KR910003637B1 - 히드록삼산 아릴 유도체의 제조방법 - Google Patents

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더 웰컴 파운데이숀 리미티드
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Abstract

내용 없음.

Description

히드록삼산 아릴 유도체의 제조방법
본 발명은 히드록삼산 아릴 유도체와, 이것이 제조방법과, 이것을 함유하는 조성물과, 이것을 의약 및 기타 용도로 사용하는 것에 관한 것이다.
유럽 특허 명세서 제 EP 0,555,418호에서 정의한 부류의 화합물은 포유동물의 아라키돈산 대사의 리폭시게나제의 시클로-옥시게나제 효소의 이중 억제제로서 기술되어 있으며 이것은 소염작용 및 이와 관련된 작용을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 리폭시게나제 및/또는 시클로-옥시게나제 억제제로 기술된 다른 화합물로는 나프틸옥시 유도체가 있다. (예:미합중국 특허 제 3,740,437호에 기술 또는 Proc. Ann. Symp. Inst. Basic Med. Sci, Royal College of Surgeons of England, October 1982, pp. 263-274). 후자의 문헌에 기술된 화합물로는 나파자트롬으로 공지된 화합물이 있다.
본 발명의 발명자들은 하기식(Ⅰ)의 화합물은 리폭시게나제 및/또는 시클로옥시게나제 효소의 억제제로 특히 유리하며 의학적 예방 특성 및 치료 특성뿐 아니라 비의학적 사용도 가능하다는 것을 발견했다.
식(Ⅰ)과 이것의 약리학적 허용염과 이것의 염은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시된다.
Ar-(L-Ar')q-(X)K-(Y)p-Q (Ⅰ)
상기식에서 k,p 및 q는 0또는 1인데 k가 1인 경우에는 p도 1이어야 하며, Ar은 ⅰ)나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 피리딜이며, 이러한 기는 C1-4알킬 (이것은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있음), C1-4알콜시, 할로, 니트로, 아미노, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐 및 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 또는 Ar은 ⅱ) 페닐(이것은 상기(ⅰ)에서 임의적인 치환체로서 제시된 것들로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 및 상기 (ⅰ)에서 제시된 임의적인 치환체로 부터 각각 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐이며, L은 -(CH2)r-(여기서 r은 1내지 4임), -O-, CH2O-, -CH2S-, -OCH2-, -CONH-, -NHCO-, CO- 및 -CH2NH-으로부터 선택된 것이고, Ar'은 페닐렌, 티에닐렌 또는 피리딜렌을 나타내는데, 이러한 기는 Ar의 정의 (ⅰ)에서 임의적인 치환체로서 제시된 것들로 부터 각각 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며; X는 산소, 황 또는 카르보닐을 나타내는데, 단 하나 이상의 원자는 하기된 바와 같은 Q에서 어떠한 카르보닐그룹으로 부터 상기의 카르보닐 그룹을 분리시키며; Y는 C1-10알킬렌 또는 C1-10알케닐랜이고, Q는 다음식
Figure kpo00001
의 그룹으로 부터 선택된 비고리형부이며, 이 식에서 m 및 n중 하나는 0이고 다른 하나는 1이고, 그리고 n이 1이고 m이 0인때, R1및 R2는 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되며 이때 R2는 C5-7시클로알킬일 수도 있으며, 또는 n이 0이고 m이 1인때 R1은 수소, C1-4알킬, 상기의 Ar에 대해 정의된 바와같은 그룹 및 일반식 -COR3의 그룹으로 부터 각각 선택되고 여기서 R3는 C1-4알킬(이것은 카르복시 또는 C1-4알콕시 카르보닐 그룹에 의해 임의로 치환됨) 및 일반식 -N(R4)R5의 그룹으로부터 선택되고 여기서 R4는 수소 또는 C1-4알킬이고 R5는 Ar의 정의 (ⅰ)에서의 임의적 치환체로서 제시된 것들로부터 각각 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고, R2는 수소, C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-C4알킬아미노, C5-C7시클로알킬아미노, C5-C7시클로알킬( C1-4알킬)아미노, 아닐리노, N-C1-4알킬아닐리노 및 상기 Ar에 대하여 정의한 바와 같은 그룹으로 부터 선택되고; 또는 Q는 1-히드록시-1,3-디히로이미다졸-2-온 및 일반식
Figure kpo00002
0의 그룹으로 부터 선택된 고리형부이고, 이 식에서 z는 탄소원자들중 하나가 헤테로원자에 의해 치환될수 있는 C2-5알킬렌 사슬을 나타내고; 단, q가 0이고, k가 0또는 1이고, P가 1이고 Ar이 Ar의 정의(ⅰ)에서 정의된 바와같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸이고, x가 산소 또는 황이고(k가 1인 경우), Y가 C1-10알킬렌이고 Q가 상기에 정의된 바와같은 상기의 비고리형부(여기서 R1및 R2중 하나는 수소 또는 C1-4알킬임)을 나타내는 경우, R1및 R2중 다른 하나는 수소도 아니고 C1-4알킬도 아니다.
식(Ⅰ)의 화합물과 이것의 염은 고도의 효력, 경구용 효능, 흡입효과, 오랜지속작용등 놀라운 효과를 나타낸다.
식(Ⅰ)의 화합물과 이것의 염, 이것의 제조방법, 이것을 함유하는 조성물, 이것을 사용하는 것은 하기의 참고 문헌에 나타난 것으로서 신규의 것이 아니다.
a) 특허 명세서
EPO 161 939 A
GB 1 226 344 GB 1 427 114
GB 1 278 739 GB 1 437 783
GB 1 315 830 GB 1 444 492
GB 1 382 996 GB 2 047 234 A
GB 1 396 726
US 3 600 437 US 3 972 934
US 3 821 289 US 3 978 116
US 3 890 377
JP 57035543 JP 57062239
b) 문헌 참고서
Tetrahedron 1970 26(23) 5653-64
Eur.J.Med..Chem. Chimica. Therapeutica 1975 10(2) 125-128
Eur.J.Med..Chem. Chimica. Therapeutica 1970 13(2) 211-13
J.Chem.Eng.Data 1985 30 237-9
Chem.Biol.Hydroxamic Acids[Proc.Int.Symp.]1981, 51-62
Arzeim. Forsch. 1978 28(11) 2087-92
그러므로, 예를들면, 유럽 특허 명세서 0,161,939 A호는 델타-5리폭시게나제의 항일레르기 억제제와 항마취 억제제에 속하는 화합물의 부류를 기술하고 있다. 이러한 부류는 상술된 식(Ⅰ)의 화합물을 포함하며 이 화합물은 다음과 같은 조건에 의해 제외된다 ; Q가 상술된 것처럼 비고리형부를 나타낼 때, (1) n이 1이고, m이 0이며, q가 0, Ar이 정의(ⅱ)에서와 같고 또는 q가 1, Ar이 정의(ⅰ) 에서와 같고, L이 -CH2-, -0-, 또는 -CH2O-이고, Ar'가 상술된 것처럼 임의적으로 치환된 페닐렌 일 때 k와 p중 최소한 하나는 1이며, k가 0, p가 1일 때 Y는 C1-10알킬렌이어야 한다.
미합중국 특허 명세서 3,600,437호는 소염제, 진통제, 해열제로 사용되는 화합물의 종류를 기술하고 있다. 이러한 종류는 상술된 식(Ⅰ)의 화합물을 포함하며 다음과 같은 조건에의해 제외된다. p와 q가 1, k가 0, Ar,이 비치환된 페닐이고, L이 -0-, Q,가 상술된 것처럼 비고리형부이고, m이 0, n이며. L 과-(Y)P가 Ar1상에서 메타 치환되었고, Ar1가 페닐렌이고 그리고 히드록시, 아미노, 니트로, 할로, 메틸, 에틸, C1-3알콕시에서 선택된 치환체 또는 히드록시, 할로, 메틸, 에틸에서 선택된 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고 R2가 수소 또는 C1-4알킬, Y가 -CHG-(CH2)S(여기서 G가 수소 또는 C1-5알킬 및 S가 0-3임) 일 때, R1은 C1-4알킬이다.
상술된 미합중국 특허 제 3,600,437호는 2-(3-페녹시페닐)프로피오노 히드록삼산을 기술하고 있다.
본 명세서를 통해서, 특별히 언급하지 않는 한 알킬과 알킬을 함유하는 부(알킬렌과 알콕시)는 직쇄이거나 또는 측쇄일 수 있다. 1-4탄소원자로 구성된 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 t-부틸을 포함한다. 의학적 사용에 있어서, 식(Ⅰ)화합물의 염은 약리학적으로 허용할 수 있는 염이다. 하지만, 비약리학적 허용염은 본 발명의 영역에 포함되며 이것은 더욱 더 후술되는 것처럼 비의학용에 사용되거나 또는 식(Ⅰ)화합물 및 이것의 약리학적 허용염의 제조에 사용될 수 있다.
Ar이 임의적으로 치환된 나프틸일때 이것은 나프틸-일 또는 나프트-2-일을 나타내지만, 후자가 일반적으로 바람직하다.
Ar이 임의적으로 치환된 테트라히드로나프틸을 나타낼때, 5, 6, 7, 8-테트라히드로나프트-1-및-2-일이 바람직하지만 특히 바람직한 것은 -2-일이다.
Ar이 임의적으로 치환된 피리딜을 나타낼때, 피리드-2-일 및 피리드-4-일이 바람직하다.
q가 1이고, Ar1가 임의적으로 치환된 페닐렌을 나타낼 때, -1- 및 -(x)k-는 페닐링상에 각각 메타 또는 파라 치환된 것이다.
q가 1이고, Ar1가 임의적으로 치환된 티에닐을 나타낼 때, -1- 및 -(X)k는 페닐렌 링의 1- 및 5-위치에 결합되어 있다.
q가 1이고 Ar1가 임의적으로 치환된 피리딜렌을 나타낼 때, -1- 및 -(X)h-는 피리딘 링의 1- 및 5-위치에 결합되어 있다.
Q가 하기식을 나타내고
Figure kpo00003
Z가 헤테로 원자를 포함할 때, 이것은 황, 산소 또는 질소(-NH-)일 수 있다. 하지만, 바람직하게 Z는 3탄소수를 지니고 있다. 이것은 Z가 헤테로원자를 가지고 있지 않을 경우도 포함한다. 이러한 화합물과 염중에서 특히 바람직한 것은 Q가 -5-피롤리딘-2-온인 것이다.
식(Ⅰ) 화합물의 바람직한 준분류는 q가 0이고 p가 1이며, Ar이 Ar의 정의(i)에서 정의한 것으로 부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의적으로치환된 나프틸을 나타내며 ; X는 (k가 1일때)산소; Q는 n이 0이고 m이 1, R2가 C1-4알킬일 때, 전술한 바와 같은 상기의 비-사이클릭기인 화합물 및 이것의 염을 포함한다.
후자의 아-부류 중 특히 바람직한 화합물과 염은 R1이 수소이며 R2가 메틸인 화합물을 포함한다. 이 그룹은 Ar이 비치환된 화합물과 염을 포함한다. q와 p는 1이며, k는 0이다; 일반식(Ⅰ)화합물의 다른 바람직한 아-부류는 Ar이 Ar의 정의(ⅱ)에서 언급된 것들로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 페닐을 나타낸다; L은 -O-또는 -CH2O-;Ar'는 Ar의 (i)정의에서 언급된 것들로 부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 페닐을 나타내며; Q는 전술한 바외 상기 비-사이클릭기이다.(단, L이 -CH2O-아고 Y가 C1-6알킬렌일 때, m은 1이며, n은 0이다);
후자의 정의된 아-부류내의 특히 바람직한 그룹의 화합물과 염은 Ar 및 또는 Ar'가 하나 또는 두 개의 불소 원자로 치화되거나 또는 두 개 모두가 비치환되며, R2가 C1-4알킬, 특히 메틸인 것을 포함한다. 이 그룹중 Ar' 상의 L과 -(X)k-의 메타- 또는 파라-상대적 치환이 바람직하다.
일반적인 부류의 일반식(Ⅰ)화합물과 그것의 염에는 하기의 정의를 갖는 것들이 포함된다.
(i) k는 1이며 x는산소, (ii) k는 1이며 x는 황; (iii) Q는 상기의 비고리형부이며 m은 0, n은 1; (iv) Q는 상기의 고리형부이며 m은 1, n은 0; (v) Q는 전술한 바와 같은 고리형부; (vi) q는 0; (vii) q는 1; (viii) q는 1이며, -L-은 -0-, -CH20-, -CH2S-, -NHCO-와 -CO-에서 선택되고; (ix) Ar'은 임의 치환된 페닐렌; (x) Ar'은 임의 치환된 티에닐; (xi) Ar'은 임의 치환된 피리딜렌; (xii) Ar은 임의 치환된 나프틸; (xiii) Ar은 임의 치환된 테트라하이드로나프틸; (xiv) Ar은 임의 치환된 피리딜; (xv) k는 0; (xvi) p는 0; (xvii) p는 1이며 Y는 C1-10알킬렌, (xviii) p는 1이며 Y는 C1-10알케닐렌, (xix) 상기의 일반식(Ⅰ)에 포함되는 것을 전제로, (i)내지 (xviii)의 어떠한 두 개 이상이 화합적으로 결합된다.
일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물로는 3-페녹시-N-메틸신나모하이드록삼산, N-(3-페녹시나밀)아세토하이드록삼산, N-(4-벤질옥시벤질)아세토하이드록삼산, N-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸옥시)에틸]아세토 하이드록삼산 및 N-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나트틸알릴)아세토하이드록삼산이 있다.
일반식(Ⅰ)의 다른 화합물과 그것의 염들의 예로는 하기의 화합물과 염이 있다. 1-하이드록시-5-[2-(2-나프틸)에틸]피롤리딘-2-온, 5,6-디하이드로-N-하이드록시-5-페닐-1,4-티아진-3(2H,4H)-온, 5-[2-(4-비페닐)에틸]-1-하이드록시-2-피롤리돈, 5,6-디하이드로-4-하이드록시-6-(1-나프틸)-1,4-티아진-3-(2H,4H)-온, 6-(4-비페닐일)-5,6-디하이드록시-4-하이드로-1,4-티아진-3(2H,4H)-온, 5-(4-비페닐일)-1-하이드록시-2-피롤리돈, 1-하이드록시-5-(4-이소부틸페네틸)-2-피롤리돈, 1-하이드록시-6-페네틸-2-피롤리돈, 1-하이드록시-5-(3-페닐프로필)-2-피롤리돈, 1-하이드록시-5-[3-(6-하메톡시-2-나프틸)부틸]-2-피롤리돈, 5,6-디하이드로-4-하이드록시-6-[1-(6-메톡시-2-나프틸)에틸]-1,4-티아진-3-(2H,4H)-온, 5-[3-(2-플루오로-4-비페닐일)부틸]-1-하이드록시-2-피롤리돈, 6-[1-(2-플루오르-4-비페닐일)에틸]-5,6-디하이드로-4-하이드록시-1,4-티아진-3-(2H,4H)-온, 1-하이드록시-5-[3-(4-이소부틸페닐)부틸]-2-피롤리돈, 5,6-디하이드로-4-하이드록시-6-[1-(4-이소부틸페닐)부틸]-1,4-티아진-3-(2H,4H)-온, N-[1-(4-비페닐일)에틸]아세토하이드록삼산, 4-(4-비페닐일)-N-메틸-4-옥소부타노하이드록삼산, 2-(2-플루오로비페닐-4-일)-N-메틸프로파노하이드록삼산, N-[2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로필]아세토하이드록삼산, 4-(2-플루오로-4-비페닐일)-N-메틸펜하노하이드록삼산, 5-(4-비페닐릴)-N-메틸-5-옥소펜타노하이드록삼산, N-[2-(4-비페닐일옥시)에틸]아세토하이드록삼산, N-[2-(4-비페닐일옥시)에틸]이소부티로하이드록삼산, N-[3-(4-비페닐일옥시)프로필]아세토하이드록삼산, 2-(4-비페닐일옥시)-N-메틸아세토하이드록삼산, 3-(4-비페닐일옥시)-N-메틸프로피오노하이드록삼산, 7-(4-비페닐일옥시)-N-메틸헵타노하이드록삼산, 3-(4-비페닐일)-N-메틸프로피오노하이드록삼산, 5-(4-비페닐일)-N-메틸펜타노하이드록삼산, N-메틸-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-(또는 2-)나프톡시)아세토하이드록삼산, N-메틸-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-(또는 2-)나프톡시)헵타노하이드록삼산, N-메틸-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-(또는 2-)나프톡시)헵타노하이드록삼산, 메틸N-메틸-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-(또는 2-)나프톡시)프로피오노하이드록삼산, N-[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-(또는 2-)나프톡시)프로필]아세토하이드록삼산, N-[6-(5,6,7,8-테트라하이드로-1(또는 2-)나프톡시)헥실]아세토하이드록삼산, N-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-(또는 2-)나프톡시)에틸]이소부티로하이드록삼산, N-메틸-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-(또는 2-)나프틸)프로피오노하이드록삼산, N-메틸-5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-(또는 2-)나프틸)펜타노하이드록삼산, N-[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-(또는 2-)나프틸]아세토하이드록삼산, N-[5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-(또는 2-)펜틸]아세토하이드록삼산, N-[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-(또는 2-)프로필]이소부티로하이드록삼산, N-[2-(2-나프틸옥시)에틸]벤조하이드록삼산, 2-벤질옥시-N-메틸벤조하이드록삼산, N-메틸-3-벤질옥시하이드록삼산, 4-벤질옥시-N-메틸하이드록삼산, N-메틸-3-(2-나프틸옥시메틸)벤조하이드록삼산, 3-(2-비페닐일옥시메틸)-N-메틸벤조하이드록삼산, 4-(4-비페닐옥시메틸)-N-메틸벤조하이드록삼산, N-메틸-2-[5-메틸-2-(4-메틸페닐카르바모일)페녹시]아세토하이드록삼산, N-[1-(4-벤질옥시-2-하이드록시페닐)에틸]아세토하이드록삼산, N-(2-벤질옥시벤질)아세토하이드록삼산, 점성 오일,2-(3-벤조일페닐)-N-메틸프로피오노하이드록삼산, N-메틸-4-(3-프로폭시벤조일)벤조하이드록삼산, N-[4-(1-나프틸메톡시)벤질]아세토하이드록삼산, N-(3-페녹시벤질)아세토하이드록삼산, N-(3-벤질옥시벤질)아세토하이드록삼산, N-메틸-3-(1-나프틸옥시메틸)벤조하이드록삼산, 3-벤질아미노-N-메틸벤조하이드록삼산, 4-벤질아미노-N--메틸벤조하이드록삼산, 5-벤질옥시-2-하이드록시-N-메틸벤조하이드록삼산, 4-벤질옥시-2-하이드록시-N--메틸벤조하이드록삼산, 4-벤자미도-N-메틸벤조하이드록삼산, 3-벤자미도-N-메틸벤조하이드록삼산, 3-벤조일-N-메틸벤조하이드록삼산, 5-벤조일옥시-N-메틸티오펜-2-카르보하이드록삼산, 4-벤조일옥시-N-메틸티오펜-2-카르보하이드록삼산, 3-(비페닐-2-일옥시메틸)-N-메틸벤조하이드록삼산, N-메틸-3-(1-나프틸)프로페노하이드록삼산, N-메틸-4-메틸신나모하이드록삼산, 2-벤질옥시-4-메틸신나모하이드록삼산, N-메틸-3-트리플루오로메틸신나모하이드록삼산, N-메틸-3-페녹시벤조하이드록삼산, N-메틸-4-페녹시벤조하이드록삼산, 2-(4-비페닐일)-N-메틸프로파노하이드록삼산, N-메틸-3-(3-프로폭시벤조일)벤조하이드록삼산, N-(사이클로헥실)-2-[4-(2-메틸프로필)페닐]프로파노하이드록삼산, N-메틸-3-(2-나프틸)프로페노하이드록삼산, 2-(2-플루오로비페닐-4-일)-N-사이클로헥실프로파노하이드록삼산, 2-(2-플루오로비페닐-4-일)-N-t-부틸프로파노하이드록삼산, N-(1,1-디메틸에틸)-3-페녹시신나모하이드록삼산, 2-(4-비페닐일옥시)-N-메틸프로파노하이드록삼산, N-[1-(4-비페닐일)에틸]아세토하이드록삼산, N-(4-비페닐일메틸)아세토하이드록삼산, N-[-4-(2-나프틸메톡시)벤질]아세토하이드록삼산, N-(4-페녹시벤질)아세토하이드록삼산, N-(4-벤질옥시벤질)피발로하이드록삼산, 2-(2-플루오로-4-비페닐일)-N-이소프로필프로파노하이드록삼산, N-(4-벤질옥시벤질)2-메틸프로파노하이드록삼산, N-(4-페닐카르바모일벤질)아세토하이드록삼산, N-[2',4'-디플루오로-4-비페닐일)메틸]아세토하이드록삼산, N-[1-(2',4'-디플루오로-4-비페닐일)에틸]-2,2-디메틸프로파노하이드록삼산, N-[4-(4-비페닐일매톡시)벤질]아세토하이드록삼산, N-[4-(2,4-디플루오로벤질옥시)벤질]아세토하이드록삼산, N-[4-(2,4-디플루오로벤질옥시)벤질]피발로하이드록삼산, N-[(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸)메틸]아세토하이드록삼산, N-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸)에틸]피발로하이드록삼산, N-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸알릴)피발로하이드록삼산, N-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸메틸)피발로하이드록삼산, N-[2-(2',4'-디플루오로-4-비페닐일)에틸아세토하이드록삼산, N-(4-이소부틸벤질)아세토하이드록삼산, N-[1-(4-비페닐)에틸]피발로하이드록삼산, N-[4-비페닐)메틸]피발로하이드록삼산, 5-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-1-하이드록시-2-피롤리돈, 5,6-디하이드로-4-하이드록시-6-(2-나프틸)-1,4-티아진-3(2H,4H)-온, 6-(4-벤질옥시페닐)-5,6-디하이드로-4-하이드록시-1,4-티아진-3(2H,4H)-온, 1-하이드록시-1-2-(2-나프틸옥시)에틸-3-페닐우레아, N-(4-벤질옥시벤질)-N-하이드록시-N-메틸우레아, 3-(4-벤질옥시벤질)-1,3-디하이드로-1-하이드록시미다졸-2-온, 1,3-디하이드로-1-하이드록시-3-(4-페닐벤질)이미다졸-2-온, N-(4-벤질옥시벤질)-O-메틸카르바모일아세토하이드록삼산, N-[2-(2-나프틸티오)에틸]-N-(페닐카르바모일옥시)아세타미드, N-[4-(벤질옥시벤질)-O-(메틸카르바모일)피발로하이드록삼산, N-(벤질옥시벤질)-O-(2,2-디메틸에틸)카르바모일아세토하이드록삼산, N-(4-벤질옥시벤질)-N-(t-부틸카르보닐옥시)아세타미드, 3-[N-(4-벤질옥시벤질)아세타미도옥시카르보닐]프로파노산, N-[3-(4-벤질옥시벤질)프로프-2-에닐]아세토하이드록삼산, N-(3-페녹시산나밀)아세토하이드록삼산, N-[2-(4-비페닐일옥시)에틸]아세토하이드록삼산, 4-(비페닐-4-일옥시)-N-메틸부트-2-에노하이드록삼산, 3-(3-플루오로-4-페녹시페닐)-N-메틸프로프-2-에노하이드록삼산, N-[3-(4-벤질옥시페닐)프로프-2-에닐]아세토하이드록삼산, N-[4-(2-피리딜)벤질]아세토하이드록삼산, N-[4-(2,4-디플루오로페녹시메틸)벤질]아세토하이드록삼산, N-[4-(2-피리딜옥시)벤질]아세토하이드록삼산, N-(5-페녹시메틸-2-디에닐메틸)아세토하이드록삼산, 3-(4-플루오로-3-페녹시페닐)-N-메틸프로프-2-에노하이드록삼산, N-(6-페녹시-2-피리딜메틸)아세토하이드록삼산, N-[4-(4-플루오로-3-페녹시페놀)프로프-2-에닐]아세토하이드록삼산, N-[4-(벤질티오)벤질]아세토하이드록삼산, N-[3-(2-피리딜옥시)벤질]아세토하이드록삼산, N-[3-(4-플루오로-3-페녹시페닐)프로프-2-에닐]-N-하이드록시-N'-메틸우레아, N-[3-(4-플루오로-3-페녹시페닐)프로프-2-에닐]-N-하이드록시-N'-t-부틸우레아, N-[3-(4-플루오로-3-페녹시페닐)프로프-2-에닐]-N-하드록시-N'-사이클로헥실우레아, N-[3-(4-플루오로-3-페녹시페닐)프로프-2-에닐]-N-하이드록시-N'-페닐우레아, N-(비페닐-4-일메틸)-N-하이드록시-N-메틸우레아, N-(비페닐-4-일메틸)-N-하이드록시-N'-t-부틸우레아, N-(비페닐-4-일메틸)-N-하이드록시-N'-사이클로헥실우레아, N-(비페닐-4-일메틸)-N-하이드록시- N'-페닐우레아, N-하이드록시-N'-메틸-N-[3(2-피리딜옥시)벤질]우레아, 1-하이드록시-3-(3-페녹시벤질)-1,3-디하이드로이미다졸-2-온, 1-하이드록시-3-(6-페녹시벤질-2-피리딜메틸)-1,3-디하이드로이미다졸-2-온, 3-(2-피리미딜옥시)프로프-2-에노히드록삼산, 1-히드록시-5-(2-피리딜)피페라진-2-온, N-(2-(4-(2-피리딜메톡시)페녹시)에틸)아세톡시히드록삼산, N-(2-(3-(2-피리딜메톡시)페녹시)에틸)아세톡시히드록삼산, N-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)아세톡시히드록삼산, N-(4-플루오로-2-페녹시페닐)메틸)-N-히드록시-N'-메틸우레아. N-(4-플루오로-3-페녹시페닐)메틸)-N-히드록시-N'-페닐우레아, N-(3-비페닐-4-일)프로프-2-에닐)-N-히드록시-N'-메틸우레아, N-(3-비페닐-4-일)프로르-2-에닐)-N-히드록사-N'-페닐우레아, N-((4-벤질옥시페닐)메틸)-N-히드록시우레아, N-((4-벤질옥시페닐)메틸-N-히드록시-N'-메틸우레아, N-(4-(4-히드록시벤질옥시)벤질)아세톡시히드록삼산, N-(4-(4-피리딜메톡시)메틸)아세톡시히드록삼산, 3-((4-플루오로-3-페녹시페닐)메틸)-1-히드록시-1,3-디히드로이미다졸-2-온, 3-((2-플루오로비페닐-4-일)메틸)-1-히드록시-1,3-디히드로이미다졸-2-온, 1-히드록시-3-(3-(4-페녹시페닐)프로프-2-에닐)1,3-디히드로이미다졸-2-온, 3-(4-(4-플루오로-3-(-페녹시페닐)프로프-2-에닐)-1-히드록시-1,3-디히드로이미다졸-2-온, 일반식(Ⅰ)화합물의 또 다른 예는 하기 특정 화합물 각각 및 모두를 포함한다. N-메틸-3-(Ar)아크릴로하이드록삼산, N-메틸-5-(Ar)-2,4-펜타디에노하이드록삼산, N-메틸-4-(4-이소부틸페닐)-2-부테노하이드록삼산, N-[3(Ar)-2-프로페닐]아세토히드록삼산 및 N-[3(Ar)-2-프로페닐]이소부티로히드록삼산.
상기에서 Ar은 i) 1(또는2)-나프틸, ii) 4-이소부틸페닐, iii) 4-비페닐일, iv) 2(또는 3 또는 4)-벤질옥시페닐, v) 페닐 또는 vi) 4-메틸페닐을 나타낸다.
상술된 바의 화합물은 또 다른 양태의 본 발명을 구성하는 것으로서 단독으로 또는 1또는 그 이상의 다른 화합물과 함께 청구될 수 있다는 것을 알아야 한다.
본 발명은 또한 포유동물의 아라키돈산 신진대사의 리폭시게나아제 및/또는 시클로-옥시게나아제 효소의 억제제로서 유용한 상기 식(Ⅰ)의 화합물 또는 생리학적 허용염의 제공에 관한 것이며, 또한 본 발명은 리폭시게나아제 및/또는 시클로-옥시게나아제 억제양의 상기식(Ⅰ)의 화합물 또는 그염을 포유동물에게 투여함으로써 상기 효소를 억제하는 방법 및 리폭시게나아제 및/또는 시클로-옥시게나아제 억제제의 제조에 상기식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 염을 사용하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 의학적 치료제, 또는 예방제로 유용한 상기식(Ⅰ)의 화합물 또는 생리학적 허용염의 제공에 관한 것이며, 또한 의학적 치료 및 예방을 위한 유효상의 상기식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 염을 포유동물에게 투여함으로써 의학적으로 치료하고 예방하는 방법 및 의약적 치료시약 및 예방 시약의 제조에 상기식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 염을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 적합한 의학적 치료 및 예방의 종류는 후술된다.
본 발명 화합물의 리폭시게나아제 억제 특성에 의해, 상기 화합물 및 그 염은 리폭시게나아제 억제가 필요한 징후, 특히 경련성 징후, 알레르기 징후 및 종양의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명 화합물의 시클로-옥시게나아제 억제 특성에 의해, 상기 화합물 및 그 염은 시클로-옥시게나아제 억제가 필요한 징후, 특히 발열 및 통증의 치료 및/ 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 리폭시게나아제 및 시클로-옥시게나아제의 이중 억제 특성 때문에, 상기 화합물 및 그 염은 리폭시게나아제 시클로-옥시게나아제 억제가 모두 필요한 징후, 특히 혈소판 응집 또는 염증과 관련된 징후의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 염증의 경우에 있어서, 상기 화합물 및 그 염은 염증 조직내로 백혈구가 침투하는 것과 관련된 징후의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
리폭시게나아제, 시클로-옥시게나아제 또는 이중적 리폭시게나아제/시클로-옥시게나아제 억제의 필요결정에 있어서, 대상의 특수 징후 및 그것의 경중도를 신중히 고려하여 궁극적으로 의사의 판단에 따라야 한다.
전술된 바의 경련 징후의 예로서 평활근 조직과 관련된 징후, 특히 내성천식(내성 또는 자연성 기관지 천식 및 심장 천식 포함), 기관지 염과 같은 기도 평활근 협착 및 관경축(심장 천식에 의해 유발된 뇌손실이 일어나든 일어나지 않든 심금 경색증과 관련된 징후군 포함) 및 뇌경축 또는 "발작"과 같은 동맥 평활근 협착을 들 수 있다. 또 다른 예로서 "흥분성 장증후""경련성 결장" 또는 "점장성 대장염"으로 불리우는 이상결장성근 협착에 의해 유발되는 장질환을 들 수 있다.
전술된 알레르기성의 징후의 예로서(특히 상기 화합물 및 그 염은 천식방지제로서 유용하다), 총 또는 부분적 알레르기성을 지닌 습진과 같은 알레르기성 피부질환, 알레르기성 장질환(소아지방 변증 포함) 및 고초열(상부 기도에 부가적으로 또는 교호적으로 영향을 줌), 알레르기성 결막과 같은 알레르기성 눈징후들을 들 수 있다.
전술된 종양의 보기로서 양성 및 악성의 피부 신생물을 들 수 있다.
전술된 발열 및 통증 징후의 보기로서 감염, 외상 및 상처, 악성질병 및 면역 계통에 유발되는 질병(항-면역질병 포함)과 관련된 열병을 들 수 있다.
혈소판 응집과(관련된 전술된 징후의 보기로서 총 또는 부분적혈전 증유발성을 지닌 발작, 관 혈전증, 정맥염 및 정맥혈전증(상기 정맥염 및 정맥 혈전증은 염증과 관계 있음)과 같은 혈전증을 들 수 있다. 염증과 관련된 상기 징후의 예로서, 폐, 관절, 눈, 장, 피부 및 심장의 염증성 징후를 들 수 있다.
치료될 수 있고 예방될수 있는 염증성 폐 징후의 예로서 천식 및 기관지염(상기 참조) 및 남포 섬유증(장 또는 기타 조직과 관련됨)을 들 수 있다.
치료될 수 있고 예방될 수 있는 염증성 관절 징후의 예로서 류우머티성 관절염, 류우머티성 척추염, 골수관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 징후들을 들 수 있다.
치료될 수 있고 예방될 수 있는 눈염증 예로서 건선 및 습진(상기 참조) 및 피부염(알레르기성이던, 아니던간에)과 같은 세포증식과 관련된 징후들을 둘 수 있다.
치료될 수 있고 예방될 수 있는 염증성 심장 징후의 예로서 관경색증 들을 들 수 있다.
치료될 수 있고 예방될 수 있는 기타 염증성 징후로서 이식수술에 뒤따르는 조직거부증(tissue rejection) 및 만성 염증의 조직 골저등을 들 수 있다.
상기식(Ⅰ)의 화합물 및 생리학적 허용염은 또한 박테이라 및 진균류감염의 예방 및/또는 치료에 유효한 약제로서, 본 발명의 한 양태를 형성하는 것으로 믿어진다.
시클로-옥시게나아제 및/또는 리폭시게나아제 억제성을 갖는 상기 화합물들을 절단된 식물 물질의 부패를 지연시킬 수 있다는 것이 문헌에 공지되어 있다. 즉, 상기 화합물의 효소 억제 효과에 의해 상기식(Ⅰ)의 화합물 및 그 염은 식물의 부패 및 성장 과정을 조절하는데 유용하다. 따라서 본 발명에 따라, 상기식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 염의 유효양을 채소류에 사용함으로써 채소의 노쇠를 지연하고 성장을 조절하기 위한 상기식(Ⅰ)의 화합물 및 그 염이 제공된다.
상기에서"노쇠"란 식물이 꺽여지거나 절단되었거나 정상 성장 환경에서 벗어난 후 식물이 부패되는 과정을 지칭한다. 채소류는 나무, 관목, 꽃, 식용 채소 및 기타 곡식류 등을 지칭한다.
상기 방법은 카아네이숀, 크리산테뮴, 데이지, 베고니아 같은 장식용 꽃에 사용된다. 상기 꽃들에는 구근(예:다알리아)또는 씨(예:금잔화)로부터 성장하는 다년생, 1년생 및 2년생 꽃들이 포함된다. 또한 상기방법은 크리스마스트리와 같이 절단하여 장식하는 장식용 관목 및 나무에 사용될 수 있다. 상기식(Ⅰ)의 화합물 및 그 염은 또한 절단된 과실의 보존에 사용될 수 있다.
의학적 용도에 있어서, 치료 효과를 산출하기 위해 필요한 상기식(Ⅰ)의 화합물 또는 생리학적 그염(이후 화성 성분이라 지칭됨)의 필요량은 특정 화합물, 투여 경료, 치료 동물 및 관련질병에 따라 다르다. 상술된 바의 질병을 지닌 포유동물에게 상기식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 생리학적 허용염의 적합한 투여량은 kg체중당 0.1㎍-500㎎이다. 전신 투여에 있어서, 투여량은 kg체중당 0.5-500mg, 가장 바람직하게는 포유동물의 kg체중당 0.5-50mg(예를들면 5-25mg/kg)인네, 1일당 2번 또는 3번 투여한는 것이 바람직하다. 눈 또는 피부에의 투여와 같이 국소 투여의 경우, 적합한 투여량은 kg체중당 0.1㎍-100㎍(일반적으로 0.1㎍/kg)이다.
기도 평활근 협착 또는 일반적 천식 또는 기관지염과 같은 질병의 치료 또는 예방을 위한 경구 투여의 경우에 있어서, 상기식(Ⅰ)의 화합물 또는 생리학적 허용염의 적합한 투여량은 전술되어 있는바, 가장 바람직한 투여량은 포유류의 kg체중당 1내지 5㎎ 예를들면 1내지 2㎎이다. 일반적으로 천식 또는 기관지염을 위한 폐동맥 투여에 있어서, 투여량은 20㎍-100㎎/kg, 예를들면 20㎍-0.5㎎/kg, 특히 0.1-0.5㎎/kg이다.
활성 성분이 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 상기식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용산 부가염 및 생리학적 허용담체로 구성된 약학제 제형형태로 투여되는 것이 바람직하다. 활성성분은 총 제형중량의 0.1%-99.9%정도로 포함되는 것이 편리하다. 또한 단위 투여형의 제형에 있어서 0.1㎎-1g의 활성성분을 함유하는 것이 편리하다. 국소투여에 있어서, 활성성분은 제형중량의 1%-2%정도로 포함되는 것이 바람직하지만 활성성분은 10% w/w정도까지 포함될 수 있다. 비강 또는 구강 투여용의 적합한 제형(후술되는 제형을 분산하는 자기-촉진분말)은 0.1-20% w/w, 예를 들면 2% w/w의 활성성분을 포함한다.
수의학적용 및 인체학적용 용도를 위한 본 발명의 제제는 활성성분, 약학적 허용 담체 및 기타 치료 성분을 포함한다. 담체는 제제의 기타 성분과 약학적으로 부합되어야하며 수용체에게 해를 주어서는 안된다.
제제는 경구, 폐동맥, 안과, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내), 관절내, 국소, 비강 또는 구강 투여에 적합한 형태의 제제를 의미한다.
제제는 일반적으로 단위용량형이며 약학적 공정에 공지된 방법중 하나에 의해 제조된다. 모든 방법은 활성성분과 하나 또는 그 이상의 보조성분을 구성하는 담체와를 결합시키는 단계을 포합한다. 일반적으로 제제는 활성성분과 액체담체 또는 세분된 고체담체 또는 이를 모두를 균일하고 충분하게 결합시킨다음 생성물을 바람직한 형태로 성형화시켜 제조된다.
경구 투여에 적당한 본 발명의 제제는 캡슐, 카쉐, 정제 또는 로젠지등과 같은 분리된 형태를 갖는데 각각은 예정된 양의 활성성분; 분말 또는 입자형; 수용액 또는 비-수용액내의 현탁액 또는 용액의 형태; 또는 물내의 오일 유탁액 또는 오일내의 물 유탁액을 함유한다. 활성성분은 큰 알약, 연약 또는 연고의 형태일 수도 있다.
정제는 하나 또는 그 이상의 보조성분과 활성성분을 압착 또는 주형하여 제조한다. 압착된 정제는 분말 또는 정제와 같은 자유-유동형의 활성성분을 결합제, 윤활제, 불황성 희석제, 표면활성제 또는 분산제 등과 선택적으로 혼합한 뒤 적당한 기계로서 압착시키며 제조한다. 주형된 정제는 분말화된 활성성분을 불활성액체 희석제로 습윤화한 적당한 담체와 혼합한 뒤 적당한 기계로서 주형하여 제조한다.
직장투여용 제제는 활성성분과 코코아, 버터등의 담체를 혼합시킨 좌약형 또는 관장약형으로 제조된다.
비경구적투여용 제제는 영호하는 동침투압성인 활성성분과 수혈자의 피와의 멸균 액체 조제약으로 구성된다.
관절내투여용 제제는 미세 결정성 현탁액형과 같은 미세결정형의 활성성분을 함유하는 멸균액체 조성물로 제조된다. 리포소말(liposomal)제제 또는 생체분해성 중합체 시스템은 관절내 그리고 안구내투여등에 활성성분을 투여할 때 사용된다.
국소투여에 적당한 제제는 액체 또는 반-액체 조제약을 포함하는데 즉 리니먼트(liniment), 로숀, 고약; 크림, 연고 또는 페이스트와 같은 물내의 오일, 또는 오일내의 물, 또는 드롭(drop)과 같은 현탁액 또는 용액등을 말한다. 그 예로서, 안구내투여를 위하여서는, 활성성분은 액체 안약형내에 존재하는데 예를 들자면 0.1-1.0%용액과 같은 것이다. 코 또는 구강 투여을 위한 제제는 분말, 자동-추진 그리고 분무형제제를 포함하는데 그 예로는 에어로졸과 분무기가 있다. 분산되었을때 제제의 입자크기는 0.1에서 200μ인 것이 양호하다.
기도 평활근 압축 또는 일반적인 천식 또는 기관지염의 예방 또는 치료의 모든 이유에 사용하기 위한 본 발명의 약학적 조성물중 특히 가치있는 형은 구강을 통해 폐동맥으로 투여하는데 적당한 형이다. 이와 같은 조성물에 있어서, 활성성분을 함유하는, 0.5내지 7μ, 양호하게는 1내지 6μ지름의 입자는 환자의 폐로 유입된다. 이와 같은 조성물은 분말흡입장치 또는 자동추진문말-분산용기로부터 투여할 수 있는 분말형이 일반적인데 즉 봉해진 용기내의 자동 추진성 에어로졸 조성물을 그 예로 들 수 있으며 이들 분말은 최소한 98중량% 이상이 0.5μ이상의 지름을 가지며 총수의 최소한 95% 이상이 7μ이하의 지름을 갖는 활성성분 입자를 함유하는, 입자로 구성된 분말인 것이 양호하다. 입자의 최소한 95중량% 이상이 1μ이상의 지름을 가지며 입자총수의 최소한 90%이상이 6μ이하의 지름을 갖는 것이 가장 양호하다.
무수 분말형의 조성물은 설탕등과 같은 미세 고체분말을 함유하며 젤라틴과 같이 관통될 수 있는 캡슐형으로 제조된다.
본 발명의 자동-추진성 조성물은 분말-분산 조성물이거나 용액 또는 현탁액의 작은 물방울형인 활성성분의 분산성 조성물이다. 자동-추진성분말-분산 조성물은 대기압하에서의 비등점이 65℉이하인 액체 추진제를 함유한다. 일반적으로 추진제가 조성물의 50내지 99.9% w/w를 구성하는 반면에 활성성분은 0.1내지 20% w/w를 구성하는데 일례를 들자면 조성물의 약2% w/w이다. 상기와 같은 조성물에 있어서의 담체는 그외의 성분, 특히 비-이온성 액체 또는 음이온성 고체 계면활성제 또는 고체 희석제(양호하게는 활성성분의 입자와 같은 크기를 갖는 입자) 또는 이둘 모두를 함유한다. 계면활성제는 0.01에서 20% w/w까지 함유되지만 조성물의 1% w/w이하로 구성되는 것이 양호하다.
활성성분이 용액내에 존재하는 자동-추진성 조성물은 활성성분, 추진제와 공동-용매로 구성되는데 산화방지 안정제를 함유하기도 한다. 공동-용매는 조성물의 5-40% w/w을 구성하는데 조성물의 20% w/w로 구성되는 것이 양호하다.
본 발명의 조성물은 분무 또는 분산을 위하여 활성성분의 수용액 또는 희석된 알코올성용액 또는 멸균용액의 형이다.
본 발명의 제제는 분무 또는 분산을 위하여 활성성분의 수용액 또는 희석된 알코올성 용액 또는 멸균 용액의 형인데, 용액의 작은 방울로 구성된 미세안개형을 산출하기 위하여 가속된 기류가 사용된다. 이와 같은 제제는 일반적으로 사카린나트륨과 휘발성오일등과 같은 향료제를 함유한다. 완층제와 표면활성제가 상기의 제제에 포함되기도 하는데 메틸히드록시벤조에이트와 같은 방부제를 함유하기도 한다.
비강투여에 적당한 그외의 제제는 20-500 미크론의 입자크기를 갖는 거친 분말을 함유하며 코숨에 의하여 투여되는데 즉 분말이 내재된 용기를 코 가까이까지 올린 뒤 비강을 통한 빠른 흡입에 의한다.
상술된 성분에 부가하여서, 본 발명의 제제는 하나 또는 그 이상의 부가적 성분을 함유하기도하는데 그 예로는 희석제, 완충제, 향료제, 결합제, 표면활성제, 점도부여제, 윤활제, 방부제[예, 메틸히드록시벤조에이트(산화 방지제 포함)],유탁제등이 있다. 그외의 다른 치료적 성분을 다음중 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있다. 항생제(예, 항-박테리아제), 항균제가 항-비루스제 그리고 항-히스타민제(특히 말초 작용성항-히스타민), 그러나 본 발명의 또다른 양태에 있어서, 그외의 작용제(들)이 존재할 때, 식(Ⅰ)의 화합물 또는 생리학적으로 허용가능한 그염 및 그외의 작용제(들)는 상기 정의되어진 것과 같은 약학적 제제형으로 존재해야하며 또한 완전한 화합 또는 충분한 혼합물이어야하는데 즉, 선택적으로 약학적 허용가능한 담체가 존재하지 않아도 된다.
항 히스타민제와의 혼합물은 항-천식적 사용에 특히 유용하다. 이와 같은 항히스타민제는 유럽 특허 출원 EP O 859 959A와 EP O 117 302A에 기술되어진 어떠한 화합물로부터 선택될 수 있다. 이와 같은 항-히스타민제 양과 용량은 상기 두 개의 유럽 특허 출원명세서에 제시된 양으로부터 선택된다. 특히 바람직한 것은 항-히스타민제(E)-3-(6-(3-피롤리디노-1-(4-톨릴)프리프-1E-에닐(-2-피리딜)아크릴산과 (E)-3-(6-(3-피롤리디노-1-(4-톨릴)프로프-1E-에닐(-2-피리딜)프로피온산이다. 그외의 바람직한 항-히스타민제로는 (E)-1-(4-메틸페닐)-1-(2-피리딜)-3-피롤리디노프로프-1-엔이 있는데, 이것은 트리프롤리딘으로 알려져 있다.
절단되거나 뽑혀진 식물의 노쇄현상을 늦추기 위하여 또는 식물의 성장을 조절하기위하여, 식(Ⅰ)의 화합물과 그들의 염은 적당한 조성물내에 함유되는데, 식물의 신선도를 강화시키기 위하여 하나 또는 그 이상의 작용제를 선택적으로 함유한다. 이와 같은 조성물은 수성매질과 같은 적당항 미질내에 용액 또는 현탁액의 형태로 화합물을 함유한다.
조성물은 그 안에 식물의 전체 또는 일부(예, 절단된 종단)를 침지시키거나 절단 또는 뽑히기 전 또는 후에 식물에 분무하거나 또는 뽑히기 전 또는 후에 뿌리에 적용시킴으로서 사용된다. 본 화합물은 절단 또는 뽑힘에 앞서 토양상에 분무하고 비 또는 그 외의 수분 공급 방법에 의하여 식물의 뿌리에까지 도달시키는 것과 같은 방법으로 적용된다.
수용액으로 적용되었을때, 화합물은 1μM-1M의 농도로 존재하는데 그 예로는 100μM-100mM을 들 수 있다. 대표적인 사용농도는 약 1mM이다.
식(Ⅰ)의 화합물과 그 염은 다음의 방법에 의하여 제조되는데(제시 되어진 조건에 따라)이와 같은 제조방법도 본 발명에 포함된다.
a) 하기식(Ⅱ)의 화합물과 하기식(Ⅲ)의 화합물을 반응시켜 Q가 비-고리형부(전술된 바와 같음)이면 R1이 수소식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나;
R6NHOH (Ⅱ)
R7-R8(Ⅲ)
(상기 식에서 R6와 R7중 하나는 상기 R2에서 정의된 것과 같으며 다른 하나는 상기 정의된 식 Ar-(L-Ar')q-(X)k-(Y)p-이고 R8은 식(Ⅱ)화합물의 NH기와 반응하여 대응하는 히드록삼산 또는 그 유도체를 형성할 수 있는 기이다).
b) 하기식(Ⅳ)의 화합물을 필로티산(즉, 일반식 PHSO2-NH) 또는 이것의 유사체 또는 유도체와 반응시켜 Q가 비-고리형부(전술된 바와 같음)이며, R이 수소이고 n이 1,m리 0인 식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나,
Ar-(L-AR')q-(X)k-(Y)p-CH=0 (Ⅳ)
(상기식에서q, k, p, Ar, Ar', -L, X와 Y는 전술된 바와 같다)
c) 일반식(V)의 화합물을 적절한 아실화제와 반응시키고, Z1이 보호기인 경우에는 상기의 보호기의 제거를 수행할 수 있는 조건하에서 반응 생성물을 처리하고 및/또는 하나 이상의 시약과 반응시켜서 Q과 비고리형부(여기서, R1은 수소임)를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나;
R9N(OZ1)H (Ⅴ)
(상기식에서, R9은 상기에 정의된 바와 같은 그룹 R2이거나 또는 상기에 정의된 바와 같은 일반식 Ar-(L-Ar')q-(X)k-(Y)p의 그룹이고, Z1은 수소 또는 적절한 보호기이다), 또는 d) 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 하기 R10-R11-R12를 고리화시킬 수 있는 조건하에서 시약(돌)로 처리하여, Q가 고리형기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고;
Figure kpo00004
(상기식에서, Ar, Ar', L, X, Y, q, k 및 p는 상기에 정의된 바와 같고 R10-R11-R12는 고리화시킬 수 있도록 선택된다), 그리고 필요하다면 어떠한 원하는 순서로서 하기의 내부전환 단계들중 한단계 이상을 수행한다: (i)형성된 식(Ⅰ)의 화합물에 있어서, R1,R2및(R1의 정의에서) R4및 R5가 수소일때에는 상기 화합물을 대응하는식(Ⅰ)의 화합물(여기서, 상기 수소원자는 필요에 따라 C1-4알킬기로 전환된다)로 전환시키고, (ii)식(Ⅰ)의 화합물을 대응하는 그의 염으로 전환시키고 (iii)형성된 식(Ⅰ)의 화합물에 있어서, n이 0, m이 1 및 R1이 수소일때에는 상기 화합물을 대응하는 식(Ⅰ)의 화합물(여기서 R1은 전술한 바의 -COR3기이다)로 전환시키고; (iv)식(Ⅰ)의 화합물에 있어서, n은 0, m이 1 및 R1이 -COR3기(여기서, R3는 카르복시로 치환된 C1-4알킬기)일때에는 상기 화합물을 대응하는 화합물(여기서, R3는 C1-4알콕시카르보닐로 치환된 C1-4알킬)로 전환시킨다.
상기 방법(a)에 있어서, 식(Ⅱ)의 화합물은 그의 염형태로 사용될 수도 있으며 식(Ⅲ)의 화합물은 예컨대 알맞은 혼합무수물 또는 산할라이드(즉, 클로라이드)와 같은 활성화된 산이다. 바람직하게, 상기 반응은 알맞은 용매에서 수행되고 식(Ⅱ)의 화합물이 염의 형태인 경우에는 알맞은 아민과 같은 염기의 존재하에 수행됨으로써 상기 유리 히드록실아민 화합물을 직접 유리시킨다.
방법(b)는 예컨대 알카리 금속 히드록시드 또는 알콕시드 즉, 소듐히드록시드 또는 소듐메톡시드와 같은 염기의 존재하에 수행될 수도 있다.
방법(c)에 있어서, 식(V)의 화합물 중 z'가 보호기인 경우, 그 보호기는 아세틸, 벤질, O-벤질, 트리틸, 테트라히드로피라닐, O-테트라히드로피라닐, O-t-부틸 및 벤조일로부터 선택될 수도 있다.
상기 보호기는 본 기술에 숙련된 자들에 명백한 산이나 염기처리에 의해서 또는 수소화에 의해서 제거될 수 있다. 일반적으로, 알맞은 보호기 및 그의 제거 방법은 다음 문헌[T.W.Green, protective Groups in Organic Synthes is, Wiley, New York, 1981년]에서 찾아볼 수 있다. 상기 이탈기들의 제거에 관한 특정의 예로는 챠콜상의 5% 팔라듐에서 O-벤질기를 실온으로 가수분해에 의해 제거하거나, O-테트라히드로피라닐을 메탄올 환류하에 피리디늄파라-톨루엔으로 제거하는 것이 있다.
방법(c)를 이용하여 식(Ⅰ)의 화합물(Q는 상기식에서 정의한 바와 같은 비고리형부이고, n은 0, m은 1, R2는 아미노기 또는 모노-아민 유도체이고 Z1은 보호기이다)을 제조할때, 상기 아실화제는 식(VII)의 이소시아네이트일 수도 있다.
Q1NCO (Ⅶ)
(식중에서, Q1는 -NH부분을 뺀 상기 R2이다),그리고 상기 반응은 툴루엔과 같은 알맞은 용매에서 실온의 온도로 임의적으로 수행된다.
방법(c)를 이용하여 Q가 비고리형부(상기에서 정의한 바와 같음)을 나타내고, R2가(Z가 수소인지 보호기에 무관함) 상기 단락에서 명시한 것 이외의 것인 식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 때, 상기 아실화제는 예컨대 알맞은 혼합 무수물 또는 산 할라이드(예컨대 클로라이드)와 같은 활성화된산일 수도 있다.
방법(d)를 이용하여 Q가
Figure kpo00005
(식중에서, Z는 상기에서 정의한 바와 같다)인 식(Ⅰ)의 화합물을 제조할때, R10및 R12중 하나는 그 말단기가 -CO2Q2(여기서, Q2는 수소, 아미노, C1-6알킬 또는 아릴(즉, 페닐))이고 다른 하나의 말단기는-QQ3(여기서, Q3는 수소 또는, 벤질이나 Z1에 대해 상기 정의한 것들과 같은 보호기)와 같은 반응기이며, 그렇지않으면 다른 말단기는 -NO2또는 -NHOH이다. 일반적으로, 상기 반응은 파라-툴루엔설폰산과 같은 산 촉매의 존재하에 톨루엔과 같은 알맞은 용매에서 필요에 따라 승온으로 수행될 수도 있다. R10및 R12중 하나의 말단기가 -NHOH일 때, 상기 반응은 아연분말 및 수성 암묘늄클로라이드의 존재하에서와 같은 알맞은 환원 조건하에, 또는 알루미늄 아말감의 존재하에 수행될 수 있다.
방법(d)를 사용하여 Q가 1-히드록시-1,3-디히드로-이미다졸-2-온인 식(Ⅰ)의 화합물을 제조할때, 식(Ⅳ)의 화합물은 식(Ⅷ)의 화합물일 수 있으며
Figure kpo00006
(식중에서 Ar, Ar', L, X, Y, q, k 및 p는 상기 정의한 바와 같다), 트리플루오로아세트산과 같은 알맞은 시약에 의한 아세탈기의 제거에 의해서 고리화가 개시될 수 있다.
임의전화(i)은 예컨대, 순환 염기의 존해하에 알맞은 알킬할라이드 또는 설페이트와의 반응에 의해서 수행될 수 있다. 전부는 아니지만 하나이상의 수소원자는 선택적으로 알킬화될 경우, 상기 전환은 하나 이상의 보호 및 후속적인 탈보호단계를 필요로할 수 있다.
임의전환(ii)은 알맞은 유기 또는 무기산과의 반응에 의해서, 또는 염기와의 반응에 의해서 수행될 수 있다.
임의전환(iii)은 R3가 -N(R4)R5기인 화합물들의 제조에 사용될때, 이것은 테트라히드로푸란이나 톨루엔과 같은 알맞은 용매의 존재하에, 임의적으로 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운테크-7-엔과 같은 촉매의 존재하에 식(Ⅰ)의 화합물과 알맞은 이소시아네이트와의 반응을 포함한다.
임의전환(iii)은 R3가 카르복시기에 의해 임의적으로 치환된 알킬기 또는 C1-4알콕시카르보닐기인 화합물들의 제조에 사용될때, 이것은 식(Ⅰ)의 화합물과 혼합무수물과 같은 알맞은 아실화제 또는 알맞은 활성산 예컨대, 클로라이드와 같은 산할라이드와의 반응을 포함한다. 바람직하게, 상기 반응은 메틸렌디클로라이드 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매에서 0。내지 주변 온도로 수행된다.
임의전환(iv)은 황산과 같은 알맞은 무기산의 존재하에서 알맞은 알콜과의 반응에 의해 수행될 수 있다.
산으로부터 유도된 염류로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 씨트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설페이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로이오다이드 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 페르설포네이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙씨네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 있다.
염기염류로는 암모늄염류, 소듐 및 포타슘염들과 같은 알카리 금속염류, 칼슘 및 마그네슘염들과 같은 알카리 토금속염류, 디시클로헥실아민염과 같은 유기염기를 갖는 염류, 아르기닌 및 리신과 같은 아미노산을 갖는 염류가 있다.
4급 암모늄 염류는 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸클로라이드, 브로마이드 및 이오다이드와 같은 저급알킬할라이드; 디알킬설페이트, 데실, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 이오다이드와 같은 장쇄할라이드, 벤질 및 펜에틸 브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드와의 반응에 의해서 질소함유기가 존재할때 형성될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라 신규성 및 진보성의 요건을 조건으로하여 무엇보다도 다음을 청구한다:
(a)식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 산부가염; (b)식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약리학적으로 알맞은 산부가염의 제조방법; (c)식(Ⅰ)의 화합물이나 그의 생리학적으로 알맞은 염 및 그에 대한 약학적으로 알맞은 담체로 구성되는 약학적 제제; (d)상기 제제의 제조방법; (e)비독성 유효 억제량의 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 알맞은 염을 사용하여서 아라키돈산 대사의 리폭시겐아제 및/또는 시클로옥시겐아제 통로를 억제하는 방법; (f)인간을 포함하는 포유동물의 질병 예방 또는 치료법에 있어서, 비독성 치료학적 또는 예방학적 유효량의 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 알맞은 염을 상기 포유동물에 투여하는 것으로 구성되는 방법; (g)인간을 포함하는 포유동물의 개별 상태를 예방 또는 치료하는 방법에 있어서, 비독성 치료학적 또는 예방학적 유효량의 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 알맞은 염을 상기포유동물에 투여하는 것으로 구성되는 방법; (h)인간을 포함하는 포유동물의 천식예방 또는 치료법에 있어서, 비독성 유효 항천식량의 식(Ⅰ)의 화합물(Ⅰ) 또는 그의 생리학적으로 알맞은 염을 상기 포유동물에 투여하는 것으로 구성되는 방법; (i)의학용 특히, 상기(f)-(h)에 정의한 것으로 사용되는 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 알맞은 그의 염; (j)의학 치료제 특히, 상기(f)-(h)에 정의한 것으로 사용되는 것들의 제조에 있어 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 알맞은 그의 염의 용도; (k)식물성 물질에 유효량의 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염을 적용하여서 식물용 물질의 성장을 조절하거나, 또는 식물성물질 노쇠를 지연시키는 방법; 또는 (Ⅰ)본 명세서에 기재된 신규 특성.
다음 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며 결코 본 발명을 제한하려는 것이 아니다. 이들 실시예에 모든 온도 단위는 섭씨(℃)이다.
[실시예]
[실시예 1]
3-페녹시-N-메틸신나모하이드록삼산의 제조
메틸클로로포름에이트(2.6㎖)를 0℃에서 테트라하이드로푸란(60㎖)에 용해시킨 m-페녹시신남산(8g)과 트리에틸아민(18.5g)의 용액에 적가했다. 물(5ml)에 용해시킨 N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.6g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 에틸아세테이트를 사용해 분리시켜 3-페녹시-N-메틸신나모하이드록삼산(약 4.3g)을 수득했다. 융점 124-125℃[에틸아세테이트/경유(비점 60-80℃)로부터].출발물질로서 사용된 m-페녹시신남산은 피페리딘과 피리딘 존재하에 말론산과 m-페녹시벤즈 알데히드를 축합반응시켜 제조했다.
[실시예 2]
2-(2-플루오로비페닐-4-일)-N-메틸프로파노하이드록삼산의 제조
산 1.75g, 옥살릴클로라이드 약 1㎖, 톨루엔 그리고 3방울의 N,N-(디메틸포름아미드)로부터 통상적인 방법으로 제조된 2-(2-플루오로비페닐-4-일)프로피온산클로라이드를 테트라하이드로푸란(30㎖)에 용해시키고, 5내지 10분간에 걸쳐 0℃에서 트리에틸아민(5㎖)을 함유하고 있는 물(5㎖)에 용해시킨 N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(약 2g)의 용액에 첨가했다. 용매를 증발시키고, 중성물질을 에틸아세테이트로 분리시켰다. 에테르-경유(비점 40-60℃)로부터 재결정화시켜 2-(2-플루오로 비페닐-4-일)-N-메틸프로파노하이드록삼산(1.25g)을 수득했다. 융점 125-126℃
[실시예 3-26]
하기 화합물들은 실시예 1/2의 유사한 방법에 의해 제조되었다.
3) 4-(4-비페닐일)-N-메틸-4-옥소부타노하이드록삼산, 융점 159-162℃분해
4) N-메틸-3-(1-나프틸)프로페노하이드록삼산, 융점 153-155℃
5) N-메틸-4-메틸신나모하이드록삼산, 융점 140-142℃
6) 2-벤질옥시-N-메틸신나모하이드록삼산, 융점99-100℃
7) N-메틸-3-트리플루오로메틸신나모하이드록삼산, 융점 122-125℃
8) N-메틸-2-[5-메틸-2-(4-메틸페닐카르바모일)페녹시]아세토하이드록삼산, 융점 191-192℃
9) 2-(3-벤조일페닐)-N-메틸프로피오노하이드록삼산, 융점 121-122℃
10) 4-(4-비페닐일옥시메틸)-N-메틸-메틸벤조하이드록삼산, 융점 104-105℃
11) N-메틸-4-(3-프로폭시벤조일)벤조하이드록삼산, 융점 107-108℃
12) 4-벤질옥시-N-메틸신나모하이드록삼산, 융점 181-182℃
13) N-메틸-3-페녹시벤조하이드록삼산, 융점 71-72℃
14) N-메틸-4-페녹시벤조하이드록삼산, 융점 92-93℃
15) 2-(4-비페닐일)-N-메틸프로파노하이드록삼산, 융점 125-127℃
16) N-메틸-3-(3-프로폭시벤조일)벤조하이드록삼산, 융점 75-76℃
17) N-(사이클로헥실)-2-[4-(2-메틸프로필)페닐]프로파노하이드록삼산, 융점 133-135℃
18) 3-(4-비페닐일)-N-메틸프로페노하이드록삼산, 융점 198-199℃(예열)
19) N-메틸-3-(2-타프틸)프로페노하이드록삼산, 융점 150-151℃
20) 2-(2-플루오로비페닐-4-일)-N-사이틀로핵실프로파노하이드록삼산, 융점 195-196℃
21) 2-(2-플루오로비페닐-4-일)-N-t-부틸프로파노하이드록삼산, 융점 180-181℃
22) N-(1,1-디메틸에틸)-3-페녹시신나모하이드록삼산, 융점 108-109℃
23) 2-(4-비페닐일옥시)-N-메틸프로파노하이드록삼산, 융점 166-167℃
24) N-[3-(4-벤질옥시페닐)프로프-2-엔일]아세토하이드록삼산, 융점 148-149℃
25) 4-(비페닐-4-일옥시)-N-메틸부트-2-에노하이드록삼산
26) 3-(3-플루오로-4-페녹시페닐)-N-메틸프로프-2-에노하이드록삼산, 융점 150-152℃
[실시예 27]
N-(4-벤질옥시벤질)아세토하이드록삼산의 제조
나트륨 시아노보로하이드라이드(21.3g)을 약50℃(냉각)에서 아세트산(250㎖)에 용해시킨 4-벤질옥시벤즈알데히드옥심(51g)의 용액에 나누어 첨가했다. 환원반응이 완결된후, 무수아세트산(22.5㎖)를 한번에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 상기혼합물을 물에 쏟아 붓고 중성생성물을 에틸아세테이트로 분리했다. 잔류물을 메탄올(400㎖)에 용해시킨 탄산칼륨(2g)으로 처리하여 O-아세틸물질을 가수분해시킨후, 용매를 증발시켰다. 20% 시트르산 용액(400㎖)을 첨가하고, 에틸아세티이트로 분리하여 N-(4-벤질옥시벤질)아세토하이드록삼산(32g)을 수득했다. 융점 119-120℃[에틸아세테이트/경유로부터(비점60-80℃)].
［실시예 28］
N-［4-(2-피리딜옥시)벤질］이세토하이드록삼산의 제조
디메틸설폭사이드에 용해시킨 4-메틸페놀의 나트륨염［50%나트륨 하이드라이드(1.58g)와 페놀(3.56g)로부터 제조됨］에 2-브로모피리딘(4.74g)을 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 20시간동안 교반했다. 물을 첨가하고, 에테르로 비페놀성 물질을 분리함으로써 피리딜옥시 화합물(4.81g)을 산출했다. 정제하지 않은 상태로 상기 화합물(4.7g)을 N-브로모숙신이미드(5.02g) 및 아조-비스이소부티로니트릴 개시제(50mg)와 함께 카본테트라클로라이드중에서 환류시켰다. 1시간후(15분 및 30분후에 더 많은 개시제가 첨가되었다.) 여과된 용액을 진공에서 증발시켰다. 조생성물 (6.76g)을 상온에서 65시간 동안 N,N-디메틸포름아미드(65㎖)에 용해시킨 O-(테트라하이드로피란-2-일)하이드록실아민(8.99g)과 함께 즉시 교반했다. 물을 첨가하고 에테르로 분리하여, 점성오일 상태의 보호된 하이드록실아민을 산출했다. 메틸렌티클로라이트(30㎖)에 용해시킨 조악한 보호된 하이드록실아민(3.34g)의 아세틸화 반응은 상온에서 2시간 동안 무수아세트산(1.44g)을 사용해 실시했다. 용매를 증발시키고, 에티르를 사용해 비산성물질을 분리시킨 뒤 O-보호된 하이록삼산을 수득했으며, 그후 이것을 실리카겔상에서 크로마토그래피법으로 정제했다.［1 : 1 에틸아세테이트/경유(비점 60-80℃)로 용출시킴(2.61g), 메탄올(25㎖)에 용해시킨 O-테트라하이드록스피라닐하이드록삼산(2.6g)과 피리디늄 P-톨루엔설포네이트(191mg)의 혼합물을 9시간 동안 환류시킨후, 진공에서 증발시켰다. 에틸아세트이트를 사용해 분리하고, 에틸아세테이트-경유(비점 60-80℃)로부터 재결정화시킨후 N-[4-(2-피리딜옥시)벤질]아세토하이드록삼산(1.42g)을 수득했다(융점 97-99℃)
[실시예 29-69]
하기 화합물들은 실시예 27 및 실시예 28과 유사한 방법에 의해 제조되었다:
29) N-[2-(2-나프틸옥시)에틸]벤조하이드록삼산, 융점 163-165℃
30) N-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸옥시)에틸]-아세토하이드록삼산, 융점73-74℃
31) N-[1-(4-비페닐일)에틸]아세토하이드록삼산, 융점 약 143-153℃
32) N-[1-(4-벤질옥시-2-하이드록시페닐)에틸]아세토하이드록삼산, 융점 149-150℃
33) N-(2-벤질옥시벤질)아세토하이드록삼산, 오일
34) N-(3-벤질옥시벤질)아세토하이드록삼산, 융점 95-98℃
35) N-(3-페녹시벤질)아세토하이드록삼산, 융점 81-82℃
36) N-(4-비페닐일메틸)아세토하이드록삼산, 융점 152-155℃
37) N-[4-(1-나프틸메톡시)벤질]아세토하이드록삼산, 융점 127-130℃
38) N-[4-(2-나프틸메톡시)벤질]아세토하이드록삼산, 융점 161-164℃
39) N-(4-페녹시벤질)아세토하이드록삼산, 융점 116-119℃
40) N-(벤질옥시벤질)피발로하이드록삼산, 융점 143-144℃
41) 2-(2-플루오로-4-비페닐일)-N-이소프로필프로파노하이드록삼산, 융점 151-152℃
42) N-(4-벤질옥시벤질)-2-메틸프로파노하이드록삼산, 융점 113-115℃
43) N-(4-페닐카르바모일벤질)아세토하이드록삼산, 융점 194-196℃
44) N-[(2',4'-디플루오로-4-비페닐일)메틸]아세토하이드록삼산, 융점 134-135℃
45) N-[1-(2',4'-디플루오로-4-비페닐일)에틸]-2,2-디메틸프로파노하이드록삼산, 융점 152-153℃
46) N-[4-(4-비페닐일메톡시)벤질]아세토하이드록삼산, 융점 약 165℃에서 연화되고 약 175℃에서 용융
47) N-[4-(2,4-디플루오로벤질옥시)벤질]아세토하이드록삼산, 융점 113-115℃
48) N-[4-(2,4-디플루오로벤질옥시)벤질]피발로하이드록삼산, 융점 134-136℃
49) N-[5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸]아세토하이드록삼산, 융점 79-81℃
50) N-[2-(5,6,7,8-테트로하이드로-2-나프틸옥시)에틸]-피발로하이드록삼산, 융점85-87℃
51) N-(5,6,7,8-테트로하이드로-2-나프틸알릴)아세토하이드록삼산, 융점 약 95℃ 연화되고 약 106-107℃에서 용융
52) N-(5,6,7,8-테트로하이드로-2-나프틸알릴)피발로하이드록삼산, 융점 144-145℃
53) N-(5,6,7,8-테트로하이드로-2-나프틸메틸)피발로하이드록삼산, 융점 103-105℃
54) N-[2-(2',4'-디플루오로-4-비페닐일)에틸]아세토하이드록삼산, 융점 122-123℃
55) N-(4-아소부틸벤질)아세토하이드록삼산, 융점 89-90℃
56) N-[1-(4-비페닐)에틸]피발로하이드록삼산, 융점 170-171℃
57) N-[(4-비페닐일)메틸]피발로하이드록삼산, 융점 164-165℃
58) N-(3-페녹시신나밀)아세토하이드록삼산, 연한갈색오일
59) N-[2-(4-비페닐일옥시)에틸]아세토하이드록삼산, 융점 125-127℃
60) N-[3-(4-벤질옥시페닐)프로프-2-엔일]아세토하이드록삼산, 융점 148-149℃
61) N-[4-(2-피리딜)벤질]아세토하이드록삼산, 융점 134-135℃(연화 약 125℃)
62) N-[4-(2,4-디플루오로페녹시메틸)벤질]아세토하이드록삼산, 융점 112-113℃
63) N-[4-(2-피리딜옥시)벤질]아세토하이드록삼산, 융점 97-99℃
64) N-[5-페녹시메틸-2-티엔일메틸)아세토하이드록삼산, 융점 103-104℃
65) 3-(4-플루오르-3-페녹시페닐)-N-메틸프로프-3-에노하이드록삼산, 융점 150-152℃
66) N-(6-페녹시-2-피리딜메틸)아세토하이드록삼산
67) N-[3-(4-플루오로-3-페녹시페닐)프로프-2-엔일]아세토하이드록삼산
68) N-[4-(벤질티오)-벤질]아세토하이드록삼산
69) N-[3-(2-피리딜옥시)벤질]아세토하이드록삼산
[실시예 70]
5-[2-(4-비페닐일)에틸]-1-하이드록시-2-피롤리디논의 제조
에탄올(40㎖)에 용해시킨 메틸-1-(4-비페닐일)-2-옥소부티노에이트(1.48g)를 하이드록실아민하이드로클로라이드(0.348g) 및 나트륨아세테이트(0.41g)와 함께 주위온도에서 16시간 동안 교반했다. 물로 희석하면 옥심(1.368g)이 침전되며, 이것을 아세트산(15㎖)중에 용해(정제하지 않은 채로)시키고, 질소하에서 나트륨시아노보로하이드라이드(0.41g)로 처리했다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한후, 비산성 물질을 에틸아세테이트를 사용해 분리했다. P-톨루엔설포산촉매(80mg)을 포함하는 톨루엔(25㎖)중에 상기에서 산출된 조하이드록실아민을 용해시켜, 100℃에서 1.25시간 동안 가열하면, 5-[2-(4-비페닐일)에틸]-1-하이드록시-2-피롤리디논(0.875g)이 침전된다[메틴올로부터 재결정한후 융점 192-194℃].
[실시예 71-75]
하기 화합물들은 실시예 70에 설명된 것과 거의 유사한 방법에 의해 제조되었다.
71) 1-하이드록시-5-[2-(2-나프틸)에틸]피롤리딘-2-온, 융점 163-164℃
72) 5-(4-비페닐일)1-하이드록시-2-피롤리돈, 미리 예열된 장치내에서 195℃에서 분해
73) 1-하이드록시-5-(2-페닐에틸)-2-피롤리디논, 융점 120-122℃
74) 1-하이드록시-5-(3-페닐프로필)-2-피롤리디논, 융점 63-65℃
75) 5-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-1-하이드록시-2-피롤리돈, 융점 155-157℃
[실시예 76］
5,6-디하이드로-1-하이드록시-5-(1-나프틸)-1,4-티아진-3-(2H,4H)-온의 제조
테트라하이드로푸란(15㎖)에 용해시킨 메틸메르캅토아세테이트(2.3g)의 용액을 테트라하이드로푸란(100㎖)중의 1-(1-나프틸)-2-니트로에텐(4.32g)과 트리에틸아민(0.219㎖)에 적가했다. 이 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 뒤, 진공하에 증발시켰다. 잔류물(6.12g)을 포화된 암모늄 클로라이드수용액(120㎖)과 95% 에탄올중에 용해(균질한 용액을 얻기위함)시킨후, 교반하면서 분말화된 아연(2.62g)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반한후 농축시켰다. 에틸아세테이트로 분리하면, 5,6-디하이드로-1-하이드록시-5-(1-나프틸)-1,4-티아진-3-(2H,4H)-온(2.09g)이 수득되었다. 이 화합물은 에틸아세테이트로 재결정한후 융점이 155-157℃였다.
[실시예 77-80］
하기 화합물들은 실시예76 에 설명된 방법과 유사한 방법에 의해 제조되었다:
77) 5, 6-디하이드로-N-하이드록시-페닐-1,4-티아진-3(2H,4H)-온, 융점 159-160℃
78) 6-(4-비페닐일)-5,6-디하이드로-4-하이드록시-1,4-티아진-3-(2H,4H)-온, 융점 198-201℃
79) 5,6-디하이드로-4-하이드록시-6-(2-나프틸)-1,4-티아진-3(2H,4H)-온, 융점 184-186℃
80) 6-(4-벤질옥시페닐)-5,6-디하이드로-4-하이드록시-1,4-티아진-3(2H,4H)온, 융점 179-181℃
[실시예 81］
1-하이드록시-1-[2-(2-나프틸옥시)에틸]-3-페닐우레아의 제조
2-나프틸옥시아세트알데히드 하이드레이트(9.85g), 벤질옥시아민(5.94g)과 에탄올(100㎖)의 혼합물을 질소하에서 밤새 교반하여, 보호된 옥심11.21g을 침전시켰다. 융점 68-69.5℃ 아세트산(100㎖)중에 용해시킨 옥심(10.1g)을 나트륨시아노보로하이드라이드로 환원시킨후, 분리된 O-벤질하이드록실아민을 정제하지 않은 상태로 110℃에서 4시간 동안 톨루엔중에 용해시킨 페닐이소시아네이트(1당량)로 처리했다. 이 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(메틸렌클로라이드로 용출)하고, SVM으로부터 재결정한 뒤, 그 융점은 75-77℃였다. 아세트산 몇 방울을 포함하는 에탄올중에 용해시킨 목탄상의 5% 팔라듐상에서 상기 O-벤질하이드록시우레아를 수소첨가시키면, 1-하이드록시-1-[2-(2-나프틸옥시)에틸]-3-페닐우레아가 산출되었다. 융점 165-167℃(에탄올로부터)
[실시예 82］
N-(4-벤질옥시벤질)-N-하이드록시-N-메틸우레아의 제조
나트륨 시아노보로하이드라이드(1.94g)를 N2하에서 아세트산(30㎖ml)중에 용해시킨 4-벤질옥시벤즈알드옥심(3.5g)에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새교반했다. 용매를 증발시키고, 그 생성물(4g)을 에테르로 분리했다. 에테르(10㎖)중에 용해시킨 메틸이소시아네이트(0.88g)를 0°에서 톨루엔(100㎖)에 용해시킨 조하이드록실아민의 용액에 적하고, 그 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하여 N-(4-벤질옥시벤질)-N-하이드록시-N1-메틸우레아(2.2g)을 침전시켰다. 이것을 에틸아세테이트-경유(비점 60-80°)로부터 재결정한 후의 융점은 152-154℃였다.
[실시예 83-91]
하기 화합물들은 실시예 81과 실시예 82에 설명된 유사한 방법에 의해 제조되었다.
83) N-[3-(4-플루오로-3-페녹시페닐)프로프-2-엔일]-4-하이드록시-N'-메틸우레아
84) N-[3-(4-플루오로-3-페녹시페닐)프로프-2-엔일]-N-하이드록시-N'-t-부틸우레아
85) N-[3-(4-플루오로-3-페녹시페닐)프로프-2-엔일]-N-하이드록시-N'-사이클로헥실우레아
86) N-[3-(4-플루오로-3-페녹시페닐)프로프-2-엔일]-N-하이드록시-N'-페닐우레아
87) N-(비페닐-4-일메틸)-N-하이드록시-N'-메틸우레아
88) N-(비페닐-4-일메틸)-N-하이드록시-N'-t-부틸우레아
89) N-(비페닐-4-일메틸)-N-하이드록시-N'-시이클로헥실우레아
90) N-(비페닐-4-일메틸)-N-하이드록시-N'-페닐우레아
91) N-하이드록시-N'-메틸-N-[3-(2-피리딜옥시)벤질]우레아
[실시예 92]
3-(4-벤질옥시벤질)-1,3-디하이드로-1-하이드록시이미다졸-2-온의 제조
톨루엔(250㎖)에 용해시킨 4-벤질옥시벤즈알데하이드(9.1g), 아미노 아세트알데히드 디에틸 아세탈(6.9g)과 p-톨루엔설폰산(0.5g)의 혼합물을 딘-스타크 트랩을 통하여 약 1㎖의 물이 수거될때까지 환류시켰다.
용매를 진공에서 증발시키고, 조악한 이민을 아세트산(100㎖)중에 용해시켰다. 나트륨시아노보로하이드라이드(3.15g)을 질소하에서 나누어서 첨가하고, 이 혼합물을 반응이 완결될때까지 교반했다. 용매를 진공에서 증발시키고 아민을 에틸아세테이트를 사용해 산성물질이 거의 없는 상태로 분리시켰다.
톨루엔(40㎖)중의 트리에틸아민(14㎖)과 조아민(14.15g)에 -40℃에서 톨루엔용액(250㎖)에 용해시킨 12%포스겐을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 실온에서 가온했다. 용매를 증발시키고, 에테르에 용해성인 물질을 테트라하이드로푸란(150㎖)내에 용해시켜, 트리에틸아민(25㎖), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(11g)와 물(25㎖)로 처리했다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 진공에서 중발시켰다. 조하이드록시우레아를 에틸아세테이트로 분리시킨 후, 18g을 클로로포름(50㎖)중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(25㎖)과 물(25㎖)로 처리했다. 1시간후, 침전된 고체를 수거하고, 에탄올/N,N-디메틸포름아미드로부터 제결정화시켜 175℃이상에서 융융되지 않고 검게되는 3-(4-벤질옥시벤질)-1,3-디하이드로-1-하이드록시이미다졸-2-온(6g)을 수득했다.
[실시예 93-95]
하기화합물들은 실시예 92에 설명된 방법과 유사한 방법에 의해 제조되었다:
93) 1,3-디하이드로-1-하이드록시-3-(4-페니벤질) 이미다졸-2-온, 180°에서 연화, 220℃로 온도가 상승되면 점차적으로 분해됨.
94) 1-하이드록시-3-(3-페녹시벤질)-1,3-디하이드로이미다졸-2-온,
95) 1-하이드록시-3-(6-페녹시-2-피리딜메틸)-1,3-디하이드로이미다졸-2-온
[실시예 96]
N-(4-벤질옥시벤질)-O-메틸카르바모일아세토하이드록삼산의 제조
테트라하이드로푸란(10㎖)에 용해시킨 N-(4-벤질옥시벤질)아세토하이드록삼산(1.35g), 메틸이소시아네이트(0.65g) 및 1,8-디아자비사이클로[5,4,0] 운데크-7-엔 촉매(1방울의)혼합물을 3시간 동안 교반시킨 후 밤새방치하여 N-(4-벤질옥시벤질)-O-메틸카르바모일아세토하이드록삼산(1.35g)을 수득했다. 융점 101-102℃[에틸아세테이트-경유(비점 60-80℃로부터].
[실시예 97-99]
하기 화합물들은 실시예 96에 설명된 방법과 유사한 방법에 의해 제조되었다:
97) N-[2-(2-나프틸티오)에틸]-N-(페닐카르바모일옥시) 아세트아미드, 융점 96-98℃
98) N-[4-(벤질옥시벤질)-O-(메틸카르바모일)피발로하이드록삼산, 융점 135-136℃
99) N-(4-벤질옥시벤질)-O-(2,2-디메틸에틸)카르바모일아세토하이드록삼산, 융점 82-83℃
[실시예 100]
N-(4-벤질옥시벤질)-N-(t-부틸카르보닐옥시)아세트아미드의 제조
메틸렌 디클로라이드(15㎖)와 디메틸 아미노 피리딘(100㎖)중에 용해시킨 트리에틸아민(1.7㎖)와 N-(4-벤질옥시벤질)아세토 하이드록삼산(2.71g)의 용액에 피발로일 클로라이드(1.36㎖)을 적가했다. 이혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 중성물질을 에테르로 분리시켰다. 생성물 N-(4-벤질옥시벤질)-N-(t-부틸카르보닐옥시)아세트아미드는 무색오일이었다.
[실시예 101]
3-[N-(4-벤질옥시벤질) 아세트 아미드옥시카르보닐]프로판산(융점 102-105℃)은 실시예 100에서 설명된 방법과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
[실시예 102]
자른꽃의 보존
실시예 27의 화합물을 1mM용액으로 만들고 이 용액내에 자른 카네이숀의 절단된 줄기 끝부분을 침지시킴으로써 꽃의 신선도가 오랫동안 유지되었다.
약학적 제제
하기 제제 실시예에서, "활성성분"은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 생리학적으로 허용가능한 이들의 염중 하나이며, 예를 들면 실시예 27의 화합물로 알 수 있다.
[실시예 A]
정제 :
Figure kpo00007
활성성분, 락토오즈와 전분을 함께 혼합한다. 정제된 물중의 포비돈 용액을 사용하여 분말을 과립화시킨다. 과립을 건조시키고, 마그네슘스테아레이트를 첨가한 뒤, 한정제 중량이 100mg이 되게 압착하여 정제를 제조한다.
[실시예 B]
연고
활성성분 1.0g
백색소프트파라핀 총 100.0이 되도록 하는 양
적은 용량의 부형제내에 활성성분을 분산시킨다. 이것을 점차적으로 벌크에 혼합하여 부드럽고 균일한 생성물을 제조하여, 그 생성물을 수축성 금속튜브에 충진시킨다.
[실시예 C]
국부사용을 위한 크림
활성성분 1.0g
폴라왁스GP200 20.0g
무수라놀린 2.0g
백색 비스왁스 2.5g
메틸하이드록시 벤조에이트 0.1g
증류수 총 100,000㎖가 되는 양
폴라왁스, 비스왁스와 라놀린을 함께 60℃에서 가열하고, 메틸하이드록시 벤조에이트 용액을 첨가한다. 고속교반으로 균질화시키고, 온도를 50℃로 떨어뜨린다. 활성성분을 첨가해 분산시키고, 저속 교반하면서 냉각시킨다.
[실시예 D]
국부사용을 위한 로숀
활성성분 1.0g
소르비탄 모노라우레이트 0.6g
폴리소르베이트 20 0.6g
세토스테아릴 알콜 1.2g
글라세린 6.0g
메틸하이드록시 벤조에이트 0.2g
정제수B.P. 총 100,000㎖가 되는 양
메틸하이드록시벤조 에이트와 글리세린을 75℃에서 물 70ml에 용해시켰다. 소르비탄 모노라우레이트, 폴리소르베이트 20과 세토스테아릴 알콜을 75℃에서 함께 용융시켜, 상기 수용액에 첨가했다. 산출된 유제를 균질화시키고, 연속교반으로 냉각한 뒤, 상기 활성성분을 남은 량의 물중에 현탁 액상태로 만들어 첨가했다.
전체가 균질화 될 때까지 교반했다.
[실시예 E]
점안제
활성성분 0.5g
메틸하이드록시벤조에이트 0.01g
프로필하이드록시벤조에이 0.04g
정제수 B.P. 총 100,000㎖가 되도록 하는 양
메틸하이드록시 벤조에이트와 프로필하이드록시벤조에이트를 75℃에서 정제수 70㎖중에 용해시키고, 생성용액을 냉각시킨다. 그 다음에 활성성분을 첨가하고, 이 용액에 정제수를 첨가하여 100㎖가 되도록 한다. 이 용액은 0.22μ 구경의 멤브레인 필터를 통과시켜 여과시킴으로써 살균처리한 뒤, 적합한 살균용기내에 무균적으로 포장한다.
[실시예 F]
주사용액
활성성분 10.0mg
주사용 물 B.P. 종 1.0ml가 되도록 하는 양
상기 활성성분을 상기 사용물의 1/2의 용해시키고, 총 1.0ml 부피가 되게한 후, 이를 여과시켜 살균했다. 무균 조건하에서 얻어진 용액을 앰플에 충진했다.
폐 용도의 제제(pulmonary formulations)
하기 G와 H제제에서, "활성성분" 은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 생리학적으로 허용될 수 있는 이들의 염중 하나이며, 예를 들면 실시예 1의 화합물일 수도 있다.
[실시예 G]
흡입용 분말캡슐
활성성분(0.5-7.0μm분말) 4mg
락토오즈(30-90μm분말) 46.0mg
상기 분말들을 균질화 될 때까지 혼합하고, 캡슐당 상기 혼합물이 50mg이 되도록 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐내에 충진했다.
[실시예 H]
흡입 에어로졸
활성성분(0.5-7.0μm분말) 200mg
소르비탄 트리올리에이트 100mg
사카린 나트륨(0.5-7.0μm분말) 5mg
메탄올 2mg
트리클로로플루오로메탄 4.2mg
디클로로디플루오로메탄 총 10.0㎖가 되게 하는 양소르비탄 트리올레이트와 멘톨을 트리클로로플루오로메탄중에 용해시킨다. 사카린나트륨과 활성성분을 상기 혼합물내에 용해시킨 뒤, 이것을 적절한 예어로졸카니스터에 옮겨 넣고, 디클로로플루오로메탄올 벨브시스템을 통하여 주입시킨다. 본 조성물은 각 100μl 투여용량중에 활성성분 2mg을 제공한다.
실험실 내에서 5-리폭시게나제(LO)와 사이클로옥시게나제(CO)의 억제작용
아스프린이 존재하고 있지 않은 정상지원자로부터 얻은 혈액을 원심분리하여 적혈구와 혈소판으로부터 백혈구를 분리한다. 백혈구를 균질화시키고 5μM 아라키돈산을 첨가한후, 37℃에서 5분간 배양했다.
반응은 비등시킴으로써 중지된다. 방사능면 역분석법은 류코트리엔 B4LO 생성물)와 트롬복산 B4(CO생성물)에 대해 실시했다.
결과는 각 효소에 대한 IC50μM활성치로 계산하여 하기표에 수록했다.
Figure kpo00008

Claims (37)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응시킴을 포함하여 Q(하기에서 정의됨)가 비고리형부를 나타내는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이것의 염의 제조방법;
    Ar-(L-Ar')q-(X)k-(Y)p-Q (Ⅰ)
    R6NHOH (Ⅱ)
    R7-R8(Ⅲ)
    상기 식에서, k,p 및 q는 0또는 1이며, k가 1인 경우는 p도 1이어야 하며 ; Ar은(i)나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 피리딜이며, 이러한 기는 C1-4알킬(이것은 하나 이상의 할로겐원자에 의해 임의로 치환될 수 있음), C1-4알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나 또는 (ii)페닐(이것은 상기(i)에서 임의치환체로서 정의된 것중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 및 상기(i)에서 정의된 임의 치환체로부터 각각 선택된 하나이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐이며 ; L은 -(CH2)r-(여기서 r은 1내지 4임), -O-, CH2O-, -CH2S-, -OCH2-, -CONH-, -NHCO-, -CO- 및 -CH2NH-으로부터 선택된 것이고 ; Ar'은 페닐렌, 티에닐렌 또는 피리딜렌을 나타내며, 이러한 기는 Ar의 정의(i)에서 임의적으로 치환체로서 정의된 것중에서 각각 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며 ; X는 산소, 황 또는 카르보닐을 나타내는데, 단 하나 이상의 원자는 하기 정의된 바와 같은 Q에서 어떠한 카르보닐 그룹으로부터 상기의 카르보닐 그룹을 분리시키며 ; Y는 C1-10알킬렌 또는 C1-10알케닐렌이고 ; Q는 식
    Figure kpo00009
    의 그룹중에서 선택된 비고리형부이며, 여기에서 m 및 n중 하나는 0이고 다른 하나는 1이고, 또한 n이 1이고 m이 0인경우는 R1및 R2가 수소 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며 이때 R2는 C5-7시클로알킬일 수도 있으며, 또는 n이 0이고 m이 1인경우는 R1이 수소, C1-4알킬, Ar에 대해 상기 정의된 바와 같은 그룹 및 -COR3의 그룹으로부터 각각 선택되고 여기서 R3는 C1-4알킬(이것은 카르복시 또는 C1-4알콕시 카르보닐 그룹에 의해 임의로 치환됨) 및 -N(R4)R5의 그룹으로부터 선택되고 여기서 R4는 수소 또는 C1-4알킬이고 R5는 Ar의 정의(i)에서의 임의적 치환체로서 제시된 것중에서 각각 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고, R2는 수소, C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, C5-7시클로알킬아미노, C5-7시클로알킬(C1-4알킬)아미노, 아닐리노, N-C1-4알킬아닐리노 및 Ar에 대하여 상기 정의한 바와 같은 그룹으로부터 선택되고 ; 또는 Q는 1-히드록시-1,3-디히드로이미다졸-2-온 및
    Figure kpo00010
    식 의 그룹으로부터 선택된 고리형부이고 여기에서 Z는 탄소원자들중 하나가헤테로 원자에 의해 치환될 수 있는 C2-5알킬렌 사슬을 나타내며 ; 단, q가 0이고, k가 0 또는 1이고 p가 1이고, Ar이 상기 Ar의 (i)에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸이고, X가 산소 또는 황이고(k가 1인 경우,), Y가 C1-10-알킬렌이고 Q가 상기 정의된 바와 같은 상기의 비고리형부(R1및 R2중 하나는 수소 또는 C1-4-알킬임)을 나타내는 경우, R1및 R2중 다른 하나는 수소도 아니고 C1-4알킬도 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물은 염의 형태로 사용되고 일반식(Ⅲ)의 화합물은 적절하게 혼합된 무수물 또는 산할로겐화물과 같은 활성화된 산이고, 반응은 적절한 아민과 같은 염기의 존재하에 적절한 용매속에서 수행되어 유리 히드록실아민을 직접 유리시키는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, Q가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 비고리형부를 나타내는 경우에 있어서, (i)n이 1이고 m이 0인 경우, q가 0이고 Ar이 정의(ii)와 같거나 또는 q가 1이고 Ar이 정의(i)과 같고 L이 CH2-, -O- 또는 -CH2O-이고 Ar'이 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 페닐렌인 경우는 k 및 p중 최소한 하나가 1이어야 하며, (ii)n이 0이고 m이 1인 경우, R1이 수소 또는 C1-4알킬이고 R2가 Ar의 정의(i)에서 임의적인 치환체로서 정의된 것중에서 각각 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 단일 치환체에 의해 임의로 페닐인 경우는 k 및 p중 최소한 하나가 1이어야 하며, k가 0이고 p가 1인경우는 Y가 C1-10알케닐렌이어야 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, q 및 p가 1이고, k가 0이고, Ar이 비치환된 페닐이고, L이 -O-이고, Q가 제1항에서 정의된 바와 같은 비고리형부이고, m이 0이고 n이 1이고, L 및 -(Y)p-가 Ar'상에서 서로에 대하여 메타-치환되고, Ar'이 페닐렌이고 또한 히드록시, 아미노, 니트로, 할로, 메틸, 에틸 및 C1-3알콕시로부터 선택된 치환체 및/또는 히드록시, 할로, 메틸 및 에틸로부터 선택된 치환체로 치환되거나 또는 비치환되고, R2가 수소 또는 C1-4알킬이고 Y가 일반식 -CHG-(CH2)s-(식중, G는 수소 또는 C1-5알킬이고 s는 0내지 3임)의 그룹인 경우, R1은 수소가 아닌 것인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, q가 0이고 p가 1이고, Ar은 Ar의 정의(i)에서 정의된 것들로부터 각각 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 나프틸을 나타내고 ; X(k가 1인경우)가 산소이고, 그리고 Q가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 비고리형부(여기서, n은 0이고, m은 1이고, R2는 C1-4알킬임)인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, Ar은 Ar의 정의(ii)에서 정의된 것들로부터 각각 선택된 하나 이상의 치환체들에의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고 ; L은 -O-또는 -CH2O-이고, Ar'은 Ar의 정의 (i)에서 정의된 것들로부터 각각 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐렌이고, 그리고 Q가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 비고리형부이며, 단 L이 -CH2O-이고 Y가 C1-6알케닐렌인 경우 m은 1이고 n은 0인 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 3-페녹시-N-메틸신나모히드록삼산, N-(3-페녹시신나밀)아세토히드록삼산, N-(4-벤질옥시벤질)아세토히드록삼산, N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸옥시)에틸]아세토 히드록삼산, N-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸알릴)아세토히드록삼산, 및 이것들의 염으로부터 선택된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  8. a) 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 생리학적으로 허용 가능한 염을 상기 항들중 어느 한 항에 청구된 방법에 따라 제조하고, 그리고 b)상기 단계 a)의 생성물을 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 임의로, 하나 이상의 약제학적 활성 성분과 혼합하는 것을 포함하는, 약학적 제제의 제조방법.
  9. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 필로티산(일반식 PhSO2NHOH의 화합물)또는 이것의 적절한 유사체 또는 유도체와 반응시킴을 포함하는, Q가 비고리형부(여기서, R1은 수소를 나타내고, n은 1이고 m은 0임)을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이것의 염의 제조방법:
    Ar(L-Ar')q-(X)k-(Y)p-Q (Ⅰ)
    Ar(L-Ar')q-(X)k-(Y)p-CH=O (Ⅳ)
    상기 식에서, q, k, p, Ar, Ar' L, X 및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  10. 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 적절한 아실화제와 반응시키며 Z'이 보호기인 경우는 반응 생성물을 상기 보호기의 제거를 수행할 수 있는 조건하에 처리하며/하거나 하나 이상의 시약과 반응시키는 것을 포함하는, Q가 비고리형부(여기서, R'은 수소임)을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이것의 염의 제조방법:
    Ar(L-Ar')q-(X)k-(Y)p-Q (Ⅰ)
    R9N(OZ1)H (Ⅴ)
    상기 식에서, q, k, p, Ar, Ar', L, X 및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같고, R9은 제 1 항에서 정의된 바와 같은 그룹R2이거나 또는 일반식 Ar(L-Ar')q-(X)k-(Y)p-의 그룹이고, Z1은 수소 또는 보호기이다.
  11. 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 하기의 R10-R11-R12의 고리화를 가능하게 하는 조건하에서 시약(들)과 반응시키는 것을 포함하는, Q가 제 1 항에서 정의된 고리형 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이것의 염의 제조방법:
    Ar(L-Ar')q-(X)k-(Y)p-Q (Ⅰ)
    상기 식에서, Ar, Ar',L, X ,Y, q, k 및 p는 상기에 정의된 바와 같고, R10-R11-R12는 고리화할 수 있도록 선택된다.
  12. 제 1 항에 있어서, 어떠한 원하는 순서로서 (i)형성된 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 R1,R2,R4및 R5중 어떤 것이 수소원자인 경우, 상기의 화합물로 상기의 수소 원자들중 어떤 것이 C1-4알킬 그룹으로 전환되는 일반식(Ⅰ)의 대응하는 화합물로 전환되고 ; (ii)일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환하고, (iii)형성된 일반식(Ⅰ)의 화합물에서n이 0이고, m이 1이고, R1이 수소인 경우, 상기의 화합물을 R1이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 일반식 -COR3의 그룹인 일반식(Ⅰ)의 대응하는 화합물로 전환하고, (iv)일반식(Ⅰ)의 화합물에서 n이 0이고, m이 1이고 R1이 일반식 -COR3(식중, R3는 카르복시에 의해 치환된 C1-4알킬기임)인 경우 상기의 화합물을 R3가 C1-4알콕시카르보닐에 의해 치환된 C1-4알킬인 대응하는 화합물로 전환하는 단계들중 한 단계이상을 추가로 포함하는 방법.
  13. 제 9 항에 있어서, 반응이 알칼리 금속 수산화물 또는 알콕시화물과 같은 염기의 존재하에서 실시되는 방법.
  14. 제 10 항에 있어서, 일반식(Ⅴ)의 화합물에서 그룹 Z1이 보호기이고, 아세틸, 벤질, O-벤질, 트리틸, 테트라히드로피라닐, O-t-부틸 및 벤조일로부터 선택되는 방법.
  15. 제 10 항에 있어서, Q가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 비고리형부를 나타내고 n이 0이고 m이 1이고 R2가 아미노 그룹 또는 모노-아민 유도체이고 Z1이 보호기이고 아실화제가 일반식 Q1NCO(식중, Q1은 -NH부분이 없는 R2그룹임)인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
  16. 제 10 항에 있어서, Q가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 비고리형부를 나타내고 R2는 제 23 항에서 제시된 것이외의 것이고(Z는 수소 또는 보호기임)아실화제가 적절히 혼합된 무수물 또는 산할로겐 화물과 같은 활성화된 산인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조방법.
  17. 제 11 항에 있어서, Q가 일반식
    Figure kpo00012
    (식중, Z는 제 1 항에서 정의된 바와 같음)의 그룹
    R10및 R12중 하나는 일반식 -CO2Q2(식중, Q2는 수소, 아미노, C1-6알킬 또는 아릴임)그룹으로 끝나고, 다른 하나는 일반식 -OQ3(식중, Q3는 Z에 대하여 상기 정의한 것들중 어떤 것 또는 벤질과 같은 보호기또는 수소임)의 적절한 반응성기로서 끝나거나 또는 그렇지 않으면 다른 하나는 일반식 -NO2또는 NHOH의 그룹으로 끝나는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
  18. 제 11 항에 있어서, Q가 1-히드록시-1,3-디히드로-이미다졸-2-온이고 일반식(Ⅵ)의 화합물이 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물이고, 고리화는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 시약으로 아세탈 그룹을 제거함에 의해서 개시되는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법:
    Figure kpo00013
    상기 식에서, Ar, Ar', L, X, Y, q, k 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  19. 제 12 항에 있어서, 단계(iii)의 R3가 카르복시 그룹 또는 C1-4알콕시 카르보닐그룹에 의해 임의로 치환된 알킬 그룹인 화합물의 제조를 위해 사용되고, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 혼합된 무수물 또는 적당한 활성화된 산과 같은 적절한 아실화제와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  20. 제 9 항에 있어서, Q가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 상기의 비고리형부를 나타내는 경우, (i)n이 1이고 m이 0이고, q가 0이고 Ar이 정의(ii)와 같거나 또는 q가 1이고 Ar이 정의(i)과 같고, L이-CH2-,O 또는 -CH2O-이고, Ar'이 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 페닐렌이면, k 및 p중 최소한 하나가 1이어야 하며 ; (ii)n이 0이고 m이 1이고, R1이 수소 또는 C1-4알킬이고, R2가 Ar의 정의(i)에서 임의적인 치환체로서 제시된 것들로부터 각각 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 단일 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이면, k 및 p중 최소한 하나는 1이어야 하고, k가 0이고 p가 1인 경우 Y는 C1-10알케닐렌이어야 하는 방법.
  21. 제 9 항에 있어서, q가 p가 1이고, k가 0이고, Ar이 비치환된 페닐이고, L이 -O-이고, Q가 제 9 항에서 정의한 바와 같은 상기의 비고리형부이고, m이 0이고, n이 1이고, L 및 -(Y)p-가 Ar'상에서 서로에 대하여 메타-치환되고, Ar'이 페닐렌이고 그리고 히드록시, 아미노, 니트로, 할로, 메틸, 에틸 및 C1-3알콕시로부터 선택된 치환체 및/ 또는 히드록시, 할로, 메틸 및 에틸로부터 선택된 치환체로 치환되거나 또는 비치환되고, R2가 수소 또는 C1-4알킬이고 Y가 일반식-CHG-(CH2)s-(식중, G는 수소 또는 C1-5알킬이고 s는 0 내지 3임)의 그룹인 경우, R1은 수소가 아닌 것인 방법.
  22. 제 9 항에 있어서, q가 0이고 p가 1이고 ; Ar은 Ar의 정의(i)에서 정의된 것들로부터 각각 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 나프틸을 나타내고, X(k가 1인 경우)가 산소이고 ; 그리고 Q가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 비고리형부(여기서, n은 0이고, m은 1이고, R2는 C1-4알킬임)인 방법.
  23. 제 9 항에 있어서, Ar은 Ar의 정의(ii)에서 정의된 것들로부터 각각 선택된 하나 이상의 치환체들에의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고 ; L은 -O- 또는 -CH2O-이고, Ar'은 Ar의 정의 (i)에서 정의된 것들로부터 각각 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐렌이고, 그리고 Q가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 비고리형부이며, 단 L 이-CH2O-이고 Y가 C1-6알케닐렌인 경우 m은 1이고, n은 0인방법.
  24. 제 9 항에 있어서, 3-페녹시-N-메틸신나모히드록삼산, N-(3-페녹시신나밀)아세토히드로삼산, N-(4-벤질옥시벤질)아세토히드록삼산, N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸옥시)에틸]아세토히드록삼산, N-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸알릴)아세토히드록삼산, 및 이것들의 염으로부터 선택된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  25. 제 9 항에 있어서, 어떠한 원하는 순서로서 (i)형성된 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 R1,R2,R4및 R5중 어떤 것이 수소원자인 경우, 상기의 화합물을 상기의 수소원자들중 어떤 것이 C1-4알킬 그룹으로 전환되는 일반식(Ⅰ)의 대응하는 화합물로 전환하고, (ii)일반식(Ⅰ)의 화합물을 이것의 대응하는 화합물로 전환하고 ; (iii)형성된 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 n이 0이고, m이 1이고, R1이 수소인 경우, 상기의 화합물을 R1이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 일반식 -COR3의 그룹인 일반식(Ⅰ)의 대응하는 화합물로 전환하고, (iv)일반식(Ⅰ)의 화합물에서 n이 0이고, m이 1이고 R1이 일반식-COR3(식중, R3는 카르복시에 의해 치환된 C1-4알킬임)인 경우 상기의 화합물을 R3가 C1-4알콕시 카르보닐에 의해 치환된 C1-4알킬인 대응하는 화합물로 전환하는 것을 단계들중 한 단계 이상을 추가로 포함하는 방법.
  26. 제 10 항에 있어서, Q가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 상기의 비고리형부를 나타내는 경우, (i) n이 1이고 m이 0이고, q가 0이고 Ar이 정의 (ii)와 같거나 또는 q가 1이고 Ar이 정의 (i)과 같고, L이-CH2-, O또는 -CH2O-이고 Ar'이 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 페닐렌이면, k 및 p중 최소한 하나는 1이어야 하며, (ii) n이 0이고 m이 1이고, R1이 수소 또는 C1-4알킬이고 R2가 Ar의 정의(i)에서 임의적인 치환체로서 제시된 것들로부터 각각 선택된 하나이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 단일 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이면, k 및 q중 최소한 하나는 1이어야하고, k가 0이고, p가 1인 경우 Y는 C1-10알케닐렌 이어야 하는 방법.
  27. 제 10 항에 있어서, q 및 p가 1이고, k가 0이고, Ar이 비치환된 페닐이고, L이 -O-이고, Q가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 상기의 비고리형부이고, m이 0이고 n이 1이고, L 및 -(Y)q-가 Ar'상에서 서로에 대하여 메타-치환되고, Ar'이 페닐렌이고 그리고 히드록시, 아미노, 니트로, 할로, 메틸, 에틸, 및 C1-3알콕시로부터 선택된 치환된 및/또는 히드록시, 할로, 메틸 및 에틸로부터 선택된 치환체로 치환되거나 또는 비치환되고, R2가 수소 또는 C1-4알킬이고 Y가 일반식 -CHG-(CH2)s-(식중, G는 수소 또는 C1-5알킬이고 s는 0내지 3임)의 그룹인 경우, R1은 수소가 아닌것인 방법.
  28. 제 10 항에 있어서, q가 0이고 p가 1이고 ; Ar은 Ar의 정의(i)에서 정의된 것들로부터 각각 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 나프틸을 나타내고 ; X(k가 1인 경우)가 산소이고 ; 그리고 Q가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 비고리형부(여기서, n은 0이고, m은 1이고, R2는 C1-4알킬임)인 방법.
  29. 제 10 항에 있어서, 3-페녹시-N-메틸신나모히드록삼산, N-(3-페녹시신나밀)아세토히드록삼산, N-(4-벤질옥시벤질)아세토히드록삼산, N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸옥시)에틸]아세토히드록삼산, N-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸알릴)아세토히드록삼산, 및 이것들의 염으로부터 선택된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  30. 제 10 항에 있어서, 어떠한 원하는 순서로서(i)형성된 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 R1,R2,R4및 R5중 어떤 것이 수소원자인 경우, 상기의 화합물을 상기의 수소원자들중 어떤 것이 C1-4알킬 그룹으로 전환되는 일반식(Ⅰ)의 대응하는 화합물로 전환하고, (ii)일반식(Ⅰ)의 화합물을 이것의 대응하는 화합물로 전환하고 ; (iii)형성된 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 n이 0이고, m이 1이고, R1이 수소인 경우, 상기의 화합물을 R1이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 일반식 -COR3의 그룹인 일반식(Ⅰ)의 대응하는 화합물로 전환하고, (iv)일반식(Ⅰ)의 화합물에서 n 이 0이고, m이 1이고 R1이 일반식 -COR3(식중, R3는 카르복시에 의해 치환된 C1-4알킬기임)인 경우 상기의 화합물을 R3가 C1-4알콕시 카르보닐에 의해 치환된 C1-4알킬인 대응하는 화합물로 전환하는 것을 단계들중 한 단계 이상을 추가로 포함하는 방법.
  31. 제 11 항에 있어서, Q가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 상기의 비고리형부를 나타내는 경우, (i) n이 1이고 m이 0이고, q가 0이고 Ar이 정의 (ii)와 같거나 또는 q가 1이고 Ar이 정의 (i)과 같고, L이 -CH2-, O 또는 -CH2O-이고, Ar'이 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 페닐렌이면, k 및 p중 최소한 하나는 1이어야 하며, (ii)n이 0이고 m이 1이고, R1이 수소 또는 C1-4알킬이고, R2가 Ar의 정의(i)에서 임의적인 치환체로서 제시된 것들로부터 각각 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 단일 치환체에 의해 임의로 치황된 페닐이면, k 및 p중 최소한 하나는 1이어야 하고, k가 0이고 p가 1인 경우 Y는 C1-10알케닐렌이어야 하는 방법.
  32. 제 11 항에 있어서, q 및 p가 1이고, k가 0이고, Ar이 비치환된 페닐이고, L이 -O-이고, Q가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 상기의 비고리형부이고, m이 0이고 n이 1이고, L 및 -(Y)P-가 Ar'상에서 서로에 대하여 메타-치환되고, Ar'이 페닐렌이고 그리고 히드록시, 아미노, 니트로, 할로, 메틸, 에틸 및, C1-3알콕시로부터 선택된 치환제 및/또는 히드록시, 할로, 메틸 및 에틸로부터 선택된 치환체로 치환되거나 또는 비치환되고, R2가 수소 또는 C1-4알킬이고 Y가 일반식-CHG-(CH2)s-(식중, G는 수소 또는 C1-5알킬이고 s는 0내지 3임)의 그룹인 경우, R1은 수소가 아닌것인 방법.
  33. 제 11 항에 있어서, q가 0이고 p가 1이고 ; Ar은 Ar의 정의(i)에서 정의된 것들로부터 각각 선택된 하나이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 나프틸을 나타내고 ; X(k가 1인 경우)가 산소이고, 그리고 Q가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 비고리형부(여기서,n은 0이고, m은 1이고, R2는 C1-4알킬임)인 방법.
  34. 제 11 항에 있어서, Ar은 Ar의 정의 (ii)에서 정의된 것들로부터 각각 선택된 하나이상의 치환체들에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고, L은 -O- 또는 -CH2O-이고, Ar'은 Ar의 정의(i)에서 정의된 것들로부터 각각 선택된 하나이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐렌이고, Q가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 비고리형부이며, 단 L이 -CH2O-이고 y가 C1-6알케닐렌인 경우 m은 1이고 n은 0인 방법.
  35. 제 11 항에 있어서, 3-페녹시-N-메틸신나모히드록삼산, N-(3-페녹시신나밀)아세토히드록삼산, N-(4-벤질옥시벤질)아세토히드록삼산, N-[2-(5,6,7,8-테트히드로-2-에틸]아세토히드록삼산, N-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸알릴)아세토히드록삼산, 및 이것들의 염으로부터 선택된 일반식(Ⅰ)의 화합물로 제조하는 방법.
  36. 제 11 항에 있어서, 어떠한 원하는 순서로서 (i)형성된 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 R1,R2,R4및 R5중 어떤 것이 수소원자인 경우, 상기의 화합물을 상기의 수소원자들중 어떤 것이 C1-4알킬 그룹으로 전환되는 일반식(Ⅰ)의 대응하는 화합물로 전환하고, (ii)일반식(Ⅰ)의 화합물이 이것의 대응하는 염으로 전환하고, (iii)형성된 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 n이 0이고, m이 1이고, R1이 수소인 경우, 상기의 화합물을 R1이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 일반식 -COR3의 그룹인 일반식(Ⅰ)의 대응하는 화합물로 전환하고, (iv)일반식(Ⅰ)의 화합물에서 n이 0이고, m이 1이고 R1이 일반식- COR3(식중, R3는 카르복시에 의해 치환된 C1-4알킬기임)인 경우 상기의 화합물을 R3가 C1-4알콕시 카르보닐에 의해 치환된 C1-4알킬인 대응하는 화합물로 전환하는 단계들중 한 단계 이상을 추가로 포함하는 방법.
  37. 제 10 항에 있어서, Ar은 Ar의 정의 (ii)에서 정의된 것들로부터 각각 선택된 하나 이상의 치환체들에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고 ; L은 -O- 또는 -CH2O-이고, Ar'은 Ar의 정의(i)에서 정의된것들로부터 각각 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐렌이고, 그리고 Q가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 비고리형부이며, 단 L이 -CH2O이고 y가 C1-6알케닐렌인 경우 m은 1이고 n은 0인 방법.
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