksjonen foretas i et egnet oppløsningsmiddel slik som toluen, i nærvær av en sur katalysator slik som para-toluen-sulfonsyre, om nødvendig ved en forhøyet temperatur. Når en av R10 og R12 avslutter med —NHOH, kan reaksjonen foretas under passende reduserende betingelser slik som i nærvær av sinkpulver og vandig ammoniumklorid, eller med aluminiumalalgam.
Når metode (c) benyttes for å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor Q er 1-hydroksy-l,3-dihydroimidazol-2-on, kan forbindelsen med formel (VI) være en forbindelse med formelen:
hvor Ar, Ar', L, X, Y, q, k og p har de ovenfor angitte betydninger, og ringslutningen kan initieres ved fjerning av den aktuelle gruppen med en passende reagens slik som trifluoreddiksyre.
Eventuell omdannelse når den benyttes for fremstilling av forbindelser hvor R<3> er laverealkylamino eller fenylamino, kan omfatte omsetning av forbindelsen med formel (I) med et passende isocyanat, hensiktsmessig i et passende oppløsnings-middel slik som tetrahydrofuran eller toluen, eventuelt i nærvær av en katalysator slik som 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en.
Eventuell omdannelse når den benyttes for fremstilling av forbindelser hvor R<3> er en laverealkylgruppe, eventuelt substituert med en karboksygruppe, kan omfatte omsetning av forbindelser med formel (I) med et passende acyleringsmiddel slik som et blandet anhydrid eller en egnet aktivert syre, f.eks. et syrehalogenid slik som klorid. Reaksjonen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel slik som metylendiklorid eller tetrahydrofuran, hensiktsmessig fra omkring 0° til omgivelsestemperatur .
Forbindelsene med formel (I) kan anvendes for:
(i) Inhibering av lipoksygenase- og/eller cyklo-oksygenase-banene for arachidonsyre-metabolIsmen ved bruk av en ikke-toksisk, effektiv, inhiberende mengde av en forbindelse med formel (I);
(li) profylakse eller behandling av sykdom hos et pattedyr inkludert menneske, omfattende administrasjon til nevnte pattedyr av en ikke-toksisk, terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I);
(ili) profylakse eller behandling en hvilken som helst individuell tilstand beskrevet heri, i et pattedyr, inkludert menneske, omfattende administrasjon til nevnte pattedyr av en ikke-toksisk, terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I);
(iv) profylakse eller behandling av astma hos et pattedyr, inkludert menneske, omfattende administrasjon til nevnte pattedyr av en ikke-toksisk, effektiv, antiastmatisk mengde av en forbindelse med formel (I);
Følgende eksempler Illustrerer foreliggende oppfinnelse. Alle angitte temperaturer er i grader Celcius.
Eksempler
Eksempel 1
Fremstilling av 3- fenoksv- N- metvIcinnamohvdroksamsvre
Metylklorformiat (2,6 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av m—fenoksykanelsyre (8 g) og trietylamin (18,5
g) i tetrahydrofuran (60 ml) ved <0>oC. En oppløsning av N-metylhydroksylaminhydroklorid (5,6 g) i vann (5 ml) ble
tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer. Isolering med etylacetat ga 3-fenoksy-N-metylcinnamohydroksamsyre (ca. 4,3
g), smp.124-125°C [fra etylacetat/lett petroleum (kp. 60-80°C)]. m-fenoksykanelsyre benyttet som utgangsmateriale ble
fremstilt ved kondensasjon av m-fenoksybenzaldehyd med malonsyre i nærvar av piperidin og pyridin.
Eksempel 2
Fremstilling av 2-( 2- fluorbifenyl- 4- yl1- N- metvlpropano-hvdroksamsyre
2-(2-fluorbifenyl-4-yl)propionsyreklorid (fremstilt på normal måte fra 1,75 g syre, ca. 1 ml oksalylklorid, toluen og 3 dråper N,N-(dimetylformamid) ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml) og tilsatt i løpet av 5-10 min. til en oppløsning av N-metylhydroksylaminhydroklorid (ca. 2 g) i vann (5 ml) inneholdende trietylamin (5 ml) ved 0°C. Oppløsningsmiddel ble inndampet, og nøytralt materiale ble isolert med etylacetat. Omkrystallisering fra eter-lettpetroleum (kp. 40-60°C) ga 2-(2-fluorbifenyl-4-yl)-N-metylpropanohydroksamsyre (1,25 g) smp. 125-126°C.
Eksempler 3- 24
Følgende forbindelse ble fremstilt på en måte generelt analog med fremgangsmåten i eksemplene 1/2:
3) 4-(4-bifenyl)-N-metyl-4-oksobutanohydroksamsyre„ smp. 159-162°C
4) N-metyl-3-(1-naftyl)propenohydroksamsyre, smp. 153-155°C
5) N-metyl-4-metylcinnamohydroksamsyre, smp. 140-142°C
6) 2-benzyloksy-N-metylcinnamohydroksamsyre, smp. 99-100°C
7) N-metyl-3-fluorometylcinnamohydroksamsyre, smp. 122-125°C
8) N-metyl-2-[5-metyl-2-(4-metylfenylkarbamoyl)fenoksy]-acetohydroksamsyre, smp. 191-192°C
9) 2-(3-benzoylfenyl)-N-metylpropionhydroksamsyre, smp. 121-122°C 10) 4-(4-bifenyloksymetyl)-N-metylbenzohydroksamsyre, smp.l04-105°C
11) N-metyl-4-(3-propoksybenzoyl)benzohydroksamsyre,
smp. 107-108°C 12) 4-benzyloksy-N-metylcinnamohydroksamsyre, smp. 181-182°C
13) N-metyl-3-fenoksybenzohydroksamsyre, smp. 71-72
14) N-metyl-4-fenoksybenzohydroksamsyre, smp. 92-93°C
15) 2-(4-bifenylyl)-N-metylpropanohydroksamsyre, smp. 125-127°C
16) N-metyl-3-(3-propoksybenzoyl)benzohydroksamsyre, smp. 75-76°C
17) N-(cykloheksyl)-2-[4-metylpropyl)fenyl]propano-hydroksamsyre, smp. 133-134°C
18) 3-(4-bifenylyl)-N-metylpropenohydroksamsyre, smp. 198-199°C (forvarmet)
19) N-metyl-3-(2-naftyl)propenohydroksamsyre, smp. 150-151°C
20 ) 2-(2-fluorbifenyl-4-yl)-N-cykloheksylpropanohydrok-samsyre, smp. 195-196°C
21) 2-(2-fluorbifenyl-4-yl)-N-t-butylpropanohydroksam-syre, smp. 180-181°C
22) N-(1,1-dimetyletyl)-3-fenoksycinnamohydroksamsyre, smp. 108-108°C
23) 2-(4-bifenylyloksy)-N-metylpropanohydroksamsyre, smp.l66-167°C
24) N-[3-(4-benzyloksyfenyl)prop-2-enyl]acetohydroksamsyre, smp. 148-149°C
25 ) 4-(bifenyl-4-oksy)-N-metylbut-2-enohydroksamsyre
26) 3-(3-fluor-4-fenoksyfenyl)-N-metylprop-2-enohydrok-samsyre, smp.150-152°C
Eksempel 27
Fremstilling av N-( 4- benzyloksybenzyllacetohydroksamsyre
Natriumcyanborhydrid (21.3 g) ble tilsatt i porsjoner til en oppløsning av 4-benzyloksybenzaldehydoksim (51 g) i eddiksyre (250 ml) ved ca. 50°C (avkjøling). Etter at reduksjonen var fullført, ble eddiksyreanhydrid (22,5 ml) tilsatt i en porsjon, og blandingen ble omrørt i 1 time. Blandingen ble deretter helt i vann, og det nøytrale produktet ble isolert med etylacetat. Resten ble behandlet med kaliumkarbonat (2 g) i metanol (400 ml) for å hydrolysere 0-ac'etylmater ialet, i deretter ble oppløsningsmiddelet fordampet. Tilsetning av 20% (400 ml) og isolering med etylacetat ga N-(4-benzyloksybenzyl )acetohydroksamsyre (32 g), smp. 119-120°C [fra etylacetat-lettpetroleum (kp. 60-80°C)].
Eksempel 28
Fremstilling av N- r4-( 2- pyridyloksy) benzyl1acetohydroksamsyre
i
2-brompyridin (4,74 g) ble tilsatt til natriumsaltet av 4-metylfenol [fra 50% natriumhydrid (1,58 g) og fenol (3,56 g)] i dimetylsulfoksyd, og blandingen ble omrørt i 20 timer ved 150°C. Tilsetning av vann og isolering av ikke-fenolisk materiale med eter ga pyridyloksyforbindelsen (4,81 g). Uten rensing ble dette forbindelsen (4,74 g) tilbakeløpskokt i karbontetraklorid (125 ml) med N-bromsuksinimid (5,02 g) og azo-bisisobutyronitril-initiator (50 mg). Etter 1 time (mer initiator tilsatt etter 15 og 30 min.) ble den filtrerte oppløsning inndampet 1 vakuum. Råproduktet (6,76 g) ble umiddelbart omrørt med 0-tetrahydrofuran-2-yl )hydroksylamin (8,99 g) i N,N-dimetylformamid (65 ml) i 65 jtimer ved romtemperatur. Tilsetning av vann og isolering med eter ga det beskyttede hydroksylamin som en viskøs olje. Acetylering av det beskyttede hydroksylamin-råproduktet (3,84 g) i metylendiklorld (30 ml) ble foretatt med eddiksyreanhydrid (1,44 g) i 2 timer ved romtemperatur. Inndampning av opp-
løsningsmiddel og isolering av ikke-surt materiale med eter ga den O-beskyttede hydroksamsyren som ble renset ved kromatografi over silisiumdioksydgel [eluering med 1:1 etylacetat/lett petroleum (kp. 60-80°C)] (2,61 g).
En blanding aV O-tetrahydroksypyranylhydroksamsyren (2,6 g) og pyrldinium p—toluensulfonat (191 mg) i metanol (25 ml) ble tilbakeløpskokt i 6 timer og deretter inndampet i vakuum. Isolering med etylacetat ga N-[4-(2-pyridyloksy)benzyl-[acetohydroksamsyre (1,42 g), smp. 97-99°C etter omkrystallisering fra etylacetat/lett petroleum (kp. 60-80°C).
Eksempler 29- 69
Følgende forbindelser ble fremstilt på em måte som generelt er analog med metoden i eksemplene 27-28:
29) N-|[2-([2-naf tyloksy )etyl]benzohydroksamsyre, smp. 163-165°C 30 ) N-[[2;-(!5i,,6>,7,8-tetrahydro-2-naftyloksy ^tyll-acetohydr ok s am syr e, smp. 7 3-7 4 ° C 31) N-[l-(4-bifenylyl)etyl]acetohydroksamsyre, smp. 143-153°e, uklart smeltepunkt 32) N-[l-(4-benzyloksy-2-hydroksy)etyl]acetohydroksamsyre , smp. 149-150°C
33) N-(2-benzyloksybenzyl)acetohydroksamsyre, olje
34) N-(3-benzyloksybenzyl)acetohydroksamsyre, smp. 95-98°C
35) N-(3-fenoksylbenzyl)acetohydroksamsyre, smp. 81-81°C
36) N-(4-blfenylylmetyl)acetohydroksamsyre, smp.152-
155°C 37) N-[4-(1-naftylmetoksy)acetohydroksamsyre, smp. 127-130°C
38) N-[4-(2-naftylmetoksy)benzyl]acetohydroksamsyre,
smp. 161-14°C
39) N-(4-fenoksybenzyl)acetohydroksamsyre, smp.116-119°C
40) N-(4-benzyloksybenzyl)pivalohydroksamsyre, smp. 143-144oC
41) 2-(2-f luor-4-bifenyl )-N-Isoprop|ylpropano-hydroksamsyre, smp. 151-152°C i
42) N-(4-benzylpksybenzyl)-2-metylpropanohydroksam-syre, smp. 113-115°C
43) N-(4-fenylkarbamoylbenyl)acetohydroksamsyre, smp.l94-196°C
44 ) N-[L!' , 4 ' -dif luor-4-blfenyl )metyl]acetohydroksamsyre, smp. 134-135°C
45) N-[l-2',4'-dlfluor-4-blfenylyl)etyl]-2,2-dimetylpropanohydroksasyre , smp|. 152-153°C
64) N-[4-(4-bifenylylmetoksy)benzyl]acetohydroksamsyre , uklart meltepunkt, mykner ved 165°C, smelter ved 175°C
47) N-[4-(2,4-difluorbenzyloksy)benzyl]acetohydroksamsyre , smp. 113-115°C
48) N-[4-(2,4-difluorbenzyloksy)benzyl]pivalo-hydroksamsyre , smp. 134-136°C
49) N-[5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)metyl]acetohydroksamsyre, smp. 79-81°C
50 ) N-[2-(5 ,6 ,7,8-tetrahydro-2-naftyloksy )etyi;|-pivalohydroksamsyre, smp. 85-87°C
51) N-(5 ,6,7,8-tetrah<y>dro-2-naft<y>lall<y>lAceto-hydroksamsyre, mykner ved 95°Ci smelter ved 106-107°C
52) N-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylallyl)pivalo-hydroksamsyre, smp. 144-145°C
53) N-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylmetyl)pivalo-hydroksamsyre, smp. 103-105°C
54) N-[2-(2',4'-difluor-4-bifenyl)etylaceto-hydroksamsyre, smp. 122-123°C
55) N-(4-isobutylbenzyl)acetohydroksamsyre, smp. 89-90°C 56) N-[l-(4-bifenyl)etyl]pivalohydroksamsyre, smp. 170-171L°C 57),, N-[ (4-tolfenylyl )metyl]pivalohydroksamsyre , smp.
164-16>5i°€
5&)i N-(' 3-fenoksycinnamyl )acetohydroksamsyre , lys brun olje
59) N-[2-(4-bifenylyloksy)etyl]acetohydroksamsyre, smp. 125-127°C 60 ) N-[3-(4-benzyloksyfenyl)prop-2-enyl]acetohydroksamsyre , smp. 148-149°C 61) N-[4-(2-pyridyl)benzyl]acetohydroksamsyre, smp. 134-135°C (mykner ved ca. 125°C) 62) N-[4-(2,4-dlfluorfenoksymetyl)benzyl]acetohydroksamsyre, smp. 112-113°C 63 ) N- [4-(2-pyrldyloksy )benzyl.]]aG«ir.ofiy/diroksajns,yre;,! smp. 97-99°C 64 ) N- ( 5-f enoksymetyl-2-1 i!enylme/tyl! XaceÆohydToksami-syre-, smp... liOa-lOÆ^e: 650) 3M'«-€luo.r-3.-ffen-ofcs3fren^]J)Hff-mc1^^pjTOp--2;-hydroksamlnsyre:,, smpi.. 150-152°C
66'), N- (' 6 - f enok sy- 2-py r 1 dy 1'me.ty 1 );ac e t ohy d r ok s am sy r e 67) N.-[.3.-(4-f luor--3:-f enoksyfenyl' )prop-2-enyl]-acetohydroksamsyre
68) N-[4-(benzyl]acetohydroksamsyre &9"»)1 N-[3-(2-pyridyloksy ibenzyl] acetohydroksamsyre
Eksempel' 7/ Q'
Erems. tUlinga av , 5 - f; 2-('4s-blif enyl te- tvlli- l- hydlroksv- 2- pyrroi 1 - dU' non'
Metyli-U-C^-bifenyl^r-^-oksobutanoat (1, 48 g;). i etanol (40 ml) med nydroksylaminhydroklorid (0,34"8; g)" og natrlumacetat (0,41 g) ble omrørt i 16 timer ved omgivelsestemperatur. Fortynning med vann utfelte oksimet (1,368 g) som ble oppløst (uten rensing) i eddiksyre (15 ml) og behandlet med natriumcyanborhydrid (0,41 g) under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur og deretter ble ikke-surt materiale isolert med etylacetat. Det resulterende hydroksylamin-råproduktet i toluen (25 ml) inneholdende p-toluen-sulfonsyrekatalysator (80 mg) ble oppvarmet i 1,25 timer ved 100°C for å utfelle 5-[2-(4-bifenylyl)etyl]-l-hydroksy-2-pyrrolidinon (0,875 g), smp. 192-194°C etter omkrystallisering fra metanol.
Eksempler 71- 75
Følgende forbindelser ble fremstilt på en måte som generelt er analog med den beskrevet i eksempel 70:
71) l-hydroksy-5-[2-(2-naftyl)etyl]pyrrolidin-2-on, smp. 163-164°C
72) 5-(4-bifenylyl)-l-hydroksy-2-pyrrolidon, dekomp. ved 195°C i forvarmede apparater
73) l-hydroksy-5-(2-fenyletyl )-2-py'rrolldinon, smp. 120-122°C
74) l-hydroksy-5-(3-fenylpropyl)-2-pyrrolidinon, smp. 63-65°CI
75) 5-[2-(4-benzyloksyfenyl)etyl]-1-hydroksy-2-pyrrolidon, smp. 155-157°C
Eksempel 76
Fremstilling av 5. 6- dlhydro- l- hydroksy- 5-( l- naftyl)- l. 4-tiazln- 3( 2H. 4H)- on
En oppløsning av metylmerkaptoacetat (2,3 g) i tetrahydrofuran (15 ml) ble tilsatt dråpevis til l-(1-naftyl )-2-nitroeten (4,32 g) og trietylamin (0,219 ml) i tetrahydrofuran (100 ml). Blandingen ble omrørt i 30 min ved romtemperatur og deretter inndampet i vakuum. Resten (6,12 g) ble oppløst i mettet vandig ammoniumkloridoppløsning (120 ml) og 95% etanol (for oppnåelse av homogen oppløsning), og deretter omrørt mens pulverisert sink (2,62g) ble tilsatt. Blandingen ble oprørt i 30 min. ved romtemperatur og deretter konsentrert. Isolering med etylacetat ga 5,6-dihydro-l-hydroksy-5-(1-naftyl)-l,4-tiazin-3(2H,4H)-on (2,09 g), smp. 155-157°C etter omkrystalliserlng fra etylacetat.
Eksempler 77- 80
Følgende forbindelser ble fremstilt på en måte generelt analog med den som er beskrevet i eksempel 76:
77) 5;,6-dIhydro-N-hydroksy-fenyl-l,4-tiazin-3(2H„4E);-on, smp. 159-160°C
78} 6-(4-bifenylyl }-&,6-dihydro-4-hydroksy-l,4-tiazin-3-(2B,4H)-on, smp. 198-201°C
79 ) 5 ,6-dihydro4-hydroksy-6-(2-BaXtyl))-l,4-tIaz:in-3(2H,4B),-on,. smp.. 179-180°C.
Eksempel 81
Fremstilling av l- hydToksy- l-2-( 2'- naftyloksy) etyl" l- 3-fen<y>lurea
En blanding av 2-naftyloksyacetaldehydhydrat (9,85 g), benzyloksyamin (5,94 g) og etanol (100 ml) ble omrørt natten over under nitrogen for å utfelle 11.21 g av det beskyttede oksim, smp. 68-69,5°C. Oksimet (10,1 g) i eddiksyre (100 ml) ble redusert med natriumcyanborhydrid, deretter ble det isolerte 0-benzylhydroksylamin, uten rensing, behandlet med fenylisocyanat (1 ekvivalent) i toluen i 4 timer ved 110°C. Produktet hadde et smeltepunkt på 75-77°C etter kromatografi over silisiumdioksydgel (eluering med metylenklorid) og omkrystalliserlng fra SVM. Hydrogenering av sistnevnte 0-benzylhydroksyurea over 5% palladium på trekull i etanol inneholdende noen dråper eddiksyre ga l-hydroksy-l-[2-(2-naftyloksy)etyl]-3-fenylurea, smp. 165-167°C fra etanol.
Eksempel 82
Fremstilling av N-( 4- benzyloksybenzyl )- N- hydroksy- N- metylurea
I
i Natriumcyanborhydrid (1,94 g) ble tilsatt til 4-benzyloksy-benzaldoksim (3,5 g) i eddiksyre (30 ml) under Ng, og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Oppløsningsmiddel ble inndampet, og produktet (4 g) ble isolert med eter. Metylisocyanat (0,88 g) eter (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av hydroksylamin-råproduktet i toluen (100 ml) ved 0°C, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur for å utfelle N-(4-benzyloksybenzyl )-N-hydroksy-Nl-metylurea (2,2 g), smp. 152-154°C etter omkrystalliserlng fra etylacetat-lettpetroleum (kp. 60-80°C).
i
Eksempler 83- 86
Følgende forbindelser ble fremstilt på en måte som generelt er analog med den beskrevet i eksemplene 81 og 82:
i
83) N-[3-(4-fluor-3-fenoksyfenyl)pro^-2-enyl]-N-hydroksy-N'-metylurea, smp. 134-3!36°C, 84) N-(bifenyl-4-ylmetyl)-N-hydroksy-N'-metylurea, smp. 180-181°C 85) N-(bifenyl-4-ylmetyl)-N-hydroksy-N'-t-butylurea, smp. 142-143°C, 86) N-hydroksy-N'-metyl-N-[2-pyridy1oksy)-benzyl]urea, smp. 110-112°C.
Eksempel 87
Fremstilling av 3-( 4- benzyloksybenyl)- l. 3- 1- hydroksvimidazol-2- on
En blanding av 4-benzyloksybenzaldehyd(9,1 g) aminoacetal-dehyddietylacetat (6,9 g) og p-toluensulfonsyre (0,5 g) i toluen (250 ml) ble tilbakeløpskokt gjennom en Dean-Stark-felle inntil ca. 1 ml vann hadde blitt oppsamlet. Opp-løsningsmiddel ble inndampet i vakuum, og det urene Imin ble oppløst i eddiksyre (100 ml). Natriumcyanborhydrid (3,15 g) ble tilsatt i porsjoner under nitrogen, og blandingen ble omrørt inntil reaksjonen var fullstendig. Oppløsningsmiddel ble inndampet i vakuum, og aminet ble isolert fri for surt materiale med etylacetat.
Bet urene aminet (14,15 g) med trietylamin (14 ml) i toluen (40 ml) ble tilsatt til 12% fosgen i toluenoppløsning (250 ml)i til-40°C, og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur i løpet, av 1 time. Oppløsningsmiddel ble inndampet: og materialet som var oppløselig: i eter,, frie oppløst i tetrahydrofuran' (150) mil')) og behandlet med trietylamin (25 ml);, hydroksylaminhydroklorid (11 g) og vann (25 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time og inndampet i vakuum.
Hydroksyurea-råproduktet ble isolert med etyiacetat, deretter (18 g) oppløst i kloroform (50 ml) og behandlet med trifluoreddiksyre (25 ml) og vann (25 ml). Etter 1 time ble det utfelte, faste stoffet oppsamlet og omkrystallisert fra etanol/N,N-dimetylformamid for oppnåelse av 3-(4-benzyloksybenzyl )-l,3-dihydro-l-hydroksyimidazol-2-on (6 g) som mørkner uten smelting ved over 175°C.
Eksempler 88
Følgende forbindelser ble fremstilt på en måte som generelt er analog med den beskrevet i eksempel 87: 1,3-dihydro-l-hydroksy-3-(4-fenylbnzjyl )imidazol-2-on, mykner ved 180°C med gradvis dekomponering til 220°C.
i
Eksempel 89
Fremstilling av N-( 4- benzyloksybenzyll- O- metvlkarbamovlaceto-hvdroksamsyre
En blanding av N-(4-benzyloksybenzyl)acetohydroksamsyre (1,35
g), metylisocyanat (0,65 g) og 1,8-diazabicyklo [5.4.0] undec-7-en-katalysator (1 dråpe) i tetrahydrofuran (10 ml)
i
ble omrørt i 3 timer, og deretter hensatt natten over for oppnåelse av N-(4-benzyloksybenzyl)-0-metylkarbamoylaceto-hydroksaminsyre (1,35 g) smp. 101-102°C [fra etylacetat-lettpetroleum (kp.60-80°C)].
Eksempler 90- 92
Følgende forbindelser ble fremstilt på en måte som generelt er analog med den beskrevet i eksempel 89:
90) N-[2-(2-naftyltio)etyl]-N-(fenylkarbamoyl-oksy)acetamid, smp. 96-98°C
91) N-[4-(benzyloksybenzyl)-0-(metylkarbamoyl)-pivalohydroksamsyre, smp. 135-136°C
92) N-(benzyloksybenzyl)-0-(2,2-dimetyletyl)-karbamoylacetohydroksamsyre, smp. 82-83°C.
Eksempel 93
Fremstilling av N-( 4- benzvIoksybenzyl )- N-( t- ibutylkarbonvl-oksy) acetamid
Pivaloylklorid (1,36 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av N-(4-benzyloksybenzyl)acetohydroksamsyre (2,71
g) og trietylamin (1,7 ml) i metylendiklorid (15 ml) og dlmetylaminopyrldin (100 ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer
ved romtemperatur, og deretter ble nøytralt materiale isolert med eter. Produktet, N-(4-benzyloksybenzyl)-N-(t-butylkarbonyloksy)acetamid, var en fargeløs olje.
Eksempel 94
3-[N-(benzyloksybenyl)acetamidooksykarbonyl)propansyré, smp.l02-105°C ble fremstilt på en måte som generelt er analog med den beskrevet i eksempel 93.
In vltro inhibering av 5- 1ipoksvgenase ( LO) og cvklooksv-gentase <t €. Q }
Blod fra normale aspirln-frie frivillige ble senitriftigert for å separere leukocytter fra røde celler og blodplater. Leukocyttene ble homogenisert, og 5>jM arachidonsyre tilsatt, fulgt av inkubering ved 37°G i 5 min. Reaksjonen ble stoppet ved koking. Radiolmmunoanalyse ble utført for leukotriene B4 (et LO-produkt) Dg tromboksan B4 (et CO-produkt). Resultatene ble beregnet som IC50JJM aktivitet mot hvert enzym og som angitt nedenfor.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyrearylderivater med formelen: hvor: k, p og q uavhengig er 0 eller 1, forutsatt at når k er 1, så må p også være 1; Ar er (i) naftyl, tetrahydronaftyl eller pyridyl, eller (ii) fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fenyl, halogenfenyl, laverealkyl eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, laverealkoksy og halogen, L er -0-, -CE20-, -0CH2-, -NHC0-, -CH2S- eller CO, Ar' er tienylen, pyridylen eller fenylen som eventuelt er substituert med laverealkyl, halogen eller hydroksy, X er 0, S eller CO, Y er laverealkylen eller laverealkenylen, Q er en ikke-cyklisk gruppe med formelen -(CO)nN(0R1)(CO )mR2 hvor en av m og n er 0, og den andre er 1, og når ner 1, og m er 0, så er R-'- og R<2> uavhengig valgt fra hydrogen og laverealkyl, og R<2> kan ytterligere være C^_^ cykloalkyl, eller når n er 0, og m er 1, så er R<*> hydrogen, laverealkyl- karbamoyl, fenylkarbamoyl, laverealkanoyl eller karboksy- laverealkanoyl, og R<2> er C^_5 alkyl, benzyl, anilino, 05.7 cykloalkylamino eller laverealkylamino; eller Q er en cyklisk gruppe valgt fra 1-hydroksy-l,3-dihydroimidazol-2-on eller en gruppe med formelen: hvor Z er en C2_5 alkylenkjede hvori ett av karbonatomene kan være erstattet med et svovelatom, under den forutsetning, a.t;r. når q er 0)„ k: er 0) eller i* og p er 1, Ar er femyl eller naf tyl , idet begg,© disse; grupper eventuelt er substituert med em eller flere substituenter som spesifisert i definiisjionen (i) foir Ar, og X er oksygem< eller svovel (i det tilfelle; hvor k er 1), Y er C±_ iq alkylen, og Q representerer nevnte ikke-cykliske del som definert ovenfor, hvori en av R<1> og R<2 >er hydrogen eller Ci_4 alkyl; da er den andre av R<1> og R<2> hverken hydrogen eller C^_4 alkyl; karakterisert ved at; man a) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor Q representerer en ikke-cyklisk del (som definert ovenfor) hvori R<*> representerer hydrogen, omsetter en forbindelse med formelen:: med en forbindelse med formelen: hvor en av R^ og R<7> er en gruppe COR<2> hvor R<2> har den ovenfor angitte betydning, og den andre er en gruppe med formalen Ar-(L-Ar')q_(X)k-(Y)p- som definert ovenfor, og R<8> kan være en alkanoyloksygruppe når R<7->R<8> er et anhydrid, eller et halogenatom, f.eks. klor, når R<7->R<8> er et syrehalogenid; eller b) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor Q representerer en ikke-cyklisk del (som definert ovenfor), hvori R<1> representerer hydrogen, omsetter en forbindelse med formelen: hvor (i) R<9> er en gruppe med formelen: Ar-(L-Ar' )q-(X (Y)p- som definert ovenfor, og Z<1> er hydrogen eller en beskyttende gruppe, med et acyleringsmiddel som er et isocyanat med formelen: hvor er en gruppe R<2> som definert ovenfor, minus —NH-delen, eller (ii) R<9> er en gruppe R<2> som definert ovenfor, og Z<1 >er som definert ovenfor, med et acyleringsmiddel som er et anhydrid eller en aktivert syre, og, når Z<1> er en beskyttende gruppe, ut-setter reaksjonsproduktet for slike betingelser og/eller foretar omsetning med en eller flere reagenser slik det passer for å bevirke avspal-ting av nevnte beskyttelsesgruppe; eller c) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor Q representerer en cyklisk gruppe som definert ovenfor, behandler en forbindelse med formelen: hvor Ar, Ar', L, X, Y, q, k og p har de ovenfor angitte betydninger, R-^l er og en av gruppene og R*2 av sluttes med formelen -COgQ<2>, hvor Q<2> er hydrogen, amino, Ci-6 alkyl, eller acyl, eller med en gruppe med formelen —CH(0Q<3>)2, hvor Q<3> er hydrogen eller en beskyttende gruppe,, og den andre avsluttes med en gruppe med formelen —NOg eller —NHOH, med et middel eller midler, og under slike betingelser at det bevirkes ringslutning av — R** (R*° ),r12 ;; og, eventuelt onn ønsket: feoretar følgende omdannelse-: når i den* således oppnådde forbindelse med formel (:l) n er 0, m er 1, og R<*> er hydrogen, omdanner' nevnte forbindelse til en tilsvarende forbindelse med. formel (.1); hvor R<1> er en gruppe; med formel — GOIfc3 hvor' R<3>' er Tav.eTealky/lamiino, f.euy/liamlino;-,: lav/ereailkyl eller kar-
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-fenoksy-N-metylcinnamohydroksamsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(3-fenoksycinnamyl)acetohydroksamsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(4-benzyloksybenzyl)acetohydroksamsyre, k a r a k - terisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloksy)etyl]acetohydroksamsyre , karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Analogifremgangsmåte Ifølge krav 1, for fremstilling av N-(5,6,7,8-tetrahydro-2-nafty1ally1)acetohydroksamsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO860973A 1985-03-16 1986-03-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyrearylderivater. NO165341C (no)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858506870A GB8506870D0 (en) 1985-03-16 1985-03-16 Aryl derivatives
GB858506874A GB8506874D0 (en) 1985-03-16 1985-03-16 Aryl derivatives
GB858506872A GB8506872D0 (en) 1985-03-16 1985-03-16 Aryl derivatives
GB858506873A GB8506873D0 (en) 1985-03-16 1985-03-16 Aryl derivatives
GB858506871A GB8506871D0 (en) 1985-03-16 1985-03-16 Aryl derivatives
GB858513863A GB8513863D0 (en) 1985-06-01 1985-06-01 Aryl derivatives
GB858531839A GB8531839D0 (en) 1985-12-30 1985-12-30 Aryl derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO860973L NO860973L (no) 1986-09-17
NO165341B true NO165341B (no) 1990-10-22
NO165341C NO165341C (no) 1991-01-30

Family

ID=27562725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO860973A NO165341C (no) 1985-03-16 1986-03-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyrearylderivater.

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0196184B1 (no)
JP (1) JP2559699B2 (no)
AT (1) ATE80611T1 (no)
AU (1) AU602485B2 (no)
DE (1) DE3686733T2 (no)
DK (1) DK117986A (no)
FI (1) FI89709C (no)
HU (1) HU201300B (no)
IL (1) IL78157A (no)
MY (1) MY102236A (no)
NO (1) NO165341C (no)
NZ (1) NZ215487A (no)
PH (1) PH25218A (no)
PT (1) PT82200B (no)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8531839D0 (en) * 1985-12-30 1986-02-05 Wellcome Found Aryl derivatives
US4604407A (en) * 1985-04-04 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamates
US4608390A (en) * 1985-04-26 1986-08-26 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
GB2178031B (en) * 1985-06-10 1989-07-26 Procter & Gamble Phenylacetic acid amides having anti-inflammatory and analgesic activity
LU86258A1 (fr) * 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
US5185363A (en) * 1986-04-25 1993-02-09 Abbott Laboratories Urea based lipoxygenase inhibiting compounds
GB8619593D0 (en) * 1986-08-12 1986-09-24 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US4861798A (en) * 1986-12-29 1989-08-29 Bristol-Myers Company Lipoxygenase inhibitory compounds
US4897422A (en) * 1987-02-10 1990-01-30 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
US4873259A (en) * 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
US4820828A (en) * 1987-03-04 1989-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Cinnamohydroxamic acids
US5227405A (en) * 1987-03-31 1993-07-13 Duke University Superoxide dismutase mimic
US5223538A (en) * 1987-03-31 1993-06-29 Duke University Superoxide dismutase mimic
DE3888574T2 (de) * 1987-04-24 1994-06-30 Abbott Lab Harnstoff-Derivate mit lipoxygenasehemmender Wirkung.
PL154186B1 (en) * 1987-07-15 1991-07-31 Wellcome Found Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid
US5155110A (en) * 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
CA1334975C (en) * 1987-11-13 1995-03-28 James H. Holms Furan and pyrrole containing lipoxygenase inhibiting compounds
US4822809A (en) * 1987-11-13 1989-04-18 Abbott Laboratories Benzazole lipoxygenase inhibiting compounds
GB2212153B (en) * 1987-11-16 1992-01-15 Squibb & Sons Inc Phenyl hydroxamic acids
US5112868A (en) * 1988-05-19 1992-05-12 Warner-Lambert Company Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US4943587A (en) * 1988-05-19 1990-07-24 Warner-Lambert Company Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
EP0351214A1 (en) * 1988-07-14 1990-01-17 The Wellcome Foundation Limited Anti-inflammatory aryl derivatives
GB8820185D0 (en) * 1988-08-25 1988-09-28 Wellcome Found New medical use
AU4717889A (en) * 1988-12-29 1990-07-05 Ciba-Geigy Ag Amino-substituted hydroxamic acids
GB8830427D0 (en) * 1988-12-30 1989-03-01 Fujisawa Pharmaceutical Co New hydroxylamine derivatives,a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5096919A (en) * 1989-01-05 1992-03-17 Ciba-Geigy Corporation Pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
IL92915A0 (en) * 1989-01-05 1990-09-17 Ciba Geigy Ag Certain pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
DE69004119T2 (de) * 1989-02-03 1994-03-24 Wellcome Found Entzündungshemmende Arylderivate.
US4960787A (en) * 1989-02-06 1990-10-02 Ciba-Geigy Corporation Certain pyrrolyl-substituted hydroxamic acid derivatives
US5075330A (en) * 1989-05-26 1991-12-24 Warner-Lambert Co. N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, N-hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected NSAIDS as antiinflammatory agents
US4981865A (en) * 1989-05-26 1991-01-01 Warner-Lambert Co. N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected nsaids as antiinflammatory agents
US5112846A (en) * 1989-05-26 1992-05-12 Warner-Lambert Company N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected nsaids as antiinflammatory agents
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
US5028629A (en) * 1990-03-28 1991-07-02 Eli Lilly And Company 5-Lipoxygenase inhibitors
US5017604A (en) * 1990-04-11 1991-05-21 Warner-Lambert Company Novel fenamic acid methyl hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
KR900016822A (ko) * 1990-04-20 1990-11-14 하라 레이노스께 슬라이드 프로젝터
GB9009395D0 (en) * 1990-04-26 1990-06-20 Orion Yhtymae Oy Cyclic hydroxamic acids and their use
US5476873A (en) * 1990-07-25 1995-12-19 Abbott Laboratories Acetylene derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
DE4023742A1 (de) * 1990-07-26 1992-01-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte phenylacetylene, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel
US5087634A (en) * 1990-10-31 1992-02-11 G. D. Searle & Co. N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JP3007138B2 (ja) 1990-11-27 2000-02-07 ファイザー製薬株式会社 新規なヒドロキサム酸とｎ―ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの組成物
JP2528741B2 (ja) * 1991-01-09 1996-08-28 ファイザー製薬株式会社 オキサゾ―ル、チアゾ―ルおよびイミダゾ―ル化合物
US5130485A (en) * 1991-04-23 1992-07-14 Eli Lilly And Company N-hydroxy-N-(3-(2-substituted phenyl)prop-2-enyl)ureas and thioureas useful as 5-lipoxygenase inhibiting agents
US5283361A (en) * 1991-04-23 1994-02-01 Eli Lilly And Company N-hydroxy-N-[3-[2-(halophenylthio)phenyl]prop-2-enyl]ureas as lipoxygenase inhibitors
US5140047A (en) * 1991-05-03 1992-08-18 Smithkline Beecham Corporation Lipoxygenase inhibitors
JPH07100687B2 (ja) * 1991-06-13 1995-11-01 ファイザー製薬株式会社 新規なｎ−ヒドロキシ尿素化合物および組成物
JPH0717612B2 (ja) * 1991-06-28 1995-03-01 ファイザー製薬株式会社 新規なテトラヒドロベンズアゼピン誘導体
DE4123613C1 (no) * 1991-07-17 1993-02-04 Gruenenthal Gmbh, 5100 Aachen, De
US5350761A (en) * 1991-07-30 1994-09-27 Ciba-Geigy Corporation Indolyl substituted hydroxylamine derivatives
ATE162525T1 (de) * 1991-07-30 1998-02-15 Ciba Geigy Ag Heteroaryl substituierte hydroxylaminderivate als lipoxygenase-inhibitoren
US5334600A (en) * 1991-07-30 1994-08-02 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
US5260316A (en) * 1991-07-30 1993-11-09 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
US5234933A (en) * 1991-10-31 1993-08-10 Board Of Governors Of Wayne State University And Vanderbilt University Cyclic hydroxamic acids
DE4204686A1 (de) * 1992-02-17 1993-08-19 Gruenenthal Gmbh Imidazolylphenolderivate, diese enthaltende arzneimittel sowie ein verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimitteln
US5169854A (en) * 1992-02-26 1992-12-08 Abbott Laboratories N-substituted-furylalkenyl hydroxamic acid and N-hydroxyurea compounds having lipoxygenase inhibitory activity
DE4213931A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB9215921D0 (en) * 1992-07-27 1992-09-09 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
GB9308652D0 (en) * 1993-04-27 1993-06-09 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
IL109430A0 (en) * 1993-04-27 1994-07-31 Wellcome Found Hydroxamic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1995013264A1 (fr) * 1993-11-08 1995-05-18 Terumo Kabushiki Kaisha Derive d'acide hydroxamique et preparation medicamenteuse contenant ledit derive
US5612377A (en) * 1994-08-04 1997-03-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Method of inhibiting leukotriene biosynthesis
US5527827A (en) * 1994-10-27 1996-06-18 Merck Frosst Canada, Inc. Bisarylcarbinol cinnamic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
ATE228998T1 (de) * 1997-07-31 2002-12-15 Abbott Lab N-hydroxyformamid-derivate als inhibitoren von metalloproteinasen
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
WO2000044712A1 (en) * 1999-01-27 2000-08-03 Abbott Laboratories N-hydroxyformamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
AR029916A1 (es) 2000-05-05 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp N-formil-n-hidroxi-ariloxi alquilaminas y metodos para tratar infecciones bacterianas
AR028075A1 (es) * 2000-05-05 2003-04-23 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de la peptido-desformilasa
DE10130397A1 (de) 2001-06-23 2003-01-09 Bayer Cropscience Gmbh Herbizide substituierte Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbzide und Pflanzenwachstumsregulatoren
GB0810011D0 (en) * 2008-06-02 2008-07-09 Jackson William P 5-Lipoxygenase inhibitors
JP6372843B2 (ja) * 2013-11-06 2018-08-15 国立大学法人名古屋大学 亜鉛に配位する置換基を有する化合物を用いた植物成長調整剤

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3219428A (en) * 1961-04-17 1965-11-23 Hooker Chemical Corp O,n-diacylated-3,4-dihalophenylhydroxylamines as herbicides
DE1542822A1 (de) * 1966-03-10 1970-03-26 Basf Ag Selektive Herbizide
US3853905A (en) * 1968-08-15 1974-12-10 Lilly Co Eli Certain 5-(phenoxyphenalkyl) tetrazoles
FR2233039B1 (no) * 1973-06-14 1976-07-02 Roussel Uclaf
FR2242077B1 (no) * 1973-09-03 1977-01-28 Roussel Uclaf
CH650493A5 (en) * 1977-12-24 1985-07-31 Hoechst Ag D-(+)-alpha-phenoxypropionic acid derivatives
DE3045805A1 (de) * 1980-12-05 1982-07-08 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diphenylether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE3220526A1 (de) * 1982-06-01 1983-12-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Trifluormethylphenoxy-phenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DD242802A1 (de) * 1983-02-28 1987-02-11 Univ Berlin Humboldt Verfahren zur herstellung neuer w(2'-naphthoxy)-hydroxamsaeuren enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihren salzen
US4607053A (en) * 1984-05-17 1986-08-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylhydroxamates useful as antiallergy agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP0196184A2 (en) 1986-10-01
DK117986D0 (da) 1986-03-14
EP0196184B1 (en) 1992-09-16
IL78157A0 (en) 1986-07-31
EP0196184A3 (en) 1988-04-20
PT82200B (pt) 1990-02-08
PH25218A (en) 1991-03-27
DK117986A (da) 1986-09-17
ATE80611T1 (de) 1992-10-15
HUT40612A (en) 1987-01-28
NO165341C (no) 1991-01-30
FI861070A0 (fi) 1986-03-14
DE3686733D1 (de) 1992-10-22
FI861070A (fi) 1986-09-17
NO860973L (no) 1986-09-17
JPS61257951A (ja) 1986-11-15
MY102236A (en) 1992-05-15
NZ215487A (en) 1990-01-29
JP2559699B2 (ja) 1996-12-04
AU5475986A (en) 1986-10-16
FI89709C (fi) 1993-11-10
AU602485B2 (en) 1990-10-18
DE3686733T2 (de) 1993-02-11
FI89709B (fi) 1993-07-30
IL78157A (en) 1989-08-15
HU201300B (en) 1990-10-28
PT82200A (en) 1986-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO165341B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyrearylderivater.
US5155110A (en) Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
DE69835688T2 (de) Substituierte anilide
US4738986A (en) N-(3-phenoxycinnamyl)acetohydroxamic acid
US10562898B2 (en) Substituted benzenesulfonamides as inhibitors of alpha-4 beta-7 integrin activity
US4632934A (en) Imidazole derivatives and pharmaceutical use thereof
US20060211603A1 (en) Ramoplanin derivatives possessing antibacterial activity
US8765750B2 (en) Piperazine compound having a PGDS inhibitory effect
CA2105709C (en) Substituted cyclohexane derivatives, processes for their preparation and the use of the compounds for treating diseases
JPS63502031A (ja) ヒドロキシおよびアミノチオゾリル−ベンゾジアジノン化合物、これを含む強心性組成物、およびその使用
HU203076B (en) Process for producing arylhydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds, as well as composition regulating plant growth and delaying fading of cut flowers
EP0769007A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
US5036157A (en) Aryl derivatives
US8487104B2 (en) KAT II inhibitors
US4977188A (en) Method of treating inflammation
NO861907L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksotiazolidin-forbindelser.
WO1992000285A1 (fr) Derive de tetrazole et medicament
KR910003637B1 (ko) 히드록삼산 아릴 유도체의 제조방법
SK107394A3 (en) Quinoline compounds, method of their preparation and pharmaceutical preparation which containing these compounds
WO2015200349A2 (en) Elastase inhibitors
KR910000658B1 (ko) 피리딘 유도체 및 이의 제조방법
JPH041178A (ja) ピペリジン誘導体およびこれを含有する抗不整脈薬
RU2115648C1 (ru) Производные тетразола и антиаллергическая композиция
PT89857B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados do acido hidroxamico e de composicoes farmaceuticas que os contem