KR940000074B1

KR940000074B1 - 약리적으로 활성인 화합물, 그 제법 및 그 용도

Info

Publication number: KR940000074B1
Application number: KR1019900014272A
Authority: KR
Inventors: 하페니스트 모톤; 피터 클로드 맥기 다니엘; 링 화이드 헬렌; 란돌프 쿠퍼 바렛; 로버트 롤미 대비드슨 죠나단
Original assignee: 더웰컴 파운데이션 리미티드 10; 원본미기재
Priority date: 1989-09-18
Filing date: 1990-09-10
Publication date: 1994-01-05
Also published as: MC2152A1; CA2025524A1; GB8921069D0; NZ235343A; NO175746C; AU643701B2; NO175746B; NO904034L; MX9203221A; AU6265390A; JPH03145486A; DD295840A5; HU207065B; EP0419157A2; PT95327A; FI88794B; NO904034D0; HUT58068A; FI88794C; US5420156A

Abstract

내용 없음.

Description

약리적으로 활성인 화합물, 그 제법 및 그 용도

본 발명은 우울상태등의 치료에 유용한 신규화합물, 그 제법 및 그 용도에 관한 것이다. 모노아민 산화효소(MAO)는 생명활동에 필요한 아민 신경전달물질을 불활성의 형으로 신경세포내에서 산화하는데 주로 관여하는 뇌증의 효소이다. 그것은 2개의 독립된 형(아이소자임). 즉 통상 MAO-A 및 MAO-B 라고 명명되는 것으로 존재한다고 알려져있다[화아트와 글리스맨, J.Neurochem., 29권, 989-997면(1977년) 및 티폰등의 ″모노아민 산화효소 및 그 선택적 저해제″, 벡크만 및 리더러 편 Mod. Probl. Pharmacopsychiat., 19권, 15-30면, 카르거, 바셀(1983년)] 또 MAO 저해는 뇌중의 신경전달 물질의 농도를 상승시키는 것으로 알려져 있다.

MAO저해제는 여러 가지의 상태 특히 우울증 그중에서도 불안, 강박증의 노이로제 혹은 욕구장애 등으로 특징지어지는 상태의 치료에서 임상학적으로 사용된다.

그러나, 많은수의 그러한 화합물 예컨대 이소카르복사지드, 페넬진 및 트라닐시프로민은 그 효소가 비선택적이고 비가역적인 저해제이므로, 예컨대 측정 치즈등 고단위 티라민을 함유하는 음식이나 음료의 섭취와 결합되면 바람직하지 않은 부작용을 나타내는 특징이 있다.

그러한 약을 받은 환자가 이와같은 생산물을 섭취하였을때는 환자의 혈압이 상승되고 어떤때는 위험수위까지 상승된다. 그러므로 그러한 환자는 이러한 성질의 음식이나 음료를 피하도록 지시된다.

특허공개 EP-A-O 150 891은 식

으로 나타내어지는 티오크산텐-9-온류 (이때 n은 0, 1 혹은 2임) 및 생리학적으로 수용되는 그 염을 개시하여 그로부터 MAO-A가 저해제로서 우울증과 같은 정신적 장애의 예방과 치료에 유용하다고 가르치고 있다.

본 발명은 신규화합물 1-에틸페노크사티인 10, 10 디옥사이드(I)-이후 화합물 I 이라고 함-을 제공한다.

이 화합물은 이소카르복사지드등과는 MAO-A 아이소자임이 포유동물에서 선택적이고 가역적인 저해제인 점에서 서로 구별될 수 있다.

화합물 I은 항우울제로서도 역시 유효하다.

화합물 I은 MAO-A와 결합된 결합체로 부터 투석에 의하여 제거됨으로써 나타나는 바와같이 MAO-A와 가역적으로 결합한다.

구강을 통한 티라민의 섭취이전에는 구강항우울제 단위약으로서 화합물(I)을 투여한 시험 포유동물에서 약리적으로 뚜렷한 어떠한 반응증가(협압의 상승)도 관찰되지 않았다.

본 발명은 또 인간을 포함한 포유동물의 뇌증의 모노아민 산화효소 A(MAO-A)을 저해하는 방법을 포함한다.

이 방법은 모노아민 산화효소 A의 저해에 필요한 것으로 확인되는 포유동물에 뇌중의 MAO-A를 저해하는데 충분한 양의 1-에틸페노크사티인 10,10 디옥사이드를 투여하는 것이다.

본 발명은 또 우울증을 가진 것으로 확인된 인간의 우울증 치료방법을 포함한다. 이 방법은 우울증을 가진 것으로 확인된 인간에게 치료상 유효한 우울증 치료량의 1-에틸페노크사티인 10,10 디옥사이드를 투여하는 것이다.

이 화합물이 특히 유용한 우울증 상태는 ″정신질환의 진단 및 통제″III, 296.2 X에서 296.6 X까지 그리고 301.13)에서 정의되며 불안, 강박관념의 노이로제(DSM III, 300.40) 혹은 예컨대 성격장애로 유발되는 아티피칼한 우울증(DSM III, 296.70 및 29682)으로 특징지어지는 것도 포함한다.

화합물 I의 다른 치료상의 용도는 외상후의 스트레스장애(DSM III, 308.30 및 309.81), 강박관념에 의한 신경증전행동 상태(DSM III, 300.30)예를들면 공포증을 갖거나 갖지 않고 통증에 의한 심각한 상황에서 유발되는 (DSM III, 300.21), 불안상태(DSM III, 300.00, 300.01,300.01, 300.02, 300.22, 300.23 및 200.29), 공포증(DSM III 300.23 및 300.29) 및 식용장애 예컨대 다식증(DSM II, 307.51) 및 식욕부진(DSM III, 307.10) 그리고 그러한 질병을 갖는 것으로 확인된 인간에서 불명확한 인성질병(DSM III, 301.83)의 치료를 포함한다. 더나아가 화합물 I의 치료적 용도는 그러한 두통을 갖는 인간에 있어서 두통 예컨데 편두통, 근육수축 및 혼합(예컨대 편두통과 근육수축의 결합)두통의 치료를 포함한다.

화합물 I은 예컨대 경구, 직장 혹은 비경구적인 경로로 투여된다.

일반적으로 그 화합물은 위에 언급한 우울증을 포함한 각각의 장애의 치료를 위하여 1일 체중 Kg 당 약 0.1mg에서 약 50mg의 투여량 형태로 바람직하기로는 1일 체중 Kg당 약 1mg에서 40mg 최적으로는 1일 체중 Kg당 약 10mg씩 투여된다. 그러나 정확한 투여량은 당연히 많은 치료적요인 예컨대 환자의 나이, 투여경로 그리고 치료하는 상태 및 그 정도의 의존한다.

왜냐하면, 경구경로에 의한 화합물 I의 투여시 1일 Kg당 0.3에서 30mg 바람직하기로는 1일 Kg당 2에서 20mg 최적의 것은 1일 Kg당 10mg의 1회 투여량이 사용되기 때문이다. 1일 투여량은 바람직하기로는 하루에 2번 또는 3번으로 나누어 투여하거나 소량으로 나누어서 적당한 간격으로 투여한다. 이들 소량 투여량은 예컨대 100에서 500mg 바람직하기로는 200mg의 화합물 I를 포함하는 단위 투약형태로 만들수도 있다.

또 화합물 I은 원료화합물로서 투여가 가능하나 의학적 조성물의 형태로 투여하는 것이 매우 바람직하다.

본 발명은 여기서 더하여 1-에틸페노크사티인 10,10 디옥사이드와 함께 이에 수용되는 담체로 구성되는 의학적 조성물을 제공한다. 담체는 다른 구성성분과 양립할 수 있고 그 수취인에 유해하지 않다는 의미에서 가능하여야 한다.

조성물은 경구, 비경구 혹은 직장 투여로 적용할 수 있다.

조성물은 단위 투약형태로 편리하게 제공되고 제약분야에서 잘 알려진 방법의 어느것에 의하여도 제조될 수 있다.

그러한 방법중에는 활성성분과 하나 혹은 그 이상의 보조성분을 포함한 담체와 함께하는 공정을 포함한다.

일반적으로 조성물은 활성성분과 액체담체 혹은 미분화한 고체담체 혹은 양자를 균일하게 그리고 충분하게 결합하여 조성하고 필요하면 제품을 성형화하고 캡슐화하기도 한다.

경구투여에 적합한 본 발명의 조성물은 소정량의 활성성분을 포함하는 캡슐캐쉐이 혹은 정제와 같은 분리된 단위형태로 제공되거나 분말 혹은 작은 알갱이 형태로/또는 수성 혹은 비수성체중의 용액 또는 현탁액형태로 또는 수중유의 에멀젼 혹은 유중수의 에멀젼으로 제공된다.

정제는 최적으로 하나 혹은 그 이상의 보조성분과 함께 압축 혹은 몰드성형에 의하여 만들어진다. 압축정제는 분말이나 알캥이와 같이 자유롭게 유동하는 형인 활성성분을 임의적으로 접합제, 윤활제, 비활성희석제, 표면활성제 혹은 분산제와 혼합하여 적당한 기계에서 압축함에 의하여 제조된다. 성형정제는 적당한 기계내에서 분말화된 화합물을 불활성인 액체희석제로 가습하여 몰드성형함으로써 만들어진다.

정제는 임의적으로는 피복하거나 각인을 내고 내부 활성성분이 천천히 혹은 제한되어 유출되도록 하여 조합된다.

직장투여에 적합한 조성물은 코코아, 버터와 같은 통상의 담체를 사용한 좌약으로 제공된다.

비경구투여에 적합한 조성물은 산화방지제, 완충제, 정균제 및 조성물을 의도하는 수취인의 혈액과 동등하게 하는 용질을 포함하는 살균된 수용성의 주사액 및 현탄액과 농축제재등이 함유된 살균된 수성 혹은 수성의 현탄액을 함유한다. 조성물은 단위 투약형태 혹은 다투약 단위 용기 예컨대 봉함된 앰플, 유리병등으로 제공되고, 사용직전에 살균된 액체 담체 예컨대 PEG 400에탄올 혼합물을 첨가할 필요가 있는 냉동건조(동결 건조된)조건하에서 저장하여도 좋다. 즉시 사용할 주사용액과 현탄액은 앞서 언급한 종류의 살균 분말, 알갱이, 정제등으로부터 만들어진다.

바람직한 단위투여약 조성물은 일일 투여량 혹은 위에 언급한 단위 일일 세단위 투여량이며, 혹은 활성성분에 알맞는 분할부분이다.

위에 특별히 언급한 활성성분에 첨가하여 이 발명의 조성물은 예컨대 구강투여에 적합한 것은 방향제를 포함하는 것과 같이 문제의 조성물 타입에 관계 있는 기술분야에서 상용되는 다른 제재도 포함한다.

화합물 I은 유사구조의 화합물의 합성에 관한 기술분야에서 알려진 방법으로 제조되고, 이러한 관점에서 설명의 편의를 위한 목적으로 다음의 표준 자료를 참고로 제시한다.

i) ″유기화합의 보호기″저자 L.F.W.맥오이, 플래넘프레스(1973)ISBN 0-306-30717-0 ;

ii) ″유기합성법의 개론″저자 I.T.해리슨과 S.해리슨, 윌리-인터사이언스, Vol. I(1971) ISBN 0-471-35550-X-4Vol. II(1974) ISBN 0-471-35551-8 및 Vol. III(저자 L.S.헤지더스와 L.웨이드)(1977) ISBN 0-471-36752-4;

iii) 로드저 ″탄소화합물 화학″2판 엘시비어 출판사 위에서 혹은 다음에서 확인되는 모든 문헌은 그 인용에 의하여 본 명세서의 일부를 구성한다.

1. 한방법은 1-에틸페노크사티인(II)의 선택적 산화를 포함한다.

여기서 n은 0혹은 1이고 초산 혹은 아세톤 같은 용매내에서 바람직하기로는 실온이상의 온도에서 예컨대 과산화수소 혹은 과카르본산(예컨대 과초산 혹은 안식향산, 크롬산무수물 혹은 과망간산칼륨)을 사용하여 행한다.

화합물(II:n=1)은 화합물(II:n은 0)의 선택적 부분산화로 제조되는데 이때 예컨대 메타과요소산나트륨, 요도소벤젠, 디아세레이트 혹은 실온이나 때로는 그 이하에서 제한된 양의 과산화수소 혹은 과카드복실산을 사용한다. (상기참조).

화합물 (II:n=0)은 2-메르카프토페놀(III)과 나트로벤젠(IV)의 반응에 의하여 순차로 제조된다.

이때 Hal은 할로 예컨대 클로로 브로모 혹은 요도이다. 반응은 에탄올 같은 프로톤성 용매 혹은 N,N-디메틸포르마미드와 같은 극성의 비프로톤성용매내에서 강염기(예컨대 탄산칼륨, 포타시움-부톡사이드 혹은 수산화나트륨)의 과잉(예컨대 1당량보다 약간초과)존재하에서 더 효과적으로 이루어지거나 혹은 수성/수분에 섞이지 않는 유기용매 결합하에서 바람직하게는 상간이동촉매의 존재하에서 행해진다.

2. 다른 방법은 에틸할라이드(예컨대 클로라이드, 브로마이드 혹은 이오다이드)와 페노크사티인 10,10 디옥사이드(V)와의 반응으로 구성된다.

이때 M은 알카리금속 예컨대 리티움, 나트륨 혹은 칼륨이다. 반응은 에테르(예컨대 테트라히드로푸란 혹은 탄화수소)와 같은 비프로톤용매내에서 또 약 -50℃로부터 약 실온사이의 온도에서 이루어진다.

화합물(V)는 페노크사티인 10,10 디옥사이드를 적당한 유기금속화합물 예컨대 n-부틸리티움과 에테르(예컨대 테트라히드로푸란)과 같은 비프로톤용매나 탄화수소내에서 바람직하기로는 약 -40℃로부터 약 -80℃의 온도하에서 반응시켜 제조한다. 이러한 방법으로 제조될 때 화합물(V)는 위에 언급한대로 에틸할라이드와 본래의 장소에서 용이하게 반응하여 화합물(I)이 준비된다. 페토크사티인 10,10-디옥사이드는 과산화수소 혹은 과카르본산(예컨대 과초산 혹은 과안식향산)을 사용하여 초산 혹은 아세톤과 같은 용매내에서 바람직하기로는 실온이상의 온도에서 페노크사티인의 산화에 의하여 제조한다. 그렇지 않으면 크롬산 무수물 혹은 과망간산칼륨을 산화제로서 사용할 수 있다.

페노크사티인은 파리화학사(145 N 제네바 로우드 orem, 유타아 84057 U.S.A.)에서 상업적으로 구입할 수 있고, 유기합성 Coll, Vol. II 485페이지 방법에 의하여 합성할 수 있다.

3. 또 다른 방법은 페노크사티인, 10,10-디옥사이드(VI)의 선택적 환원법으로 구성된다.

이때 R¹은 수소, R²는 수소, R³는 할로 혹은 히드록시 이거나 또는 R²,R³및 이에 붙은 탄소원자가 함께 카르보닐기를 형성하거나 혹은 R³가 구소이고 R¹과 R²과 함께 하나의 결합을 형성한다.

R3에 대한 할로종류는 예컨대 클로로, 브로모 혹은 요도이다. 예기되는 바와같이 사용되는 제제와 조건은 상기 기술한 R¹, R², R³의 종류에 의존하고, 그 나머지는 순전히 이용 가능한 기술의 설명에 의하여 제공된다.

이와 같이 식 VI(R¹, R²는 수소, R³는 할로)의 환원은 나트륨 혹은 아연등을 에탄올과 함께 사용하거나 리튬수소화알루미늄 혹은 주석을 염산과 함께 사용하여 이루어지며 한편 VI식의 수소화는(R³가 수소, R¹, R²는 함께 1개의 결합을 형성한다.) 백금, 팔라듐 혹은 니켈 촉매를 사용하는 것이 적당하다.

화합물 VI(R¹,R²가 R³는 히드로실)와 식VI(R¹은 수소, R²,R³는 그들이 함께 붙은 탄소원자와 함께 카르보닐기를 이룬다.)의 경우에 적당한 시약은 전린과 함께 사용하는 염산 및 초산과 함께 사용하는 수소화 보우소나트륨페이트 혹은 트리에틸실란이 있고 팔만촉매(탄소상의 20% 수산화팔라듐이 있다)와 같은 귀금속 촉매를 사용한 수소화도 사용된다. 카르보닐화합물의 환원은 농축염산과 아말감화한 아연(클레멘슨반응)을 사용하여 이루어질 수도 있고 혹은 에틸렌글리콜과 같은 적당히 높은 비등점의 용매와 같이 히드라진 수조물 및 수산화칼륨을 사용할 수도 있다.(올프 키쉬너반응의 후앙민롱 변법).

화합물(VI)는 화합물(V)로 부터 직접적으로 혹은 간접적으로 제조될 수 있다. 이와같이 아세틸할라이드 혹은 알킬(C1-C6)아세테이트와의 화합물(V)의 반응은 카르보닐화합물(VI)을 만들고 한편 아세트알데히드와의 반응으로는 식(VI)(R¹,R²는 수소, R³는 히드록실)가 만들어진다. 이 마지막것은 차례로 예컨대 피리딘과 함께 사용되는 포스포러스할라이드 티오닐클로라이드 혹은 디에틸아조디카르복시테이트와 함께 사용되는 트리페닐포스핀 및 4취하탄소를 사용하여 식(VI)(R¹, R²수소 R³는 할로)로 변환시키고 그리고 예컨대 P-톨루엔설폰산과 적당한 용매(결과적으로 생성된 수분의 아제오트로픽을 제거함)에 의하여 탈수하거나 혹은 탈수화하여 식(VI)(R³는 수소, R¹, R²는 함께 결합을 형성)로 변화시킨다.

다음 실시예는 본 발명을 설명한다.

[실시예 1]

1-에틸페노크사티인 10,10-디옥사이드

A. 페노크사티인 10,10-디옥사이드

빙초산(250ml)중의 페노크사티인(81g, 파리 화학사 Orem, 유타아)의 슬러리에 30%의 과산화수소(250ml)를 넣었다. 혼합물을 교반하면서 환류하에 25시간 가열한 후 하루밤 냉각하였다. 다시 2시간 환류하에 더 가열하고 실온에서 냉각하였다. 생성된 횐색 고체를 여과에 의하여 수집하고 물로 완전히 세척하였다. (산이 완전히 제거되고 과산화물이 없을때까지), 다음 55℃의 진공속에서 건조하며 페노크사티인 10,10 디옥사이드(87g) 융점 145-146℃이 생성된다.

B. 1-에틸페노크사티인 10,10-디옥사이드

질소하에서 건조된 테트라히드로푸란(500ml)중의 페노크사티일 10,10-디옥사이드(50.5g)의 혼합물 아세톤/드라이아이스 그룻내에서 냉각시킨다. 이 슬러리에 헥산(144ml)중의 n-부틸리튬용액 1.6M을 반응온도 -40℃를 유지하는 속도로 첨가하여 30-45분후에 1-리티오페노크사티인 10,10-디옥사이드의 오렌지색 용액을 얻는다. 이 용액에 에틸아이오다이드(35ml)를 첨가하고 그후 반응혼합물을 실온으로 따뜻하게 한다. 약 3-4시간후에 황색의 용액은 감압하에서 부분적으로 증발시키고 다음에 메틸렌클로라이드와 물로 나누었다.

메틸렌클로라이드상을 희석 염산으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조하면 증발된 황색의 잔존물을 얻는데 이를 실리카겔 60(E.머크, 다름쉬타트, 독일)상에서 톨루엔으로 용리하면서 크라카토그라피로 순수하게 한다. 원하는 부분을 모아 증발시키고, 잔존물을 에텔 아세테이트/펜탄으로 부터 재 결정화하여 1-에틸페노크사티인 10,10 디옥사이드 융점 112-114℃(del 102-104℃)를 얻는다.

[실시예 2]

1-에틸페노크사티인 10,10-디옥사이드

A. 1-(1-히드록시에틸) 페노크사티인 10,10 디옥사이드

드라이아이스/아세톤 용액에서 -50℃이하까지 냉각한 44g의 페노크사티인 10,10-디옥사이드로부터 실시예 1B의 방법에 따라 만들어진 1회분의 1-라티오페노크사티인 10,10 디옥사이드 용액에 냉각된 아세트알데히드(20.37g)을 천천히 가한다. 반응혼합물은 45분 걸리는 첨가시간동안 -50℃를 유지한다. 다음에 실온까지 따뜻하게 하고 용매를 감압하에서 제거한다. 황등색의 잔존물을 0.5N 염산(250ml)과 함께 하루밤 교반하고 여과하여 물(500ml)로 세척한다. 다음에 에탄올(1.5ℓ)로 완전히 세척하고 여과 건조하여 1-(1-히드록시에틸) 페노크사티인 10,10-디옥사이드(41g)을 얻었다.

이것은 다음의 공정(1-에틸페노크사티인 10,10-디옥사이드의 변환)에 충분한 순도를 갖는 것이었다.

견본을 초산에틸/헥산으로부터 재결정화하여 1-(1-히드록시에틸) 페노크사티인 10,10-디옥사이드의 분석적으로 순수한 견본을 백색결정, 융점 177-179℃로 하여 얻었다.

원소분석 : C₁₄H₁₂O₄S

계산치 : C;60.83, H;4.38, S;11.60.

실측치 : C;60.78, H;4.40, S;11.51.

¹H-NMR(DMRO-d₆), δ:8.06(dd,1H,H0,J=7.9,1.3), 7.83(m,1H,H7 or H8) 7.79(d,1H,H2, or H4,J=7.6), 7.77(m,1H,H7 or H8), 7.57(d,1H,H2 or H4,J=7.7), 7.53(m,1H,J2), 7.46(dd,1H,H6,J=7.6,2.0), 5.74(m,1H,-CH(OH)-CH₃), 5.65(d,1H,-OH,J=4.2), 1.45(d,3H,메틸,J=5.8)

B. 1-에틸페노크사티인 10,10-디옥사이드

70% 염소산수용액(250ml)를 포함하는 초산(5.4ℓ)중의 1-(1-히드록시에틸) 페노크사티인 10,10 디옥사이드(590.2g)의 용액을 질소로 덮고 65g의 팔만촉매(탄소상의 20% 수산화팰라듐, 알드리히 화학사 밀워키, 위스콘신)을 첨가한다. 반응혼합물상의 공기를 연속적으로 감압하고 질소충진으로 치환하며 다음에 질소를 연속적으로 감압 및 수소충진으로 치환한다. 다음에 반응 혼합물을 급격히 교반하고 수소를 더 이상 용해되지 않을때까지 첨가한다. 촉매를 여과 제거하고 초산으로 세척한다. 결합된 초산 용액을 물로 약 23.5ℓ까지 희석하고 실온에서 하루밤 교반한다. 결과로 생성된 백색고체를 여과 수집하고, 물(2ℓ)로 세척하여 감압건조기로 50℃ 건조하면 1-에틸페노크사티인 10,10 디옥사이드를 얻는다. 초산에틸/헥산으로부터 재결정후 융점은 114-115℃가 되었다. 초산에틸/펜탄으로부터 재결정하는 것은 다른 결정 형태가 되며 융점은 101-103℃이다.

원소분석 : C₁₄H₁₂O₃S

계산치 : C;64.60, H;4.65, S;12.32.

실측치 : C;64.49, H;4.69, S;12.27.

¹H-NMR(DMRO-d₆),δ:8.05(dd,1H,H9,J=7.9,1.5), 7.80(ddd,1H,H7,J=8.4,7.5,1.5) 7.70(dd,1H,H3,J=8.1,8.1), 7.53(d,1H,H6,J=8.5) 7.52(OO,1H,H8,J=7.7,7.7), 7.38(d,1H,H4,J=8.6), 7.35(d,1H,H2,J=7.9), 3.17(q,2H,메틸렌,J=7.2), 1.32(t,3H,메틸,J=7.3)

[실시예 3]

제약 조성물

다음 조성예에서 ″활성성분″은 1-에틸페노크사티인 10,10-디옥사이드 즉 화합물 1을 의미한다.

A-100mg 압축 피복 정제

활성성분과 녹말은 물에서 분쇄되어 건조된다. 건조된 알갱이에 스테아린산마그네슘을 첨가한다. 유당과 녹말이 젤라틴의 10% W/V 수용액에서 함께 분쇄하고 건조한다. 스테아린산마그네슘을 건조된 알갱이에 첨가한다. 알갱이 내부는 입상코팅과 함께 통상의 압출 몰드 기계로 압축한다.

B-200mg 캡슐

활성성분 유당 및 활석을 서로 밀접한 혼합체로 만들고, 결과의 혼합물 440mg을 사이즈O의 경질 젤라틴 캡슐내에 넣는다.

C-100mg 캡슐

성분을 균질화될 때 까지 혼합하고 결과의 혼합물 310mg 경질 젤라틴 캡슐에 넣는다.

D-100mg 캡슐

게루셔 37/02는 90℃의 가열로 용융한다. PEG 3350을 첨가하고 혼합물을 교반하여 균일한 용융액을 만든다.

온도를 90℃로 억제하면서 활성성분을 가하고 혼합물을 교반하여 균일한 혼합물을 만든다. 혼합물을 사이즈 0의 경질 젤라틴 캡슐에 넣고 냉각하여 뚜껑을 덮는다. 게루셔 37/02는 C_10-18주소화 지방산, 글리세롤 및 PEG 300으로부터 제어되는 수소화 폴리글리코화한 글리세리드에 대한 뉴욕 엘음스포트개뜨포세회사 상표이다. PEG 300은 분자량 약 300의 폴리(에틸린 글리콜)이고 PEG 3350은 분자량 약 3350의 폴리(에틸린 글리콜)이다.

E-100mg 캡슐

라브라필은 약 70℃에서 가열되고 활성성분을 교반하면서 첨가하여 균일한 혼합물을 만든다. 혼합물은 사이즈 0의 경질 젤라틴 캡슐에 넣어 냉각하고 뚜껑을 한다. 라브라필 M 1944 CS는 살구빛 케넬유와 PEG 300으로 부터 제조되는 불포화 폴리글리코화한 글리세리드에 대한 뉴욕, 엘음스포트의 개뜨포세 회사의 상표이다.

F-500mg 정제

활성성분, 옥수수녹말, 미세결정 셀루로우즈를 함께 섞어 알코올성 폴리비닐피로리돈과 함께 분쇄한다. 결과의 알갱이를 건조하고 압축하여 정제를 생산하여 각 정제는 약 690mg의 중량을 갖는다.

G-좌약

미세분말형태의 활성성분을 50℃에서 용융한 소량의 좌약베스에 분산시킨다. 분산물을 동일 온도에서 베스의 덩어리속으로 넣어 42-45℃에서 냉각시키고 적당한 2g의 좌약모울드에 쏟아 15-20℃에서 응고시킨다. 적당한 좌약 베스는 마사 에스테리움 C(헨켈 인터내셔날, 두셀도르프, 서독)와 위텐 H좌약 화합물이다.

H-분산성정제

활성성분, 옥수수녹말의 절반, 프로모젤 및 인산 2칼슘 2수화물을 함께 섞어 적당량의 50% 에틸 알코올중의 소듐 카르복시메틸 셀루로우즈 용액, 소듐 사카린의 용액에서 분쇄한다.

알갱이는 건조하고 남은 옥수수녹말, 미세결정 셀루로우즈 및 스테아린산마그네슘은 혼합하여 결과의 혼합물을 정제로 압축한다.

[실시예 4]

생화학적 활성

I. 모노아민 산화효소 저해

A-시험관내 저해

MAO를 2중 라벨분석[화이트와 글라스만, J.Neurochem. 29:987-97(1977)]에 있어 기질로서[3H] 세로토닌(0.2mM, 5Ci/mole) 및 [14C] β-페네틸라민(10μM,3Ci/mole)을 사용하여 분석한다. 이 조건하에서 세로토닌은 MAO-A에 의하여, β-페네틸라민은 MAO-B에 의하여 선택적으로 대사되었다.

저해의 동력학적 연구를 위하여 단일 기질 세로토닌 혹은 티라민을 Km농도를 포함한 10배의 농도 범위내에서 변화시키는 점을 제외하고 상기 방법을 사용하였다. 티라민을 기질로 사용할 때 추출물은 모든 MAO-B 활성을 저해하기 위하여 디프페닐(1μM)로 미리 처리하였다.

MAO-A 활동은 2중 혹은 3중의 시험내에서의 각 기질 농도하에 시험중의 화합물이 없고 있음에 따라 결정되었다.

화합물 1은 쥐 혹은 인간의 뇌의 미토콘드리아 추출물중의 MAO-A를 강력하게 선택적으로 저해하여 150(50% 저해를 나타내는 농도)가 0.035μM로 되었다.

이 저해는 기질 세로토닌 혹은 티라민에 대하여 길항적이었고, Ki는 어느경우에도 0.01M 이었다.

B. 생체내 저해

가열적인 저해제로 미리 처치한 쥐의 뇌 및 간장중에서의 MAO 억제를 측정하기 위하여는 그 화합물의 희석을 최소화하는 분석방법을 사용하는 것이 필요하다. 이와같이 균질화된 조직의 고농축물을 매우 짧은 시간동안 배양시킨다.

뇌분석을 위하여 초기조직은 각 분석마다 3배로 희석한다. 매우 높은 MAO 활성 때문에 신뢰성 있는 자료를 얻기 위하여는 간장균질물은 추가 희석이 필요하다. 기질농도는 비포화상태이며 MAO-A와 MAO-B를 각각 측정하기 위하여는 세로토닌 및 β-페네틸라민의 Km값에 관련하여 기질농도를 선택한다.

미리 처리한 숫 스프라그-돌리 쥐(시험 화합물은 구강 투여후 3시간 처리)로 부터의 뇌를 0.1M 인산칼륨과 5% 수크로스(pH 7.4)로 구성되는 완충액내에서 1:1 조직중량/완충액체적 비율로 모터구동의 테프론/유리균질기를 사용하여 균질화한다. MAO-A 및 MAO-B는 조직 균질물 100μL를 이중 라벨기질혼합물 50μL와 함께[³H]세로토닌의 최종농도가 0.4mM(5Ci/몰) 및 [14C] β-페네틸라민의 최종농도가 20μM(3Ci/몰)로 되게하여 배양시켜서 측정한다.

대조 분석을 위하여 균질물 100μL를 기질 첨가전에 파르질린(4mM)과 함께 37℃에서 15분 동안 미리 배양한다.

존재하는 기질과의 배양은 37℃에서 30초 동안 한다. 분석 혼합물을 차례로 산성화하고 위에 언급한 시험관에서와 같은 방법으로 제품을 추출한다(화이트와 글라스만, 상기 인용문중).

간장의 조직은 상기 인산 수크로스완충액에서 1:5 조직중량/완충액체적 비율로 균질화한다. 균질물의 일부분(100μL)을 50μL의 위에 언급한 이중 라벨 기질혼합물과 배양한다.

대조 분석시는 4mM 파르질린과 37℃에서 15분 동안 미리 배양된 같은양의 균질물이 포함된다. 기질의 첨가후 혼합물을 37℃에서 30초간 배양하여 산성화하여 생성물을 위와같이 추출한다.

화합물 I에서 다음 결과가 얻어졌다.

두 조직의 어느것에서도 MAO-B의 현저한 저해는 없었다.

화합물 I을 사용한 다른 실험으로써 20mg/kg의 경구 복용량의 경우 MAO-A의 저해는 1-6시간내에서 최고치였으며 복용후 24시간에는 무시할 수 있어 생체내에서 저해의 가역성을 표시하였다.

II. 경구 티라민의 혈압응담에 미체치는 영향

화합물 I을 의식있고 억제되지 않은 쥐 모델에 경구적으로 튜여하여 티라민에 의하여 유기되는 혈압응답에 미치는 영향에 대하여 시험하였다. 그 방법은 경동맥에 매몰하여 목뒤의 절개부를 통하여 외면화한 카뉼라로부터 평균 동맥혈압을 직접 측정하는 것이다. 화합물 I(p.o)로 미리 처리한 동물중에서 티라민(p.o)에 따른 혈압응답의 최대치 변화를 공지의 MAO저해제, 페넬진(p.o) 혹은 매체(물)만의 어느것으로 미리 처리한 동물에서 관찰된 변화와 비교하였다.

항진정 활성에 관련있는 동력의 복용량에서의 효과를 비교하기 위하여 화합물I 혹은 페넬진의 어느하나를 티라민 투여시 3시간후 까지에 뇌 MAO-A의 약 80%를 저해하도록 단일의 경구 복용량을 투여 하였다.

이러한 조건하에서 간장 MAO-A는 페넬진에 의하여 90% 혹은 그 이상 저해되었다.

메체만으로 미리 처리된 쥐는 상대적으로 높은 티라민의 복용량 즉 27mg/kg 이상으로 혈압상승을 나타냈다.

화합물 I(25mg/kg., p.o)은 한계 티라민 복용량(15mg/kg)에서는 티라민에 대한 혈압응답이 통계학적으로 유의할만한 증가를 나타내지 않았다.

한편, 페넬진(50mg/kg., p.o)은 같은 양의 티라민 투약에 대한 응답에서 평균 동맥혈압이 57.5(±3.6)% 증가되었다.

III. 독성

새앙쥐나 쥐에서 화합물 I을 1000mg/kg p.o까지 급성복용한 후에도 명백한 영향이 나타나지 않았다.

Claims

구조식(I)인 화합물 1-에틸페노크사티인 10,10-디옥사이드
1-에틸페노크사티인 10,10-디옥사이드로 되어 포유동물의 뇌에서 모노아민 산화효소-A를 억제하는 억제제.
1-에틸페노크사티인 10,10 디옥사이드로 되는 인간의 우울증 치료제.
1-에틸페노크사티인 10,10-디옥사이드와 수용 가능한 담체로 구성되는 의학적 조성물.
청구범위 제4항에 있어서 경구적투여에 적합한 조성물.
청구범위 제5항에 있어서 캡슐의 형태인 조성물.
청구범위 제5항에 있어서 정제의 형태인 조성물.
통상의 산화제를 사용하여 1-에틸페노크사티인(II)의 S(O)n기를 산화함으로서 되는 1-에틸페노크사티인 10,10 디옥사이드의 제조방법.

단 n은 0혹은 1
페노크사티인 10,10-디옥사이드(V)와 에틸할로겐 화합물과의 반응으로 되는 1-에틸페노크사티인 10,10 디옥사이드의 제조방법.
통상의 환원제를 사용하여 페노크사티인 10,10-디옥사이드(VI)의 CR³R²CH₂R|¹기를 환원함으로서 되는 1-에틸페노크사티인 10,10 디옥사이드의 제조방법.

단 R1이 수소이고 R²가 수소 R³가 할로 또는 하이드록실이거나 R²,R³그리고 그들이 붙어 있는 탄소원자가 함께 카르보닐기를 형성하거나 R³가 수소이고 R¹,R²가 함께 결합을 형성한다.