JPH10503771A - 尿素誘導体でのロイコトリエン生合成の阻害 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ロイコトリエン生合成を阻害する方法であって、式(Ｉ)(ここで、Ｍ，Ｒ，Ｒ′，Ｒ″、及びｎは明細書内に定義される)の化合物を投与することを含むことを特徴とする方法。更に、ロイコトリエン生合成を阻害するためのこのような化合物を含む医薬組成物、及び医薬組成物の製造におけるこのような化合物の使用。

Description

【発明の詳細な説明】 尿素誘導体でのロイコトリエン生合成の阻害 発明の背景 発明の分野 本発明は、ロイコトリエン生合成を阻害する方法に関する。他の態様において 本発明はロイコトリエンにより媒介される病気を治療する方法に関する。更に他 の態様において、本発明はロイコトリエン生合成を阻害するための医薬組成物に 関する。 関連技術の記載 細胞膜内で見い出されるリン脂質の構成物であるアラキドン酸はロイコトリエ ンを含む生物学的に活性な代謝物を産生するための一連の酵素経路を通して代謝 される。ロイコトリエンはナノモーラー又はピコモーラー濃度範囲内で存在する 場合、種々の生物学的効果を作り出す極めて強い物質である。それらは種々の病 状に関係している。例えば、ロイコトリエン(Leukotriene)Ｃ₄及びロイコトリエ ンＤ₄はヒト気道平滑筋の強い収縮剤である。これらの物質の呼吸困難でない有 志者へのエアロゾル投与は気管支収縮を誘導する。ロイコトリエンＢ₄は多形核 の白血球のような炎症細胞のための強力な走化性因子である。ロイコトリエンＢ₄ は慢性関節リウマチ患者の滑液において、及び乾癬障害において見い出されて いる。ロイコトリエンは、アレルギー性鼻炎、大人の呼吸困難症候群、炎症性の 腸の病気、虚血誘導性心筋障害、再灌流障害、痛風、ぜん息、乾癬、発作、脊髄 障害及び外傷性の脳障害における重要な媒介物としても関係している。 発明の概要 本発明は、動物におけるロイコトリエン生合成を阻害する、及び動物において このような阻害に反応する状態を治療する方法であって、ロイコトリエン生合成 を阻害するのに効果的な量において、前記動物に、式Ｉ： 〔式中、ｎは０，１，２又は３であり、 Ｒは、水素；５〜10の炭素原子を含む環状アルキル；１〜14炭素原子を含む直 鎖もしくは分枝鎖のアルキル、並びに１〜12炭素原子を含む置換された直鎖又は 分枝鎖のアルキル（ここで置換基は、アルコキシカルボニル（ここでアルコキシ 基は１〜４炭素原子を含む）；アルコキシアルキル（ここでアルコキシ成分は１ 〜６炭素原子を含み、アルキル成分は１〜６原子を含む）である）からなる群か ら選択され、 各々のＲ′は、ハロゲン；ニトロ；１〜５の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝 鎖のアルキル；１〜４炭素原子を含むアルコキシ；アルコキシフェニル（ここで アルコキシ基は１〜８炭素原子を含む）；１〜４炭素原子を含むアルキルチオ； １〜４炭素原子を含むアルキルスルホノキシ；１〜４炭素原子を含むアルキルス ルフィニル；１〜４炭素原子を含むアルキルスルホニル；ベンゾイル；ベンジル ；シクロヘキシルメトキシ、シクロペンチロキシ；フェノキシ；フェニル；フェ ニルアルキロキシ（ここでアルキル基は１〜４炭素原子を含む）；トリフルオロ メチル；トリフルオロメチルチオ；並び にトリフルオロメチルスルホノキシからなる群から独立して選択され、 Ｒ″は、水素及び１〜12炭素原子を含む直鎖アルキルからなる群から選択され 、そして、 Ｍは、水素、医薬として許容されるカチオン、及び医薬として許容される代謝 的に切断可能な基からなる群から選択される。但しＲ，Ｒ′、及びＲ″は全てが 水素ではない。〕 の化合物を投与することを含むことを特徴とする方法を提供する。 本発明はロイコトリエン生合成の阻害による治療に反応する状態を有する動物 の治療のための医薬組成物であって、医薬として許容されるビヒクルと、（ii） 式Ｉ（ここでｎ，Ｒ，Ｒ′，Ｒ″及びＭは先に定義される）の化合物と、をロイ コトリエン生合成を阻害するのに効果的な量で含むことを特徴とする方法も提供 する。 本発明は、ロイコトリエン生合成を阻害するのに用いるための医薬組成物の製 造における式Ｉの化合物の使用も提供する。 発明の詳細な記載 本発明の方法は式Ｉ： の化合物を投与することを含む。 Ｒ置換基は先に定義される。好ましいＲ置換基は、１〜６炭素原子を含む直鎖 もしくは分枝鎖のアルキル、並びに５〜８炭素原子を 含むシクロアルキルを含む。Ｒが先に記載されるようなアルキルである場合、好 ましいＲ置換基はメチル、１−メチルエチル、１−エチルプロピル、及び１−メ チルプロピルを含む。 好ましいＲ′置換基は、ハロゲン、ニトロ、１〜４炭素原子を含む直鎖アルキ ル、１〜４炭素原子を含むアルキルチオ及びフェノキシを含む。Ｒ′が先に定義 されるようなアルキルチオである場合、好ましいＲ′置換基はチオメチルである 。 好ましいＲ″置換基はハロゲン及びメチルを含む。 式Ｉにおいて、ｎは０，１，２又は３、好ましくは０又は１である。ｎが１で ある場合、Ｒ′はフェニル環上のオルト、メタ又はパラ位、好ましくはパラ位に あり得る。 Ｍ置換基はハロゲン、医薬として許容されるカチオン、及び医薬として許容さ れる代謝的に切断可能な基からなる群から選択される。 “医薬として許容されるカチオン”という言葉は、当業者に公知であり、これ らに限定されないが、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、及びア ルミニウム等のようなアルカリ及びアルカリ土類金属に基づくもの、並びに式Ｉ （ここでＭは水素である）の化合物のＮ−水酸基と塩を形成するのに十分な塩基 性度の窒素を含む塩基から得られる非毒性のアンモニウム、第四アンモニウム、 及びアミンカチオンを含む非毒性カチオンをいう。 “代謝的に切断可能な基”とは、それを有する化合物から生体内で直ちに切断 される成分をいう。切断後の化合物が残る、又は薬理学的に活性になる。代謝的 に切断可能な基は、式Ｉ（ここでＭは水素である）の化合物のＮ−水酸基と反応 性のある（当業者に公知である）化合物から一般的に得られる。このような基は 、これらに限定されないが、（アセチル及びプロピオニル等のような）アルカノ イル、（ベンゾイル及び置換したベンゾイルのような）未置換及び置換したアロ イル、（エトキシカルボニルのような）アルコキシカルボニル、及び（スクシニ ルのような）ジカルボン酸で形成されたモノエステル等を含む。代謝的に切断可 能な基を有する化合物は、プロドラッグとして機能し、親化合物を超える改良さ れた生物利用性を示し得る。 Ｍは好ましくは水素である。 本発明の方法に用いるための好ましい化合物は、 １−ヒドロキシ−１−メチル−３−〔３−（トリフルオロメチルスルホノキシ） フェニル〕ウレア １−ヒドロキシ−１−メチル−３−〔３−（メチルチオ）フェニル〕ウレア １−ヒドロキシ−１−メチル−３−〔３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル 〕ウレア １−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）−１−メチルウレア ３−（３−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−１−メチルウレア １−ヒドロキシ−１−メチル−３−（３−メチルフェニル）ウレア ３−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−メチルウレア １−ヒドロキシ−１−メチル−３−（３−ニトロフェニル）ウレア １−ヒドロキシ−１−メチル−３−フェニルウレア ３−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−メチルウレア ３−（４−ブチルフェニル）−１−ヒドロキシ−１−メチルウレア １−ヒドロキシ−１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）ウレア １−ヒドロキシ−１−メチル−３−（４−フェノキシフェニル）ウ レア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−〔３−（メチルチオ）フェニ ル〕ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−フェニルウレア ３−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）ウ レア ３−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）ウレ ア ３−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）ウ レア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−（３−メチルフェニル）ウレ ア １−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）−１−（１−メチルエチル）ウ レア １−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（１−メチルエチル）ウ レア ３−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）ウレ ア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−（２−メチルフェニル）ウレ ア ３−（２，６−ジメチルフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル ）ウレア ３−（４−ブチルフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）ウレ ア ３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチ ル）ウレア １−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−１−（１−メチ ルエチル）ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−（４−ニトロフェニル）ウレ ア １−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−〔４−（メチルチオ）フェニル〕ウ レア １−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−〔３−（メチルチオ）フェニル〕ウ レア １−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）ウレア １−ヒドロキシ−３−〔３−（メチルチオ）フェニル〕ウレア １−シクロオクチル−１−ヒドロキシ−３−フェニルウレア １−シクロオクチル−１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）ウレア １−シクロオクチル−１−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）ウレア １−（１−エチルプロピル）−１−ヒドロキシ−３−〔４−（メチルチオ）フェ ニル〕ウレア １−（１−エチルプロピル）−１−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）ウ レア ３−（４−ブロモフェニル）−１−（１−エチルプロピル）−１−ヒドロキシウ レア １−エチル−１−ヒドロキシ−３−フェニルウレア １−ヒドロキシ−１−（３−メチルブチル）−３−フェニルウレア １−（２−エトキシエチル）−１−ヒドロキシ−３−フェニルウレア １−シクロペンチル−１−ヒドロキシ−３−フェニルウレア １−（２−エチルヘキシル）−１−ヒドロキシ−３−フェニルウレア １−（３，３−ジメチルブチル）−１−ヒドロキシ−３−フェニルウレア １−ヒドロキシ−３−フェニル−１−（３，５，５−トリメチルヘキシル）ウレ ア ６−（１−ヒドロキシ−３−フェニルウレイド）−１−ヘキサン酸エチルエステ ル １−シクロヘプチル−１−ヒドロキシ−３−フェニルウレア １−ヒドロキシ−１−オクチル−３−フェニルウレア １−ドデシル−１−ヒドロキシ−３−フェニルウレア １−ヒドロキシ−１−（２−メチルプロピル）−３−フェニルウレア １−ヒドロキシ−３−フェニル−１−プロピルウレア １−ヒドロキシ−１−ペンチル−３−フェニルウレア ３−（４−ブチルフェニル）−１−ヒドロキシ−１−ペンチルウレア １−ヒドロキシ−１−（２−メチルプロピル）−３−〔３−（メチルチオ）フェ ニル〕ウレア １−ヒドロキシ−１−メチル−３−〔３−（メチルスルホニル）フェニル〕ウレ ア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−〔３−（メチルスルホニル） フェニル〕ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−〔３−（メチルスルフィニル ）フェニル〕ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−〔４−（メチルスルホニル） フェニル〕ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−〔４−（メチルスルフィニル ）フェニル〕ウレア １−ヒドロキシ−１−メチル−３−〔４−（メチルスルフィニル）フェニル〕ウ レア １−ヒドロキシ−１−メチル−３−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕ウレ ア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−（３，４，５−トリメトキシ フェニル）ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−（２，４，５−トリメチルフ ェニル）ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルブチル）−３−フェニルウレア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルプロピル）−３−フェニルウレア １−ヒドロキシ−１−（１−プロピルブチル）−３−フェニルウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルブチル）−３−フェニルウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（４−フェノキシフェニル ）ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（３，５−ビス（トリフル オロメチル）フェニル）ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−メチル−３−フェニルウレ ア １−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−３−フェニルウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（２−フェノキシフェニル ）ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（３−フェノキシフェニル ）ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（４−ベンジルフェニル） ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（４−ベンゾイルフェニル ）ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（４−ベンジロキシフェニ ル）ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−〔４−（シクロヘキシルメ トキシ）フェニル〕ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−〔４−（３−フェニルプロ ピロキシ）フェニル〕ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（ビフェニル−４−イル） ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（３−シクロペンチロキシ −４−メトキシフェニル）ウレア、及び １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（４′−オクチロキシビフ ェニル−４−イル）ウレアを含む。 １−ヒドロキシ−１−メチル−３−〔４−（メチルチオ）フェニル〕ウレア、 １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−〔４−（メチルチオ）フェニ ル〕ウレア、１−（１−エチルプロピル）−１−ヒドロキシ−３−（４−メチル チオ）フェニルウレア、１−（１−エチルプロピル）−１−ヒドロキシ−３−フ ェニルウレア、１−ヒドロキシ−１−メチル−３−（４−フェノキシフェニル） ウレア、１−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（４−フェノキシ フェニル）ウレア、１−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（２− フェノキシフェニル）ウレア、１−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３ −（４−ブチルフェニル）ウレア、１−ヒドロキシ−１−（１−メチルプロピル ）−３−フェニルウレア、及び１−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）− ３−（３−フェノキシフェニル）ウレアが最も好ましい。 本発明の方法の実施に役立つ化合物は、当業者に直ちに明らかになるであろう 以下に記載の反応スキームに従って又はその改良を通して調製され得る。適切な 道筋は、特定のＲ，Ｒ′又はＲ″置換基の考慮により市販のいくつかの開始材料 等で選択され得る。 本発明の方法の実施に役立つ特定の化合物は反応スキームＩ（ここでＲ及びＲ ′は先に定義される）に従って調製され得る。 反応スキームＩは、式IIのヒドロキシルアミンを式IIIのアリールイソシアネ ートと反応させて式IVのヒドロキシウレアを供する（式IVは式Ｉの亜属である） 。多くの式IIのヒドロキシルアミンが市販されている。他は慣用的方法、例えば 適切なケトンのそのオキシムへの転化、次の必要なヒドロキシルアミンへの還元 を用いて直ちに調製され得る。多くの式IIIのイソシアネートも市販される。他 は、慣用的方法、例えばクルチウス転位、ホフマン転位、シュミット反応、又は アニリンをホスゲンと反応させることを用いて直ちに調製され得る。反応スキー ムＩにおける反応は、適切な溶媒（例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフ ランのような非プロトン性溶媒）中のヒドロキシルアミンの溶液へのイソシアネ ートの滴下により周囲温度で行われ得る。ヒドロキシルアミンの塩（例えば塩酸 塩）を用いる場合、それはイソシアネートとの反応の前に、慣用的方法（例えば 適切な溶媒中の一当量の塩基との反応）を用いて遊離塩基に転化される。 式Ｉの特定の化合物は、反応スキームII（ここで、ｎ，Ｒ及びＲ′は先に定義 される）に従っても調製され得る。しかしながら、反応スキームIIは、Ｒ′が強 い電子求引基（例えばニトロ）である化合物に一般的に適していない。 反応スキームIIのステップ（１）において、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン ヒドロクロライドは、反応スキームＩに従って、式IIIのイソシアネートと反応 されて式Ｖの１−ベンジロキシ−３−フェニルウレアを供する。ステップ（２） において、式Ｖの化合物は、例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、 適切な極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で式 RBrの化合物と反応させて式IVのベンジロキシウレアを供することにより、慣用 的条件下でアルキル化される。反応は必要又は要求に応じて加熱され得る。反応 スキームIIのステップ（３）において、式VIのベンジロキシウレアは慣用的手段 （例えば水素化分解）を用いて脱ベンジル化されて式IVのヒドロキシウレアを供 する。 式Ｉの特定の化合物は反応スキームIII（ここでｎ，Ｒ及びＲ′は先に定義さ れる）に従っても調製され得る。 反応スキームIIIのステップ（１）において、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミ ンヒドロクロライドはジ−tert−ブチルジカーボネートと反応してtert−ブチル Ｎ−ベンジロキシカルバメートを供する。ステップ（２）において、tert−ブチ ルベンジロキシカルバメートは、例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下 で適切な極性非プロトン性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で式 RBrの化合物と反応させることにより、慣用的条件下でアルキル化される。この アルキル化は式VIIのカルバメートを供する。この反応は必要又は要求に応じて 加熱され得る。 反応スキームIIIのステップ（３）において、式VIIIのカルバメートは、適切 な溶媒（例えばメチレンクロライド）中でのトリフルオロ酢酸で処理することに より脱ブロック化して式VIIIのＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを供する。ステ ップ（４）において、式VIIIのＯ−ベンジルヒドロキシルアミンは、反応スキー ムＩの方法に従って、式IIIのイソシアネートと反応して式VIのベンジロキシウ レアを供する。ステップ（５）において、ベンジロキシウレアは慣用的手段（例 えば水素化分解）を用いて脱ベンジル化されて式IVのヒドロキシウレアを供する 。 式Ｉの特定の化合物は、反応スキームIV〔ここで、ｎ，Ｒ，Ｒ′及びＲ″は先 に定義される（しかしながらＲ″はＨでないと仮定される）〕に従っても調製さ れ得る。 反応スキームIVのステップ（１）において、式IIIのＯ−ベンジルヒドロキシ ルアミンは式IXのカルバモイルクロライドと反応して式Ｘのベンジロキシウレア を供する。式VIIIのＯ−ベンジルヒドロキシルアミンは反応スキームIIIの方法 に従って調製され得る。式IXの多くのカルバモイルクロライドが市販される。他 は、例えばＮ−アルキルアニリンをホスゲンと反応させる慣用的な方法を用いて 直ちに 調製され得る。ステップ（１）の反応は、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラ ンのような非プロトン性溶媒）中で、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下 で上昇された温度で密閉されたチューブ内で行われ得る。反応スキームIVのステ ップ（２）において式Ｘのベンジロキシウレアは慣用的手段（例えば水素化分解 ）を用いて脱ベンジル化されて式ＸＩのヒドロキシウレアを供する。 式Ｉの特定の化合物は反応スキームＶ〔ここで、Ｒ，Ｒ′及びＲ″は先に定義 される（しかしながらＲ″は水素でないと仮定する）〕に従っても調製され得る 。 反応スキームＶのステップ（１）において、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン ヒドロクロライドは式IXのカルバモイルクロライドと反応して式ＸIIのベンジロ キシウレアを供する。この反応は、適切な溶媒（例えばジエチルエーテル）中で 反応物を組み合わせることにより周囲温度で行われ得る。Ｏ−ベンジルヒドロキ シルアミンヒドロクロライドはそのカルバモイルクロライドとの反応の前に、慣 用的手段（例えば適切な溶媒中で一当量の塩基と反応させること）を用いて遊離 塩基に転化される。反応スキームＶのステップ（２）において、式ＸIIの化合物 は、例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下で適切な極性非プロトン性溶 媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中でハロゲン化アルキルと反応させ て式Ｘのベンジロキシウレアを供することにより、慣用的条件下でアルキル化さ れる。反応スキームＶのステップ（３）において、式Ｘのベンジロキシウレアは 慣用的手段（例えば水素化分解）を用いて脱ベンジル化されて式ＸＩのヒドロキ シウレアを供する。 式Ｉの特定の化合物は、合成の適切な段階における慣用的手段（例えばアルキ ルチオ基のアルキルスルホニル基への酸化）によるＲ ′基の合成により調製され得る。 Ｍが医薬として許容されるカチオンである式Ｉの化合物は、極性溶媒中で式Ｉ （ここでＭは水素である）の化合物を等モル量の相対的に強い塩基、例えば式 M (OH)_x（ここでＭは医薬として許容されるカチオンであり、Ｘはこのカチオンの 原子価である）の塩基と組み合わせることにより調製され得る。塩の単離は、塩 が不溶であるジエチルエーテルのような溶媒の添加により容易化され得る。 式Ｉの化合物は、適切な医薬として許容されるビヒクル並びに選択された投与 形態に適した佐剤及び賦形剤において種々の経路の投与のために製剤化され得る 。このような医薬的組成物の製造の方法は当業者に公知であり、例えばRemingto n's Pharmaceutical Sciences，18th Edition，1990 Mack Publishing Company ，A.R.Gennaro，Editorに開示される。結果として、選択された投与の経路に適 した特定の製剤は、当業者により直ちに同定され、調製される。固体投与形態は 、例えば、式Ｉの化合物、並びに希釈剤（例えばリン酸二カルシウム、硫酸カル シウム、ラクトース、マンニトール、セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、 デンプン、スクロース、イノシトール、ソルビトール）、バインダー（例えばデ ンプン、ゼラチン、スクロース、グルコース、デキストロース、糖みつ、ラクト ース、天然及び合成ゴム）、潤滑剤（例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム 、ステアリン酸カルシウム、スリアリン酸、硬化植物油、ポリエチレングリコー ル）、錠剤分解物質（例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、粘土、セルロー ス、アルギネート）、有色剤及び芳香剤からなる群から選択される１以上の成分 を含む。 式Ｉの化合物はロイコトリエン生合成を阻害するのに効果的な量で投与される 。ロイコトリエン生合成を阻害するのに有効な量を構成する量は、特定の化合物 、特定の製剤、投与の経路、及び意図さ れる治療効果によるだろう。当業者はこのような因子を考慮することでこのよう な量を決定することができる。 ロイコトリエン生合成を阻害するための式Ｉのいくつかの化合物を以下の実施 例に示す。これらの結果は、関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、アレル ギー性鼻炎、成人性呼吸困難症候群、炎症性の腸の病気、虚血誘導性心筋障害、 再灌流障害、痛風、ぜん息、発作、乾癬、脊髄障害、及び外傷性の脳障害のよう なロイコトリエンにより媒介される状態を治療することにおける利用性を示唆す る。 以下の合成において、最終化合物（即ち式Ｉの化合物）の、及び中間体の構造 は核磁気共鳴分光法により確認された。 化合物１ １−ヒドロキシ−１−メチル−３−〔４−（メチルチオ）フェニル〕ウレア Ｎ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(1.1ｇ、13mmol)を水（２mL ）中に溶かし、ジエチルエーテル（15mL）と組み合わせた。この混合物を氷浴中 で冷やした後、水（２mL）中の水酸化ナトリウム（0.53ｇ、13mmol）の溶液と組 み合わせた。この反応混合物を数分間、撹拌した後、４−（メチルチオ）フェニ ルイソシアネート（2.1ｇ、13mmol）をパスツールピペットで滴下して加えた。 大量の白色沈殿がほとんど直ちに形成した。ジエチルエーテル（20mL）を加えて この反応混合物を一晩、周囲温度で撹拌した。この固体をろ過により単離した後 、１，２−ジクロロエタンから再結晶化して白色結晶性固体、m.p．146〜148 ℃ として1.65ｇの要求される産物を得た。分析：計算値C₉H₁₂N₂O₂S：％Ｃ，50.93 ；％Ｈ，5.70；％Ｎ，13.20；観測値：％Ｃ，50.82；％Ｈ，5.63；％Ｎ，13.11 。 化合物２〜14 化合物１の一般的方法を用いて、Ｎ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロラ イドを式IIIのイソシアネートと反応させて表１に示す式Ｉの化合物を供した。 融点及び元素分析を表２に示す。 化合物15 １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−〔４−（メチルチオ）フェ ニル〕ウレア Ｎ−イソプロピルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（1.35ｇ、12.1mmol） を水（２mL）中に溶かした後、ジエチルエーテル（25mL）と組み合わせて、次に 水（２mL）中水酸化ナトリウム（0.48ｇ、12.1mmol）の溶液を加えた。この反応 混合物を数分間、撹拌した後、４−（メチルチオ）−フェニルイソシアネート（ 2.0ｇ、12.1mmol）をピペットで加えた。白色沈殿を形成した。この反応混合物 を周囲温度で一晩撹拌した。この固体をろ過により単離した後、暖かい酢酸エチ ル内に溶かした。この酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、真 空下で濃縮した。この沈殿物を収集して、乾燥させて結晶性固体、m.p．150.0〜 150.3 ℃として要求される産物1.60ｇを供した。分析：計算値C₁₁H₁₆N₂O₂S：％ Ｃ，54.98；％Ｈ，6.71；％Ｎ，11.66；観測値：％Ｃ，54.96；％Ｈ，6.53；％ Ｎ，11.61。 化合物16〜30 化合物15の一般的方法を用いて、Ｎ−イソプロピルヒドロキシルアミンヒドロ クロライドを式IIIのイソシアネートと反応させて表３に示す式Ｉの化合物を供 した。融点及び元素分析を表４に示す。 化合物31 １−シクロヘキシル−１−ヒドロシキ−３−〔４−（メチルチオ）フェニル〕 ウレア 化合物１の一般的方法を用いて、Ｎ−シクロヘキシルアミンヒドロクロライド (1.5ｇ、10mmol)を４−（メチルチオ）フェニルイソシアネート（1.6ｇ、10mmol ）と反応させて白色固体、m.p．151〜153 ℃として要求される産物0.60ｇを供し た。分析：計算値：C₁₄H₂₀N₂O₂S：％Ｃ，59.97；％Ｈ，7.19；％Ｎ，9.99；観測 値：％Ｃ，60.06；％Ｈ，7.14；％Ｎ，9.95。 化合物32 １−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−〔３−（メチルチオ）フェニル〕 ウレア 化合物１を調製するのに用いられた一般的方法を用いて、Ｎ−（シクロヘキシ ル）ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(1.5ｇ、10mmol)を３−（メチルチオ ）フェニルイソシアネート(1.6ｇ、10mmol)と反応させて白色固体、m.p．147.2 〜147.7 ℃として要求される産物0.76ｇを供した。分析：計算値：C₁₄H₂₀N₂O₂S ：％Ｃ，59.97；％Ｈ，7.19；％Ｎ，9.99；観測値：％Ｃ，60.16；％Ｈ，6.95； ％Ｎ，9.96。 化合物33〜34 化合物１の一般的方法を用いて、ヒドロキシルアミンヒドロクロライドを式II Iのイソシアネートと反応させ、表５に示す式Ｉの化合物を供した。融点及び元 素分析を表６に示す。 化合物36 １−シクロオクチル−１−ヒドロキシ−３−フェニルウレア パートＡ ピリジン(40mL、0.5mole)及びエタノール（50mL）の混合物中にシクロオクタ ン(12.6ｇ、0.1mole)及びヒドロキシルアミンヒドロクロライド(14.0ｇ、0.2mol e)を含む溶液を約15時間、周囲温度で撹拌した。その後、溶媒をロータリーエバ ポレーションにより除去した。この残物をジエチルエーテル(300mL)中に溶かし た後、塩酸で洗浄した(２×100mL)。その水層をジエチルエーテルで抽出した(２ ×150mL)。エーテル抽出液を組み合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後 、濃縮して白色固体としてシクロオクタノンを供した。 パートＢ 氷酢酸（90mL）中にシクロオクタノンオキシム(9.0ｇ；64mmol)を含む溶液に ナトリウムシアノボロヒドリド(6.0ｇ、95mmol)を充填した。この反応混合物を1 8時間、周囲温度で撹拌し、その後冷やした２Ｎ水酸化ナトリウムをゆっくり加 えることによりpH＝９に調節した。この結果として生ずる沈殿を収集して乾燥さ せて白色固体としてシクロオクチルヒドロキシルアミンを供した。 パートＣ テトラヒドロフラン（75mL）中にシクロオクチルヒドロキシルアミン(3.0ｇ； 21mmol)を含む溶液にフェニルイソシアネート(2.3mL、21mmol)をゆっくりと充填 した。この反応混合物を40時間、周囲温度で撹拌した。この溶媒をエバポレート して粗産物 5.5ｇを供した。これをヘキサン：酢酸エチル（４：１）から再結晶 化して白色針状物、m.p．138〜139 ℃として 3.1ｇの要求される産物を供した。 分析：計算値：C₁₅H₂₂N₂O₂：％Ｃ，68.67；％Ｈ，8.45；％Ｎ， 10.68；観測値：％Ｃ，68.36；％Ｈ，8.28；％Ｎ，10.64。 化合物37 １−シクロオクチル−１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）ウレア テトラヒドロフラン（50mL）中にシクロオクチルヒドロキシルアミン（化合物 36パートＢ、2.0ｇ、14mmol）を含む溶液に４−メトキシフェニルイソシアネー ト(2.0mL、15mmol)をゆっくりと充填した。この反応混合物を20時間、周囲温度 で撹拌した。白色沈殿をろ過により単離した後、冷やしたヘキサンで洗浄した。 第２の収穫物をろ液から単離した。固体を組み合わせて乾燥させ、白色固体、m. p．166〜167 ℃として要求される産物 3.2ｇを供した。分析：計算値C₁₆H₂₄N₂O₂ ：％Ｃ，65.73；％Ｈ，8.27；％Ｎ，9.58；観測値：％Ｃ，65.31；％Ｈ，7.98； ％Ｎ，9.47。 化合物38 １−シクロオクチル−１−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）ウレア 化合物36パートＣの一般的方法を用いて、シクロオクチルヒドロキシルアミン (化合物36パートＢ、10ｇ、7.0mmol)を４−ニトロフェニルイソシアネート(1.2 ｇ、7.3mmol)と反応させ、青ざめた黄色の固体、m.p．143〜144 ℃として要求さ れる産物 1.1ｇを供した。分析：計算値：C₁₅H₂₁N₃O₄：％Ｃ，58.62；％Ｈ，6.8 9；％Ｎ，13.67；観測値：％Ｃ，58.5；％Ｈ，7.56；％Ｎ，13.32。 化合物39 １−（１−エチルプロピル）−１−ヒドロキシ−３−〔４−（メチルチオ）フ ェニル〕ウレア パートＡ 水（650mL）中の水酸化ナトリウム（40ｇ、１mole）の溶液を25℃ に冷やした後、３分間にわたりエタノール（250mL）中３−ペンタノン(43ｇ、0. 5mole)及びヒドロキシルアミンヒドロクロライド（69ｇ、１mole）の溶液に加え た。その温度を37℃に上げて、数分後に、茶色の油の層を分離した。この反応混 合物を、透明な無色の溶液が得られるまで、時折かきまぜながら蒸気浴上で加熱 した。この混合物を更なる時間、加熱して、エタノールを減圧下で除去し、そし て反応混合物を酢酸エチルで抽出した(２×250mL)。この抽出液を組み合わせて 、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。この残物を蒸留して 7.5ｇの３− ペンタノンオキシム、b.p．165〜８℃を供した。 パートＢ 氷酢酸(125mL)中の３−ペンタノンオキシム（10.0ｇ、0.1mole）の溶液にナト リウムシアノボロヒドリド(9.4ｇ、0.15mole)を１時間にわたりゆっくりと充填 した。この反応混合物を18時間、周囲温度に維持し、氷浴中で冷やして、４Ｎ水 酸化ナトリウムをゆっくり加えることによりpH＝９に調節し、その後、酢酸エチ ルで抽出した(６×150mL)。この抽出液を組み合わせて、硫酸ナトリウム上で乾 燥させ、その後濃縮して10.1ｇのＮ−（１−エチルプロピル）ヒドロキシルアミ ンを青がかった黄色の油として供した。 パートＣ ４−（メチルチオ）フェニルイソシアネート(5.6ｇ、34mmol)を、ジエチルエ ーテル（約50mL）中のＮ−（１−エチルプロピル）ヒドロキシルアミン(3.5ｇ、 34mmol)の溶液に10分間にわたり滴下して加えた。この反応混合物を１時間、周 囲温度で撹拌した。この沈殿物をろ過により単離し、乾燥させて、固体、m.p．1 40.4〜141.0℃として要求される産物 2.9ｇを供した。分析：計算値：C₁₃H₂₀N₂O₂ S：％Ｃ，58.18；％Ｈ，7.51；％Ｎ，10.44；観測値：％Ｃ， 58.12；％Ｈ，7.27；％Ｎ，10.4。 化合物40 １−（１−エチルプロピル）−１−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル） ウレア 化合物39パートＣの方法を用いて、Ｎ−（１−エチルプロピル）ヒドロキシル アミン（化合物39パートＢ、1.15ｇ、11.3mmol）を４−ニトロフェニルイソシア ネート（1.85ｇ、11.3mmol）と反応させて、固体、m.p．169〜170 ℃として要求 される産物1.95ｇを供した。分析：計算値C₁₂H₁₇N₃O₄：％Ｃ，53.92；％Ｈ，6.4 1；％Ｎ，15.72；観測値：％Ｃ，53.85；％Ｈ，6.36；％Ｎ，15.55。 化合物41 ３−（４−ブロモフェニル）−１−（１−エチルプロピル）−１−ヒドロキシ ウレア 化合物39パートＣの方法を用いて、Ｎ−（１−エチルプロピル）ヒドロキシル アミン(2.6ｇ、25mmol)を４−ブロモフェニルイソシアネート（５、25mmol）と 反応させて固体、m.p．129〜131 ℃として 2.1ｇの要求される産物を供した。分 析：計算値：C₁₂H₁₇BrN₂O₂：％Ｃ，47.86；％Ｈ，5.69；％Ｎ，9.3；測定値：％ Ｃ，47.79；％Ｈ，5.54；％Ｎ，9.25。 化合物42 １−（１−エチルプロピル）−１−ヒドロキシ−３−フェニルウレア パートＡ 窒素雰囲気下において、フラスコにＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロク ロライド（37.5ｇ、0.23mole）、水（40mL）及びジエチルエーテル(400mL)を連 続的に充填する。結果として生ずる混合物を０℃に冷却して、水（40mL）中の水 酸化ナトリウム(9.4ｇ、0. 23mole)の溶液を滴下して加えた。0.5時間後、フェニルイソシアネート（25.5mL 、0.23mole）を加えた。白色沈殿を形成した。この反応を２時間、周囲温度に維 持した。この沈殿物をろ過により単離して、水で洗浄して、乾燥させ、白色結晶 性固体として46.2ｇの１−ベンジロキシ−３−フェニルウレアを供した。 パートＢ 窒素雰囲気下において、フラスコに水素化ナトリウムを充填した（鉱油中60％ の1.15ｇ NaOH、29mmol）。残った油をヘキサンのいくつかの部分を用いて水素 化ナトリウムから洗浄した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（50mL）を加えた後 、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20mL）中１−ベンジロキシ−３−フェニルウ レア(7.0ｇ、29mmol)の溶液を滴下して加えた。この反応物を 0.5時間、撹拌し た後、３−ブロモペンタン(4.0mL、32mmol)を滴下して加えた。この反応混合物 を15時間、60℃に加熱した後、室温まで冷やした。この反応物を水で冷やした後 、ジエチルエーテルのいくつかの部分で抽出した。このエーテル抽出液を組み合 わせて、水及びブラインで洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後濃縮 して青ざめた黄色固体として 8.7ｇの粗産物を供した。この粗産物をフラッシュ クロマトグラフィー（シリカゲル；９：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し て、白色固体、m.p.45.0〜45.6℃として 5.7ｇの１−ベンジロキシ−１−（１− エチルプロピル）−３−フェニルウレアを供した。 パートＣ エタノール（90mL）中の１−ベンジロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３ −フェニルウレア(4.9ｇ、15.7mmol)の溶液にギ酸アンモニウム(3.5ｇ、55.5mmo l)及び炭素上の10％パラジウム(1.7ｇ)を充填した。結果として生ずる黒色懸濁 液を２時間、周囲温度で 撹拌した。この反応混合物をCelite^TMフィルター剤のパッドを通して真空ろ過し た。ろ液内に沈殿物を形成し、これを単離して白色粉体として 3.6ｇの粗産物を 供した。この材料をヘキサン＼酢酸エチルから再結晶化して極めて細かい針状物 、m.p．129.5〜129.8 ℃として 2.7ｇの要求される産物を供した。分析：計算値 ：C₁₂H₁₈N₂O₂：％Ｃ，64.84；％Ｈ，8.16；％Ｎ，12.6；測定値：％Ｃ，64.79； ％Ｈ，8.41；％Ｎ，12.38。 化合物43〜53 化合物42パートＢの一般的方法を用いて、１−ベンジロキシ−３−フェニルウ レアを式 RBrの化合物と反応させてｎ＝０の式VIの中間体を供した。化合物42パ ートＣの一般的方法を用いて、式VIの中間体を脱ベンジル化して表７に示される 式Ｉの化合物を供した。融点及び元素分析を表８に示す。 化合物54 １−ヒドロキシ−１−（２−メチルプロピル）−３−フェニルウレア パートＡ 水(150mL)中のＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（25ｇ、0.1 6mole）及び炭酸ナトリウム（18ｇ、0.17mole）の懸濁液をジオキサン(150mL)中 のジ−tert−ブチルジカーボネート（37ｇ、0.17mole）の溶液に加えた。結果と して生ずる白色懸濁液を一晩、周囲温度で撹拌した後、50℃で真空下で部分的に エバポレートしてジオキサンのほとんどを除去した。この残物をクエン酸を加え ることによりpH＝４に酸性化した後、ジエチルエーテルで２回、抽出した。この 抽出液を組み合わせて真空下で濃縮し、黄色油として36ｇのtert−ブチルＮ−ベ ンジロキシカルバメートを供した。 パートＢ 水素化ナトリウム（鉱油中80％の0.97ｇ、32mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム アミド（45mL）中のtert−ブチルＮ−ベンジロキシカルバメート（6.53ｇ、29mm ol）の溶液に加えた。ガスを発生させて、この混合物を20分間、撹拌した。イソ ブチルブロミド(3.5mL、32mmol)を加えて、この反応混合物を 1.5時間、70℃に 加熱した。この反応を水（約50mL）で消光した後、ジエチルエーテルで２回、抽 出した。この抽出物を組み合わせて、水（５の小部分）で洗浄し、硫酸マグネシ ウム上で乾燥させ、その後真空下で濃縮してかすかに茶色の油として7.63ｇのte rt−ブチルＮ−ベンジロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）カルバメートを供し た。 パートＣ トリフルオロ酢酸(21mL、270mmol)を単一部分において、メチレンクロライド （21mL）中のtert−ブチルＮ−ベンジロキシ−Ｎ−（ ２−メチルプロピル）カルバメート（76ｇ、27mmol）の溶液に加えた。同時還流 を行った。この反応混合物を20分間、外部から加熱しないで撹拌した後、45℃で 真空下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液をその残物に加え、次に反応混合 物のpHを９の値まで上げるのに十分な固体重炭酸ナトリウムの量を加えた。この 混合物をメチレンクロライドで２回、抽出した。この抽出液を組み合わせて、硫 酸マグネシウム上で乾燥させた後、真空下で濃縮して 4.9ｇのＮ−ベンジロキシ −Ｎ−（２−メチルプロピル）アミンを油として供した。 パートＤ フェニルイソシアネート(3.2ｇ、27mmol)をメチレンクロライド（30mL）中の Ｎ−ベンジロキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミン(4.8ｇ、27mmol)の溶液 にピペットで加えた。この反応混合物を３日間、周囲温度で撹拌した。この溶媒 を真空下で除去した。この残物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１： ９酢酸エチル：ヘキサン）により精製して白色結晶性固体、m.p.85〜87℃として 6.2ｇの１−ベンジロキシ−１−（２−メチルプロピル）−３−フェニルウレア を供した。分析：計算値：C₁₈H₂₂N₂O₂：％Ｃ，72.46；％Ｈ，7.43；％Ｎ，9.39 ；測定値：％Ｃ，72.53；％Ｈ，7.51；％Ｎ，9.44。 パートＥ ギ酸アンモニウム(6.9ｇ、110mmol)をエタノール（85mL）中の１−ベンジロキ シ−１−（２−メチルプロピル）−３−フェニルウレア(6.0ｇ、20mmol)の溶液 に加えた。20分後、炭素（２ｇ）上の10％パラジウムを加えて、この反応混合物 を２時間、周囲温度で撹拌した。この反応混合物をCelite^TMフィルター剤の層を 通してろ過した。この材料を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化し、ろう状白色 固体、m.p．119.3〜122.0 ℃として2.35ｇの要求される産物を供した。分析：計 算値：C₁₁H₁₆N₂O₂：％Ｃ，63.44；％Ｈ，7.74；％Ｎ，13.45；測定値：％Ｃ，63 .39；％Ｈ，7.78；％Ｎ，13.43。 化合物55〜56 化合物54パートＢの一般的方法を用いて、tert−ブチルＮ−ベンジロキシカル バメートを式 RBrの化合物と反応させて、式VIIの中間体を供した。化合物54パ ートＣの一般的方法を用いて、式VIIの中間体をトリフルオロ酢酸で処理して式V IIIの置換されたＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを供した。化合物54パートＤ の一般的方法を用いてフェニルイソシアネートを式VIIIの置換Ｏ−ベンジルヒド ロキシルアミンと反応させて式VI（ｎ＝０）の置換尿素を供した。化合物54パー トＥの一般的方法を用いて、式VIの中間体を脱ベンジル化して表９に示す式Ｉの 化合物を供した。融点及び元素分析を表10に示す。 化合物57 ３−（４−ブチルフェニル）−１−ヒドロキシ−１−ペンチルウレア パートＡ ジエチルエーテル（10mL）を水（１mL）中のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン ヒドロクロライド(0.82ｇ、5.1mmol)の懸濁液に加えた。水（１mL）中の水酸化 ナトリウム(0.23ｇ、5.8mmol)の溶液を加えて、その混合物を数分間、撹拌した 。その水層をピペットにより除去して、ジエチルエーテル（３mL）で抽出した。 エーテル抽出液を反応フラスコに加えた。４−ブチルフェニルイソシアネート(0 .90ｇ、5.1mole)を単一部分においてピペットで反応フラスコに加えた。緩やか に還流を行った。この反応混合物を15分間、周囲温度で撹拌した後、フラッシュ クロマトグラフィー（シリカゲル；１：４酢酸エチル：ヘキサン）で精製して不 明確な白色固体、m.p.90.6〜91.4℃として1.25ｇの１−ベンジロキシ−３−（４ −ブチルフェニル）ウレアを供した。 パートＢ 水素化ナトリウム(鉱油中80％の0.14ｇ、4.7mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルム アミド（５mL）中の１−ベンジロキシ−３−（４−ブチルフェニル）ウレア(1.2 5ｇ、4.2mmol)の溶液に加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下でスチームバス 上で簡単に加熱した。この反応混合物を周囲の温度まで冷やした後、１−ブロモ ペンタン(0.63ｇ、4.2mmol)を加えた。この反応混合物を一晩、90℃に加熱した 。この反応混合物を周囲温度まで冷やし、水で希釈した後、ジエチルエーテルで 抽出した。この有機層を水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮し て茶色の油として1.47ｇの粗産物を供した。この材料をフラッシュクロマトグラ フィー（シリカゲル、１： 19酢酸：ヘキサン）により精製して油として0.96ｇの１−ベンジロキシ−３−（ ４−ブチルフェニル）−１−ペンチルウレアを供した。 パートＣ ギ酸アンモニウム(1.0ｇ、16mmol)をエタノール（10mL）中の１−ベンジロキ シ−３−（４−ブチルフェニル）−１−ペンチルウレア(0.89ｇ、2.4mmol)の溶 液に加えた。２分後に、炭素(300mg)上の10％パラジウムを加え、この反応を１ 時間、周囲温度で撹拌した。この反応混合物をろ過して触媒を除去し、ろ液を50 ℃で真空下で濃縮した。この残物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル ；１：９酢酸エチル：ヘキサン）により精製してオフホワイトの固体、m.p.69.3 〜70.2℃として要求される産物0.59ｇを供した。分析：計算値：C₁₆H₂₆N₂O₂：％ Ｃ，69.03；％Ｈ，9.41；％Ｎ，10.06；測定値：％Ｃ，69.43；％Ｈ，9.10；％ Ｎ，9.93。 化合物58 １−ヒドロキシ−１−（２−メチルプロピル）−３−〔３−（メチルチオ）フ ェニル〕ウレア パートＡ ギ酸アンモニウム(7.9ｇ、125mmol)及び10％の炭素上パラジウム（２ｇ）をエ タノール(100mL)中のtert−ブチル−Ｎ−ベンジロキシ−Ｎ−（２−メチルプロ ピル）カルバメート（化合物54パートＢ；6.27ｇ、22.4mmol）の溶液に加えた。 この反応混合物を５時間、周囲温度で撹拌した後50℃において真空下で濃縮した 。この残物をメチレンクロライド内にとり、水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾 燥させて、その後、濃縮して、黄色の油として 4.2ｇのtert−ブチルＮ−ヒドロ キシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）カルバメートを供した。 パートＢ 化合物54パートＣの一般的方法を用いて、tert−ブチルＮ−ヒドロキシ−Ｎ− （２−メチルプロピル）カルバメート(4.2ｇ、22mmol)をトリフルオロ酢酸(8.5m L、110mmol)と反応させて油として 2.0ｇのＮ−（２−メチルプロピル）ヒドロ キシルアミンを供した。 パートＣ 化合物54パートＤの一般的方法を用いて、３−（メチルチオ）フェニルイソシ アネート(3.6ｇ、22mmol)をＮ−（２−メチルプロピル）ヒドロキシルアミン(2. 0ｇ、22mmol)と反応させて白色固体、m.p．122.8〜124.9 ℃として要求される産 物1.48ｇを供した。分析：計算値：C₁₂H₁₈N₂O₂S：％Ｃ，56.67；％Ｈ，7.13；％ Ｎ，11.01；測定値：％Ｃ，56.64；％Ｈ，6.88；％Ｎ，10.77。 化合物59 １−ヒドロキシ−１−メチル−３−〔３−（メチルスルホニル）フェニル〕ウ レア パートＡ 水素化ナトリウム（鉱油中80％の0.48ｇ、16mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム アミド（25mL）中tert−ブチルＮ−ベンジロキシカルバメート（化合物54パート Ａ、３ｇ、13mmol）の溶液に加えた。この反応混合物を20分間、撹拌した後、ヨ ードメタン(1.1mL、18mmol)を氷浴中で冷やしながら滴下して加えた。結果とし て生ずる懸濁液を窒素雰囲気下で一晩周囲温度で撹拌した。この反応混合物を水 （50mL）で消光しジエチルエーテル(150mL)で抽出した。この有機層を水で洗浄 し（５×50mL）、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、濃縮して黄色油として 3 .1ｇのtert−ブチルＮ−ベンジロキシ−Ｎ−メチルカルバメートを供した。 パートＢ 化合物54、パートＣの一般的方法を用いてtert−ブチルＮ−ベンジロキシ−Ｎ −メチルカルバメート(3.0ｇ、13mmol)をトリフルオロ酢酸(10mL；130mmol)と反 応させて1.58ｇのＮ−ベンジロキシ−Ｎ−メチルアミンを黄色の油として供した 。 パートＣ ３−（メチルチオ）フェニルイソシアネート(2.0ｇ、12mmol)をテトラヒドロ フラン（25mL）中Ｎ−ベンジロキシ−Ｎ−メチルアミン（1.55ｇ、11.3mmol）の 溶液に滴下して加えた。この反応混合物を２時間、周囲温度で撹拌した後、真空 下で濃縮した。この残物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エ チル：ヘキサン）により精製して油として3.26ｇの１−ベンジロキシ−１−メチ ル−３−〔３−（メチルチオ）フェニル〕ウレアを供した。 パートＤ ３−クロロペルオキシ安息香酸（10.3ｇ、30mmol）をメチレンクロライド(120 mL)中１−ベンジロキシ−１−メチル−３−〔３−（メチルチオ）フェニル〕ウ レア(4.2ｇ、14mmol)の溶液に加えた。この反応混合物を一晩、周囲温度で撹拌 した後、激しく撹拌しながら水（50mL）及び10％水酸化ナトリウム（50mL）で処 理した。その有機層を分離して硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮して 4.9ｇの 黄色油を供した。この油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エ チル：ヘキサン）により精製して灰色がかった白色の固体、m.p．110.2〜110.8 ℃として４ｇの１−ベンジロキシ−１−メチル−３−〔３−（メチルスルホニル ）フェニル〕ウレアを供した。分析：計算値：C₁₆H₁₈N₂O₄S：％Ｃ，57.47；％Ｈ ，5.43；％Ｎ，8.38；測定値：％Ｃ，57.27；％Ｈ，5.46；％Ｎ，8.31。 パートＥ 化合物54パートＥの一般的方法を用いて、１−ベンジロキシ−１ −メチル−３−〔３−（メチルスルホニル）フェニル〕ウレア（3.8ｇ、11.4mmo l）を脱ベンジル化して白色結晶性固体、m.p．159.7〜160.0 ℃として要求され る産物１ｇを供した。分析：計算値：C₉H₁₂N₂O₄S：％Ｃ，44.26；％Ｈ，4.95； ％Ｎ，11.47；測定値：％Ｃ，44.68；％Ｈ，5.05；％Ｎ，11.48。 化合物60 １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−〔３−（メチルスルホニル ）フェニル〕ウレア 過酢酸（32重量％の0.48ｇ、２mmol）をメチレンクロライド（５mL）及びメタ ノール(0.5mL)の混合物中の１−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル−３−〔 ３−（メチルチオ）フェニル〕ウレア（化合物16、0.48ｇ、２mmol）の溶液にピ ペットで加えた。緩やかな還流が観察された。この反応混合物を外部からの加熱 なしに 1.5時間、撹拌した後、揮発物を50℃で真空下で除去した。その残物薄層 クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル）は２つの構成物を示した。その 残物をシリカゲルのカラム上に充填し、より速く動く構成物を50：50酢酸エチル ：シクロヘキサンを用いて溶出し、固体、m.p．168.2〜169.2 ℃として要求され る産物60mgを供した。分析：計算値C₁₁H₁₆N₂O₄S：％Ｃ，48.52；％Ｈ，5.92；％ Ｎ，10.29；測定値：％Ｃ，49.16；％Ｈ，5.89；％Ｎ，10.1。 化合物61 １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−〔３−（メチルスルホニル ）フェニル〕ウレア 化合物60の調製物からより遅く動く構成物を、酢酸エチルを用いて溶出し、固 体、m.p．134.9〜135.8 ℃として要求される化合物 200mgを供した。分析：計算 値C₁₁H₁₆N₂O₃S：％Ｃ，51.55；％Ｈ，6.29；％Ｎ，10.93；測定値：％Ｃ，51.7 ；％Ｈ，6.32；％Ｎ，10 .68。 化合物62 １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−〔４−（メチルスルホニル ）フェニル〕ウレア 過酢酸（30％の 4.3ｇ、17mmol）をメチレンクロライド（50mL）及びメタノー ル（７mL）の混合物中の１−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−〔４ −（メチルチオ）フェニル〕ウレア（化合物15、3.5ｇ、15mmol）の溶液にピペ ットで加えた。緩やかな還流が観察された。この反応混合物を外部からの加熱な しに30分間、撹拌した。この反応混合物の薄層クロマトグラフィー（シリカゲル 、酢酸エチル）は、開始材料が消費され、２つの新しい構成物が存在することを 示した。この反応混合物を65℃で真空下で濃縮して灰色がかった白色固体を供し た。この固体をシリカゲルのカラム上に充填し、より速く動く構成物を50：50酢 酸エチル：ヘキサンを用いて溶出して不明確な白色固体、m.p．163.3〜163.8 ℃ として要求される産物1.40ｇを供した。分析：計算値C₁₁H₁₆N₂O₄S：％Ｃ，48.52 ；％Ｈ，5.92；％Ｎ，10.29；測定値：％Ｃ，48.62；％Ｈ，5.83；％Ｎ，10.22 。 化合物63 １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−〔４−（メチルスルホニル ）フェニル〕ウレア 化合物62の調製物からゆっくり動く構成物を酢酸エチルを用いて溶出して不明 確な白色固体、m.p．135.6〜136.0 ℃として要求される化合物1.18ｇを供した。 分析：計算値C₁₁H₁₆N₂O₃S：％Ｃ，51.55；％Ｈ，6.29；％Ｎ，10.93；観測値： ％Ｃ，51.7；％Ｈ，6.17；％Ｎ，10.95。 化合物64 １−ヒドロキシ−１−メチル−３−〔４−（メチルスルフィニル）フェニル〕 ウレア 過酢酸(30％の 1.7ｇ、6.6mmol)を、メチレンクロライド（25mL）及びメタノ ール（10mL）の混合物中の１−ヒドロキシ−１−メチル−３−〔４−（メチルチ オ）フェニル〕ウレア(化合物１、1.4ｇ、6.6mmol)の冷やされた（氷／水浴）溶 液に滴下して加えた。その溶液を15分間、冷却しながら撹拌した。その溶媒を50 ℃で減圧下で除去して白色固体を供した。その固体を温かい酢酸エチル／エタノ ール中に溶かしろ過して粒子を除去した後、エーテルで希釈して 0.8ｇの要求さ れる産物を白色結晶、m.p．197.8〜198.2 ℃として供した。分析：計算値C₉H₁₂N₂ O₃S：％Ｃ，47.36；％Ｈ，5.3；％Ｎ，12.27；測定値：％Ｃ，47.27；％Ｈ，4. 97；％Ｎ，12.26。 化合物65 １−ヒドロキシ−１−メチル−３−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕ウ レア 過酢酸（30％の 3.4ｇ、14mmol）をメチレンクロライド（25mL）及びメタノー ル（10mL）の混合物中の１−ヒドロキシ−１−メチル−３−〔４−（メチルチオ ）フェニル〕ウレア(化合物１、 1.4ｇ、6.6mmol)の溶液に滴下して加えた。そ の溶液を１時間、撹拌した後、その溶液を減圧下で除去した。その残物を酢酸エ チル／エタノール／エーテルから２回再結晶化して白色結晶性固体、m.p．197.6 〜198.2 ℃として要求される産物0.39ｇを供した。分析：計算値C₉H₁₂N₂O₄S：％ Ｃ，44.26；％Ｈ，4.95；％Ｎ，11.47；測定値：％Ｃ，44.92；％Ｈ，5.0；％Ｎ ，11.57。 化合物66 １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−（３，４，５−トリメトキ シフェニル）ウレア 水（５mL）中のＮ−イソプロピルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(1.2ｇ 、11mmol)の溶液をジエチルエーテル（35mL）と組み合わせて、氷浴中で冷やし た。水（７mL）中の水酸化ナトリウム(0.5ｇ、12.5mmol)の溶液を10分間にわた り加えた。その反応混合物を10分間、撹拌した後、３，４，５−トリメトキシフ ェニルイソシアネート(2.1ｇ、10mmol)を固体として加えた。その反応混合物を1 8時間、周囲温度で撹拌した後、ろ過して白色沈殿を除去した。そのろ液を真空 下で濃縮して白色固体として 2.1ｇの要求される産物を供した。分析用産物をヘ キサン：酢酸エチルから再結晶化することにより調製した(m.p.140.0〜141.0 ℃ )。分析：計算値：C₁₃H₂₀N₂O₅：％Ｃ，54.92；％Ｈ，7.09；％Ｎ，9.85；測定値 ：％Ｃ，55.12；％Ｈ，7.06；％Ｎ，9.77。 化合物67 １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−（２，４，５−トリメチル フェニル）ウレア 水（５mL）中Ｎ−イソプロピルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（1.85ｇ 、16.5mmol）の溶液をジエチルエーテル（50mL）と組み合わせた後、氷浴中で冷 やした。水（10mL）中の水酸化ナトリウム（0.72ｇ；18mmol）の溶液を10分間に わたり加えた。その反応混合物を10分間、撹拌した後、２，４，５−トリメチル フェニルイソシアネート（2.42ｇ、15mmol）を固体として加えた。その反応混合 物を18時間、周囲温度で撹拌した。白色固体を、ろ過、次のヘキサン／酢酸エチ ルからの再結晶化により単離し、白色結晶性固体、m.p．176.2〜176.8 ℃として 2.4ｇの要求される産物を供した。分析：計算値C₁₃H₂₀N₂O₂：％Ｃ，66.07；％ Ｈ，8.53；％Ｎ，11.85；測定値：％Ｃ，65.85；％Ｈ，8.35；％Ｎ，11.68。 化合物68 １−ヒドロキシ−１−（１−メチルブチル）−３−フェニルウレア パートＡ 化合物42パートＢの一般的方法を用いて、２−ブロモペンタン(2.7mL、21.7mm ole)を１−ベンジロキシ−３−フェニルウレア(4.9ｇ、20.1mmole)と反応させて 4.26ｇの１−ベンジロキシ−１−（１−メチルブチル）−３−フェニルウレアを 黄色油として供した。 パートＢ 化合物42パートＣの一般的方法を用いて、１−ベンジロキシ−１−（１−メチ ルブチル）−３−フェニルウレア(3.89ｇ、43.6mmole)を脱ベンジル化して 2.3 ｇの要求される産物を白色針状物、m.p.51.4〜52.3℃として供した。分析：計算 値C₁₂H₁₈N₂O₂：％Ｃ，64.84；％Ｈ，8.16；％Ｎ，12.6；測定値：％Ｃ，64.62； ％Ｈ，8.1；％Ｎ，12.61。 化合物69 １−ヒドロキシ−１−（１−メチルプロピル）−３−フェニルウレア パートＡ 化合物42パートＢの一般的方法を用いて、２−ブロモブタン(2.37mL、21.7mmo le)を１−ベンジロキシ−３−フェニルウレア(4.87ｇ、20.1mmole)と反応させて 2.2ｇの１−ベンジロキシ−１−（１−メチルプロピル）−３−フェニルウレア を供した。 パートＢ 化合物42パートＣの一般的方法を用いて、１−ベンジロキシ−１−（１−メチ ルプロピル）−３−フェニルウレア（２ｇ、6.7mmole）を脱ベンジル化して白色 結晶性固体、m.p．111〜112 ℃として約0.7ｇの要求される産物を供した。分析 ：計算値C₁₁H₁₆N₂O₂：％Ｃ ，63.44；％Ｈ，7.74；％Ｎ，13.45；測定値：％Ｃ，62.89；％Ｈ，7.71；％Ｎ ，13.24。 化合物70 １−ヒドロキシ−１−（１−プロピルブチル）−３−フェニルウレア パートＡ 化合物42パートＢの一般的方法を用いて、４−ブロモヘプタン(5.84ｇ、32.6m mole)を１−ベンジロキシ−３−フェニルウレア(7.3ｇ、30.2mmole)と反応させ て約４ｇの１−ベンジロキシ−１−（１−プロピルブチル）−３−フェニルウレ アを供した。 パートＢ 化合物42パートＣの一般的方法を用いて、１−ベンジロキシ−１−（１−プロ ピルブチル）−３−フェニルウレア(3.9ｇ、11.5mmole)を脱ベンジル化して白色 結晶性固体、m.p．138.5℃として要求される産物 1.8ｇを供した。分析：計算値 ：C₁₄H₂₂N₂O₂：％Ｃ，67.17；％Ｈ，8.86；％Ｎ，11.19；観測値：％Ｃ，67.21 ；％Ｈ，8.86；％Ｎ，11.16。 化合物71 １−ヒドロキシ−１−（１−エチルブチル）−３−フェニルウレア パートＡ 化合物42パートＢの一般的方法を用いて、３−ブロモヘキサン(4.59mL、32.6m mole)を１−ベンジロキシ−３−フェニルウレア(7.3ｇ、30.2mmole)と反応させ て 3.4ｇの１−ベンジロキシ−１−（１−エチルブチル）−３−フェニルウレア を供した。 パートＢ 化合物42パートＣの一般的方法を用いて、１−ベンジロキシ−１ −（１−エチルブチル）−３−フェニルウレア(3.15ｇ、9.65mmole)を脱ベンジ ル化して白色粉体、m.p．117.8〜118.4 ℃として約 1.6ｇの要求される産物を供 した。分析：計算値：C₁₃H₂₀N₂O₂・1/2H₂O：％Ｃ，63.65；％Ｈ，8.63；％Ｎ，1 1.42；測定値：％Ｃ，63.34；％Ｈ，8.12；％Ｎ，11.37。 化合物72 １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（４−フェノキシフェニ ル）ウレア テトラヒドロフラン（30mL）中Ｎ−（１−エチルプロピル）ヒドロキシルアミ ン（1.13ｇ、11mmole、化合物39、パートＢ）に４−フェノキシフェニルイソシ アネート(2.1ｇ、10mmole)を充填して一晩、周囲温度に維持した。その溶媒を真 空中で除去して白色固体として 3.2ｇの粗産物を生成した。ヘキサン＼酢酸エチ ルからの再結晶化は、白色結晶性固体、m.p．124〜125 ℃として要求される産物 1.6ｇを供した。分析：計算値：C₁₈H₂₂N₂O₃：％Ｃ，68.77；％Ｈ，7.05；％Ｎ ，8.91；観測値：％Ｃ，68.44；％Ｈ，7.09；％Ｎ，8.82。 化合物73 １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（３，５−ビス（トリフ ルオロメチル）フェニル）ウレア 化合物72の方法を用いて、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルイソ シアネート(1.3ｇ、5.1mmole)をＮ−（１−エチルプロピル）ヒドロキシルアミ ン（0.58ｇ、5.6mmole）と反応させて、白色固体、m.p．115〜116 ℃として要求 される産物 160mgを供した。分析：計算値C₁₄H₁₆F₆N₂O₂：％Ｃ，46.93；％Ｈ，4 .5；％Ｎ，7.82；測定値：％Ｃ，46.8；％Ｈ，4.37；％Ｎ，7.89。 化合物74 １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−メチル−３−フェニルウ レア パートＡ 化合物54パートＢの一般的方法を用いて、３−ブロモペンタン（15.0mL、121m mole）をtert−ブチルＮ−ベンジロキシカルバメート（25.1ｇ、112mmole）と反 応させ、tert−ブチルＮ−ベンジロキシ−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバメ ートを供した。 パートＢ トリフルオロ酢酸（42mL、544mmole）をメチレンクロライド(300mL)中tert− ブチルＮ−ベンジロキシ−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバメート(21.6ｇ、7 3.6mmole)の冷やされた（０℃）溶液に加えた。この反応物を約18時間周囲温度 で撹拌した後、真空下で濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)をその 残物に加え、次に反応混合物のpHをpH９に調節するのに十分な量の固体の重炭酸 ナトリウムを加えた。この反応混合物をジエチルエーテルで抽出した（４×50mL ）。この抽出物を組み合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、濃縮して10 .9ｇのＮ−ベンジロキシ−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミンを油として供した 。 パートＣ チューブに撹拌棒と共に、Ｎ−ベンジロキシ−Ｎ−（１−エチルプロピル）ア ミン(2.0ｇ、10.3mmole)、テトラヒドロフラン（５mL）、トリエチルアミン（4. 31mL）、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルクロライド(1.75ｇ、10.3mmole )、及び４−ジメチルアミノピリジン（１mg）を充填した。このチューブに窒素 を流し、密閉した後、130℃に加熱した。48時間後に、この反応混合物を周囲温 度に冷やして真空下で濃縮した。その残物を、クロマトグラフィー（シリカゲル ；９：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、2.0 ｇの１−ベンジロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−メチル−３−フェニ ルウレアを供した。 パートＤ １−ベンジロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−メチル−３−フェニル ウレア(2.0ｇ、6.1mmole)、ギ酸アンモニウム(1.2ｇ、19mmol)、10％炭素上パラ ジウム(0.7ｇ)及び無水エタノール（50mL）を１時間周囲の温度で撹拌した。こ の反応混合物をCelite^TMフィルター剤の層を通してろ過し、そのフィルター剤を 酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮した後、クロマトグラフィー（シリカゲル； ４：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製してベージュ色の固体、m.p.68.4〜69 .1℃として要求される産物 1.2ｇを供した。分析：計算値C₁₃H₂₀N₂O₂：％Ｃ，66 .07；％Ｈ，8.53；％Ｎ，11.85；観測値：％Ｃ，65.78；％Ｈ，8.42；％Ｎ，11. 67。 化合物75 １−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−３−フェニルウレア パートＡ Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(3.0ｇ、18.8mmole)を水(3 .5mL)中に溶かした後、ジエチルエーテル（85mL）と組み合わせ、次に水中の水 酸化ナトリウム(0.75ｇ、18.8mmole)を加えた。数分後に、ジエチルエーテル（2 5mL）中のＮ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルクロライド(3.19ｇ、18.8mmol e)の溶液を加えた。白色沈殿を形成した。その固体をろ過により単離した後、水 中に溶かした。その溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈して、pHを９にす るのに十分な固体炭酸ナトリウムを加えた。その溶液をジエチルエーテル（５× 50mL）で抽出した。そのエーテル抽出液を組み合わせ、乾燥させた後、濃縮して ベージュ色の固体として粗産物を供した。その粗産物をシリカゲルクロマトグラ フィー（９ ：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製して 3.1ｇの１−ベンジロキシ−３−メ チル−３−フェニルウレアを供した。 パートＢ 窒素雰囲気下においてフラスコに水素化ナトリウム（鉱油中60％ NaHの0.29ｇ 、7.3mmole）を充填した。鉱油を数部のヘキサンを用いて水素化ナトリウムから 洗浄した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（60mL）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミド（40mL）中の１−ベンジロキシ−３−メチル−３−フェニルウレ ア（1.69ｇ、6.6mmole）の溶液をゆっくりと加えた。水素放出が観察された。約 30分後に、ヨウ化メチル(480μＬ)を加えた後、その反応物を約 1.5時間、周囲 温度で撹拌した。その反応を水（約65mL）で消光した。その水性層を塩で落とし た後、ジエチルエーテルで抽出した（４×80mL）で抽出した。その抽出液を組み 合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、濃縮して油として粗産物を供し た。その粗産物をシリカゲルクロマトグラフィー（５：１ヘキサン：酢酸エチル ）により精製して1.54ｇの１−ベンジロキシ−１，３−ジメチル−３−フェニル ウレアを供した。 パートＣ 化合物74パートＤの一般的方法を用いて、１−ベンジロキシ−１，３−ジメチ ル−３−フェニルウレア(1.5ｇ、5.6mmole)を脱ベンジル化して灰色がかった白 色の粉体、m.p.87.8〜88.8℃として要求される産物 0.8ｇを供した。分析：計算 値C₉H₁₂N₂O₂：％Ｃ，59.99；％Ｈ，6.71；％Ｎ，15.54；観測値：％Ｃ，60.01； ％Ｈ，6.5；％Ｎ，15.56。 化合物76 １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（２−フェノキシフェニ ル）ウレア トルエン（50mL）中の２−フェノキシ安息香酸(2.63ｇ、12.3mmole)、トリエ チルアミン(1.8mL、13mmole)及びジフェニルホスホリルアジド(2.9mL、13.5mmol e)の溶液を２時間、95℃に加熱した。その反応物を周囲の温度まで冷やして、Ｎ −（１−エチルプロピル）ヒドロキシルアミン(1.9ｇ、18.4mmole)を固体として 加えた。その反応物を一晩、維持した後、真空下で濃縮して黄色油として粗産物 を供した。その残物をジエチルエーテル(100mL)と水(100mL)との間に仕切った。 その画分を分離して、その水性画分をジエチルエーテルの更なる部で抽出した（ ３×50mL）。その組み合わされた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過 して濃縮した。その残物をヘキサン＼酢酸エチルから再結晶化して白色結晶性固 体、m.p．141.2〜141.8 ℃として 2.3ｇの要求される産物を供した。分析：計算 値：C₁₈H₂₂N₂O₃：％Ｃ，68.77；％Ｈ，7.05；％Ｎ，8.91；測定値：％Ｃ，68.23 ；％Ｈ，6.8；％Ｎ，8.89。 化合物77 １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（３−フェノキシフェニ ル）ウレア 化合物76の方法を用いて、３−フェノキシ安息香酸(3.47ｇ、16mmole)を対応 するイソシアネートに転化し、その後Ｎ−（１−エチルプロピル）ヒドロキシル アミン(2.5ｇ、24mmole)と反応させて白色プレート、m.p．110.6〜111.4 ℃とし て要求される産物 3.2ｇを供した。分析：計算値C₁₈H₂₂N₂O₃：％Ｃ，68.77；％ Ｈ，7.05；％Ｎ，8.91；観測値：％Ｃ，68.4；％Ｈ，6.67；％Ｎ，8.89。 化合物78 １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（４−ベンジルフェニル ）ウレア 化合物76の方法を用いて、４−ベンジル安息香酸(1.93ｇ、９mm ole)を対応するイソシアネートに転化した後、Ｎ−（１−エチルプロピル）ヒド ロキシルアミン(1.4ｇ、14mmole)と反応させて 1.9ｇの要求される化合物を灰色 がかった白色の結晶、m.p．132.5〜134.1 ℃として供した。分析：計算値C₁₉H₂₄ N₂O₂：％Ｃ，73.05；％Ｈ，7.74；％Ｎ，8.97；観測値：％Ｃ，72.82％Ｈ，7.82 ；％Ｎ，8.79。 化合物79 １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（４−ベンゾイルフェニ ル）ウレア 化合物76の方法を用いて、４−ベンゾイル安息香酸（1.47ｇ、6.5mmole）を対 応するイソシアネートに転化した後、Ｎ−（１−エチルプロピル）ヒドロキシル アミン(1.0ｇ、10mmole)と反応させて、白色結晶、m.p．156〜157 ℃として要求 される産物0.58ｇを供した。分析：計算値：C₁₉H₂₂N₂O₃：％Ｃ，69.92；％Ｈ，6 .79；％Ｎ，8.58；観測値：％Ｃ，69.7；％Ｈ，6.61；％Ｎ，8.64。 化合物80 １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（４−ベンジロキシフェ ニル）ウレア パートＡ メチル４−ヒドロキシベンゾエート(3.0ｇ、19.7mmol)、炭酸カリウム(2.8ｇ 、20.2mmole)及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（40mL）の混合物を２時間、70 ℃で撹拌した。ベンジルブロミド(2.38mL、20mmole)を加えてその反応を更に18 時間維持した。その混合物を周囲の温度に冷やして水(400mL)中に溶かした。そ の水性層を酢酸エチルで抽出した(３×100mL)。その組み合わされた有機画分を 硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過して濃縮し、白色粉体、m.p.96〜97℃とし て 4.5ｇのメチル４−ベンジロキシベンゾエートを供 した。 パートＢ メタノール(200mL)中の４−ベンジロキシベンゾエート(4.2ｇ、17.3mmole)及 び水酸化ナトリウム（２Ｎの15mL）の溶液を24時間、還流しながら加熱した。メ タノールを真空下で除去して水(200mL)を結果として生ずる残物に加えた。その 混合物を濃塩酸の滴下によりpH３に酸性化した。結果として生ずる沈殿をろ過に より単離し、冷水で洗浄して乾燥させ、白色粉体、m.p．186〜187 ℃として 3.1 ｇの４−ベンジロキシ安息香酸を供した。 パートＣ 化合物76の一般的方法を用いて、４−ベンゾイル安息香酸(2.0ｇ、8.8mmole) を対応するイソシアネートに転化した後、Ｎ−（１−エチルプロピル）ヒドロキ シルアミン(1.4ｇ、13.6mmole)と反応させて白色粉体、m.p．156〜157 ℃として 要求される産物 1.5ｇを供した。分析：計算値：C₁₉H₂₄N₂O₃：％Ｃ，69.49；％ Ｈ，7.37；％Ｎ，8.53；観測値：％Ｃ，69.52；％Ｈ，7.14；％Ｎ，8.44。 化合物81 １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−〔４−（シクロヘキシル メトキシ）フェニル〕ウレア パートＡ 化合物80パートＡの一般的方法を用いて、メチル４−ヒドロキシベンゾエート (3.0ｇ、19.7mmole)をシクロヘキシルメチルブロミド(2.8mL、20.1mmole)と反応 させて白色結晶性固体、m.p.62〜63℃としてメチル４−シクロヘキシルメチルメ トキシベンゾエート 3.1ｇを供した。 パートＢ 化合物80パートＢの一般的方法を用いてメチル４−シクロヘキシ ルメトキシベンゾエート(2.9ｇ、11.7mmole)を加水分解して白色粉体、m.p．209 〜210 ℃として 1.5ｇの４−（シクロヘキシルメトキシ）安息香酸を供した。 パートＣ 化合物76の一般的方法を用いて、４−（シクロヘキシルメトキシ）安息香酸(1 .0ｇ、4.3mmole)をイソシアネートに転化した後、Ｎ−（１−エチルプロピル） ヒドロキシルアミン（0.66ｇ、6.4mmole）と反応させて白色結晶性固体、m.p．1 32〜133.5 ℃として 0.7ｇの要求される産物を供した。分析：計算値：C₁₉H₃₀N₂ O₃：％Ｃ，68.23；％Ｈ，9.04；％Ｎ，8.38；観測値：％Ｃ，67.89；％Ｈ，9.03 ；％Ｎ，8.44。 化合物82 １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−〔４−（３−フェニルプ ロピロキシ）フェニル〕ウレア パートＡ 化合物80パートＡの一般的方法を用いて、メチル４−ヒドロキシベンゾエート (3.0ｇ、19.7mmole)を１−ブロモ−３−フェニルプロパン(3.1mL、20.4mmole)と 反応させて 4.8ｇのメチル４−（３−フェニルプロピロキシ）ベンゾエートを白 色結晶性固体、m.p.61.0〜61.5℃として供した。 パートＢ 化合物80パートＢの一般的方法を用いて、メチル４−（３−フェニルプロピロ キシ）ベンゾエート(4.5ｇ、16.7mmole)を加水分解して、白色粉体、m.p．165〜 166 として４−（３−フェニルプロピロキシ）安息香酸 4.1ｇを供した。 パートＣ 化合物76の一般的方法を用いて、４−（３−フェニルプロピロキ シ）安息香酸(2.0ｇ、7.8mmole)をイソシアネートに転化した後、Ｎ−（１−エ チルプロピル）ヒドロキシルアミン(1.2ｇ、11.6mmole)と反応させて白色結晶性 固体、m.p．135〜136 ℃として 0.8ｇの要求される産物を供した。分析：計算値 ：C₂₁H₂₈N₂O₃：％Ｃ，70.76；％Ｈ，7.92；％Ｎ，7.86；観測値：％Ｃ，70.76； ％Ｈ，7.96；％Ｎ，7.84。 化合物83 １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（ビフェニル−４−イル ）ウレア 化合物76の一般的方法を用いて、４−ビフェニルカルボン酸(1.3ｇ、6.5mmole )をイソシアネートに転化した後、Ｎ−（１−エチルプロピル）ヒドロキシルア ミン(1.0ｇ、10mmole)と反応させて0.54ｇの要求される産物を白色結晶性固体、 m.p．183〜184 ℃として供した。分析：計算値：C₁₈H₂₂N₂O₂：％Ｃ，72.46；％ Ｈ，7.43；％Ｎ，9.39；観測値：％Ｃ，72.38；％Ｈ，7.15；％Ｎ，9.26。 化合物84 １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（４′−オクチロキシビ フェニル−４−イル）ウレア 化合物76の一般的方法を用いて、４′−オクチロキシ−４−ビフェニルカルボ ン酸(3.26ｇ、10mmole)をイソシアネートに転化した後、Ｎ−（１−エチルプロ ピル）ヒドロキシルアミン(1.4ｇ、13.5mmole)と反応させて 2.0ｇの要求される 産物をうすい黄褐色の結晶性固体、m.p．151〜152.5 ℃として供した。分析：計 算値：C₂₆H₃₈N₂O₃：％Ｃ，73.20；％Ｈ，8.98；％Ｎ，6.57；観測値：％Ｃ，73. 19；％Ｈ，9.01；％Ｎ，6.50。 化合物85 １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（３−シク ロペンチロキシ−４−メトキシフェニル）ウレア パートＡ 炭酸カリウム（27.6ｇ、0.20mole）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（80mL） 中のシクロペンチルブロミド（26.4ｇ、0.18mole）及びイソバニリン（25.8ｇ、 0.17mole）の溶液に加えた。結果として生ずる懸濁液を１週間、周囲の温度で撹 拌した後、水(約500mL)で希釈してジエチルエーテルで抽出した(２×360mL)。そ の組み合わされた抽出液を水(５×150mL)、10％水酸化ナトリウム（３×50mL） 、そして水(２×100mL)で洗浄し、その後硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空 下で濃縮して粘性のある黄色油として27.5ｇの３−シクロペンチロキシ−４−メ トキシベンズアルデヒドを供した。 パートＢ 80％酢酸(155mL)中の３−シクロペンチロキシ−４−メトキシベンズアルデヒ ド（19.8ｇ、0.09mole）及びスルファミン酸（11.4ｇ、0.12mole）の懸濁液を水 中80％亜塩素酸ナトリウムの溶液（43mL）をゆっくり加えながら撹拌した。その 反応温度を氷浴で約20℃に維持した。結果として生ずる黄色混合物を 1.5時間、 20℃で撹拌し、水(160mL)で希釈した後、10分間、撹拌した。白色固体をろ過に より単離し、水で洗浄して60℃で真空オーブンで乾燥させて19.3ｇの３−シクロ ペンチロキシ−４−メトキシ安息香酸を供した。 パートＣ 化合物76の一般的方法を用いて、３−シクロペンチロキシ−４−メトキシ安息 香酸(2.36ｇ、10mmole)を対応するイソシアネートに転化した後、Ｎ−（１−エ チルプロピル）ヒドロキシルアミン(1.4ｇ、13.5mmole)と反応させて、白色針状 体、m.p．127.0〜128.0 ℃として 1.4ｇの要求される化合物を供した。分析：計 算値：C₁₈H₂₈N₂O₄：％Ｃ，64.26；％Ｈ，8.39；％Ｎ，8.33；観測値：％Ｃ，64 .21；％Ｈ，8.2；％Ｎ，8.23。 実施例１ ヒト白血球における５−リポキシゲナーゼ阻害 以下に記載のテスト方法は、ヒト白血球において５−リポキシゲナーゼ活性を 阻害する化合物の能力を測定する。 血液細胞調製物 完全なヒト血液を静脈穿刺によりEDTA内に収集する(完全な血液の60mL当り0.2 5Ｍの1.4mL)。赤血球を６％デキストラン／0.9％塩化ナトリウム溶液で、15mLデ キストラン溶液に対して25mLの完全な血液の比率で沈降させる。血液／デキスト ランの組合せを反転させることにより混合し、その赤血球を周囲温度で45分間、 沈降させる。血漿／デキストラン上清をその後10分間、3000rpmで周囲温度で遠 心して除去する。血漿／デキストラン上清を除去してその細胞を10mLの血漿／デ キストラン溶液中に懸濁する。その細胞上清に20mLの水を組み合わせ、1.5分間 混合した後、直ちに10mLの 3.6％塩化ナトリウムと組み合わせて混合し、10分間 、3000rpmで周囲温度で遠心する。そのペレットを40mLのトリス緩衝液(5.55mMデ キストロース、15.36mMトリスベース、136.9mM塩化ナトリウム、pH 7.3〜7.4)で 洗浄しその後10分間 3000rpmで遠心する。その後、そのペレットを１mM塩化カル シウムを含むトリス緩衝液内に再懸濁して約 1.0×10⁷細胞／mLを供する。 化合物調製物 化合物をジメチルスルホキシド内に溶かす。化合物を 100，33，11，3.7，1.2 及び0.14μＭの濃度においてテストする。各々の濃度を複数回テストする。 インキュベーション １mM塩化カルシウムを含むトリス緩衝液の15μＬ部を96ウエルマ イクロタイタープレートの各々のウエルに加える。薬剤溶液又はビヒクル（ジメ チルスルホキシド）の１μＬ部を各々のウエルに加えた後、細胞懸濁液の75μＬ 部を加える。そのプレートを静かに混合した後、10分間、周囲温度で放置する。 （DMSO中にイオノフォアを溶かした後、トリス緩衝液に１：80に希釈することに より調製された）30μＭ A23187 Calcium Ionophore の10μＬ部を、ブランクを 含むウエル（ブランクウエルはA23187の欠如下でのLTC₄産生のレベルを測定する ）を除いて各々のウエルに加える。そのプレートを静かに混合した後10分間、37 ℃でインキュベートする。 分離 インキュベーションの後、プレートを 1.5分間、2000rpmで遠心してその上清 を反応を止めるために可能な限り迅速に除去する。その上清をアッセイするまで −20℃に凍結する。 分析／計算 その上清を、製造元(Advanced Magnetics；Cambridge，MA)の説明に従って行 われるラジオイムノアッセイによりロイコトリエンの存在についてアッセイする 。５−リポキシゲナーゼ活性の阻害を次の等式に従い化合物の存在(LTC₄＋cpd) 及び欠損(LTC₄no cpd)において形成されたLTC₄の量の比率として計算する。 IC₅₀値（50％酵素阻害を形成する化合物の濃度）を阻害割合（％）対化合物濃度 対数のプロットの線形回帰分析により計算する。 本発明の方法の実施に役立ついくつかの化合物をテストした。結果を次の表11 に示す。 実施例２ 試験管内ヒト全血液ロイコトリエンＢ₄阻害 以下に記載されるテスト方法は、完全なヒト血液におけるロイコトリエンＢ₄ の産生を阻害する化合物の能力を測定する。 血液細胞調製物 完全なヒト血液をヘパリン 100ユニットを含む60ccシリンジ内に静脈穿刺によ り収集する。 化合物調製物 化合物をジメチルスルホキシドに溶かす。化合物を 100，33，11，3.7，1.2及 び0.41μＭの濃度においてテストする。各々の濃度を重複してテストする。 インキュベーション 化合物溶液のアリコート（１μＬ）を１mLポリエチレンチューブに加えた後、 ヘパリン添加した血液の 500μＬ部を加える。そのチューブを全体的に混合した 後、15分間、周囲温度でプレインキュベートする。ジメチルスルホキシド／トリ ス緩衝液中の１mM Calcium Ionophore A23187 の25μＬ部をそのチューブに加え る。そのチューブを全体的に混合した後、30分間、37℃でインキュベートする。 分離 そのチューブを10分間、2000rpmで遠心する。血漿の 100μＬ部をメタノール の 400μＬ部を含む１mLポリエチレンチューブに移す。そのチューブをボルテキ シングした後、−20℃で一晩凍結する。 分析／計算 そのチューブを10分間、遠心した後、メタノール上清の 100μＬ部を96ウエル プレートに移す。10μＬ部をこのプレートから96ウエルアッセイプレートに移す 。LTB₄標準曲線のメタノール希釈物をそのアッセイプレートに加える。ブランク メタノール／血漿上清の10μＬ部を各々の標準曲線ウエルに加える。アッセイプ レートを周囲温度で真空乾燥させる。ラジオイムノアッセイ緩衝液を加え、その プレートを５分間、浴−音波処理した後、製造元(Advanced Magnetics；Cambrid ge，MA)の説明に従ってアッセイする。LTB₄産生の阻害を、以下の等式に従って 、化合物の存在(LTB₄＋cpd)及び欠損(LTB₄no cpd)下において形成されたLTB₄の 量の比率として計算する。 IC₅₀値（LTB₄産生の50％阻害を形成する化合物の濃度）を阻害割合（％）対化合 物濃度対数プロットの線形回帰分析により計算する。 本発明の方法の実施に役立ついくつかの化合物をテストした。結果を以下の表 12（ここでIAは化合物がこの特定のテストにおいて不活性であることを示す）に 示す。 実施例３ 試験管内マウス腹膜マクロファージロイコトリエンＣ₄阻害 以下に記載されるテスト方法はマウス腹膜マクロファージにおけるロイコトリ エンＣ₄の産物を阻害する化合物の能力を測定する。 細胞調製物 マウス（雌、CD-1、体重25ｇ）を二酸化炭素にさらすことにより安楽死させる 。腹膜腔を腹部の皮膚をはぐことにより露出させる。培地（１％胎児ウシ血清、 100ユニット／mLのペニシリン、100μｇ／mLのストレプトマイシン、20ユニット ／mLのヘパリンを含み、グルタミンを含まないM199）の５mL部を各々のマウスの 露出した腹膜腔内に注入する。洗浄液を除去してプールし、約１×10⁶マクロフ ァージ／mLを作る。洗浄液の２mL部を24ウエル滅菌マルチディッシュの各々のウ エルに加え、マクロファージを５％二酸化炭素雰囲気下で37℃で２時間、プレー トに接着させる。培地を除去して各々のウエルを２mLのリン酸緩衝塩類溶液(PBS )で洗浄する。ヘパリンを含まないが５μCi／mLの３Ｈ−ミオイノシトールを含 む培地の１mL部を各々のウエルに加え、そのプレートを５％二酸化炭素雰囲気下 で37℃で一晩インキュベートする。その培地を除去してその細胞を PBSの２mLで ２回洗浄する。１mM塩化カルシウム、１mM塩化マグネシウム及び10mM塩化リチウ ムを含むPuck's塩類溶液製剤Ａの１mL部を各々のウエルに加える（Puck's製剤は リッター当り４ｇの塩化 カリウム、80ｇの塩化ナトリウム及び10ｇのグルコースを含む10×溶液として最 初に作られる。Puck's塩類溶液製剤Ａは、100mL当り10mLの10×Puck's製剤、0.4 7mLの 7.5％重炭酸ナトリウム及び２mLの１Ｍ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペ ラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸を用いて作られる。）。 化合物調製物 化合物をジメチルスルホキシドに溶かす。化合物を10，１及び 0.1μＭの濃度 においてテストする。各々の濃度を重複してテストする。 インキュベーション 化合物溶液又はビヒクル（DMSO）の１μＬ部を各々のウエルに加え、そのプレ ートを５％二酸化炭素雰囲気下で37℃で15分間インキュベートする。その後、ザ イモサンを加えて各々のウエルを最終濃度50μｇ／mLとする。そのプレートを５ ％二酸化炭素雰囲気下で37℃で１〜２時間、インキュベートする。 分離 インキュベーションの後、培地の 200μＬ部を12×75mmチューブに移す。その チューブを直ちにアッセイするか、又はそれらがアッセイされ得るまで保存する かのいずれかを行う。 分析／計算 培地を、製造元(Advanced Magnetics；Cambridge，MA)の説明に従って行われ るラジオイムノアッセイによりロイコトリエンＣ₄の存在についてアッセイする 。LTC₄産生の阻害を、以下の等式に従って化合物の存在(LTC₄＋cpd)及び欠損(LT C₄no cpd)下において形成されたLTC₄の量の比率として計算する。 IC₅₀値（LTC₄産生の50％阻害を形成する化合物の濃度）を阻害割合（％）対化合 物濃度対数プロットの線形回帰分析により計算する。本発明の方法の実施に役立 ついくつかの化合物をテストした。結果を以下の表13に示す。 実施例４ ラット生体外ロイコトリエンＢ₄阻害 以下に記載されるテスト方法は、採取され、攻撃された血液中でのロイコトリ エンＢ₄の産生を阻害するためにラットに経口的に投与された場合の化合物の能 力を測定する。 ラット（CD、雄、非絶食、250ｇ）を二酸化炭素で軽く麻酔して、完全な血液 の約0.75mLサンプルを心臓の穿刺により得る。そのサンプルを８〜10μＬの10,0 00ユニット／mLヘパリンを含む12×75mmポリプロピレンチューブ内に分注し、混 合した後、氷上に維持する。ラットを約１時間、回復させた後、５mL／Kg容量に おいてPEG400に溶かされた化合物を経口的に投与する。グループ当り５のラット を利用する。投与後２時間に、ラットを二酸化炭素で再び麻酔し、 心臓穿刺により再び血液サンプルを採る。 血液の重複の 200μＬ部を 1.0mLポリプロピレンチューブに加える。ジメチル スルホキシド／トリス緩衝液中の１mM A23187 Calcium Ionophore の10μＬ部を 各々のチューブに加える。そのチューブを静かにボルテキシングした後、30分間 、37℃の水浴内でインキュベートする。その後、チューブを10分間、4000rpmで 遠心する。血漿の50μＬ部を 200μＬのメタノールを含む 1.0mLチューブに移す 。そのチューブをボルテキシングした後、一晩、フリーザー内におく。 そのチューブをフリーザーから除いた後、10分間 4000rpmで遠心する。メタノ ール／血漿上清の20μＬ部、及びLTB₄標準曲線の10μＬメタノール希釈液を96ウ エルｖ底マイクロタイタープレートに移す。そのプレートを40℃で真空乾燥する 。LTB₄ラジオイムノアッセイ緩衝液の40μＬ部を各々のウエルに加える。そのプ レートを５分間、浴で音波処理した後、製造元(Advanced Magnetics；Cambridge ，MA)の説明に従ってアッセイする。以下の等式に従って、投与後サンプル中のL TB₄のレベルを投与前サンプル中のレベルと比較することにより阻害割合（％） 値を得る。 本発明の方法の実施に役立ついくつかの化合物をテストした。その結果を以下 の表14に示す。 実施例５ イヌ生体外ロイコトリエンＢ₄阻害 以下に記載されるテスト方法は、選択された時間点において採取され、攻撃さ れた血液中でのロイコトリエンＢ₄(LTB₄)の産生を阻害するためにイヌに経口的 に投与された場合の化合物の能力を測定する。 ビーグル犬（雄及び雌；約10Kg）でテストを行う。始める前に、ビーグルの首 領域を頸静脈へのアクセスを容易にするために毛をそる。その頸静脈から３〜４ mLの血液のサンプルをヘパリン添加されたバキュテイナー（vacutainer）内に採 取する。その後イヌに、その胃に達するのに十分に長いチューブを用いて投与す る。その化合物を、その適切な投与量が約５mLで投与され得るような濃度でPEG4 00に溶かす。化合物を与えた後直ちに５mLのビヒクルを用いて流して投与チュー ブを洗浄する。投与後の選択された時間点において３〜４mLの血液のサンプルを 採取する。 採取された血液サンプルを可能な限り攻撃する。血液の 0.5mL部を３チューブ （１mLマイクロタイターチューブ）に分注する。ジメチルスルホキシド中25mMの カルシウム・イオノホアの１μＬ部を２のチューブに加える。ジメチルスルホキ シドの１μＬ部を第３のチューブに加える。それらのチューブを軽く混合した後 、30分間、37℃水浴内におく。それらのチューブを３分間、11,000rpmで遠心し て、その血漿上清を透明なチューブに移す。この血漿の50μＬ部を 200μＬのメ タノールを含む１mLマイクロタイターチューブに加える。これらのチューブを少 くとも１時間、−20℃でフリーザー内においた後、10分間、2000rpmで遠心する 。そのメタノール上清の10μＬ部を周囲温度で真空下で乾燥させ、その後LTB₄緩 衝液中に再構成する。サンプル中のLTB₄の量を、製造元(Advanced Magnetics； Cambridge，MA)の説明に従って行われるラジオイムノアッセイにより決定する。 阻害割合（％）を、以下の等式に従って、投与後サンプル中のLTB₄のレベルを投 与前サンプル中のレベルと比較することにより得る。 本発明の方法の実施に役立ついくつかの化合物をテストした。その結果を表15 （ここで、各々の記載事項は１のイヌからの結果を示す）に示す。負の数はLTB₄ 産生の刺激を示す。全ての化合物を５mg／Kgの投与量でテストした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/17 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/17 ＡＣＪ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＵ ＡＤＵ 31/215 ＡＢＧ 31/215 ＡＢＧ 31/255 ＡＢＥ 31/255 ＡＢＥ Ｃ０７Ｃ 275/28 Ｃ０７Ｃ 275/28 317/42 317/42 323/43 323/43 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 メリル，ブライヨン エー. アメリカ合衆国，ミネソタ 55133−3427, セント ポール，ポスト オフィス ボッ クス 33427 （番地なし) (72)発明者 ワイトマン，ポール ディー. アメリカ合衆国，ミネソタ 55133−3427, セント ポール，ポスト オフィス ボッ クス 33427 （番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．動物におけるロイコトリエン生合成を阻害し、及び該阻害に反応する状態 を動物において治療する方法であって、式： 〔式中、ｎは０，１，２又は３であり、 Ｒは、水素；５〜10炭素原子を含む環式アルキル；１〜14炭素原子を含む直鎖 もしくは分枝鎖のアルキル、並びに１〜12炭素原子を含む置換された直鎖もしく は分枝鎖のアルキル（ここで、その置換基は、そのアルコキシ基が１〜４炭素原 子を含むアルコキシカルボニル、そのアルコキシ成分が１〜６炭素原子を含み、 そのアルキル成分が１〜６原子を含むアルコキシアルキルである）からなる群か ら選択され、 各々のＲ′は、ハロゲン；ニトロ；１〜５炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖 のアルキル；１〜４炭素原子を含むアルコキシ；アルコキシ基が１〜８炭素原子 を含むアルコキシフェニル；１〜４炭素原子を含むアルキルチオ；１〜４炭素原 子を含むアルキルスルホノキシ；１〜４炭素原子を含むアルキルスルフィニル； １〜４炭素原子を含むアルキルスルホニル；ベンゾイル；ベンジル；シクロヘキ シルメトキシ；シクロペンチロキシ；フェノキシ；フェニル；アルキル基が１〜 ４炭素原子を含むフェニルアルキロキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメ チルチオ；並びにトリフルオロメチルスルホノキシからなる群から独立して選択 され、 Ｒ″は、水素及び１〜12炭素原子を含む直鎖アルキルからなる群 から選択され、そして Ｍは、水素、医薬として許容されるカチオン、及び医薬として許容される代謝 的に切断可能な基からなる群から選択される。但しＲ，Ｒ′、及びＲ″は全てが 水素ではない。〕 の化合物を、ロイコトリエン生合成を阻害するのに効果的な量において前記動 物に投与することを含むことを特徴とする方法。 ２．Ｒが、１〜６炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、及び５〜８ 炭素原子のシクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ′が、ハロゲン、ニトロ 、１〜４炭素原子を含む直鎖アルキル、１〜４原子を含むアルキルチオ、及びフ ェノキシからなる群から選択され、ｎが０，１、又は２であり、そしてＲ′がそ のフェニル環上のパラ又はメタ位に位置することを特徴とする請求項１に記載の 方法。 ３．Ｍが水素であることを特徴とする請求項１に記載の方法。 ４．Ｒ″が水素であることを特徴とする請求項１に記載の方法。 ５．前記化合物が、 １−ヒドロキシ−１−メチル−３−〔３−（トリフルオロメチルスルホノキシ） フェニル〕ウレア １−ヒドロキシ−１−メチル−３−〔３−（メチルチオ）フェニル〕ウレア １−ヒドロキシ−１−メチル−３−〔３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル 〕ウレア １−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）−１−メチルウレア ３−（３−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−１−メチルウレア １−ヒドロキシ−１−メチル−３−（３−メチルフェニル）ウレア ３−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−メチルウレ ア １−ヒドロキシ−１−メチル−３−（３−ニトロフェニル）ウレア １−ヒドロキシ−１−メチル−３−フェニルウレア ３−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−メチルウレア ３−（４−ブチルフェニル）−１−ヒドロキシ−１−メチルウレア １−ヒドロキシ−１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）ウレア １−ヒドロキシ−１−メチル−３−（４−フェノキシフェニル）ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−〔３−（メチルチオ）フェニ ル〕ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−フェニルウレア ３−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）ウ レア ３−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）ウレ ア ３−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）ウ レア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−（３−メチルフェニル）ウレ ア １−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）−１−（１−メチルエチル）ウ レア １−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（１−メチルエチル）ウ レア ３−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）ウレ ア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−（２−メチルフ ェニル）ウレア ３−（２，６−ジメチルフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル ）ウレア ３−（４−ブチルフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）ウレ ア ３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチ ル）ウレア １−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−１−（１−メチルエチル）ウ レア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−（４−ニトロフェニル）ウレ ア １−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−〔４−（メチルチオ）フェニル〕ウ レア １−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−〔３−（メチルチオ）フェニル〕ウ レア １−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）ウレア １−ヒドロキシ−３−〔３−（メチルチオ）フェニル〕ウレア １−シクロオクチル−１−ヒドロキシ−３−フェニルウレア １−シクロオクチル−１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）ウレア １−シクロオクチル−１−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）ウレア １−（１−エチルプロピル）−１−ヒドロキシ−３−〔４−（メチルチオ）フェ ニル〕ウレア １−（１−エチルプロピル）−１−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）ウ レア ３−（４−ブロモフェニル）−１−（１−エチルプロピル）−１− ヒドロキシウレア １−エチル−１−ヒドロキシ−３−フェニルウレア １−ヒドロキシ−１−（３−メチルブチル）−３−フェニルウレア １−（２−エトキシエチル）−１−ヒドロキシ−３−フェニルウレア １−シクロペンチル−１−ヒドロキシ−３−フェニルウレア １−（２−エチルヘキシル）−１−ヒドロキシ−３−フェニルウレア １−（３，３−ジメチルブチル）−１−ヒドロキシ−３−フェニルウレア １−ヒドロキシ−３−フェニル−１−（３，５，５−トリメチルヘキシル）ウレ ア ６−（１−ヒドロキシ−３−フェニルウレイド）−１−ヘキサン酸エチルエステ ル １−シクロヘプチル−１−ヒドロキシ−３−フェニルウレア １−ヒドロキシ−１−オクチル−３−フェニルウレア １−ドデシル−１−ヒドロキシ−３−フェニルウレア １−ヒドロキシ−１−（２−メチルプロピル）−３−フェニルウレア １−ヒドロキシ−３−フェニル−１−プロピルウレア １−ヒドロキシ−１−ペンチル−３−フェニルウレア ３−（４−ブチルフェニル）−１−ヒドロキシ−１−ペンチルウレア １−ヒドロキシ−１−（２−メチルプロピル）−３−〔３−（メチルチオ）フェ ニル〕ウレア １−ヒドロキシ−１−メチル−３−〔３−（メチルスルホニル）フェニル〕ウレ ア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−〔３−（メチルスルホニル） フェニル〕ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−〔３−（メチルスルフィニル ）フェニル〕ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−〔４−（メチルスルホニル） フェニル〕ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−〔４−（メチルスルフィニル ）フェニル〕ウレア １−ヒドロキシ−１−メチル−３−〔４−（メチルスルフィニル）フェニル〕ウ レア １−ヒドロキシ−１−メチル−３−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕ウレ ア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−（３，４，５−トリメトキシ フェニル）ウレア及び １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−（２，４，５−トリメチルフ ェニル）ウレア からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。 ６．前記化合物が、 １−ヒドロキシ−１−（１−メチルブチル）−３−フェニルウレア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルプロピル）−３−フェニルウレア １−ヒドロキシ−１−（１−プロピルブチル）−３−フェニルウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルブチル）−３−フェニルウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（４−フェノキシフェニル ）ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（３，５−ビス（トリフル オロメチル）フェニル）ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−メチル−３−フェニルウレ ア １−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−３−フェニルウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（２−フェノキシフェニル ）ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（３−フェノキシフェニル ）ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（４−ベンジルフェニル） ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（４−ベンゾイルフェニル ）ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（４−ベンジロキシフェニ ル）ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−〔４−（シクロヘキシルメ トキシ）フェニル〕ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−〔４−（３−フェニルプロ ピロキシ）フェニル〕ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（ビフェニル−４−イル） ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（３−シクロペンチロキシ −４−メトキシフェニル）ウレア及び １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（４′−オクチロキシビフ ェニル−４−イル）ウレア からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。 ７．前記化合物が、 １−ヒドロキシ−１−メチル−３−〔４−（メチルチオ）フェニル〕ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−〔４−（メチルチオ）フェニ ル〕ウレア １−（１−エチルプロピル）−１−ヒドロキシ−３−フェニルウレア １−（１−エチルプロピル）−１−ヒドロキシ−３−（４−メチルチオ）フェニ ルウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（４−フェノキシフェニル ）ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（２−フェノキシフェニル ）ウレア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−（４−ブチルフェニル）ウレ ア １−ヒドロキシ−１−（１−メチルプロピル）−３−フェニルウレア １−ヒドロキシ−１−（１−エチルプロピル）−３−（３−フェノキシフェニル ）ウレア及び １−ヒドロキシ−１−メチル−３−（４−フェノキシフェニル）ウレア からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。 ８．前記ロイコトリエン生合成阻害に反応する状態が、関節炎、慢性関節リウ マチ、変形性関節症、アレルギー性鼻炎、乾癬、皮膚炎、虚血誘導性心筋障害、 再灌流障害、痛風、ぜん息、成人性呼吸困難症候群、アテローム性動脈硬化症、 炎症性の腸の病気、発作、 乾癬、脊髄障害、及び外傷性の脳障害からなる群から選択されることを特徴とす る請求項１に記載の方法。 ９．前記ロイコトリエン生合成阻害に反応する状態が、炎症性の病気であるこ とを特徴とする請求項１に記載の方法。 10．ロイコトリエン生合成の阻害に反応する状態を治療するための医薬組成物 であって、 （ｉ）医薬として許容されるビヒクルと、 （ii）式： 〔式中、ｎは０，１，２又は３であり、 Ｒは、水素；５〜10炭素原子を含む環式アルキル；１〜14炭素原子を含む直鎖 もしくは分枝鎖のアルキル、並びに１〜12炭素原子を含む置換された直鎖もしく は分枝鎖のアルキル（ここで、その置換基は、そのアルコキシ基が１〜４炭素原 子を含むアルコキシカルボニル、そのアルコキシ成分が１〜６炭素原子を含み、 そのアルキル成分が１〜６原子を含むアルコキシアルキルである）からなる群か ら選択され、 各々のＲ′は、ハロゲン；ニトロ；１〜５炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖 のアルキル；１〜４炭素原子を含むアルコキシ；アルコキシ基が１〜８炭素原子 を含むアルコキシフェニル；１〜４炭素原子を含むアルキルチオ；１〜４炭素原 子を含むアルキルスルホノキシ；１〜４炭素原子を含むアルキルスルフィニル； １〜４炭素原子を含むアルキルスルホニル；ベンゾイル；ベンジル；シクロヘキ シルメトキシ；シクロペンチロキシ；フェノキシ；フェニル；アル キル基が１〜４炭素原子を含むフェニルアルキロキシ；トリフルオロメチル；ト リフルオロメチルチオ；並びにトリフルオロメチルスルホノキシからなる群から 独立して選択され、 Ｒ″は、水素及び１〜12炭素原子を含む直鎖アルキルからなる群から選択され 、そして Ｍは、水素、医薬として許容されるカチオン、及び医薬として許容される代謝 的に切断可能な基からなる群から選択される。但しＲ，Ｒ′、及びＲ″は全てが 水素ではない。〕 の化合物と、 を含むことを特徴とする医薬組成物。