HUT76830A

HUT76830A - Process for preparing pharmaceutical compns. inhibiting of leukotriene biosynthesis, contg. urea derivatives

Info

Publication number: HUT76830A
Application number: HU9700338A
Authority: HU
Inventors: Stephen L Crooks; Bryon A Merrill; Paul D Wightman
Original assignee: Minnesota Mining & Mfg
Priority date: 1994-08-04
Filing date: 1995-07-14
Publication date: 1997-11-28
Also published as: IL114646A; FI970452A; CZ31297A3; DE69528984D1; EP0777471A1; AU685980B2; IL114646A0; AU3091795A; NO970477D0; ES2185708T3; EP0777471B1; NO970477L; PT777471E; ATE228359T1; PL180668B1; BR9508521A; MX9700860A; SK11097A3; DE69528984T2; WO1996003983A1

Description

A találmány tárgya módszerek a leukotriének bioszintézisének gátlására; eljárások a leukotriénnel közvetített (médiáit) betegségek kezelésére; valamint a leukotrién bioszintézisének gátlására alkalmazható gyógyászati készítmények.

Az arachidonsav - a sejtmembránokban található foszfolipidek egyik komponense - enzimes átalakulások során át biológiailag hatásos metabolitokká, közöttük leukotriénekké metabolizálódik. A leukotriének nagyon hatásos anyagok, és számos biológiai hatást fejtenek ki már akkor is, ha mindössze nanomoláris vagy pikomoláris koncentrációtartományban vannak jelen. Szerepet játszanak különböző kóros állapotok kialakulásában.

Λ így például a leukotrién C₄ és a leukotrién D₄ erős összehúzó hatást fejtenek ki az emberi légutak simaizomzatára. Ezeknek az anyagoknak önkéntes, nem-asztmás egyéneken végzett adagolása a bronchusok (hörgők) szűkületét idézi elő. A leukotrién B₄ a gyulladásos sejtek - például polimorf magvú leukociták - hatékony kemotaktikus faktora. Azt találták, hogy a leukotrién B₄ reumás, ízületi gyulladásos betegek ízületi hártya (szinoviális) folyadékában és pszoriázisos károsodásokban is megjelenik. A leukotriének továbbá fontos közvetítőkként (mediátorokként) szerepet játszanak a következő betegségekben (kóros állapotokban): allergiás ormyálkahártyagyulladás, felnőttek légzési nehézségeinek tünetcsoportja, gyulladásos bélmegbetegedés, iszkémiával előidézett szívizomkárosodás, reperfuziós károsodás, köszvény, asztma, pszoriázis, agyi érszűkület, gerincvelőkárosodás és traumás agysérülés.

A találmány lehetővé teszi módszer kialakítását leukotrién bioszintézisének a gátlására egy állatban, valamint ilyen gátlásra reagáló (gátlással szemben válaszképes) kóros állapot kezelésére egy állaton. E kezelési eljárás abban áll, hogy az állatnak egy (I) általános képletű vegyület leukotrién• · · · > -3 -bioszintézis gátlása szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk, ahol az (I) általános képletben n értéke 0, 1, 2 vagy 3;

R jelentése hidrogénatom; 5-10 szénatomos, gyűrűs alkilcsoport; 1-14 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, vagy 1-6 szénatomos alkoxirészt és 1-6 szénatomos alkilrészt tartalmazó alkoxi-alkil-csoport;

mindegyik R’ jelentése egymástól függetlenül h'alogénatom; nitrocsoport; 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; 1-8 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó alkoxi-fenil-csoport; 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport; 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport; 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport; 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; benzoil-, benzilcsoport; ciklohexil-metoxi-, ciklopentil-oxi-, fenoxi-, fenil-, fenil-alkil-oxi-csoport, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos; valamint trifluor-metil-, trifluor-metil-tio- vagy trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoport;

R” jelentése hidrogénatom; vagy 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; és

M jelentése hidrogénatom; gyógyászati szempontból elfogadható kation; valamint gyógyászati szempontból elfogadható, metabolikus úton lehasítható csoport, azzal a megkötéssel, hogy R, R’ és R” egyidejűleg hidrogénatomot nem jelenthet.

A találmány továbbá gyógyászati készítményt szolgáltat olyan állat kezelésére, amelynek állapota a leukotrién-bioszintézis gátlásával végzett kezelésre válaszképes (reagál). Ez a gyógyászati készítmény (i) egy • · gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagból; és (ii) egy (I) általános képletű vegyület - ahol az (I) általános képletben n, R, R’, R” és M jelentése a fenti - leukotrién-bioszintézis gátlása szempontjából hatásos mennyiségből áll.

A találmány révén lehetővé válik továbbá az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a leukotrién-bioszintézist gátló gyógyászati készítmények gyártásában.

Az alábbiakban a találmányt részletesebben ismertetjük.

A találmány szerinti eljárásban egy (I) általános képletű vegyületet adagolunk.

Az R szubsztituens jelentése a fentiekben meghatározott. Előnyös R szubsztituensek például az 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok és az 5-8 szénatomos cikloalkilcsoportok. Ha R jelentése a fentebb meghatározott alkilcsoport, akkor előnyös jelentése például metil-, 1-metil-etil-, 1-etil-propil-vagy 1-metil-propil-csoport.

Előnyös R’ szubsztituensek például a halogénatom; nitrocsoport; 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport; valamint fenoxicsoport. Ha R’ a fentebb meghatározott alkil-tio-csoport, akkor előnyös jelentése metil-tio-csoport.

Előnyös R” szubsztituens például a hidrogénatom és a metilcsoport.

Az (I) általános képletben n értéke 0, 1, 2 vagy 3, előnyösen 0 vagy 1. Ha n értéke 1, akkor R’ orto-, méta- vagy para-helyzetben lehet, előnyösen a fenilgyűrű para-helyzetében kapcsolódik.

Az M szubsztituens jelentése például hidrogénatom; gyógyászati szempontból elfogadható kation vagy gyógyászati szempontból elfogadható, metabolikus úton lehasítható csoport.

A „gyógyászati szempontból elfogadható kation” kifejezés olyan nemtoxikus, a szakterületen jártas egyén számára jól ismert kationokra vonatko* -5zik, amilyenek például (azonban korlátozás szándéka nélkül): az alkálifémek és alkálifoldfémek, például a nátrium, lítium, kálium, magnézium és alumínium kationja; továbbá nemtoxikus ammónium-, kvatemer ammónium- és amin kationok, amelyek az (I) általános képletű vegyületek (ahol M jelentése hidrogénatom) N-hidroxil-csoportjával végbemenő sóképzésre elegendő bazicitású nitrogénes bázisokból származnak.

A „metabolikus úton lehasítható csoport” kifejezés olyan szerkezeti egységre vonatkozik, amely a csportot hordozó vegyületről in vivő körülmények között könnyen lehasad. E hasadás után a vegyület farmakológiailag hatékony marad, vagy hatásossá válik. A nietabolikus úton lehasadó csoportok általában olyan - a szakterületen jártas egyén számára jól ismert vegyületekből származnak, amelyek az (I) általános képletű vegyületek N-hidroxil-csoportjával szemben (ahol M jelentése hidrogénatom) reakcióképesek. Ilyen csoportok például (azonban e csoportokra korlátozás nélkül): az alkanoilcsoport (így az acetil-, propionil- és ehhez hasonló csoportok); a szubsztituálatlan és szubsztituált aroilcsoportok (így a benzoil- és szubsztituált benzoilcsoport); alkoxi-karbonil-csoport (például az etoxi-karbonil-csoport); dikarbonsavakkal (például borostyánkősawal) képezett monoészterek és ezekhez hasonló vegyületek. A metabolikus úton lehasítható csoportokat hordozó vegyületek gyógyszer-előanyagokként („prodrugokként”) hatnak, és biológiai hasznosulásuk (,,bioavailability”-jük) az eredeti hatóanyagnál kedvezőbb lehet.

M előnyösen hidrogénatomot jelent.

A találmány szerinti módszer megvalósításában előnyösen alkalmazható vegyületek például:

l-hidroxi-l-metil-3-[3-(trifhior-metil-szulfonil-oxi)-fenil]-karbamid;

-hidroxi-1 -metil-3-[3-(metil-tio)-fenil]-karbamid;

-hidroxi-1 -metil-3-[3-(trifluor-metil-tio)-fenil]-karbamid;

-61 -hidroxi-3-(3-metoxi-fenil)-1 -metil-karbamid;

3-(3-bróm-fenil)-l -hidroxi-1 -metil-karbamid;

-hidroxi-1 -metil-3-(3 -metil-fenil)-karbamid;

3-(3-fluor-fenil)-l -hidroxi-1 -metil-karbamid;

-hidroxi-1 -metil-3-(3-nitro-fenil)-karbamid;

-hidroxi-1 -metil-3-fenil-karbamid;

3-(4-fluor-fenil)-1 -hidroxi-1 -metil-karbamid; 3-(4-butil-fenil)-1 -hidroxi-1 -metil-karbamid;

-hidroxi-1 -metil-3-(4-nitro-fenil)-karbamid;

-hidroxi-1 -metil-3-(4-fenoxi-fenil)-karbamid;

-hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-3-[3-(metil-tio)-fenil]-karbamid; 1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-3-fenil-karbamid; 3-(4-fluor-fenil)-1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-karbamid; 3-(4-bróm-fenil)-1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-karbamid; 3-(2-fluor-fenil)-1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-karbamid;

-hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-3-(3 -metil-fenil)-karbamid;

-hidroxi-3-(3-metoxi-fenil)-1 -(1 -metil-etil)-karbamid;

-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-1 -(1 -metil-etil)-karbamid; 3-(2-klór-fenil)-1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-karbamid;

-hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-3 -(2-metil-fenil)-karbamid; 3-(2,6-dimetil-fenil)-1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-karbamid; 3-(4-butil-fenil)-1 -hidroxi-( 1 -metil-etil)-karbamid; 3-(2,5-dimetoxi-fenil)-l -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-karbamid; 1 -hidroxi-3-(2-metoxi-fenil)-1 -(1 -metil-etil)-karbamid;

-hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-3-(4-nitro-fenil)-karbamid;

-ciklohexil-1 -hidroxi-3-[4-(metil-tio)-fenil]-karbamid;

-ciklohexil-1 -hidroxi-3-[3-(metil-tio)-fenil]-karbamid; l-hidroxi-3-(3-metoxi-fenil)-karbamid;

-Ί l-hidroxi-3-[3-(metil-tio)-fenil]-karbamid;

-ciklooktil-1 -hidroxi-3-fenil-karbamid;

-ciklooktil-1 -hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-karbamid;

-ciklooktil-1 -hidroxi-3-(4-nitro-fenil)-karbamid;

-(1 -etil-propil)-1 -hidroxi-3-[4-(metil-tio)-fenil]-karbamid;

-(1 -etil-propil)-1 -hidroxi-3-(4-nitro-fenil)-karbamid; 3-(4-bróm-fenil)-l -(1 -etil-propil)-1 -hidroxi-karbamid;

-etil-1 -hidroxi-3-fenil-karbamid;

-hidroxi-1 -(3-metil-butil)-3-fenil-karbamid;

-(2-etoxi-etil)-1 -hidroxi-3-fenil-karbamid;

-ciklopentil-1 -hidroxi-3-fenil-karbamid;

-(2-etil-hexil)-1 -hidroxi-3-fenil-karbamid;

-(3,3-dimetil-butil)-1 -hidroxi-3-fenil-karbamid;

-hidroxi-3-fenil-1 -(3,5,5-trimetil-hexil)-karbamid;

6-( 1 -hidroxi-3-fenil-ureido)-1 -hexánsav-etil-észter;

-cikloheptil-1 -hidroxi-3-fenil-karbamid;

-hidroxi-1 -oktil-3-fenil-karbamid;

-dodecil-1 -hidroxi-3-fenil-karbamid;

-hidroxi-1 -(2-metil-propil)-3-fenil-karbamid;

-hidroxi-3-fenil-1 -propil-karbamid;

-hidroxi-1 -pentil-3-fenil-karbamid;

3-(4-butil-fenil)-l -hidroxi-1 -pentil-karbamid;

-hidroxi-1 -(2-metil-propil)-3-[3-(metil-tio)-fenil]-karbamid;

-hidroxi-1 -metil-3-[3-(metil-szulfonil)-fenil]-karbamid;

-hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-3-[3-(metil-szulfonil)-fenil]-karbamid; 1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-3-[3-(metil-szulfinil)-fenil]-karbamid; 1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-karbamid; 1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-3-[4-(metil-szulfmil)-fenil]-karbamid;

• ·· · * -8l-hidroxi-l-metil-3-[4-(metil-szulfmil)-feml]-karbamid;

-hidroxi-1 -metil-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-karbamid;

-hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-karbamid;

-hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-3-(2,4,5-trimetil-fenil)-karbamid;

-hidroxi-1 -(1 -metil-butil)-3-fenil-karbamid;

-hidroxi-1 -(1 -metil-propil)-3-fenil-karbamid;

-hidroxi-1 -(1 -propil-butil)-3-fenil-karbamid;

-hidroxi-1 -(1 -etil-butil)-3-fenil-karbamid;

-hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-(4-fenoxi-fenil)-karbamid;

-hidroxi-1 -(1 -e til-pr op il)-3 - [3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil] -karbamid;

-hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-metil-3-fenil-karbamid;

-hidroxi-1,3-dimetil-3-fenil-karbamid;

-hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3 -(2-fenoxi-fenil)-karbamid;

-hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-(3-fenoxi-fenil)-karbamid;

-hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-(4-benzil-fenil)-karbamid;

-hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-(4-benzoil-fenil)-karbamid;

-hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-(4-benzil-oxi-fenil)-karbamid;

-hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-[4-(ciklohexil-metoxi)-fenil]-karbamid;

-hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-[4-(3-fenil-propil-oxi)-fenil]-karbamid;

-hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-(bifenil-4-il)-karbamid;

-hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-feml)-karbamid; és 1 -hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3 -(4 ’-oktil-oxi-bifenil-4-il)-karbamid.

A legelőnyösebb vegyületek: 1-hidroxi-l-metil-3-[4-(metil-tio)-fenil]-karbamid, 1-hidroxi-l-(l-metil-etil)-3-[4-(metil-tio)-fenil]-karbamid, 1-(1-etil-propil)-1 -hidroxi-3 -(4-metil-tio)-fenil-karbamid, 1 -(1 -etil-propil)-1 -hidroxi-3-fenil-karbamid, 1 -hidroxi-1 -metil-3-(4-fenoxi-fenil)-karbamid, 1 -hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-(4-fenoxi-fenil)-karbamid, 1 -hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-(2-fenoxi-fenil)-karbamid, 1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-3-(4-butil• · ···

-9-fenil)-karbamid, 1-hidroxi-1-(l-metil-propil)-3-fenil-karbamid, valamint 1-hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-(3-fenoxi-fenil)-karbamid.

A találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósításában alkalmazható vegyületek az alább ismertetett reakcióutakon vagy azok módosításaival állíthatók elő, amelyek a szakterületen jártas egyének számára könnyen érthetők. A megfelelő reakcióutat az R, R’, illetve R” szubsztituens adott jelentésének, egyes kiinduló anyagok kereskedelmi beszerezhetőségének és ehhez hasonló tényezőknek a figyelembe vételével választhatjuk meg.

A találmány szerinti módszer gyakorlati megvalósításában alkalmazható egyes vegyületek az A) reakcióvázlat szerint állíthatók elő, ahol n, R és R’ jelentése a fentiekben meghatározott.

Az A) reakcióvázlat szerint egy (Π) általános képletű hidroxil-amint (ΙΠ) általános képletű aril-izocianáttal reagáltatva egy (IV) általános képletű hidroxi-karbamidhoz jutunk [A (IV) általános képlet az (I) általános képletnek az altípusa.] Számos (Π) általános képletű hidroxil-amin kereskedelmi forgalomból beszerezhető; mások a szokásos módszerekkel könynyen előállíthatók, például úgy, hogy egy megfelelő ketont az oximjává alakítunk, és ez utóbbit a kívánt hidroxil-aminná redukáljuk. Számos (ΙΠ) általános képletű izocianát szintén kereskedelmi forgalomban van; mások a szokásos módszerek alkalmazásával - például Curtius-átrendeződéssel, Hofmaim-átrendeződéssel, Schmidt-reakció útján vagy valamilyen anilin és foszgén reakciójával - készíthetők. Az A) reakcióvázlaton feltüntetett reakció úgy hatjható végre, hogy a hidroxil-amin és alkalmas oldószer (például aprotikus oldószer, így dietil-éter vagy tetrahidrofurán) oldatához az izocianátot szobahőmérsékleten, cseppenként adagoljuk. Ha a hidroxil-amin-vegyület valamilyen sóját (például hidrokloridját) használjuk, akkor azt a szokásos úton (például egy ekvivalens bázis és megfelelő oldószer hozzáadd• ·

-10sával) a szabad bázisformává alakítjuk az izocianáttal végbemenő reakció előtt.

Egyes (I) általános képletű vegyületek a B) reakcióvázlat szerint is előállíthatok, ahol n, R és R’ jelentése a fentiekben meghatározott. A B) reakcióút azonban általában nem alkalmas olyan vegyületek előállítására, ahol R’ jelentése erősen elektronszívó csoport (például nitrocsoport).

A B) reakcióvázlat szerinti (1) lépésben az A) reakcióvázlaton feltüntetett módon O-benzil-hidroxil-amin-hidrokloridot egy (ΠΙ) általános képletű izocianáttal reagáltatva (V) általános képletű 1-(benzil-oxi)-3-fenil-karbamidot kapunk. A (2) lépésben az (V) általános képletű vegyületet a szokásos körülmények között alkilezzük, például úgy, hogy RBr általános képletű vegyülettel megfelelő, poláris aprotikus oldószerben (például N,N-dimetil-formamidban) valamilyen bázis, így nátrium-hidrid jelenlétében reagáltatjuk, s így (VI) általános képletű benzil-oxi-karbamid-származékhoz jutunk. A reakcióelegy szükséges vagy kívánt esetben melegíthető. A

B) reakcióvázlat (3) lépésében a (VI) általános képletű benzil-oxi-karbamidot a szokásos módon (például hidrogenolízissel) debenzilezve (IV) általános képletű hidroxi-karbamidot kapunk.

Egyes (I) általános képletű vegyületek a C) reakcióvázlatban feltüntetett módon is előállíthatok, ahol n, R és R’ jelentése a fentiekben meghatározott.

A C) reakcióvázlaton feltüntetett reakcióút (1) lépésében O-benzil-hidroxil-amin hidrokloridot di(t-butil)-dikarbonáttal reagáltatva (t-butil)-N-(benzil-oxi)-karbamátot állítunk elő. A (2) lépésben ez utóbbi vegyületet a szokásos körülmények között alkilezzük, például úgy, hogy RBr általános képletű vegyülettel reagáltatjuk valamilyen bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében, megfelelő poláris, aprotikus oldószerben (például N,N-dimetil-

-11 -formamidban). Az alkilezés után (VII) általános képletű karbamáthoz jutunk. Szükséges vagy kívánt esetben a reakcióelegyet melegíthetjük.

A C) reakcióvázlat (3) lépésében a (VII) általános képletű karbamát védőcsoportját megfelelő oldószerben (például diklór-metánban) trifluor-ecetsawal kezelve eltávolítjuk, s így (VIII) általános képletű O-benzil-hidroxil-amint kapunk. A (4) lépésben ezt a (VIH) általános képletű vegyületet az A) reakcióvázlatban feltüntetett módon (ΠΙ) általános képletű izocianáttal reagáltatva jutunk egy (VI) általános képletű benzil-oxi-karbamid-származékhoz, amelyet az (5) lépésben a szokásos módon (például hidrogenolízissel) debenzilezve kapjuk a (IV) általános képletű hidroxi-karbamid-származékot.

Egyes (I) általános képletű vegyületek továbbá a D) reakcióvázlaton feltüntetett módon is előállíthatók, ahol n, R, R’ és R” jelentése a fentebb meghatározott (azonban azzal a megkötéssel, hogy R” jelentése nem lehet hidrogénatom).

A D) reakcióvázlaton feltüntetett reakcióút (1) lépésében egy (VTH) általános képletű O-benzil-hidroxil-amint (IX) általános képletű karbamoil-kloriddal reagáltatva (X) általános képletű benzil-oxi-karbamid-származékhoz jutunk. A (VIH) általános képletű O-benzil-hidroxil-amin vegyületek a C) reakcióvázlaton bemutatott módszerrel állíthatók elő. Számos (IX) általános képletű karbamoil-klorid kereskedelmi forgalomból beszerezhető; mások könnyen előállíthatók a szokásos módszerekkel, például úgy, hogy egy N-alkil-anilint foszgénnel reagáltatunk. Az (1) lépésben a reakciót zárt csőben, magasabb hőmérsékleten, valamilyen bázis (például trietil-amin) jelenlétében, alkalmas oldószerben (például aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban) valósíthatjuk meg. A D) reakcióvázlat (2) lépésében a (X) általános képletű benzil-oxi-karbamid vegyületet a szoká• · • ··

- 12sos módon (például hidrogenolízissel) debenzilezve kapjuk a (XI) általános képletű hidroxi-karbamid-származékot.

Bizonyos (I) általános képletű vegyületek az E) reakcióvázlaton - ahol n, R’ és R” jelentése a fentebb meghatározott, azzal a megkötéssel, hogy R” jelentése hidrogénatom nem lehet - bemutatott módon is nyerhetők.

Az E) reakcióvázlaton bemutatott (1) lépésben O-benzil-hidroxil-amin hidrokloridot (IX) általános képletű karbamoil-kloriddal reagáltatva egy (ΧΠ) általános képletű benzil-oxi-karbamidot kapunk. E reakció szobahőmérsékleten hajtható végre úgy, hogy a reagenseket megfelelő oldószerben (például dietil-éterben) egyesítjük. A O-benzil-hidroxil-amin hidrokloridot a karbamoil-kloriddal végbemenő reakciója előtt a szokásos módon (például 1 ekvivalens bázissal megfelelő oldószerben reagáltatva) szabad bázisformává alakítjuk. Az E) reakcióvázlat (2) lépésében a (ΧΠ) általános képletű vegyületet a megszokott körülmények között alkilezzük, például úgy, hogy valamilyen alkil-halogeniddel bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében, megfelelő poláris, aprotikus oldószerben (például N,N-dimetil-formamidban) alkilezzük, s így (X) általános képletű benzil-oxi-karbamid vegyületet kapunk. Az E) reakcióvázlat (3) lépésében az így kapott (X) általános képletű benzil-oxi-karbamidot a szokásos módon (például hidrogenolízissel) debenzilezve jutunk a (XI) általános képletű hidroxi-karbamid-származékhoz.

Egyes (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy az R’ csoportot szokásos módszerekkel (például egy alkil-tio-csoport oxidációjával alkil-szulfonil-csoporttá) a szintézis megfelelő lépésében tovább alakítjuk.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol M gyógyászati szempontból elfogadható kationt jelent, úgy állíthatók elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet - ahol M hidrogénatomot jelent - viszonylag erős bázis • 99 4

44 ········ · · «·· · · 94

- 13 - például M(OH)_X általános képletű bázis, ahol M a gyógyászati szempontból elfogadható kationt jelenti, és x ennek a kationnak a vegyértéke - ekvimoláris mennyiségével poláris oldószerben egyesítünk. A só elkülönítése elősegíthető valamilyen oldószer, például dietil-éter hozzáadásával, amelyben a só oldhatatlan.

Az (I) általános képletű vegyületek különböző adagolási utak céljára (például orális adagolásra tablettával, kapszulával, orális szuszpenzióval) formulálhatók gyógyászati szempontból elfogadható, megfelelő vivőanyaggal és segédanyagokkal, valamint a választott adagolási forma szempontjából megfelelő töltőanyagokkal. A szakterületen jártas egyén számára a gyógyászati készítmények gyártási módszerei jól ismertek, lásd például: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás (1990), Mack Publishing Company, szerk. A.R. Gennaro. Ennek alapján az adagolás választott módjára alkalmas konkrét készítmények a szakterületen jártas egyén számára könnyen azonosíthatók és előállíthatók. így például egy szilárd adagolási forma (I) általános képletű vegyületet, és egy vagy több, további komponensként például az alábbiakat tartalmazhatja: hígítószerek (például dikalcium-foszfát, kalcium-szulfát, laktóz, maimit, cellulóz, kaolin, nátrium-klorid, keményítő, szacharóz, inozit, szorbit); kötőanyagok (például keményítő, zselatin, szacharóz, glükóz, dextróz, melasz, laktóz, természetes eredetű és szintetikus mézgák); síkosítószerek (például talkum, magnézium-sztearát, kalcium-sztearát, sztearinsav, hidrogénezett növényi olajok, polietilénglikolok); a szétesést elősegítő szerek (például gabonakeményítő, burgonyakeményítő, agyag, cellulóz, alginátok); színezőszerek és ízesítőszerek (aromatizálószerek).

Az (I) általános képletű vegyületet a leukotrién bioszintézisét hatásosan gátló mennyiségben adagoljuk. A leukotrién-bioszintézist hatásosan gátló anyagmennyiség az adott vegyülettől (hatóanyagtól), az adott gyógy• ·» * * · * «

-14szerformától (formulációtól), az adagolás útjától és az elérni kívánt terápiás hatástól függ. A szakterületen jártas egyén ezt a mennyiséget a tényezők megfelelő figyelembevételével meghatározhatja.

Számos (I) általános képletű vegyületet mutatunk be az alábbi példákban, ezek a leukotrién bioszintézisét gátolják. A kapott eredmények arra utalnak, hogy e vegyületek felhasználhatók a leukotriénekkel közvetített kóros állapotok kezelésében, amilyenek például: az ízületi gyulladás, reumás ízületi gyulladás, csont-ízületi gyulladás, allergiás ormyálkahártya-gyulladás, felnőttek légzési nehézségeinek tünetcsoportja, gyulladásos bélmegbetegedés, iszkémia-előidézte szívizomkárosodás, reperfuziós károsodás, köszvény, asztma, agyérszűkület, pszoriázis, gerincagysérülés és traumás agysérülés.

Az alábbiakban ismertetett szintézisek során a végtermékek - azaz (I) általános képletű vegyületek - és közbenső termékek szerkezetét magmágneses rezonancia színképeikkel igazoltuk.

Az 1. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-metíl-3-r4-(metil-tio)-feníll-karbamid

1,1 g (13 mmol) N-metil-hidroxil-amin hidrokloridot 2 ml vízben oldunk, és 15 ml dietil-étert adunk hozzá. A keveréket jégfurdőben hűtjük, és 2 ml vízben oldott 0,53 g (13 mmol) nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet több percig keverjük, majd Pasteur-pipettával 2,1 g (13 mmol)

4-(metil-tio)-fenil-izocianátot csepegtetünk hozzá. Csaknem rögtön súlyos, fehér csapadék képződik. Hozzáadunk 20 ml dietil-étert, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd terméket Szűréssel elkülönítjük, 1,2-diklór-etánból átkristályosítjuk, s így fehér, kristályos formában 1,65 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 146-148 °C. Elemanalízis a C₉H₁₂N₂O₂S összegképletre:

számított: C % = 50,93, H % = 5,70, N % = 13,20;

• »·· ···· · · •·4 · · tf*

- 15 talált: C % = 50,82, H % = 5,63, N % = 13,11.

A 2.-14. számú vegyületek előállítása

Az 1. számú vegyület előállítására leírt általános módszer alkalmazásával az N-metil-hidroxil-amin hidrokloridot (ΙΠ) általános képletű izocianáttal reagáltatva kapjuk az 1. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyületeket. Ezek olvadáspontja és elemanalízise a 2. táblázatban látható.

1.táblázat

A vegyület száma	Az (I) általános képletű vegyület, ahol Μ = H; R = CH₃; R” = H; R’ =
2.	3-trifluor-metil-szulfonil-oxi
3.	3-metil-tio
4.	3-(trifluor-metil)-tio
5.	3-metoxi
6.	3-bróm
7.	3-metil
8.	3-fluor
9.	3-nitro
10.	hidrogén
11.	4-fluor
12.	4-butil
13.	4-nitro
14.	4-fenoxi

- 16• ·

2.táblázat

N%

o?

13,29

14,13

11,19

15,38

15,05

19,87

OO c so i—H

14,99

12,58

19,89

10,72

M-i

is

SO

,—1

ο

OO

SO

c·

•’j·

OO

ir>

ι/Ί

©

c

in

Cl

m

OO

i“H

o

oo

o

©

cn

H

X

ci

1/5

cn

SO

cn

so

Tt

SO

V

oo

«η

SO

C

ό

Os

m

co

in

c-

1““^

m

©

c

cn

c-

Os

cn

SO

o

<

OS

u

Tt

©

>n

Os

,—1

>n

c

T*M

m

Μ’'

cn

Ό

>n

cn

>n

m

't

in

«η

SO

©

M-J

-<u

4jÍ 1)

is

00

cn

SO

in

-SS

©^x z

©

Cl

m

Cl

Os

OO

d

so

©

oo

00

cn

1—1

in

OS

SO

>n

d

©

1—H

ι—H

1—H

i-H

1—(

ι—H

τ—H

1—^

03

SS

'W

« fi

+>

o

c 4»

*S

i?

SO

cn

c

cn

so

©

s

Os

c

sfr

1—»

c·

c-

OS

cn

©

OS

1

cn

tT

Φ

X

ci

Ki

eh

SO

cn

Ό

’Φ

SO

00

't

in

N

txa

cn

Os

c

cs

c

i—l

’Φ

OS

SO

d

Os

m

OO

oo

νγ

u

'Φ

o

©

m

©

Os

Cl

m

c·

d

''T

in

m

cn

m

Tt

in

cn

m

«η

<n

in

SO

©

W

CT)

CM £ PQ

sszegképl

μί o CM z cn

C/3 CM o CM z CM

CM o CM z cn

cn o CM z CM

CM o CM z CM

CM o CM

o cn z

CM o CM z o

CM o CM

CM θ %

o cn z

cn

os X

X

o\ X

X

Os X

X

Os X

os X

X

os X

X CM

os X

X

O

OS

O\

OS

00

OS

00

u

u 0

'W

>n

fi

Ci

i“™H

cT

c

so

OS

Cl

SO

©

m

πγ

©

cn

1“^

cn

o

ι—1

Cl

o

d

m

oo

cn

M

r—H

’—i

l—<

ι—H

τ—«

1—<

i“1

©

i—l

os

d

c

©

in

>n

c

o

oó

cn

Os

©

Ό

cn

Cl

ι—1

cn

©

i—1

d

Os

d

C-

cn

fi >

—*

T“^

’-¹

¹

©

^1—1

δ

03 β

Β

N

(Λ

4) 3

ci

cn

in

só

c

00

OS

©

d

cn

ι—H

&JD

-

«

>

- 17Α 15. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-(l-metil-etil)-3-r4-(metil-tio)-fenill-karbamid

1,35 g (12,1 mmol) N-izopropil-hidroxil-amin hidroklorid és 2 ml víz oldatához előbb 25 ml dietil-étert, majd 0,48 g (12,1 mmol) nátrium-hidroxid 2 ml vízzel készült oldatát keverjük. A reakcióelegyet több percig keverjük, majd pipettával 2,0 g (12,1 mmol) 4-(metil-tio)-fenil-izocianátot csepegtetünk hozzá. Fehér csapadék képződik. A reakcióelegyet éjszakán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd a szilárd terméket szűrjük, és forró etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban töményítjük. A csapadékot összegyűjtjük, szárítjuk, így kristályos termék alakjában 1,60 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 150,0-150,3 °C.

Elemanalízis a C_nH₁₆N₂O₂S összegképletre:

számított: C % = 54,98, H % = 6,71, N % = 11,66;

talált: C % = 54,96, H % = 6,53, N % = 11,61.

A 16.-30. számú vegyületek előállítása

A 15. számú vegyület előállítására alkalmazott általános módszer útján az N-izopropil-hidroxil-amin hidrokloridot (ΠΙ) általános képletű izocianáttal reagáltatva jutunk a 3. táblázatban bemutatott (I) általános képletű vegyületekhez. Ezek olvadáspontja és elemanalízis értékei a 4. táblázatban láthatók.

-183. táblázat

A vegyület száma	Az (1) általános képletű vegyület, ahol Μ = H; R = 1-metil-etil; R” = H; R’ =
16.	3-metil-tio
17.	hidrogén
18.	4-fluor
19.	4-bróm
20.	2-fluor
21.	3-metil
22.	3-metoxi
23.	4-metoxi
24.	2-klór
25.	2-metil
26.	2,6-dimetil
27.	3-butil
28.	2,5-dimetoxi
29.	2-metoxi
30.	4-nitro

- 194. táblázat

N%

11,64

14,09

13,21

10,16

13,07

Tf cn

12,33

12,45

12,21

13,42

12,55

11,13

10,94

12,3

17,37

Μ-»

Γ3

oo

cc

CN

SO

CC

so

uc

^x

CC

Os

β

E

SO

CM

^X

©

Γ-

o

CN

r~-

r-

<

Γ-

CN

SO

r-

sű

Tf

so

Γ

r~

Γ

in

r-

oo

00

Γ

C

»n

cn

SO

00

cc

Ti*

oo

SO

Os

m

CC

^r

m

so

»

>n

00

Os

cc

m

00

so

o

Os

CN

SO

oo

1—X

4>

u

in

i—X

SO

CC

SO

cc

oo

CN

CC

M

Γ-

so

co

o

in

SO

<n

't

in

SO

in

m

Sű

sű

SO

in

mx

2-4

,

N®

Ό

CN

sű

m

OS

Os

in

Os

CN

Os

so

«λ

z

SO

Μ^-

<N

cn

CN

Tt

SO

T“X

o

'Φ

in

<s

t-H

Tt

CC

O

cc

CN

CC

CN

ψ-Χ

^X

CN

r-

^X

v-X

i—x

i—X

^X

T“X

P“X

1—X

1-X

i-X

^X

«

fi

mx

es fi

4-»

o

fi u

4S

τ—H

(

Γ-

(

Tf

Os

CC

SO

so

cn

Os

00

s

E

Γ'

CM

r—1

00

T—t

O

1—'

1“<

r-

Γ'

t—1

oo

1—»

1—1

0«

SO

r-

sű

Tt

só

Γ

r-

γ-

m

r-

00

r-

m

N

tzi

oo

τ3-

CM

r-

oo

Os

00

SO

Os

SO

Tt-

Os

in

X

oo

*—1

so

Os

CN

u

tT

,-X

SO

cc

SO

CC

00

oo

CN

rn

r-

so

oo

o

in

so

m

in

SO

>n

<n

>n

so

SO

so

in

m

CM

éple

cn CM

CM

CM o

o

cm o

CM

o

CM

en

Tt

o

cm

z

CM

o

z

o

ύ6 ex

CM

z

CM

en

z

PQ

E

z

o

z

OÍ

o

en

m

en

SO

Ό

<o

en

Ό

00

CM CM E

00

en

N M

E

É

E

5Λ

o

©

o

C-1

©

**

'í

CM

©

u

o

u

υ 0

X/

«w

Os

SO

1—<

1—X

CC

<n

in

CC

SO

CC

Γ'

r-

c

r-

so

·*+

i-X

SO

•^t

,-X

Os

00

in

00

cn

Tt

OS

o

CM

CN

cc

Ν’

i—1

o

CN

i-x

o?

>n

i-X

>ΖΊ

CC

fix

i—X

^X

1—H

^χ

^x

1—X

^X

^x

^X

v—X

1—X

^X

^>X

«2

1 un

1

|

1

|

1

^x

1

I

1

I

t

“fi

Tt

in

CN

cc

o

oo

m

1-X

t“X

1-X

i—X

>n

CN

Ό es

CN

ττ

1—X

oC

in

SO

oo

cc

Tt

OO

cc

’d^-

o

CN

'd-

1—<

in

i-X

m

1—X

i—X

1-X

1—X

1-X

1—<

-—X

i-X

1—X

1—x

iX

δ

es fi

C -rt

N

5Λ

w

_t

so

r-

oo

Os

ó

r—1

CN

CC

in

so

Γ-’

oo‘

Os

ó

:fi

i—X

^X

i—X

i—1

CN

m

&)

-

4»

>

-20Α 31. számú vegyület előállítása l-Ciklohexil-l-hidroxi-3-r4-(metil-tio)-fenil1-karbamid

Az 1. számú vegyület előállítására használt általános módszer segítségével 1,5 g (10 mmol) N-ciklohexil-hidroxil-amin hidrokloridot 1,6 g (10 mmol) 4-(metil-tio)-fenil-izocianáttal reagáltatva fehér, szilárd termékként 0,60 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 151-153 °C. Elemanalízis a C₁₄H₂₀N₂O₂S összegképletre:

számított: C % - 59,97, H % = 7,19, N % = 9,99;

talált: C % = 60,06, H % - 7,14, N % = 9,95.

A 32. számú vegyület előállítása l-Ciklohexil-l-hidroxi-3-r3-(metil-tio)-fenill-karbamid

Az 1. számú vegyület előállítására használt általános módszer segítségével 1,5 g (10 mmol) N-ciklohexil-hidroxil-amin hidrokloridot 1,6 g (10 mmol) 3-(metil-tio)-fenil-izocianáttal reagáltatva fehér, szilárd termékként 0,76 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 147,2-147,7 °C. Elemanalízis a C,₄H₂₀N₂O₂S összegképletre:

számított: C % = 59,97, H % = 7,19, N % = 9,99;

talált: C % = 60,16, H % = 6,95, N % = 9,96.

A 33.-34. számú vegyületek előállítása

Az 1. számú vegyület előállítása során követett általános módszer segítségével hidroxil-amin hidrokloridot (ΙΠ) általános képletű izocianáttal reagáltatva jutunk az 5. táblázatban bemutatott (I) általános képletű vegyületekhez, amelyek olvadáspontja és elemanalízis-értékei a 6. táblázatban láthatók.

5. táblázat

A vegyület száma	Az (I) általános képletű vegyület, ahol Μ = H; R = Η; n = 1; R” = H; R’=
33.	3-metoxi
34.	3-metil-tio

6. táblázat

Az elemanalízisek értékei	Talált	N%	15,21	13,85
	in	5,04
C%	52,57	48,66
Számított	N%	15,38	14,13
%H	5,53	5,08
C%	52,74	48,47
Összegképlet	<*> o z © K 00 u	co O n 00 o
Olvadáspont (°C)	140-142	147-149
A vegyület száma	33.	34.

-22Α 36. számú vegyület előállítása l-Ciklooktil-l-hidroxi-3-fenil-karbamid

A. lépés

12,6 g (0,1 mól) ciklooktanon és 14,0 g (0,2 mól) hidroxil-amin hidroklorid 40 ml (0,5 mól) piridinnel és 50 ml etanollal készült oldatát szobahőmérsékleten körülbelül 15 órán át keverjük, majd az oldószert forgóbepárló készülékben eltávolítjuk. A maradékot 300 ml dietil-éterben oldjuk, és kétszer mossuk 100 ml sósavoldattal. A vizes fázist még kétszer extraháljuk 50 ml dietil-éterrel. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, utána bepároljuk. így fehér, szilárd termék alakjában ciklooktanon-oximot kapunk.

B. lépés

9,0 g (64 mmol) ciklooktanon-oxim 90 ml jégecettel készült oldatához lassú ütemben 6,0 g (95 mmol) nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot adagolunk. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 18 órán át keveqük, majd jéghideg 2N nátronlúgoldat lassú hozzáadásával a pH értékét 9-re állítjuk. A képződött csapadékot összegyűjtve és szárítva fehér, szilárd termékként ciklooktil-hidroxil-amint kapunk.

C. lépés

3,0 g (21 mmol) ciklooktil-hidroxil-amin és 75 ml tetrahidrofurán oldatához lassú ütemben 2,3 ml (21 mmol) fenil-izocianátot adagolunk. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 40 órán át keverjük, utána az oldószert lepároljuk, s így 5,5 g nyers terméket kapunk. Ezt hexán és etil-acetát 4 : 1 arányú elegyéből átkristályosítva fehér tűkristályok alakjában 3,1 g kívánt terméket (36. számú vegyületet) kapunk. Olvadáspont: 138-139 °C. Elemanalízis a C₁₅H₂₂N₂O2 összegképletre:

számított: C % = 68,78, H % = 8,45, N % = 10,68;

talált: C % = 68,36, H % = 8,28, N % = 10,64.

• · · ·

-23 A 37. számú vegyület előállítása l-Ciklooktil-l-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-karbamid

2,0 g (14 mmol) ciklooktil-hidroxil-amin (lásd a 36. számú vegyület

B. lépését) és 50 ml tetrahidrofurán oldatához lassú ütemben 2,0 ml (15 mmol) 4-metoxi-fenil-izocianátot adagolunk. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 20 órán át keverjük. A fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd jéghideg hexánnal mossuk. A szűrletből második generációjú terméket izolálunk. E szilárd termékeket egyesítjük, szárítjuk, s így fehér, szilárd termékként 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 166-167 °C.

Elemanalízis a C₁₆H₂₄N₂O₃ összegképletre:

számított: C % = 65,73, H % = 8,27, N % = 9,58;

talált: C % = 65,31, H % = 7,98, N % = 9,47.

A 38. számú vegyület előállítása l-Ciklooktii-l-hidroxi-3-(4-nitro-fenil)-karbamid

A 36. számú vegyület előállításának C. lépésében alkalmazott általános módszer segítségével 1,0 g (7,0 mmol) ciklooktil-hidroxil-amint (lásd a 36. számú vegyület előállításának B. lépését) 1,2 g (7,3 mmol) 4-nitro-fenil-izocianáttal reagáltatunk. így halványsárga, szilárd termékként 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 143-144 °C.

Elemanalízis a C₁₅H₂₁N₃O₄ összegképletre:

számított: C % = 58,62, H % = 6,89, N % = 13,67;

talált: C % = 58,5, H % = 7,56, N % = 13,32.

A 39. számú vegyület előállítása l-(l-Etil-propil)-l-hidroxi-3-r4-(metil-tio)-fenil1-karbamid

A. lépés

40,0 g (1 mól) nátrium-hidroxid 650 ml vízzel készült oldatát 25 °C-ra hűtjük, majd 3 perc alatt 43 g (0,5 mól) 3-pentánon és 69 g (1 mól) hidro-24• · · · • · ·

V 999 xil-amin hidroklorid 250 ml etanollal készült oldatához adagoljuk. A hőmérséklet 37 °C-ra növekedik, és néhány perc múlva barna olaj különül el. A reakcióelegyet gőzfürdőn alkalmilag erélyesen keveqük, amíg tiszta, színtelen oldatot nem kapunk. Az elegyet további 1 órán át melegítjük, majd az etanolt vákuumban eltávolítjuk, és a reakcióelegyet kétszer extraháljuk 250 ml etil-acetáttal. Az egyesített kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot desztilláljuk. így 7,5 g 3-pentanon-oximot kapunk, forráspontja 165-168 °C.

B. lépés

10,0 g (0,1 mól) 3-pentanon-oxim és 125 ml jégecet oldatához lassú ütemben, 1 óra alatt 9,4 g (0,15 mól) nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot adagolunk. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten tartjuk 18 órán át, majd jéghűtés közben a pH értékét 4N nátronlúgoldat lassú hozzáadásával 9-re állítjuk, és hatszor extraháljuk 150 ml etil-acetáttal. Az egyesített kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így halványsárga, olaj szerű formában 10,1 g N-(l-etil-propil)-hidroxil-amint kapunk.

C. lépés

3,5 g (34 mmol) N-(l-etil-propil)-hidroxil-amin és körülbelül 50 ml dietil-éter oldatához 10 perc alatt 5,6 g (34 mmol) 4-(metil-tio)-fenil-izocianátot csepegtetünk. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten keverjük 1 órán át, utána a csapadékot szűréssel elkülönítjük, és szárítjuk. így a kívánt, szilárd terméket 2,9 g hozammal kapjuk, olvadáspont: 140,4-141,0 °C. Elemanalízis a C₁₃H₂oN20₂S összegképletre:

számított: C % = 58,18, H % = 7,51, N % = 10,44;

talált: C % = 58,12, H % = 7,27, N % = 10,4.

A 40. számú vegyület előállítása l-( l-Etil-propil)-l-hidroxi-3-( 4-nitro-fenil)-karbamid

1,15 g (11,3 mmol)N-(l-etil-propil)-hidroxil-amint (a 39. számú ve• ·

-25gyület előállításának B. lépésében készült terméket) 1,85 g (11,3 mmol) 4-nitro-fenil-izocianáttal reagáltatunk a 39. számú vegyület előállításának C. lépésében alkalmazott eljárás útján. így 1,95 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 169-170 °C.

Elemanalízis a C₁₂H₁₇N₃O₄ összegképletre:

számított: C % = 53,92, H % = 6,41, N % = 15,72;

talált: C % = 53,85, H % = 6,36, N % = 15,55.

A 41. számú vegyület előállítása 3-(4-Bróm-fenil)-l-(l-etil-propil)-l-hidroxi-karbamid

A 39. számú vegyület előállítása során a C. lépésben alkalmazott módszerrel 2,6 g (25 mmol) N-(l-etil-propil)-hidroxil-amint 5 g (25 mmol) 4-bróm-fenil-izocianáttal reagáltatva 2,1 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 129-131 °C.

Elemanalízis a C₁₂H₁₇BrN₂O₂ összegképletre:

számított: C % = 47,86, H % = 5,69, N % = 9,3;

talált: C % = 47,79, H % = 5,54, N % = 9,25.

A 42. számú vegyület előállítása l-(l-Etil-propil)-l-hidroxi-3-fenil-karbamid

A. lépés

Egy lombikba nitrogéngáz védelmében előbb 37,5 g (0,23 mól) O-benzil-hidroxil-amin hidrokloridot, utána 40 ml vizet, végül 400 ml dietil-étert töltünk. Az így kapott keveréket 0 °C-ra hűtjük, és 9,4 g (0,23 mól) nátrium-hidroxid 40 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá. Fél óra eltelte után 25,5 ml (0,23 mól) fenil-izocianátot adunk hozzá. Fehér csapadék képződik. A reakcióelegyet 2 órán át környezeti hőmérsékleten tartjuk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk. így fehér, kristályos termék alakjában 46,2 g l-(benzil-oxi)-3-fenil-karbamidot nyerünk.

• · ·»· ·

-26B. lépés

Nitrogéngáz védelmében egy lombikba 1,15 g (29 mmol) ásványolajos 60 %-os nátrium-hidrid diszperziót helyezünk, majd ennek maradék olajtartalmát hexánnal többször mosva eltávolítjuk. A maradékhoz 50 ml N,N-dimetil-formamidot, és ezt követően cseppenként 7,0 g (29 mmol) l-(benzil-oxi)-3-fenil-karbamid és 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatát adagoljuk. Közvetlenül ezután hidrogén fejlődése kezdődik. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 4,0 ml (32 mmol) 3-bróm-pentánt csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 15 órán át 60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A reakcióelegyet vízzel elbontjuk, és dietil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatot előbb vízzel, majd tömény konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. így halványsárga szilárd termékként 8,7 g anyagot kapunk, ezt a nyers terméket gyors („flash”) kromatográfíával tisztítjuk, ehhez szilikagélt és az eluáláshoz hexán és etil-acetát 9 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk. így fehér, szilárd termékként 5,7 g 1-(benzil-oxi)-l-(etil-propil)-3-fenil-karbamidot kapunk, olvadáspont: 45,0-45,6 °C.

C. lépés

4,9 g (15,7 mmol) 1-(benzil-oxi)-l-(l-etil-propil)-3-fenil-karbamid és 90 ml etanol oldatához előbb 3,5 g (55,5 mmol) ammónium-formiátot, majd

1,7 g 10 %-os csontszenes palládiumot adunk. Az így kapott fekete szuszpenziót környezeti hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban, Celite™ (védett márkanevű) rétegen szűrjük. A szűrletben csapadék válik ki, melyet izolálunk, s így 3,6 g fehér por alakjában nyers terméket kapunk. Ezt a terméket hexán és etil-acetát keverékéből átkristályosítva a kívánt terméket igen finom tűk alakjában, 2,7 g hozammal kapjuk, olvadáspont: 129,5-129^8 °C.

-27ve · ·<►»· ·♦ ·· ^ · · *ί«> » * * * > · • ···· ···» · v «·« «r »·

Elemanalízis a C₁₂H₁₈N₂O₂ összegképletre:

számított: C % = 64,84, H % = 8,16, N % = 12,69;

talált: C % = 64,79, H % = 8,41, N % = 12,38.

A 43.-45. számú vegyületek előállítása

A 42. számú vegyület előállításának B. lépésében alkalmazott általános módszer segítségével l-(benzil-oxi)-3-fenil-karbamidot RBr általános képletű vegyületekkel reagáltatva kapjuk a (VI) általános képletű közbenső termékeket, ahol n értéke 0. A 42. számú vegyület előállításának C. lépésében alkalmazott általános módszer útján a (VI) általános képletű közbenső termékeket debenzilezve jutunk a 7. táblázatban bemutatott (I) általános képletű vegyületekhez. Ezek olvadáspontja és elemanalízis-értékei a 8. táblázatban találhatók.

7. táblázat

A vegyület száma	Az (I) általános képletű vegyület, ahol Μ = Η; n = 0; R” = H; R =
43.	etil
44.	3-metil-butil
45.	2-etoxi-etil
46.	ciklopentil
47.	2-etil-hexil
48.	3,3-dimetil-butil
49.	3,5,5-trimetil-hexil
50.	5-karbetoxi-pentil
51.	cikloheptil
52.	oktil
53.	dodecil

-288.táblázat

N%

15,68

12,6

12,47

12,63

10,55

11,87

10,05

9,52

11,22

so^ o

8,78

’W

5S

m

in

r-

oo

r—(

m

©

m

ffl

so

cs

CM

cm

04

r-

in__

oo

H

SO

00

r-

©

00

©

C~

t

00

©

>n

cs

so

Tj-

oo

Ό

xf

r-

oo

00

l>

T—(

τ—H

oo

1—1

so

<—»

m

*3 a

υ

©

Ttf-

00

in

oo

©

00

τ—H

r-

00

K)

SO

>n

SO

so

©

t

«·«

M-*

4>

Os

CM

in

SO

CM

oo

2

in

©

tT

r-

©

00

©

in

CM

so

Γ-

.N

»n

CM

cm

CM

©

s—1

©

00

τ“H

ν—H

TH

Τ“Ή

T“^

τ—

«

fi

’W

fi

tí

o

B Jg

ü

,—|

©

CM

>n

m

r—l

m

CM

>n

sű

ε

K

r-

m

»—1

in

©

>-«

so

00

C'

r-

©

00

©

00

©

N

ΤΛ

©

Tt

in

r-

m

CM

m

©

oo

©

1—<

©

CM

r-

7—1

CM

u

©

00

>n

00

so

©

r-

OO

cm

>n

©

<n

so

SO

so

SO

so

SO

so

t·

'W

1»

ft -<ü

CM

(*>

CM

rt

CM

CM o

o

CM

BJD

CM 2

2

o

00

so

’T

o

so

CM

o

TT

CM

N CA

CM

en

ffi

K

ffi

CA

CM

cn

so

»n

V)

Os

o

d

o

u

0

>n

©

oo

B

so

T rs

rs

t-H

cm rs

in r>

CM

m rs

o

SO

©

in

oo

©

,—1

in

©

t-H

SO

c-

©

1—<

1

-«

SO

CM

©

o

CM

SO

Tt

so

'f

r-

Ό rt >

in

rs ©

rs

'T

rs r-~

rs

rs 00

rs ©

Tf

rs m

OS

©

in

1·

©

SO

©

1—H

τ—H

T-H

δ

« c

fi “fi

N

CA

-W

4>

ΠΊ

Tt

in

SÓ

00

©

r—(

CM

co

sB

•'T

'T

in

>n

éc

-

4»

>

-29Αζ 54. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-(2-metil-propil)-3-fenil-karbamid

A. lépés g (0,17 mól) di(t-butil)-dikarbonát és 150 ml dioxán oldatához 25 g (0,16 mól) O-benzil-hidroxi-amin hidrokloridot és 18 g nátrium-karbonát (0,17 mól) 150 ml vízzel készült szuszpenzióját adjuk. Az így kapott fehér szuszpenziót szobahőmérsékleten másnapig keverjük, majd vákuumban 50 °C hőmérsékleten részben bepároljuk a dioxán zömének az eltávolítása céljából. A maradékot citromsav hozzáadásával 4-es pH-ra savanyítjuk, és kétszer extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített kivonatot vákuumban bepárolva sárga olaj alakjában 36 g (t-butil)-N-(benzil-oxi)-karbamátot kapunk.

B. lépés

6,53 g (29 mmol) (t-butil)-N-(benzil-oxi)-karbamát és 45 ml N,N-dimetil-formamid oldatához 0,97 g (32 mmol) 80 %-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adunk. Gázfejlődés figyelhető meg. Az elegyet 20 percig keverjük, majd 3,5 ml (32 mmol) izobutil-bromidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 70 °C hőmérsékleten 90 percig melegítjük. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 50 ml vízzel elbontjuk, és dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített kivonatot ötször mossuk kevés vízzel, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, s így 7,63 g halványbarna, olaj szerű (t-butil)-n-(benzil-oxi)-N-(2-metil-propil)-karbamátot kapunk.

C. lépés

7,6 g (27 mmol) (t-butil)-N-(benzil-oxi)-N-(2-metil-propil)-karbamát és 21 ml diklór-metán oldatához egyszerre 21 ml (270 mmol) trifluor-ecetsavat adunk. Az elegy önként forrni kezd. A reakcióelegyet külső melegítés nélkül 20 percig keveijük, majd vákuumban, 45 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékhoz előbb telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot,

-30majd a reakcióelegy pH-értékének 9-re állításához elegendő mennyiségű, szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Ezután az elegyet kétszer extraháljuk diklór-metánnal, a kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 4,9 g olaj szerű N-(benzil-oxi)-N-(2-metil-propil)-amint kapunk.

D. lépés

4,8 g (27 mmol) N-(benzil-oxi)-N-(2-metil-propil)-amin és 30 ml diklór-metán oldatához pipettával 3,2 g (27 mmol) fenil-izocianátot adagolunk. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk; ehhez szilikagélt, és eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 9 arányú elegyét használjuk. így fehér, kristályos termékként 6,2 g l-(benzil-oxi)-l-(2-metil-propil)-3-fenil-karbamidot kapunk, olvadáspont: 85-87 °C. Elemanalízis a C₁₈H₂₂N₂O₂ összegképletre:

számított: C % = 72,46, H % = 7,43, N % = 9,39;

talált: C % = 72,53, H % = 7,51, N % = 9,44.

E. lépés

6,0 g (20 mmol) 1-(benzil-oxi)-l-(2-metil-propil)-3-fenil-karbamid és 85 ml etanol oldatához 6,9 g (110 mmol) ammónium-formiátot adunk. Húsz perc múlva 2 g 10 %-os csontszenes palládiumot adunk hozzá, és a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet Celite™ rétegen szűrjük. A szűrletet bepárolva 5,4 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítunk. így a kívánt, cím szerinti terméket fehér, viaszszerű alakban 2,35 g hozammal kapjuk, olvadáspont: 119,3-122,0 °C.

Elemanalízis a C_hH₁₆N₂O₂ összegképletre:

számított: C % = 63,44, H % = 7,74, N % = 13,45;

talált: C % = 63,39, H % = 7,78, N % = 13,43.

-31 Az 55.-56. számú vegyületek előállítása

Az 54. számú vegyület előállításának D. lépésében alkalmazott általános módszer útján a (t-butil)-N-(benzil-oxi)-karbamátot RBr általános képletű vegyületekkel reagáltatva (VII) általános képletű közbenső termékeket állítunk elő. Az 54. számú vegyület előállításának C. lépésében alkalmazott általános módszer segítségével a (VII) általános képletű közbenső termékeket trifluor-ecetsawal kezelve jutunk a (VIII) általános képletű szubsztituált O-benzil-hidroxil-aminokhoz. Az 54. számú vegyület előállításának D. lépésében alkalmazott általános módszer szerint a (VIII) általános képletű, szubsztituált O-benzil-hidroxil-aminokat fenil-izocianáttal kölcsönhatásba hozva kapjuk a (VI) általános képletű szubsztituált karbamidokat (ahol n értéke 0). az 54. számú vegyület előállításának E. lépésében alkalmazott általános módszer útján a (VI) általános képletű közbenső termékek debenzilezésével állítjuk elő a 9. táblázatban bemutatott (I) általános képletű vegyületeket. Ezek olvadáspontját és elemanalízis-értékeit a 10. táblázatban tüntetjük fel.

9.táblázat

A vegyület száma	Az (I) általános képletű vegyület, ahol Μ = Η; n = 0; R” = H; R’ =
55.	propil
56.	pentil

-3210.táblázat

Az elemanalízisek értékei	Talált	N%	14,3	12,61
%H	7,19	8,06
C%	61,74	64,94
Számított	Z	14,42	12,6
H%	7,27	8,16
C%	61,84	64,84
Összegképlet	CN o CN z K © rt o	CN o CN z 00 K CN u
Olvadáspont (°C)	91,6-94,5	98,4-98,7
A vegyület száma	55.	56.

-33 Az 57. számú vegyület előállítása 3-(4-Butil-feniO-l-hidroxi-l-pentil-karbamid

A. lépés

0,82 g (5,1 mmol) O-benzil-hidroxil-amin hidroklorid és 1 ml víz szuszpenziójához 10 ml dietil-étert, majd utána 0,23 g (5,8 mmol) nátrium-hidroxid és 1 ml víz oldatát adjuk, és az elegyet több percig keverjük. A vizes fázist pipettával eltávolítjuk, és 3 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot a reakcióedénybe visszük vissza, az elegybe 0,90 g (5,1 mól) butil-fenil-izocianátot adunk egy részletben, pipettával. Az elegy enyhén forrni kezd. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd gyorskromatográfiával, szilikagélen, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 4 arányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. így 1,25 g pelyhes, fehér, szilárd termékként 1,25 g hozammal l-(benzil-oxi)-3-(4-butil-fenil)-karbamidot kapunk, olvadáspont: 90,6-91,4 °C.

B. lépés

0,14 g 80 %-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót (4,7 mmol) adunk 0,25 g (4,2 mmol) l-(benzil-oxi)-3-(4-butil-fenil)-karbamid és 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához. A reakcióelegyet nitrogéngáz alatt gőzfürdőn rövid ideig melegítjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, és 0,63 g (4,2 mmol) 1-bróm-pentánt adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át 90 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűli, vízzel hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 1,47 g barna, olaj szerű nyers terméket kapunk, amelyet gyorskromatográfiával tisztítunk (ehhez szilikagélt és eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 19 arányú elegyét alkalmazzuk). így 0,96 g olaj szerű l-(benzil-oxi)-3-(4-butil-fenil)-1-pentil-karbamidot kapunk.

-34C. lépés

0,89 g (2,4 mmol) l-(benzil-oxi)-3-(4-butil-fenil)-l-pentil-karbamid és 10 ml etanol oldatához 1,0 g (16 mmol) ammónium-formiátot adunk, majd az elegyhez 2 perc múlva 300 mg 10 %-os csontszenes palládiumot teszünk, és 1 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyből a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban 50 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítva (ehhez szilikagélt és eluálószerként 1 : 9 arányú etil-acetát-hexán keveréket használunk) 0,59 g kívánt vegyületet kapunk szürkésfehér, szilárd termékként, olvadáspont: 69,3-70,2 °C.

Elemanalízis a C₁₆H₂₆N₂O₂ összegképletre:

számított: C % = 69,03, H % = 9,41, N % = 10,06;

talált: C % = 69,43, H % - 9,10, N % = 9,93.

Az 58. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-(2-metil-propil)-3-r3-(metil-tio)-fenill-karbamid

A. lépés

6,27 g (22,4 mmol) (t-butil)-N-(benzil-oxi)-N-(2-metil-propil)-karbamát (az 54. számú vegyület előállításának D. lépésében kapott anyag) és 100 ml etanol oldatához 7,9 g (125 mmol) ammónium-formiátot és 2 g 10 %-os csontszenes palládiumot adunk. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd vákuumban 50 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, s így 4,2 g hozammal sárga, olajszerű (t-butil)-N-hidroxi-N-)2-metil-propil)-karbamátot nyerünk.

B. lépés

Az 54. számú vegyület előállításának C. lépésében alkalmazott általános módszerrel 4,2 g (22 mmol) (t-butil)-N-hidroxi-N-(2-metil-propil)-karbamátot 8,5 ml (110 mmol) trifluor-ecetsawal reagáltatva 2,0 g olaj szerű

-35N-(2-metil-propil)-hidroxil-amint kapunk.

C. lépés

Az 54. számú vegyület előállításának D. lépésében alkalmazott általános módszer útján 2,0 g (22 mmol) N-(2-metil-propil)-hidroxil-amint 3,6 g (22 mmol) 3-(metil-tio)-fenil-izocianáttal reagáltatva fehér, szilárd termékként 1,48 g kívánt (cím szerinti) terméket kapunk, olvadáspont: 122,8-124,9 °C.

Elemanalízis a C₁₂H₁₈N₂O₂S összegképletre:

számított: C % = 56,67, H % = 7,13, N % = 11,01;

talált: C % = 56,64, H % = 6,88, N % = 10,77.

Az 59. számú vegyület előállítása l-Hídroxi-metil-3-r3-(metil-szulfonil)-fenill-karbamid

A. lépés g (13 mmol) (t-butil)-N-(benzil-oxi)-karbamát (az 54. számú vegyület előállításának A. lépésében kapott anyag) és 25 ml N,N-dimetil-formamid oldatához 0,48 g 80 %-os ásványolaj os nátrium-hidrid diszperziót (16 mmol) adunk. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd jeges hűtés közben 1,1 ml (18 mmol) jód-metánt csepegtetünk hozzá. A kapott szuszpenziót nitrogéngáz alatt környezeti hőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd 50 ml vízzel elbontjuk, és 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist ötször mossuk 50 ml vízzel, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 3,1 g sárga, olajszerű (t-butil)-N-(benzil-oxi)-N-metil-karbamáthoz jutunk.

B. lépés

Az 54. számú vegyület előállításának C. lépésében alkalmazott általános módszer útján 3,0 g (13 mmol) (t-butil)-N-(benzil-oxi)-N-metil-karbamátot 10 ml (130 mmol) trifluor-ecetsawal reagáltatva 1,58 g sárga, olajszerű N-(benzil-oxi)-N-metil-amint nyerünk.

-36C. lépés

1,55 g (11,3 mmol) N-(benzil-oxi)-N-metil-amin és 25 ml tetrahidrofurán oldatához 2,0 g (12 mmol) 3-(metil-tio)-fenil-izocianátot csepegtetünk. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk (ehhez szilikagélt és eluálószerként etil-acetát és hexán keverékét alkalmazzuk), így 3,26 g olajszerű 1-(benzil-oxi)-l-metil-3-[3-(metil-tio)-fenil]-karbamidhoz jutunk.

D. lépés

4,2 g (14 mmol) l-(benzil-oxi)-l-metil-3-[3-(metil-tio)-fenil]-karbamid és 120 ml diklór-metán oldatához 10,3 g (30 mmol) 3-klór-peroxi-benzoesavat adunk. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd 5 perces erélyes keverés mellett 50 ml vízzel és 50 ml 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. így 4,9 g sárga, olajszerű terméket kapunk, melyet gyorskromatográfiával tisztítunk (ehhez szilikagélt, és eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét alkalmazzuk). Ezen az úton 4 g szürkésfehér, szilárd l-(benzil-oxi)-l-metil-3-[3-(metil-szulfonil)-fenil]-karbamidot kapunk, olvadáspont: 110,2-110,8 °C.

Elemanalízis a C₁₆H₁₈N₂O₄S összegképletre:

számított: C % = 57,47, H % = 5,43, N % = 8,38;

talált: C % = 57,27, H % = 5,46, N % = 8,31.

E. lépés

Az 54. számú vegyület előállításának E. lépésében alkalmazott általános módszer értelmében 3,8 g (11,4 mmol) 1-(benzil-oxi)-1-metil-[3-(metil-szulfonil)-fenil]-karbamidot debenzilezve a kívánt terméket fehér, kristályos alakban 1 g hozammal kapjuk, olvadáspont: 159,7-160,0 °C. Elemanalízis a C₉H₁₂N₂O₄S összegképletre:

-37számított: C % = 44,26, H % = 4,95, N % = 11,47;

talált: C % = 44,68, H % = 5,05, N % = 11,48.

A 60. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-(l-metil-etil)-3-r3-(metil-szulfonil)-fenil1-karbamid

0,48 g (2 mmol) l-hidroxi-l-(l-metil-etil)-3-[3-(metil-tio)-fenil]-karbamid (16. számú vegyület) 5 ml diklór-metán és 0,5 ml metanol keverékével készült oldatához pipettával 0,48 g 32 tömeg%-os perecetsavat (2 mmol) adunk. Enyhe fonás figyelhető meg. A reakcióelegyet külső melegítés nélkül 90 percig keverjük, majd az illékony anyagokat vákuumban 50 °C hőmérsékleten eltávolítjuk. A vékonyréteg-kromatogramm (szilikagélen, eluálószerként etil-acetáttal) azt mutatja, hogy a maradékban két komponens van. Ezért a maradékot szilikagéloszlopra töltjük, és a gyorsabban elmozduló komponenst etil-acetát és ciklohexán 50 : 50 arányú elegyével eluáljuk. így 60 mg hozammal kapjuk a kívánt (cím szerinti) szilárd terméket, olvadáspont: 168,2-169,2 °C.

Elemanalízis a C_nH₁₆N₂O₄S összegképletre:

számított: C % = 48,52, H % = 5,92, N % = 10,29;

talált: C % = 49,16, H % = 5,89, N % = 10,1.

A 61. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-(l-metil-etil)-3-r3-(metil-szulfinil)-fenin-karbamid

A 60. számú vegyület előállítása során kapott, szilikagéloszlopon lassabban elmozduló komponenst etil-acetáttal eluálva 200 mg cím szerinti, szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 134,9-135,8 °C.

Elemanalízis a C_hH₁₆N₂O₃S összegképletre: számított: C % = 51,55, H % = 6,29, N % = 10,93; talált: C % = 51,72, H % = 6,32, N % = 10,68.

-38 A 62. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-(l-metil-etil)-3-r4-(metil-szulfonil)-fenil1-karbamid

3,5 g (15 mmol) 1-hidroxi-l-(l-metil-etil)-3-[4-(metil-tio)-fenil]-karbamid (15. számú vegyület) 50 ml diklór-metánnal és 7 ml metanollal készült oldatához pipettával 4,3 g (30 %-os (17 mmol) perecetsavat adunk. Enyhe forrás figyelhető meg. A reakcióelegyet külső melegítés nélkül 30 percig keverjük. A reakcióelegy vékonyréteg-kromatogrammja (szilikagélen, etil-acetát eluálószerrel) azt mutatja, hogy a kiinduló anyag elfogyott, és két új komponens van jelen. A reakcióelegyet vákuumban 65 °C-on bepárolva szürkésfehér, szilárd maradékot kapunk, melyet szilikagéloszlopra viszünk, és a gyorsabban elmozduló komponenst etil-acetát és hexán 50 : 50 arányú elegyével eluálva 1,40 g hozammal pelyhes, fehér termékként kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont: 163,3-163,8 °C. Elemanalízis a C_nH₁₆N₂O4S összegképletre:

számított: C % = 48,52, H % = 5,92, N % = 10,29;

talált: C % = 48,62, H % = 5,83, N % = 10,22.

A 63. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-(l-metil-etil)-3-r4-(metil-szuIfinil)-fenil1-karbamid

A 62. számú vegyület előállításából származó, lassabban elmozduló komponenst etil-acetáttal eluálva a cím szerinti, kívánt vegyületet pelyhes fehér, szilárd alakban 1,18 g hozammal kapjuk, olvadáspont: 135,6-136,0 °C.

Elemanalízis a C_nH₁₆N₂O₃S összegképletre:

számított: C % = 51,55, H % = 6,29, N % = 10,93;

talált: C % = 51,7, H % = 6,17, N % = 10,95.

A 64. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-metil-3-r4-(metil-szulfinil)-fenil1-karbamid

1,4 g (6,6 mmol) l-hidroxi-l-metil-3-[4-(metil-tio)-fenil]-karbamid (1.

számú vegyület), 25 ml diklór-metán és 10 ml metanol elegyéhez jegesvízhűtés közben 1,7 g 30 %-os perecetsavat (6,6 mmol) csepegtetünk. Az oldatot hűtés közben 15 percig keverjük, majd az oldószert vákuumban 50 °C-on lepároljuk. A fehér, szilárd maradékot etil-acetát és etanol forró keverékében oldjuk, a szilárd szemcsék eltávolítása céljából szűrjük, és éterrel hígítjuk. így fehér, kristályos formában 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 197,8-198,2 °C.

Elemanalízis a C₉H₁₂N₂O₃S összegképletre:

számított: C % = 47,36, H % = 5,3, N % = 12,27;

talált: C % = 47,27, H % = 4,97, N % = 12,26.

A 65. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-metil-3-í4-(metil-szulfonil)-fenin-karbamid

1,4 g (6,6 mmol) l-hÍdroxi-l-metil-3-[4-(metil-tio)-fenil]-karbamid (1.

számú vegyület) 25 ml diklór-metán és 10 ml metanol elegyéhez 3,4 g 30 %-os perecetsavat (14 mmol) csepegtetünk. Az oldatot 1 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát, etanol és éter elegyéből kétszer átkristályosítva a cím szerinti, kívánt vegyületet fehér, kristályos alakban, 0,39 g hozammal nyerjük, olvadáspont: 197,6-198,2 °C.

Elemanalízis a C₉H₁₂N₂O₄S összegképletre:

számított: C % = 44,26, H % = 4,95, N % = 11,47;

talált: C % = 44,92, H % = 5,0, N % = 11,57.

A 66. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-(l-metiI-etil)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenir)-karbamid

1,2 g (11 mmol) N-izopropil-hidroxil-amin hidroklorid és 5 ml víz oldatához 35 ml dietil-étert adunk, jégfurdőbe helyezzük, és 10 perc alatt 7 ml vízben oldott 0,5 g (12,5 mmol) nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd 2,1 g (10 mmol) szilárd *··

-403,4,5-trimetoxi-fenil-izocianátot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a keletkezett fehér csapadékot szűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva 2,1 g cím szerinti, fehér, szilárd terméket kapunk. Analízis céljára a kapott terméket hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, olvadáspont: 140,0-141,0 °C. Elemanalízis a C₁₃H₂₀N₂O₅ összegképletre:

számított: C % = 54,92, H % = 7,09, N % = 9,85;

talált: C % = 55,12, H % = 7,06, N % = 9,77.

A 67. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-(l-metil-etil)-3-(2,4₄5-trimetil-fenil)-karbamid

1,85 g (16,5 mmol) N-izopropil-hidroxil-amin hidroklorid és 5 ml víz oldatához 50 ml dietil-étert adunk, majd jégfíirdőbe helyezzük, és 10 perc alatt 0,72 g (18 mmol) nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készült oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd 2,42 g (15 mmol) szilárd 1,2,5-trimetil-fenil-izocianátot teszünk hozzá, és a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 18 órán át keveqük. A szűréssel elkülönített fehér, szilárd terméket hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva fehér, kristályos alakban 2,4 g kívánt (cím szerinti) vegyületet kapunk, olvadáspont: 176,2-176,8 °C.

Elemanalízis a C₁₃H₂₀N₂O₂ összegképletre:

számított: C % = 66,07, H % = 8,53, N % = 11,85;

talált: C % = 65,85, H % = 8,35, N % = 11,68.

A 68. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-(l-metiI-butil)-3-fenil-karbamid

A. lépés

A 42. számú vegyület előállításának B. lépésében alkalmazott általános módszer szerint 4,9 g (20,1 mmol) l-(benzil-oxi)-3-fenil-karbamidot

2,7 ml (21,7 mmol) 2-bróm-pentánnal reagáltatva 4,26 g sárga, olaj szerű 1····

-41 -(benzil-oxi)-1-(1 -metil-butil)-3-fenil-karbamidhoz jutunk.

B. lépés

A 42. számú vegyület előállításának C. lépésében alkalmazott általános módszer szerint 3,89 g (43,6 mmol) 1-(benzil-oxi)-l-(l-metil-butil)-3-fenil-karbamid debenzilezésével 2,3 g kívánt terméket kapunk fehér, tűkristályok alakjában, olvadáspont: 51,4-52,3 °C.

Elemanalízis a C₁₂H₁₈N₂O₂ összegképletre:

számított: C % = 64,84, H % = 8,16, N % = 12,6;

talált: C % = 64,62, H % = 8,1, N%= 12,61.

A 69. számú vegyület előállítása 1-Hidroxi-l-(l-metil-propil)-3-fenil-karbamid

A. lépés

A 42. számú vegyület előállításának B. lépésében alkalmazott általános módszer használatával 4,87 g (20,1 mmol) l-(benzil-oxi)-3-fenil-karbamidot 2,37 ml (21,7 mmol) 2-bróm-butánnal reagáltatva 2,2 g l-(benzil-oxi)-1 -(1 -metil-propil)-3 -fenil-karbamidot kapunk.

B. lépés

A 42. számú vegyület előállításának C. lépésében alkalmazott általános módszer használatával 2 g (6,7 mmol) 1 -(benzil-oxi)-1-(1 -metil-propil)-3-fenil-karbamidot debenzilezve körülbelül 0,7 g kívánt terméket kapunk fehér, kristályos alakban, olvadáspont: 111-112 °C.

Elemanalízis a C_nH₁₆N₂O₂ összegképletre:

számított: C % = 63,44, H % = 7,74, N % = 13,45;

talált: C % = 62,89, H % = 7,71, N % = 13,24.

A 70. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-(l-propil-butil)-3-fenil-karbamid

A. lépés

A 42. számú vegyület előállításának B. lépésében alkalmazott általa···· «·· nos módszer szerint 7,3 g (30,2 mmol) l-(benzil-oxi)-3-fenil-karbamidot 5,84 g (32,6 mmol) 4-bróm-heptánnal reagáltatva körülbelül 4 g l-(benzil-oxi)-1 -(1 -propil-butil)-3-fenil-karbamidot nyerünk.

B. lépés

A 42. számú vegyület előállításának C. lépésében alkalmazott általános módszer értelmében 3,9 g (11,5 mmol) 1-(benzil-oxi)-l-(l-propil-butil)-3-fenil-karbamidot debenzilezve 1,8 g kívánt terméket kapunk fehér, kristályos alakban, olvadáspont: 138,5 °C.

Elemanalízis a Q4H22N2O2 összegképletre:

számított: C % = 67,17, H % = 8,86, N % = 11,19;

talált: C % = 67,21, H % = 8,86, N % =11,16.

A 71. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-(l-etil-butil)-3-fenil-karbamid

A. lépés

A 42. számú vegyület előállításának B. lépésében alkalmazott általános módszer szerint 7,3 g (30,2 mmol) l-(benzil-oxi)-3-fenil-karbamidot 4,59 ml (32,6 mmol) 3-bróm-hexánnal reagáltatva 3,4 g 1-(benzil-oxi)-1-(1-etil-butil)-3-fenil-karbamidhoz jutunk.

B. lépés

A 42. számú vegyület előállításának C. lépésében alkalmazott általános módszer szerint 3,15 g (9,65 mmol) 1-(benzil-oxi)-1-(1-etil-butil)-3-fenil-karbamid debenzilezése útján körülbelül 1,6 g cím szerinti, kívánt terméket kapunk fehér por alakjában, olvadáspont: 117,8-118,4 °C. Elemanalízis a C₁₃H2oN₂0₂.1/2 H₂O összegképletre:

számított: C % = 63,65, H % = 8,63, N % = 11,42;

talált: C % = 63,34, H % = 8,12, N % = 11,37.

A 72. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-(l-etil-propil)-3-(4-fenoxi-fenil)-karbamid

1,13 g (11 mmol) N-(l-etil-propil)-hidroxil-amin (a 39. számú vegyület előállításának B. lépésében kapott termék) és 30 ml tetrahidrofurán oldatához 2,1 g (10 mmol) 4-fenoxi-fenil-izocianátot adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 3,2 g fehér, szilárd nyers terméket kapunk. E terméket hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet 1,6 g hozammal fehér, kristályos formában kapjuk, olvadáspont: 124-125 °C.

Elemanalízis a C₁₈H₂2N₂O₃ összegképletre:

számított: C % = 68,77, H % = 7,05, N % = 8,91;

talált: C % = 68,44, H % = 7,09, N % = 8,82. ’

A 73. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-(l-etil-propÜ)-3-r3,5-bisz(trifluor-metil)-feniIl-karbamid

A 72. számú vegyület előállítására alkalmazott eljárást követve 1,3 g (5,1 mmol) 3,5-bisz(trifhior-metil)-fenil-izocianátot 0,58 g (5,6 mmol) N-(l-etil-propil)-hidroxil-aminnal reagáltatva a cím szerinti fehér, kristályos alakban 160 mg hozammal kapjuk, olvadáspont: 115-116 °C.

Elemanalízis a C₁₄H₁₆F₆N₂O₂ összegképletre:

számított: C % = 46,93, H % = 4,5, N % = 7,82;

talált: C % = 46,8, H % = 4,37, N % = 7,89.

A 74. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-(l-etil-propil)-3-metil-3-fenil-karbamid

A. lépés

Az 54. számú vegyület előállításának D. lépésében alkalmazott általános eljárást követve 15,0 ml (121 mmol) 3-bróm-pentánt 25,1 g (112 mmol) (t-butil)-N-(benzil-oxi)-karbamáttal reagáltatva (t-butil)-N-(benzil-oxi)-N-(1 -etil-propil)-karbamátot kapunk.

B. lépés

21,6 g (73,6 mmol) (t-butil)-N-(benzil-oxi)-N-(l-etil-propil)-karbamát

-44és 300 ml diklór-metán 0 °C-ra hűtött oldatához 42 ml (544 mmol) trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten körülbelül 18 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz előbb 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd annyi szilárd nátrium-karbonátot adunk, amennyi a reakcióelegy 9-es pH értékének elérésére elegendő. Ekkor a reakcióelegyet négyszer extraháljuk 50 ml dietil-éterrel. Az egyesített kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 10,9 g olajszerű N-(benzil-oxi)-N-(l-etil-propil)-amint kapunk.

C. lépés

Keverőrúddal ellátott csőbe 2,0 g (10,3 mmol) N-(benzil-oxi)-N-(l-etil-propil)-amint, 5 ml tetrahidrofuránt, 4,31 ml trietil-amint, 1,75 g (10,3 mmol) N-metil-N-fenil-karbamoil-kloridot és 1 mg 4-(dimetil-amino)-piridint mérünk. A csövet nitrogénnel öblítjük, lezáijuk, majd 130 °C hőmérsékleten tartjuk 48 órán át. Ekkor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálásra hexán és etil-acetát 9 : 1 arányú elegyét használjuk, és így 2,0 g 1-(benzil-oxi)-1-(1-etil-propil)-3-metil-3-fenil-karbamidhoz jutunk.

D. lépés

2,0 g (6,1 mmol) 1-(benzil-oxi)-1-(1-etil-propil)-3-metil-3-fenil-karbamid, 1,2 g (19 mmol) ammónium-formiát, 0,7 g 10 %-os csontszenes palládium és 50 ml abszolút etanol keverékét környezeti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, utána a reakcióelegyet Celite™ szűrőrétegen szüljük, és a szűrőréteget etil-acetáttal mossuk. Bepárlás után a szűrlet maradékát kromatográfiásan tisztítjuk (ehhez szilikagélt és eluálószerként hexán és etil-acetát 4 : 1 arányú elegyét használjuk), s így a kívánt terméket bézsszínű, szilárd alakban, 1,2 g hozammal kapjuk, olvadáspont: 68,4-69,1 °C.

«··· ··· • ··*» ··«· · * ««« « · ·(

-45Elemanalízis a C₁₃H2oN₂0₂ összegképletre:

számított: C % = 66,07, H % = 8,53, N % = 11,85;

talált: C % = 65,78, H % = 8,42, N % = 11,67.

A 75. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l,3-dimetil-3-fenil-karbamid

A. lépés

3,0 g (18,8 mmol) O-benzil-hidroxil-amin hidroklorid és 3,5 ml víz oldatát 85 ml dietil-éterrel keverjük, és 0,75 g (18,8 mmol) nátrium-hidroxid vizes oldatát adjuk hozzá. Néhány perc eltelte után 25 ml dietil-éterben oldott 3,19 g (18,8 mmol) N-metil-N-fenil-karbamoil-kloridot teszünk hozzá, ekkor fehér csapadék válik ki. A szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, majd vízben oldjuk. A kapott oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, és a pH 9 érték eléréséhez elegendő, szilárd nátrium-karbonátot teszünk hozzá. Az így kapott oldatot ötször extraháljuk 50 ml dietil-éterrel. Az egyesített éteres kivonatot szárítjuk, bepároljuk, s így szilárd, bézsszínű nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk, eluálószerként hexán és etil-acetát 9 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk, s így 3,1 g 2-(benzil-oxi)-3-metil-3-fenil-karbamidot nyerünk.

B. lépés

Egy lombikba nitrogéngázzal védve 0,29 g (7,3 mmol) 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót helyezünk, és az ásványolajat a nátrium-hidrid mellől többszöri hexános mosással eltávolítjuk. Hozzáadunk 60 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot, majd lassan 1,69 g (6,6 mmol) l-(benzil-oxi)-3-metil-3-fenil-karbamid 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát adagoljuk hozzá. Eközben hidrogéngáz fejlődik. Körülbelül 30 perc múlva 480 μΐ metil-jodidot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten mintegy 90 percig keverjük. Ennek végeztével körülbelül 65 ml vízzel elbontjuk, a vizes fázist sóval telítjük, és négyszer extraháljuk

-4680 ml dietil-éterrel. Az egyesített szerves kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és az olaj szerű nyers maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 5 : 1 arányú elegyét alkalmazva 1,54 g 1 -(benzil-oxi)-l,3-dimetil-3-fenil-karbamidot kapunk.

C. lépés

A 74. számú vegyület előállításának D. lépésében alkalmazott eljárást követve 1,5 g (5,6 mmol) 1-(benzil-oxi)-l,3-dimetil-3-fenil-karbamid debenzilezésével 0,8 g kívánt (cím szerinti) vegyületet kapunk szürkésfehér por alakjában, olvadáspont: 87,8-88,8 °C.

Elemanalízis a C₉H₁₂N₂O₂ összegképletre:

számított: C % = 59,99, H % = 6,71, N % = 15,54;

talált: C % = 60,01, H % = 6,5, N % = 15,56.

A 76. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-(l-etil-propil)-3-(2-fenoxi-fenil)-karbamid

2,63 g (12,3 mmol) 2-fenoxi-benzoesav, 1,8 ml (13 mmol) trietil-amin,

2,9 ml (13,5 mmol) difenil-foszforil-azid és 50 ml toluol oldatát 95 °C-on 2 órán át melegítjük, majd a reakcióelegyet környezeti hőmérsékletre hűtjük, és 1,9 g (18,4 mmol) szilárd N-(l-etil-propil)-hidroxil-amint teszünk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, és az így kapott sárga, olajszerű nyers terméket 100 ml dietil-éter és 100 ml víz között megoszlatjuk. Elkülönítés után a vizes fázist háromszor extraháljuk 50 ml dietil-éterrel, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. A maradékot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva fehér, kristályos alakban 2,3 g kívánt (cím szerinti) vegyületet kapunk, olvadáspont: 141,2-141,8 °C. Elemanalízis a C₁₈H₂₂N₂O₃ összegképletre:

számított: C % = 68,77, H % = 7,05, N % = 8,91;

-47talált: C % = 68,23, H % = 6,8, N % = 8,89.

A 77. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-(l-etil-propil)-3-(3-fenoxi-fenil)-karbamid

A 76. számú vegyület előállítására használt eljárást követve 3,47 g (16 mmol) 3-fenoxi-benzoesavat a megfelelő izocianátvegyületté alakítunk, majd 2,5 g (24 mmol) N-(l-etil-propil)-hidroxi-aminnal reagáltatjuk, így fehér, lemezes kristályok alakjában 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 110,6-111,4 °C.

Elemanalízis a C₁₈H₂2N₂O₃ összegképletre:

számított: C % = 68,77, H % = 7,05, N % = 8,91;’ talált: C% = 68,4, H % = 6,67, N % = 8,89.

A 78. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-(l-etil-propil)-3-(4-benzil-fenil)-karbamid

A 76. számú vegyület előállítására alkalmazott eljárást követve 1,93 g (9 mmol) 4-benzil-benzoesavat a megfelelő izocianáttá alakítunk, és ez utóbbit 1,4 g (14 mmol) N-(l-etil-propil)-hidroxil-aminnal reagáltatva 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk szürkésfehér kristályok alakjában. Olvadáspont: 132,5-134,1 °C.

Elemanalízis a C₁₉H₂₄N₂O₂ összegképletre:

számított: C % = 73,05, H % = 7,74, N % = 8,97;

talált: C % = 72,82, H % = 7,82, N % = 8,79.

A 79. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-(l-etil-propil)-3-(4-benzoil-fenil)-karbamid

A 76. számú vegyület előállítására alkalmazott eljárást követve 1,47 g (6,5 mmol) 4-benzoil-benzoesavat a megfelelő izocianáttá alakítunk, és ez utóbbit 1,0 g (10 mmol) N-(l-etil-propil)-hidroxil-aminnal reagáltatjuk. így a cím szerinti vegyületet fehér kristályok alakjában, 0,58 g hozammal kapjuk, olvadáspont: 156-157 °C.

-48Elemanalízis a C₁₉H₂₂N₂O₃ összegképletre:

számított: C % = 69,92, H % = 6,79, N % = 8,589;

talált: C % = 69,7, H % = 6,61, N % = 8,64.

A 80. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-(l-etil-propíl)-3-(4-benzil-oxi-fenil)-karbamid

A. lépés

3,0 g (19,7 mmol) 4-hidroxi-benzoesav-metil-észter, 2,8 g (20,2 mmol) kálium-karbonát és 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamid keverékét 70 °C-on 2 órán át keveijük, majd 2,38 ml (20 mmol) benzil-bromidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet további 18 órán át ugyanígy tartjuk. Ekkor a reakcióelegyet környezeti hőmérsékletre hűtjük, 400 ml vízben oldjuk, és a vizes fázist háromszor extraháljuk 100 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrés után bepároljuk. így 4,5 g fehér, poralakú 4-(benzil-oxi)-benzoesav-metil-észterhez jutunk, olvadáspont: 96-97 °C.

B. lépés

4,2 g (17,3 mmol) 4-(benzil-oxi)-benzoesav-metil-észter, 15 ml 2N nátronlúgoldat és 200 ml metanol elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a metanolt vákuumban lepároljuk, a maradékhoz 200 ml vizet adunk, és cseppenként tömény sósavat adagolva az elegy pH-értékét 3-ra savanyítjuk. Az így kapott csapadékot szűrjük, jéghideg vízzel mossuk és szárítjuk. így fehér por alakjában 3,1 g 4-(benzil-oxi)-benzoesavat kapunk, olvadáspont: 186-187 °C.

C. lépés

A 76. számú vegyület előállításában alkalmazott általános módszert követve 2,0 g (8,8 mmol) 4-benzoil-benzoesavat a megfelelő izocianáttá alakítunk, és ez utóbbit 1,4 g (13,6 mmol) N-(l-etil-propil)-hidroxil-amin-49nal reagáltatjuk. így a kívánt (cím szerinti) vegyületet fehér por alakjában

1,5 g hozammal kapjuk, olvadáspont: 156-157 °C.

Elemanalízis a C₁₉H₂₄N₂O₃ összegképletre: számított: C % = 69,49, H % = 7,37, N % = 8,53; talált: C % = 69,52, H % = 7,14, N % = 8,44.

A 81. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-(l-etil-propil)-3-r4-(ciklohexíl-metoxi)-fenil1-karbamid

A. lépés

A 80. számú vegyület A. lépésében alkalmazott általános módszert követve 3,0 g (19,7 mmol) 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert 2,8 ml (20,1 mmol) ciklohexil-metil-bromiddal reagáltatva fehér kristályok alakjában 3,1 g 4-(ciklohexil-metoxi)-benzoesav-metil-észtert kapunk, olvadáspont: 62-63 °C.

B. lépés

A 80. számú vegyület előállításának B. lépésében alkalmazott általános módszert követve 2,9 g (11,7 mmol) 4-(ciklohexil-metoxi)-benzoesav-metil-észter hidrolízisével 1,5 g fehér, poralakú 4-(ciklohexil-metoxi)-benzoesavat kapunk, olvadáspont: 209-210 °C.

C. lépés

A 76. számú vegyület előállítására alkalmazott általános eljárást követve 1,0 g (4,3 mmol) 4-(ciklohexil-metoxi)-benzoesavat izocianátvegyületté alakítunk, és az utóbbit 0,66 g (6,4 mmol) N-(l-etil-propil)-hidroxil-aminnal reagáltatva 0,7 g kívánt (cím szerinti) terméket kapunk fehér kristályok alakjában, olvadáspont: 132-133,5 °C.

Elemanalízis a C₁₉H₃₀N₂O₃ összegképletre:

számított: C % = 68,23, H % = 9,04, N % = 8,38;

talált: C % = 67,89, H % = 9,03, N % = 8,44.

-50Α 82. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-(l-etil-propil)-3-r4-(3-fenil-propil-oxi)-fenill-karbamid

A. lépés

A 80. számú vegyület előállításának A. lépésében alkalmazott általános eljárást követve 3,0 g (19,7 mmol) 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert

3,1 ml (20,4 mmol) l-bróm-3-fenil-propánnal reagáltatva 4,8 g 4-(3-fenil-propil-oxi)-benzoesav-metil-észtert állítunk elő fehér kristályok alakjában, olvadáspont: 61,0-61,5 °C.

B. lépés

A 80. számú vegyület előállításának B. lépésében alkalmazott általános eljárást követve 4,5 g (16,7 mmol) 4-(3-fenil-propil-oxi)-benzoesav-metil-észter hidrolízisével fehér por alakjában 4,1 g 4-(3-fenil-propil-oxi)-benzoesavhoz jutunk, olvadáspont: 165-166 °C.

C. lépés

A 76. számú vegyület előállításában alkalmazott általános eljárást követve 2,0 g (7,8 mmol) 4-(3-fenil-propil-oxi)-benzoesavat a megfelelő izocianátvegyületté alakítunk, s ez utóbbit 1,2 g (11,6 mmol) N-(l-etil-propil)-hidroxil-aminnal reagáltatjuk. így 0,8 g fehér, kristályos kívánt (cím szerinti) terméket kapunk, olvadáspont: 135-136 °C.

Elemanalízis a C₂₁H₂₈N₂O₃ összegképletre:

számított: C % = 70,76, H % = 7,92, N % = 7,86;

talált: C % = 70,76, H % = 7,96, N % = 7,84.

A 83. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-(l-etil-propiD-3-(bifenil-4-il)-karbamid

A 76. számú vegyület előállítására alkalmazott általános eljárást követve 1,3 g (6,5 mmol) 4-bifenil-karbonsavat a megfelelő izocianátvegyületté alakítunk, és 1,0 g (10 mmol) N-(l-etil-propil)-hidroxil-aminnal reá-51 gáltatjuk. így 0,54 g fehér, kristályos, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 183-184 °C.

Elemanalízis a C₁₈H₂2N₂O₂ összegképletre:

számított: C % = 72,46, H % = 7,43, N % = 9,39;

talált: C % = 72,38, H % = 7,15, N % = 9,26.

A 84. számú vegyület előállítása l-Hidroxi-l-(l-etil-propil)-3-(4’-oktiI-oxi-bifenil-4-iI)-karbamid

A 76. számú vegyület előállítására alkalmazott általános eljárást követve 3,26 g (10 mmol) 4’-(oktil-oxi)-4-bifenil-karbonsvat a megfelelő izocianátvegyületté alakítunk, majd 1,4 g (13,5 mmol) N-(l-etil-propil)-hidroxil-aminnal reagáltatjuk, és így 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk enyhén drappos, kristályos termék alakjában, olvadáspont: 151-152,5 °C. Elemanalízis a C₂₆H₃₈N₂O₃ összegképletre:

számított: C % = 73,20, H % = 8,98, N % = 6,57;

talált: C % = 73,19, H % = 9,01, N % = 6,50.

A 85. számú vegyület előállítása l-Hídroxi-l-(l-etil-propíl)-3-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-karbamid

A. lépés

26,4 g (0,18 mól) ciklopentil-bromid, 25,8 g (0,17 mmol) izovanilin és 80 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 27,6 g (0,20 mmol) kálium-karbonátot adunk, az így kapott szuszpenziót környezeti hőmérsékleten 1 hétig keverjük, utána körülbelül 500 ml vízzel hígítjuk, és kétszer extraháljuk 300 ml dietil-éterrel. Az egyesített éteres kivonatot ötször mossuk 150 ml vízzel, utána háromszor 50 ml 10 %-os nátronlúgoldattal, majd kétszer 100 ml vízzel, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 27,5 g viszkózus, sárga, olajszerű 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzaldehidet nyerünk.

-52B. lépés

19,8 g (0,09 mmol) 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid, 11,4 g (0,12 mól) szulfaminsav és 155 ml 80 %-os ecetsav szuszpenziójához keverés közben lassú ütemben 43 ml 80 %-os vizes nátrium-klorid-oldatot adagolunk, miközben jéghűtéssel a reakcióelegy hőmérsékletét körülbelül 20 °C-on tartjuk. Az így kialakuló sárga reakcióelegyet 20 °C-on 90 percig keverjük, utána 160 ml vízzel hígítjuk, majd ismét 10 percig keverjük. A fehér, szilárd csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és vákuumkemencében 60 °C-on szárítjuk. így 19,3 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoesavhoz jutunk.

C. lépés

A 76. számú vegyület előállítására alkalmazott általános eljárást követve 2,36 g (10 mmol) 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoesavat a megfelelő izocianáttá alakítva 1,4 g (13,5 mmol) N-(l-etil-propil)-hidroxil-aminnal reagáltatunk, s így fehér tűk alakjában 1,4 g kívánt (cím szerinti) vegyületet kapunk, olvadáspont: 127,0-128,0 °C.

Elemanalízis a C₁₈H₂₈N₂O₄ összegképletre:

számított: C % = 64,24, H % = 8,39, N % = 8,33;

talált: C % = 64,21, H % = 8,2, N% = 8,23.

1. példa

Az 5-lipoxigenáz gátlása emberi leukocitasejtekben

Az alábbiakban leírt vizsgálati módszerrel a találmány szerinti vegyületeknek humán leukocitákban kifejtett, 5-lipoxigenázt gátló hatékonyságát méljük.

A vérsejtek előkészítése (vérsejtkészítmény)

Emberi teljes vért vénás szúrással levéve EDTA-ba gyűjtünk (1,4 ml 0,25 mol/1 koncentrációjú, 60 ml teljes vérre számítva). A vörösvérsejteket 6 % dextránt tartalmazó 0,9 %-os nátrium-klorid-oldattal ülepítjük (25 ml

-53 teljes vér és 15 ml dextránoldat arányában). A vér és a dextrán keverékét megfordítással összekeveqük, és a vörösvérsejteket környezeti hőmérsékleten 45 percig ülepítjük. A plazma dextrán felülúszót eltávolítjuk, majd szobahőmérsékleten percenként 3000 fordulatszámmal (3000 rpm) 10 percig centrifugáljuk. A plazma/dextrán felülúszót eltávolítjuk, és a sejteket 10 ml plazma/dextrán oldatban reszuszpendáljuk. A sejtszuszpenziót 20 ml vízzel elegyítjük, 1,5 percig keveqük, majd azonnal 10 ml 3,6 %-os nátrium-klorid-oldattal egyesítjük, összekeverjük, és környezeti hőmérsékleten 10 percig 3000 rpm sebességgel centrifugáljuk. A pelletet 40 ml Tris pufferral mossuk (5,55 mmol/1 dextróz, 15,36 mmol/1 Tris bázis, 136,9 mmol/1 nátrium-klorid, pH-értéke 7,3-7,4), majd 3000 rpm sebességgel 10 percig centrifugáljuk. A pelletet 1 mmol/1 kalcium-kloridot tartalmazó Tris pufferban reγ szuszpendáljuk, s így körülbelül 1,0 · 10 sejt/ml sejtkoncentrációjú készítményt kapunk.

A vegyületek előkészítése

A vegyületeket dimetil-szulfoxidban oldjuk, és 100, 33, 11, 3,7, 1,2 és 0,41 pmol/l koncentrációban vizsgáljuk. Minden egyes koncentrációt két párhuzamosban tesztelünk.

Inkubálás

96-üreges mikrotitráló lemez minden egyes üregébe 15 μΐ 1 mmol/1 kalcium-kloridot tartalmazó Tris pufferoldatot adagolunk. Minden egyes üregbe 1 μΐ hatóanyagoldatot vagy vehikulumot (vivőanyagot) (dimetil-szulfoxidot) mérünk, majd 75 μΐ sejtszuszpenziót adunk hozzá. A lemezeket enyhén keverjük, majd környezeti hőmérsékleten 10 percig állni hagyjuk. Ezután 30 pmol/l koncentrációjú A23187 kalcium ionofor 10 μΐ-nyi részét, amelyet úgy állítunk elő, hogy az ionofort dimetil-szulfoxidban oldjuk, majd Tris pufferoldattal 1 : 80 arányban hígítjuk) adjuk minden egyes üregbe, kivéve a vakpróbákat tartalmazó üregeket. (A vakpróbákat tártál-54mazó üregek mérik az LTC₄ termelődését A23187 hiányában.) A lemezeket enyhén keverjük, majd 37 °C hőmérsékleten 10 percig inkubáljuk.

Elválasztás

Az inkubálás után a lemezeket 2000 rpm sebességgel 1,5 percig centrifugáljuk, és a felülúszót a lehető leggyorsabban eltávolítjuk a reakció leállítása céljából. A felülúszókat a mérés időpontjáig -20 °C hőmérsékleten fagyasztjuk.

Elemzés és számítások

A felülúszókban a leukotrién C₄ jelenlétét radioimmun-meghatározással mérjük, melyet a gyártó cég (Advanced Magnetics, Cambridge, MA) tájékoztatásának megfelelően végzünk. Az 5-lipoxigenáz aktivitásának a gátlását a vegyület jelenlétében (LTC₄ + vegyület) képződött LTC₄ mennyiségének a vegyület távollétében (LTC₄ vegyület nélkül) képződött LTC₄mennyiségéhez viszonyított arányából számítjuk ki az alábbi egyenlet segítségével:

(LTC₄ vegyület nélkül) - (LTC₄ + vegyület)

Gátlás % =- · 100 (LTC₄ vegyület nélkül)

Az IC₅₀ értékeket (a vegyület 50 %-os enzimgátlást előidéző koncentrációit) a gátlás százalékos értékének a vegyület koncentrációjának logaritmusától való függését ábrázoló görbe lineáris regressziós analízisével számítjuk ki.

Számos vegyületet teszteltünk, amelyek alkalmasak a találmány szerinti módszer gyakorlati megvalósítására. Eredményeinket az alábbi 11. táblázatban összegeztük.

-5511.táblázat

5-Lipoxigenáz gátlása emberi leukocitákban

A vegyület száma	IC₅₀ (pmol/l)	A vegyület száma	IC₅₀ (pmol/I)
1.	0,083	21.	0,23
2.	0,040	22.	0,74
3.	0,082	23.	0,15
4.	0,027	24.	0,2
5.	0,42	25.	0,13
6.	0,07	26.	>10
7.	0,28	31.	0,006
8.	0,68	33.	9,1
9.	0,08	34.	0,46
10.	0,02	43.	0,03
11.	0,049	44.	0,01
16.	0,008	54.	0,094
17.	0,043	55.	0,052
18.	0,21	58.	0,002
19.	0,10	59.	1,1
20.	0,70

2. példa

Emberi teljes vérben lévő leukotrién Bj gátlása in vitro körülmények között

Az alábbiakban leírt vizsgáló módszerrel mértük a vegyületek gátló hatását leukotrién B₄ termelődésére emberi teljes vérben.

A vérsejtek előkészítése (vérsejtkészítményj

Az emberi teljes vért vénás szúrással gyűjtjük 100 egység heparint tartalmazó 60 ml-es fecskendőben.

A vegyületek előkészítése

A vegyületeket dimetil-szulfoxidban oldjuk, és 100, 33, 11, 3,7, 1,2 és

0,41 pmol/l koncentrációban vizsgáljuk. Minden egyes koncentrációt két párhuzamosban tesztelünk.

Inkubálás μΐ térfogatú alikvot vegyületoldatokat 1 ml-es polietiléncsövekbe mérünk, és 500 μΐ heparinizált vért adunk hozzá. A csövek tartalmát alaposan összekeveqük, majd környezeti hőmérsékleten 15 percig előinkubáljuk. Ekkor 1 mmol/1 koncentrációjú A23187 kalcium ionofor (dimetil-szulfoxid és Tris puffer keverékében) 25 μΐ-nyi részletét mérjük minden egyes csőbe. A csöveket alaposan összekeveqük, majd 37 °C hőmérsékleten 30 percig inkubáljuk.

Elválasztás

A csöveket 2000 rpm sebességgel 10 percig centrifugáljuk. 100 μΐ térfogatú plazma-alikvotokat 400 μΐ metanolt tartalmazó, 1 ml térfogatú polietilkéncsövekbe viszünk át. A csöveket átfordítással keverjük, majd éjszakán át -20 °C hőmérsékleten fagyasztjuk.

Elemzés és számítások

A csöveket 10 percig centrifugáljuk, majd 100 μΐ alikvot metanolos felülúszót viszünk át egy 96-üregü mikrotitráló lemezre. Erről a lemezről 10 μΐ alikvotokat 96-üregü mérőlemezre viszünk át. A mérőlemezre az LTB₄ standard görbéje szerinti metanolos hígításokat adjuk. Minden egyes, a standard görbének megfelelő üregbe vakpróbaként 10 μΐ alikvot metanol/plazma felülúszót adunk. A mérőlemezt környezeti hőmérsékleten, vákuumban megszárítjuk. Hozzáadjuk a radioimmun-meghatározáshoz alkalmazott pufferoldatot, a lemezt 5 percig ultrahanggal kezeljük, majd a gyártó cég (Advanced Magnetics, Cambridge, MA) tájékoztatásának megfelelően végezzük a mérést. Az LTB₄ termelődés gátlását a vegyület jelenlétében (LTB₄ + vegyület) képződött LTB₄ mennyiségének a vegyület tá-57vollétében (LTB₄ vegyület nélkül) képződött LTB₄ mennyiségéhez viszonyított arányából számítjuk ki az alábbi egyenlet segítségével:

(LIB₄ vegyület nélkül) - (LTB₄ + vegyület)

Gátlás %=- · 100 (LTB₄ vegyület nélkül)

Az IC₅₀ értékeket (a vegyületnek az LTB₄ termelődését 50 %-ban gátló mennyiségét) a gátlás százalékos értékének a vegyület koncentrációjának logaritmusától való függését ábrázoló görbe lineáris regressziós analízisével számítjuk ki.

Számos vegyületet teszteltünk, amelyek alkalmasak a találmány szerinti módszer gyakorlati megvalósítására. Eredményeinket az alábbi 12. táblázatban összegeztük, ahol az IA azt jelzi, hogy az adott tesztben a vegyület hatástalan (inaktív).

12.táblázat

Leukotrién gátlása emberi teljes vérben in vitro körülmények között

A vegyület száma	IC₅₀ (pmol/l)	A vegyület száma	IC₅₀ (pmol/l)
1.	0,38	12.	0,19
2.	0,010	13.	0,3
3.	0,07	14.	0,2
4.	0,008	15.	0,27
5.	0,2	16.	0,4
6.	0,079	17.	0,4
7.	0,092	18.	0,9
8.	0,17	19.	0,8
9.	- 0,4	20.	0,9
10.	0,51	21.	1,1
11.	0,37	22.	1,2

-58 12. táblázat (folytatás)

A vegyület száma	IC₅₀ (gmol/l)	A vegyület száma	IC₅₀ (gmol/l)
23.	0,1	54.	0,1
24.	0,09	55.	0,6
25.	0,2	56.	0,11
26.	2,3	57.	0,067
27.	0,08	58.	2,1
28.	2,5	59.	0,3
29.	0,56	60.	0,7
30.	0,2	61.	2,1
31.	1,1	62.	0,5
32.	1,4	63.	0,7
33.	IA	64.	3,8
34.	>10	65.	1,4
36.	0,3	66.	16,1
37.	0,2	67.	0,9
38.	5,7	68.	0,6
39.	1,1	69.	0,6
40.	1,4	70.	2,8
41.	2,7	71.	1,9
42.	0,93	72.	0,3
43.	0,3	73.	33,1
44.	0,38	74.	7,7
45.	0,32	75.	1,4
46.	0,6	76.	7,3
47.	0,9	77.	1,1
48.	1,5	78.	2,9
49.	1,3	79.	6,4
50.	0,2	80.	3,9
51.	0,6	81.	8,5
52.	0,7	82.	2,8
53.	0,6	83.	1,8

« ·

-593. példa

A leukotrién C₄ gátlása egerek peritoneális makrofágjában in vitro körülmények között

Az alábbiakban leírt vizsgáló módszerrel a vegyületeknek egerek peritoneális makrofágjában végbemenő leukotrién C₄ termelődésre kifejtett gátló hatását mértük.

A sejtek előkészítése (sejtkészítmény) g testtömegű nőstény CD-I egereket szén-dioxid alkalmazásával kíméletesen megölünk, majd a peritoneális üreget (hasüreget) a hasi bőr eltávolításával szabaddá tesszük. Minden egyes egér ilyen módon szabaddá tett hasüregébe 5 ml közeget fecskendezünk (Ml99 közeg, amely 1 % szarvasmarha-magzatszérumot, 100 egység/ml penicillint, 100 pg/ml streptomicint és 20 egység/ml heparint tartalmaz, glutamin nélkül). A mosófolyadékot eltávolítjuk, és összegyűjtjük: így megközelítőleg 1 x 10⁶ makrofág/ml koncentrációt kapunk. A mosófolyadékból 2 ml alikvotot mérünk egy 24-üreges, steril tálcának minden egyes üregébe, és a makrofágokat 2 órán át 37 °C hőmérsékleten 5 % szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában tapadni hagyjuk. Ekkor a közeget eltávolítjuk, és minden egyes üreget 2 ml, foszfáttal pufferolt konyhasóoldattal (PBS) átmossuk. Valamennyi üregbe 1 ml közeget helyezünk, amely heparint nem tartalmaz, azonban 5 pCi/ml [ H] mioinozitot tartalmaz; majd a lemezeket éjszakán át 37 °C hőmérsékleten 5 % szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában inkubáljuk. Ekkor a közeget eltávolítjuk, és a sejteket kétszer mossuk 2 ml PBS oldattal. Minden egyes üregbe 1 ml Puck-féle A összetételű keveréket helyezünk, amely 1 mmol/l kalcium-kloridot, 1 mmol/l magnézium-kloridot és 10 mmol/l lítium-kloridot tartalmaz. (A Puck-féle keveréket először 10-szeres oldatban készítjük, amely 4 g kálium-kloridot; 80 g nátrium-kloridot és 10 g glükózt tartalmaz literenként. A Puck-féle A összetételt úgy készítjük, hogy 10 ml 10-szeres

-60Puck-keveréket, 0,47 ml 7,5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 2 ml 1 mol/l koncentrációjú N-(2-hidroxi-etil)-piperazin-N’-(2-etánszulfonsav)-at 100 ml-enként tartalmazó oldatot összekeverünk.)

A vegyületek előkészítése

A vegyületeket dimetil-szulfoxidban oldjuk, és 10, 1 és 0,1 pmol/l koncentrációban teszteljük. Minden egyes koncentrációt két párhuzamosban vizsgálunk.

Inkubálás

Minden egyes üregbe 1 μΐ vegyületoldatot vagy vivőanyagot (DMSO) adunk, és a lemezeket 15 percig 37 °C hőmérsékleten 5 % szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában inkubáljuk. Ezután annyi zimozánt adunk hozzá, hogy a végső koncentráció minden egyes üregben 50 pg/ml legyen, majd a lemezeket 1-2 órán át 37 °C-on 5 % szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában inkubáljuk.

Elválasztás

Az inkubálás után 12 x 75 mm méretű csövekbe 200 μΐ térfogatú alíkvot közegeket helyezünk. A csövek tartalmát vagy közvetlenül mérjük, vagy a mérés időpontjáig -20 °C hőmérsékleten tároljuk.

Elemzés és számítások

A közegekben jelenlévő leukotrién C₄-et radioimmun-meghatározással mérjük, amelyet a gyártó cég (Advanced Magnetics, Cambridge, MA) tájékoztatásának megfelelően végzünk. Az LTC₄ termelődésének a gátlását a vegyület jelenlétében képződött LTC₄ mennyiségének (LTC₄ + vegyület) a vegyület távollétében képződött LTC₄ mennyiségéhez (LTC₄ vegyület nélkül) viszonyított arányából számítjuk ki az alábbi egyenlet segítségével:

(LTC₄ vegyület nélkül) - (LTC₄ + vegyület)

Gátlás % = • 100 (LTC₄ vegyület nélkül)

-61 Az IC₅₀ értékeket (a vegyületnek az LTC₄ termelődését 50 %-ban gátló koncentrációját) a gátlás százalékos értékének a vegyület koncentrációjának logaritmusától való függését ábrázoló görbe lineáris regressziós analízisével számítjuk ki.

Számos vegyületet teszteltünk, amelyek alkalmasak a találmány szerinti módszer gyakorlati megvalósítására. Eredményeinket az alábbi 13. táblázatban összegeztük.

13. táblázat

Leukotrién C₄ gátlása egerek peritoneális makrofágjában in vitro körülmények között

A vegyület száma	IC₅₀ (pmol/l)	A vegyület száma	IC₅₀ (gmol/l)
1.	<1	23.	0,2
5.	0,2	24.	0,2
16.	<0,1	25.	0,6
7.	<1	26.	>1
8.	0,4	30.	0,3
9.	0,7	31.	0,2
10.	<1	32.	0,4
13.	1	34.	>10
14.	<1	36.	0,2
15.	<0,1	37.	<1
16.	<1	38.	<1
17.	0,6	39.	<1
18.	0,8	40.	1
19.	<1	43.	0,9
20.	0,2	44.	<1
21.	0,1	49.	<1
22.	0,3	50.	<1

• · · · · · ·

-6213. táblázat (folytatás)

A vegyület száma	IC₅₀ (pmol/l)	A vegyület száma	IC₅₀ (pmol/l)
51.	0,6	71.	<1
52.	<0,1	72.	<1
53.	<1	73.	<1
54.	1,3	74.	<10
56.	<0,1	75.	<0,1
58.	0,1	76.	<0,1
59.	0,3	ΊΊ.	<0,1
62.	6,4	78.	<1
63.	4	79.	<1
67.	<1	80.	<1
68.	<1	81. ·	<1
69.	<1	82.	<1
70.	<1	83.	<1

4. példa

A leukotrién B₄ gátlása patkányban ex vivő körülmények között

Az alábbiakban leírt vizsgálati módszerrel a patkányoknak orálisan adagolt vegyületek hatóképességét mérjük leukotrién B₄ termelődésének gátlásában, az állatok levett és kihívásnak kitett vérében.

250 g testtömegű, előzőleg nem éheztetett, hím CD patkányokat szén-dioxiddal enyhén érzéstelenítünk, és a szív szúrásával körülbelül 0,75 ml teljesvér-mintát veszünk. E mintát 12 x 75 mm méretű polipropilén csövekbe osztjuk, amelyek 8-10 μΐ, 10 000 egység/ml heparint tartalmaznak; öszszekeverjük, majd jégen tartjuk. A patkányokat körülbelül 1 óra elmúltával magukhoz térni hagyjuk, majd 5 ml/kg térfogatban PEG 400-ban oldott vegyületet adagolunk orális úton. Csoportonként 5 patkányt alkalmazunk. Az ►

-63 adagolás után 2 órával a patkányokat szén-dioxiddal ismét érzéstelenítjük, és a szív szúrásával ismét vérmintát veszünk.

A vérből két párhuzamosban 200 μΐ alikvotot 1,0 ml térfogatú polipropilén csövekbe helyezünk, és minden egyes csőbe dimetil-szulfoxid/Tris pufferoldatban oldott, 10 μΐ 1 mmol/1 koncentrációjú A23187 kalcium ionofort adunk. A csöveket átfordítással enyhén összekeverjük, majd 37 °C-os vízfürdőben 30 percig inkubáljuk. Ezután a csöveket 4000 rpm sebességgel 10 percig centrifugáljuk. A plazmából 50 μΐ alikvotokat 200 μΐ metanolt tartalmazó 1,0 ml-es csövekbe viszünk át. A csöveket átforgatással keverjük, majd éjszakán át fagyasztó szekrénybe helyezzük.

A fagyasztóból kivett csöveket 4000 rpm sebességgel 10 percig centrifugáljuk. A metanol/plazma felülúszóból 20 μΐ alikvotokat és a standard görbe szerint LTB₄-ből 10 μΐ, metanolos hígítással készült alikvotokat 96-üregű, „v” fenekű mikrotitráló lemezekre helyezünk. A lemezeket 40 °C-on vákuumban szárítjuk, majd minden egyes üregbe 40 μΐ alikvot LTB₄ radioimmun-mérő pufferoldatot adunk. A lemezt 5 percig ultrahanggal kezeljük, majd a gyártó cég (Advanced Magnetics, Cambridge, MA) tájékoztatása szerint végezzük a mérést. A gátlási százalék értékeit úgy kapjuk, hogy a dózis utáni minták LTB₄ koncentrációját összehasonlítjuk a dózis előtti minták koncentrációjával az alábbi egyenlet szerint:

(LTB₄ dózis előtt) - (LTB₄ dózis után)

Gátlás %=- · 100 (LTB₄ dózis előtt)

Számos vegyületet vizsgáltunk, amelyek alkalmazhatók a találmány szerinti módszer gyakorlati megvalósítására. Eredményeinket az alábbi 14. táblázatban összegeztük.

-6414. táblázat

Leukotrién B₄ gátlása patkányban ex vivő körülmények között

A vegyület száma	Gátlás %	Dózis (mg/kg)	A vegyület száma	Gátlás %	Dózis (mg/kg)
1.	18	5	25.	45	50
1.	87	50	25.	79	50
3.	39	5	27.	23	10
5.	82	50	27.	5	25
6.	39	5	27.	53	50
6.	47	50	27.	75	50
7.	32	5	28.	29	50
8.	29	5	29.	61	50
9.	34	25	30.	13	50
10.	23	25	31.	40	25
10.	41	50	32.	28	50
11.	26	20	33.	26	25
11.	20	50	34.	-2,9	25
12.	42	50	36.	7	50
13.	23	50	37.	7	50
14.	22	50	38.	2	50
14.	50	50	39.	59	50
15.	24	50	40.	0	50
15.	73	50	41.	14	50
16.	74	25	42.	4	50
17.	26	50	43.	12	20
18.	3	50	43.	16	50
19.	3	50	44.	18	50
20.	19	50	45.	6	50
23.	45	50	46.	17	50
24.	29	50	47.	16	50
25.	13	10	48.	2	50
25.	44	25	49.	13	50

-6514. táblázat (folytatás)

A vegyület száma	Gátlás %	Dózis (mg/kg)	A vegyület száma	Gátlás %	Dózis (mg/kg)
50.	6	50	64.	88	50
51.	22	50	65.	93	50
52.	9	50	66.	61	50
53.	1	50	67.	23	50
54.	42	50	68.	48	50
55.	8	50	68.	21	50
56.	6	50	69.	71	50
56.	13	50	70.	0	50
57.	35	50	71.	5	50
59.	9	5	72.	19	50
59.	23	10	72.	47	50
59.	20	20	74.	7	50
59.	49	25	75.	0	50
59.	65	50	76.	13	50
59.	87	50	77.	7	50
62.	18	50	78.	0	50
63.	92	50

5. példa

A leukotrién B, gátlása kutyában ex vivő körülmények között

Az alábbiakban leírt vizsgálati módszerrel a kutyáknak orálisan adagolt vegyületek hatóképességét mértük leukotrién B₄ (LTB₄) termelődésének gátlásában, az állatok meghatározott időpotokban levett és kihívásnak kitett vérében.

E tesztet mintegy 10 kg testtömegű, hím és nőstény vadásztacskókon hajtjuk végre. Indulás előtt a vadásztacskó nyaki területét leborotváljuk, hogy a juguláris vénához hozzáféljünk. A juguláris vénából heparinizált

-66„vakuténer”-be 3-4 ml vérmintát veszünk. Ezután a kutyának gyomrába érő, elegendő hosszúságú csövön át adagolunk. A vegyületet PEG 400-ban olyan koncentrációban oldjuk, hogy a megfelelő adagot körülbelül 5 ml térfogatban adagolhassuk. Közvetlenül a vegyület beadása után az adagolócsővel 5 ml vivőanyaggal öblítjük. Az adagolás után meghatározott időpontokban 3-4 ml vérmintát veszünk.

A levett vérmintákon a kihívást a lehető legrövidebb időn belül elvégezzük. Három csőbe (1 ml-es mikrotitráló csövekbe) 0,5 ml vér-alikvotokat helyezünk. A csövek közül két csőbe egyenként 1 μΐ 25 mmol/1 koncentrációjú, dimetil-szulfoxidban oldott kalcium iónofort helyezünk. A harmadik csőbe 1 μΐ dimetil-szulfoxidot mérünk. A csöveket enyhén megkeveqük, majd 30 percig 37 °C hőmérsékletű vízfürdőben tartjuk. Ezután a csöveket 3 percig 11 000 rpm sebességgel centrifugáljuk, majd a plazma felülúszóját tiszta csövekbe visszük át. 1 ml-es, 200 μΐ metanolt tartalmazó mikrotitráló csőbe 50 μΐ ilyen plazmát adunk. A csöveket -20 °C hőmérsékleten legalább 1 órán át hűtjük, majd 2000 rpm sebességgel 10 percig centrifugáljuk. A metanolos felülúszókból 10 μΐ-t környezeti hőmérsékleten vákuumban szárítunk, majd LTB₄ pufferoldatban rekonstruáljuk (ismét oldjuk). A minta LTB₄ tartalmát a gyártó cég (Advanced Magnetics, Cambridge, MA) tájékoztatása szerint radioimmun-meghatározással mérjük. A gátlási százalék értékeit úgy kapjuk, hogy a dózis utáni minták LTB₄ koncentrációját viszonyítjuk a dózis előtti minták koncentrációjához az alábbi egyenlet szerint:

(LTB₄ dózis előtt) - (LTB₄ dózis után)

Gátlás % = • 100 (LTB₄ dózis előtt)

-67Számos vegyületet vizsgáltunk, amelyek a találmány szerinti módszer gyakorlati kivitelében alkalmazhatók. Eredményeinket az alábbi 15. táblázatban mutatjuk be, ahol minden egyes adat egyetlen kutyáról felvett eredményt jelez. Negatív szám az LTB₄ termelődés serkentését jelenti. Valamennyi vegyületet 5 mg/kg adagban vizsgáltunk.

15. táblázat

Leukotrién B₄ gátlása kutyában ex vivő körülmények között

A vegyület száma	Gátlás %
1 óra	2 óra	4 óra	6 óra
1.	100	100	100	93
1.	100	100	100	95
3.	100	100	83	51
3.	100	99	95	84
5.	100	100	99	20
5.	100	75	44	50
6.	100	62	27	19
6.	86	11	-36	-52
7.	100	100	70	-21
7.	100	99	56	48
8.	100	92	27	9
8.	100	100	11	-32
9.	100	34	33	56
9.	100	83	18	54
10.	100	100	49	52
10.	100	1Q0	34	42
11.	100	100	77	-17
11.	100	100	41	30
15.	100	99	98	100
15.	99	100	99	100

- ►

-6815. táblázat (folytatás)

A vegyület száma	Gátlás %
1 óra	2 óra	4 óra	6 óra
15.	95	100	96	84
15.	100	98	31	14
16.	100	97	-8	-39
16.	100	100	-18	-24
16.	100	100	-14	-186
16.	100	100	-80	-204
17.	100	98	98	64
17.	86	100	70	43
18.	100	100	49	46
18.	100	100	57	-12
19.	100	84	11	29
19.	100	100	74	65
20.	100	100	57	17
20.	100	100	64	13
21.	100	95	0	24
21.	100	88	-37	-8
22.	100	78	-401	-518
22.	100	-140	-381	-421
23.	100	99	84	15
23.	99	99	82	80
23.	100	100	100	98
23.	100	100	59	56
24.	99	73	7	-21
24.	100	84	14	-24
25.	100	51	-45	7
25.	98	57	-78	9
42.	99	99	97	78
42.	98	100	100	85
42.	100	100	100	91

15. táblázat (folytatás)

A vegyület száma	Gátlás %
1 óra	2 óra	4 óra	6 óra
42.	100	100	-91	-150
44.	80	11	-19	-19
44.	52	5	12	30
46.	80	64	11	-23
46.	77	58	2	46
54.	99	97	33	43
58.	1	-21	-43	8
58.	-24	-35	-63	-34
59.	100	99	83	37
59.	100	100	75	55
59.	100	100	100	93
59.	100	100	78	76
60.	100	100	-79	-95
60.	97	52	49	76
61.	100	100	29	-32
61.	100	99	-2	22

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás leukotrién bioszintézisének gátlására egy állatban, valamint eljárás egy állatban egy ilyen gátlásra választ adó (reagáló) állapot (kóros állapot) kezelésére, azzal jellemezve, hogy az állatnak a leukotrién-bioszintézisét gátló mennyiségben egy (I) általános képletű vegyületet adagolunk, ahol a képletben n értéke 0, 1, 2 vagy 3;

R jelentése hidrogénatom; 5-10 szénatomos, gyűrűs alkilcsoport; 1-14 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, vagy 1-6 szénatomos alkoxirészt és 1-6 szénatomos alkilrészt tartalmazó alkoxi-alkil-csoport;

mindegyik R’ jelentése egymástól függetlenül halogénatom; nitrocsoport; 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; 1-8 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó alkoxi-fenil-csoport; 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport; 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport; 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport; 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; benzoil-, benzilcsoport; ciklohexil-metoxi-, ciklopentil-oxi-, fenoxi-, fenil-, fenil-alkil-oxi-csoport, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos; valamint trifluor-metil-, trifluor-metil-tio- vagy trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoport;

R” jelentése hidrogénatom; vagy 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; és

M jelentése hidrogénatom; gyógyászati szempontból elfogadható kation; valamint gyógyászati szempontból elfogadható, metabolikus úton lehasítható csoport, • ·· · azzal a megkötéssel, hogy R, R’ és R” egyidejűleg hidrogénatomot nem jelenthet.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport; R’ jelentése halogénatom; nitrocsoport; 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport; vagy fenoxicsoport; n értéke 0, 1 vagy 2; és R’ a fenilgyűrű para- vagy meta-helyzetében kapcsolódik.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy M hidrogénatomot jelent.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R” hidrogénatomot jelent.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a vegyület

1 -hidroxi-1 -metil-3-[3-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-fenil]-karbamid;

1 -hidroxi-1 -metil-3-[3-(metil-tio)-fenil]-karbamid; l-hidroxi-l-metil-3-[3-(trifluor-metil-tio)-fenil]-karbamid;

1 -hidroxí-3-(3-metoxi-fenil)-1 -metil-karbamid;

3-(3-bróm-fenil)-1 -hidroxi-1 -metil-karbamid;

1 -hidroxi-1 -metil-3-(3-metil-fenil)-karbamid;

3-(3-fluor-fenil)-1 -hidroxi-1 -metil-karbamid;

1 -hidroxi-1 -metil-3-(3-nitro-fenil)-karbamid;

1-hidroxi-1-metil-3-fenil-karbamid;

3-(4-fluor-fenil)-1 -hidroxi-1 -metil-karbamid;

3-(4-butil-fenil)-1 -hidroxi-1 -metil-karbamid;

1 -hidroxi-1 -metil-3-(4-nitro-fenil)-karbamid;

1 -hidroxi-1 -metil-3-(4-fenoxi-fenil)-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-3-[3-(metil-tio)-fenil]-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-3-fenil-karbamid;

k·» ’

-723-(4-fluor-fenil)-1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-karbamid;

3 -(4-bróm-fenil)-1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-karbamid; 3-(2-fluor-fenil)-1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-3-(3-metil-fenil)-karbamid;

1 -hidroxi-3-(3-metoxi-fenil)-1 -(1 -metil-etil)-karbamid;

1 -hidroxi-3 -(4-metoxi-fenil)-1 -(1 -metil-etil)-karbamid; 3-(2-klór-fenil)-1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-3-(2-metil-fenil)-karbamid; 3-(2,6-dimetil-fenil)-1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-karbamid; 3-(4-butil-fenil)-1 -hidroxi-( 1 -metil-etil)-karbamid; 3-(2,5-dimetoxi-fenil)-1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-karbamid; 1 -hidroxi-3-(2-metoxi-fenil)-1 -(1 -metil-etil)-karbamid; l-hidroxi-l-(l-metil-etil)-3-(4-nitro-fenil)-karbamid; l-ciklohexil-l-hidroxi-3-[4-(metil-tio)-fenil]-karbamid;

1 -ciklohexil-1 -hidroxi-3-[3-(metil-tio)-fenil]-karbamid; l-hidroxi-3-(3-metoxi-fenil)-karbamid;

l-hidroxi-3-[3-(metil-tio)-fenil]-karbamid;

1 -ciklooktil-1 -hidroxi-3-fenil-karbamid;

1 -ciklooktil-1 -hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-karbamid;

1 -ciklooktil-1 -hidroxi-3-(4-nitro-fenil)-karbamid;

1 -(1 -etil-propil)-1 -hidroxi-3-[4-(metil-tio)-fenil] -karbamid; 1 -(1 -etil-propil)-1 -hidroxi-3-(4-nitro-fenil)-karbamid; 3-(4-bróm-fenil)-1 -(1 -etil-propil)-1 -hidroxi-karbamid;

1 -etil-1 -hidroxi-3 -fenil-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(3-metil-butil)-3-fenil-karbamid;

1 -(2-etoxi-etil)-1 -hidroxi-3-fenil-karbamid;

1 -ciklopentil-1 -hidroxi-3-fenil-karbamid;

1 -(2-etil-hexil)-1 -hidroxi-3-fenil-karbamid;

-73 1 -(3,3-dimetil-butil)-1 -hidroxi-3-fenil-karbamid;

1 -hidroxi-3-fenil-l -(3,5,5-trimetil-hexil)-karbamid;
6-( 1 -hidroxi-3-fenil-ureido)-1 -hexánsav-etil-észter;

1 -cikloheptil-1 -hidroxi-3-fenil-karbamid;

1 -hidroxi-1 -oktil-3-fenil-karbamid;

1 -dodecil-1 -hidroxi-3 -fenil-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(2-metil-propil)-3-fenil-karbamid;

1 -hidroxi-3-fenil-1 -propil-karbamid;

1 -hidroxi-1 -pentil-3-fenil-karbamid;

3-(4-butil-fenil)-1 -hidroxi-1 -pentil-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(2-metil-propil)-3-[3-(metil-tio)-fenil]-karbamid;

1 -hidroxi-1 -metil-3-[3-(metil-szulfonil)-fenil]-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-3-[3-(metil-szulfonil)-fenil]-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-3-[3-(metil-szulfinil)-fenil]-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-3-[4-(metil-szulfmil)-fenil]-karbamid;

1 -hidroxi-1 -metil-3-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-karbamid;

1 -hidroxi-1 -metil-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-3-(2,4,5-trimetil-fenil)-karbamid.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a vegyület 1 -hidroxi-1 -(1 -metil-butil)-3 -fenil-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(1 -metil-propil)-3-fenil-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(1 -propil-butil)-3-fenil-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(1 -etil-butil)-3-fenil-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-(4-fenoxi-fenil)-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-karbamid; 1 -hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-metil-3-fenil-karbamid;

• · · · ··· · ·· _ 74 1 -hidroxi-1,3-dimetil-3-fenil-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-(2-fenoxi-fenil)-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-(3-fenoxi-feml)-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-(4-benzil-fenil)-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-(4-benzoil-fenil)-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-(4-benzil-oxi-fenil)-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-[4-(ciklohexil-metoxi)-fenil]-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-[4-(3-fenil-propil-oxi)-fenil]-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-(bifenil-4-il)-karbamid;

1 -hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-karbamid; és 1 -hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-(4’-oktil-oxi-bifenil-4-il)-karbamid.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a vegyület 1 -hidroxi-1 -metil-3-[4-(metil-tio)-fenil]-karbamid,

1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-3-[4-(metil-tio)-fenil]-karbamid,

1 -(1 -etil-propil)-1 -hidroxi-3-fenil-karbamid,

1 -(1 -etil-propil)-1 -hidroxi-3-(4-metil-tio)-fenil-karbamid,

1 -hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-(4-fenoxi-fenil)-karbamid,

1 -hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-(2-fenoxi-fenil)-karbamid,

1 -hidroxi-1 -(1 -metil-etil)-3-(4-butil-fenil)-karbamid,

1 -hidroxi-1 -(1 -metil-propil)-3-fenil-karbamid,

1 -hidroxi-1 -(1 -etil-propil)-3-(3-fenoxi-fenil)-karbamid, és

1 -hidroxi-1 -metil-3-(4-fenoxi-fenil)-karbamid.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a leukotrién bioszintézisének gátlására válaszoló (reagáló) kóros állapot ízületi gyulladás, reumás ízületi gyulladás, csont-ízületi gyulladás, allergiás ormyálkahártyagyulladás, pszoriázis, bőrgyulladás, iszkémia-okozta szívizomkárosodás, reperfuziós károsodás, köszvény, asztma, felnőttkori légzési nehézségek tünetcsoportja, • · · ·

-75ateroszklerózis, gyulladásos bélbetegség, agyvérzés, gerincagyi károsodás vagy traumás agyi károsodás.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a leukotrién bioszintézisének gátlására válaszoló (reagáló) kóros állapot valamely gyulladásos betegség.
10. Gyógyászati készítmény leukotrién bioszintézisének gátlására válaszoló (reagáló) állapot kezelésére, amely (i) gyógyászatilag elfogadható vivőanyagból; és (ii) egy (I) általános képletű vegyület leukotrién bioszintézisének gátló hatású mennyiségéből áll, ahol az (I) általános képletben n értéke 0, 1, 2 vagy 3;

R jelentése hidrogénatom; 5-10 szénatomos, gyűrűs alkilcsoport; 1-14 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, vagy 1-6 szénatomos alkoxirészt és 1-6 szénatomos alkilrészt tartalmazó alkoxi-alkil-csoport;

mindegyik R’ jelentése egymástól függetlenül halogénatom; nitrocsoport; 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; 1-8 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó alkoxi-fenil-csoport; 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport; 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport; 1-4 szénatomos alkil-szulfmil-csoport; 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; benzoil-, benzilcsoport; ciklohexil-metoxi-, ciklopentil-oxi-, fenoxi-, fenil-, fenil-alkil-oxi-csoport, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos; valamint trifluor-metil-, trifluor-metil-tio- vagy trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoport;

R” jelentése hidrogénatom; vagy 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; és

-76M jelentése hidrogénatom; gyógyászati szempontból elfogadható kation; valamint gyógyászati szempontból elfogadható, metabolikus úton lehasítható csoport, azzal a megkötéssel, hogy R, R’ és R” egyidejűleg hidrogénatomot nem jelenthet.