PT95327A - Processo para a preparacao de 10,10-dioxido de 1-etil-fenoxatiina - Google Patents

Processo para a preparacao de 10,10-dioxido de 1-etil-fenoxatiina Download PDF

Info

Publication number
PT95327A
PT95327A PT95327A PT9532790A PT95327A PT 95327 A PT95327 A PT 95327A PT 95327 A PT95327 A PT 95327A PT 9532790 A PT9532790 A PT 9532790A PT 95327 A PT95327 A PT 95327A
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
compound
dioxide
ethyl
hydrogen
process according
Prior art date
Application number
PT95327A
Other languages
English (en)
Inventor
Morton Harfenist
Daniel Peter Claude Mcgee
Helen Lyng White
Barrett Randolph Cooper
Jonathan Robert Tolmi Davidson
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of PT95327A publication Critical patent/PT95327A/pt

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06Six-membered rings
    • C07D327/08[b,e]-condensed with two six-membered carbocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/38Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/39Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having oxygen in the same ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 f 1 f
.// i ò.
Descrição referente à patente de invenção de THE wEDLQOKE ΕΟΐϊΙΜΤΙΟΕ EIÍ-IITID, britânica, industrial e comercial, com sede em 16Ό Buston Boad, Lon-don llwl 2131?, Inglaterra, (inventores: Llorton Barfenist, Daniel Deter Claude IZcgee, Helen Lyng uiiite, Barrett Handolpb Qooper e Jonatnan Sobert Solmie Bavidson, residentes nos E.u.A.), para "PBGGDSSG PADA A DELr&uAUAG ΏΒ lO, lG-DIóilISQ DE 1—EítIL— -EElTOXASniíA".
DESELIGÃO A monoamina oxidase (ΠΑ0) é a enzima que no cérebro é o principal responsável pela oxidação intra-neurónica dos neurotransmissores da amina biogénica originando formas inactivas. Eaz-se observar que pode ocorrer sob duas formas independentes (isoaimas), normalmente designadas por MAO-A e 1JA0-B (UMte and C4lassman, J. Meurochem., 29, 989-997, (1977) and tipton et al, "Lonoamine Oxidase and its Selective Inhibitors”, Beekann and Eiederer, Pds., kofl» Probl. Pliarmaco-psyohiat., 19 15-50, ilarger, Basel (1985))· Descobriu-se que a inibição da l.AO eleva as concentrações de neurotransmissores no cérebro. | Os inibidores da UM) são utilizados te • rapeuticamente no tratamento de uma ampla variedade de esta-
PA f TTTCTjC.?
dos de saúde, especialmente a depressão» particularmente nos casos earacterizados por ansiedade* neuroses obsessivas e perturbações do apetite. Existe coneudo um conjunto de diversos compostos* por exemplo* isocarboxazida, fenelzina e tranilci-promina que são inibidores irreversíveis não selectivas dessa enzima e que se earaeterizam por originarem um efeito secundário indesejável associado à ingestão de alimentos ou bebidas que contenham uma percentagem elevada de tiramina» por exemplo, em alguns queijos» lo caso de um paciente tratado com esse fár-maeo ingerir um produto deste tipo, a sua pressão sanguínea pode aumentar e por vezes atingir um nível perigoso* Em eonsequên cia esses pacientes são prevenidos no sentido de evitarem a ingestão de alimentos e de bebidas desta natureza, 0 Pedido de patente Europeia ns* 0 150 891 descreve tioxanten-9-onas representadas pela fórmula
em que n representa 0, 1 ou 2, e seus sais fisiologicamente aceitáveis, e revela que são inibidores da MOA-A e que são úteis para a profilaxia e para o tratamento de perturbações mentais tais como a depressão* A presente invenção proporciona o novo composto 10,10-dióxido de 1-etil-fenozátiina de fórmula (I) adiante designado como '"Composto I", r» τ
(I) o qual é distinto da isoearboxazida e compostos semelhantes pelo facto de ser um inibidor reversível e selectivo da isozima MAO-A nos mamíferos. 0 Composto I também e útil como anti--depressivo. 0 Composto 1 liga-se reversivelmente à IIAO—A conforme se demonstra pela sua remoção, por diálise, a partir do seu complexo com MAO-A*
Hso se observou nenhum acréscimo far-macologicamente significativo na resposta (elevação da pressão sanguínea) em animais de ensaio aos quais foi administrado oralmente doses anti-depresssivas de Composto I antes da ingestão oral de tiramina.
Por outro lado a presente invenção engloba também um método para inibir a monoamina oxidase-A ( MAO-A) no cérebro de mamíferos incluindo os seres humanos. Este método consiste em administrar a um mamífero, para o qual tenha sido diagnosticada a neeessidade de inibir a monoamina oxidase-A no cérebro, o composto 10,10-dióxido de 1-etil-feno-xatiina numa quantidade suficiente que permita a inibição da MAO-A no cérebro. A presente invenção engloba também um método para o tratamento da depressão em seres humanos para os quais tenham sido diagnosticados estados de depressão. Este método consiste em administrar a um ser humano com um estado de depressão uma quantidade terapeutieamente eficaz de 10,10--dióxiâo de 1-etil-fenoxatiina para o tratamento da depressão. . Os estados de depressão para os quais ] este composto é particularmente átil são os que se encontram rr f
definidos em Diaguostic and Statistical Manual of Mental Bi sor·* dera, third edition, (DSM III), American Isyehiatric Associa* tion, Washington, D.C* (1980), (DSM III, 296.2X a 296.61 e 301*13), incluindo os estados que se earacterizam pela ansiedade ou por neuroses obsessivas (DSM III* 300.40), ou por uma depressão atípica (DSM III, 296.70 e 296*82), por exemplo, associada a uma perturbação da personalidade.
J
Existem outras utilizações terapêuticas para o Composto I que abrangem o tratamento de estados post -traumáticos associados à tensão psico-somática (DSM III, 308.3C e 309.81), estados comportamentals compulsivos e obsessivos (DSM III, 300.30), estados de ansiedade (DSM III, 300,00, 300.01, 300.02, 300.21, 300.22, 300.23 e 300.29), por exemplo, casos que em ffse aguda são acompanhados por ataques de pênico com ou sem fobia (DSM III 300.21), estados de fobia (DSM III 300.23 e 300.29), perturbações de apetite, por exemplo, bulimia (DSM III, 307*51) e anorexia (DSI III, 307.10), e perturbações extremas da personalidade (DSM III, 301.83) em seres humanos para os quais tenham sido diagnosticados esses estados de saúda Existem ainda outras utilizações terapêuticas para o Composto I que englobam o tratamento das dores de cabeça, por exemplo, a enxaqueca, a eontracção muscular e dores de cabeça mistas (isto é, uma combinação de enxaqueca e de eontracção muscular) em seres humanos que sofram de dores de cabeça» 0 Composto I pode ser administrado, por exemplo, por via oral* rectal ou parenteral. Em geral, esse composto pode ser administrado para o tratamente de qualquer das doenças referidas antes, incluindo a depressão, em doses compreendidas entre 0,1 mg e 50 mg por quilograma de peso corpo ral dos seres humanos por dia, e de preferência compreendidas entre 1 mg e 40 mg por quilograma de peso corporal dos seres humanos por dia, sendo a dose óptima de 10 mg por quilograma de peso corporal dos seres humanos por dia, embora a dose exacta dependa naturalmente de diversos factores clínicos* por exemplo a idade do paciente, a via de administração e ainda ao caso que se pretende tratar e da sua gravidades para administração do ] Composto I por via oral pode utilizar-se um regime de dosagem ^variável entre 0,3 e 30 mg por quilograma por dia de preferên-
_ eis variável entre 2 e 200 mg por quilograma por dia, sendo a dose óptima de cerca de lo mg por quilograma por dia* A dose diária desejada é preferencialmente repartida por duas, três / . . *> * ou mais sub-doses administradas a intervalos adequados durante o dia. A apresentação dessas sub-doses pode ser.feita sob a forma de doses unitárias contendo cada uma, por exemplo, entre 100 e 500 mg, e preferencialmente contendo 200 mg de Composto I.
sJ
Embora possa ser possível administrar o Composto I como produto químico não refinado, é altamente desejável administrá-lo sob a forma de uma formulação farmacêutica.
Em consequência, a presente invenção proporciona formulações farmacêuticas que incorporam o composto 10,10-dióxido de 1-etil-fenozatiína em conjunto com um veículo aceitável para o efeito; ao afirmar-se que o veículo deverá ser aceitável significa que deve ser compatível com os outros ingredientes e que não deve ser prejudicial para o paciente. As formulações podem ser adaptadas para administração oral, paren-teral ou rectal.
A apresentação das formulações pode ser feita convenientemente numa forma de dosagem unitária podendo a sua preparação ser feita de acordo com qualquer dos métodos bem conhecidos na especialidade de farmácia. Esses métodos englobam o passo de associar o ingrediente activo com o veículo o qual pode conter um ou vários ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas associando uniforme e intimamente o ingrediente activo com os veículos líquidos ou com os veículos sólidos finamente divididos ou com ambos e depois, se necessário, dar ao produto uma configuração adequada e fazer a sua encapsulação. A apresentação das formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem assu lair a forma de unidades discretas tais como cápsulas, pílulas ou pastilhas contendo cada uma dessas unidades uma quantidade pré-determinada de ingrediente activo; podem ser apresentadas ] como pó ou grânulos; como soluções ou suspensões em líquidos • aquosos ou em líquidos não aquosos; ou anida como emulsões - 5 - 1
líquidas de tipo óleo-em-água ou como emulsões líquidas de tipo água-em-óleo,
J is pastilhas podem ser preparadas por compressão ou por moldagem, facultativamente com um ou vários ingredientes acessórios. Is pastilhas comprimidas podem ser preparadas comprimindo numa máquina adequada o ingrediente activo num estado em que flua livremente tal como os pós ou os grânulos, misturado faeultativamente com um agente ligante, lu brifieante, diluente inerte, díspersante ou tnnsio-activo. is pastilhas moldadas podem ser preparadas moldando numa máquina adequada uma mistura do composto pulverulento humedecida com um diluente líquido inerte* As pastilhas podem ser facultativa mente revestidas ou entalhadas e podem ser formuladas de modo a proporcionar a libertação lenta ou controlada do ingrediente activo que contêm.
As formulações adequadas para adminfe tração rectal podem ser apresentadas sob a forma de supositórios utilizando os veículos habituais tais como a manteiga de cacau*
J
As formulações adequadas para administração parenteral englobam as soluções infectáveis, estéreis e aquosas que podem conter agentes anti—oxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornem a formulação isotóni ca com o sangue do paciente visado; e também suspensões estéreis aquosas e não aquosas as quais podem incorporar agentes de suspensão e agentes espessantes. A apresentação das formulações pode ser feita em recipientes de doses unitárias ou de doses múltiplas, por exemplo, ampolas e frascos vedados, podendo ser armazenadas num estado de congelação a seco (liofilização) em que apenas seja necessário adicionar um veículo líquido estéril, por exemplo, misturas de PEG· 400/etanol imediatamente antes da utilização* As soluções e suspensões infectáveis extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e pastilhas estéreis do tipo anteriormente descrito*
As formulações para as doses unitárias preferenciais são as que contêm uma dose diária ou uma | sub-dose diária eonforme anteriormente referido, ou uma frac-l ção adequada de ingrediente activo* τ
faz-se observar que para além dos ínr. gredientes anteriormente referidos, as formulações da presente invenção podem incorporar outros agentes convencionais utilizados na especialidade, tendo em consideração o tipo de formulação em questão, por exemplo, as formulações adequadas para admi nistração oral podem incorporar agentes aromatizantes* 'Ê possível preparar o Composto. I recorrendo à utilização de métodos conhecidos na especialidade ps ra a síntese de compostos de estrutura análoga e, a título de ilustração apenas, faz-se referencia aos seguintes textos clásâ sicosj i) n3?rotectlve G-roups in Organlc Gliemistry!; ed. MeOmie,
Plenum Press (1975), ISBN 0-P06-30717-0f ii) nCompendiam of Organlc Synthetie Met3aodsn ed. I.I.Harri-son e S.Harrison, Wiley-Interscience, Yol.I (1971) ISBN 0-471-55550-1, Vol.il (1974) ISBN 0-471-35551-8 e Vol. 1X1 (ed. Xr.S.Hegedus e l.lade) (1977) ISBN 0-471-36752-41 e iii) Rodd *s ^Ghemistry of Qarbon Gompoundsti seeond edition, llse vier Publishing Company.
J
As publicações anteriormente referidas ou a seguir indicadas constam da presente memória descritiva apenas a título de'referência. 1· Um dos métodos utilizáveis consiste em oxidar selectiva-mente um composto 1-etil-fenoxatiina (II)
n k k
C=HS em que n representa 0 ou 1, utilizando por exemplo o pe róxido de hidrogénio ou um ácido percaboxílieo {tal como o óxido peracético ou o ácido perbenzóico) num solvente tal como o ácido acético ou a acetona, de preferência a uma temperatura superior à temperatura ambiente, anidrido crómio© ou permanganato de potássio» 0 composto ((II)3 n é 1) pode ser preparado pòr oxidação parcial selectiva de ((II)j n é o) utilizando por exemplo metaperiodato de sódio, diacetato de iodoso--benzeno ou, a uma temperatura ligeiramente inferior à temperatura ambiente, uma quantidade limitada de peróxi do de hidrogénio ou de um ácido percaboxílieo (ver supra)»
Por sua vez o composto ({II| n é o) pode ser preparado fazendo reagir 2-mereapto-fenol de fórmula (III) com um nitrobenzeno de fórmula (XV)* ch2ch5
em que Hal representa balo, por exemplo, átomos de clo-rõ|bromo ou iodof a reacção efectua-se preferencialmente em presença de um excesso (isto é, ligeiramente mais do que 1 equivalente) de uma base forte (por exemplo, carbonato de potássio, t-butóxido de potássio ou hidróxido de sódio) num solvente prótieo tal como o etanol ou num solvente polar apótieo tal como a Ι,ϊΙ-dimetil-fcr mamida, ou numa combinação de um solvente orgânico imis-cível com a água/solvente aquoso (preferencialmente) em presença de um catalisador de transferência de fase* Existe outro método que consiste em fazer a reaeção com um halogeneto etílico (por exemplo* o cloreto, o brometo ou o iodeto) de 10,10-dIóxido de fenoxatiina de formula (V).
em que o símbolo ii representa um metal alcalino, por exemplo, o lítió, o sódio ou o potássio| a reacção pode ser efectuada convenientemônte num solvente aprótico tal com um éter (por exemplo, o tetrá-Mdrofurano) ou um M-drocarboneto, a uma temperatura compreendida aproximada-mente entre -50°0 e a temperatura ambiente. É possível preparar o composto de fórmula (?) fazendo reagir 10,01-dióxido de fenoxatiina com um composto orga nometálico adequado, por exemplo, n-butil-lítio, num sol vente aprótico tal como um éter (por exemplo, o tetra-M drofurano) ou um Mdrocarboneto, de preferencia a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -40°G e —80°G| ao ser preparado por este processo o composto de formula (?) pode reagir convenientemente in situ com um iialogeneto etílico, conforme descrito antes, para propor cionar o Gomposto I* É possível preparar o composto 10,01-dióxido de fenoxatiina por oxidação da fenoxatiina utilizando peróxido de hidrogénio ou um ácido percarboxílico (tal como o ácido peracético ou o ácido perbenzóico) num solvente tal como 0 ácido acético ou a acetona, de preferência a uma temperatura superior à temperatura ambiente. Sm alternativa é possível utilizar como agente oxidante o anidrido crómio o ou o permanganato de potássio. 1 fenoxatiina encontra-se comercialmente diponível em
"Parish Chemical ϋοΨ (145 W* G-eneva Rd., Orem, mm 84055* 0*8.Á*)* ou pode ser preparada pelo método descrito m Qrganic Synthesls» Coll* Vol* II» página 485* Existe ainda outro método que consiste em efeetuar a redução seleetiva de 10,10-dlóxido de fenoxatiina (VI)
Ί # em que o radical R representa o átomo de hidrogénio e
O em alternativa o radical R representa o átomo de hidrogénio e o radical R^ representa halo ou um grupo hidro-xilo ou R , Ir e o átomo de carbono ao qual estão ligados formam eonjuntamente um grupo carbenilo» ou o radi- « # f 12 cal ΈΓ representa o átomo de hidrogénio e R e R em con junto formam uma ligação. 0s átomos halo representados pelo radical R podem ser» por exemplo» o cloro*, o bromo ou o iodo. faz-se observar que os agentes & oondlgoes a que se pode recorrer dependem das identidades correspondentes dos Ί 2 3 radicais R , R e Rr correspondendo o texto que se segue apenas a uma ilustração das técnicas disponíveis* Peste modo, é possível efeetuar a redução de ((VI)? R, R são hidrogénio, R? ê halo) utilizando sódio ou zin-co/cobre com etanol» hidreto de alumínio-lítio ou estanho com ácido clorídrico, ao passo que no caso de ((VI)? *z η λ R^ é hidrogénio, R , R em conjunto formam uma ligação) pode ser adequada a hidrogenação utilizando um cataliza-dor de platina, de paládio ou de níquel* η p í
Para os compostos ((VI)? S » R são hidrogénio, Rr é hi-
*T p *Z droxilo) e ((VI)? R é hidrogénio, R, RJ e p átomo de *t Λ
carbono ao qual estão ligados formam conjuntamente um grupo carbonilo} os reagentes adequados englobam o ácido iodidrico concentrado com fósforo vermelho e em alternativa grânulos de boro-Mdreto de sódio ou trietil--silano com ácido triflucro-acético? também se pode recorrer à hidrogenaçao utilizando um catalisador de um , metal nobre tal como o catalisador de Pearlman (20$ de hidróxido de paládio-em-earvão)« A redução do composto de carbonilo também pode ser efeetuada utilizando uma amalgama de zinco com ácido clorídrico concentrado (reaeção de Olemmensen) ou hidrato de hidrazina e hidró xido de potássio com um solvente adequado de elevado ponto de ebulição tal como etileno-glieol (modificação de Huang Minlon da reaeção de Wolff-Eisbner). Ê possível preparar os compostos de fórmula (VI) diree-ta ou indirectamente a partir de um composto de fórmula (?)* Deste modo, a reaeção deste último composto com um baleto de acetilo oú com acetato de alquilo (C-j-Cg) proporciona o composto de carbonilo de fórmula (VI) ao passo que com acetaldeido se obtém ((VI)? R* R são hidrogénio, R^ I hidroxilo)* Por sua vez este ultimo composto pode ser convertido em ((VI)* R , R são hidrogénio* sP ê halo) utilizando* por exemplo* um hale-geneto de fósforo* cloreto âe tionilo com piridina ou trifenil—fosfina e tetrabrometo de carbono com earboxi-lato de dietilo e convertido em ((VI)? R^ é hidrogénio, R , R em conjunto formam uma ligação) por desidratação, por exemplo, c.om ácido jç>-tolueno-sulfónieo e utilizando um solvente adequado (com remoção azeotrópica da água resultante) ou com ácido sulfúrico diluído ea ebulição.
Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção.
Exemplo 1. lQ.lQ-dióxido de 1-etil-fenoxatiina A· lO.lQ-dióxido de fenoxatlina A uma suspensão de fenoxatlina (81 g, Parish Chemical Co*, Orem* TJtah) em ácido acético glacial (250 ml) adicionou-se peróxido de hidrogénio a 50$ (250 ml). Aqueceu-se a mistura sob agitação ao refluxo durante 2,5
horas e depois deixou-se arrefecer durante a noite* A seguir aqueceu-se ao refluxo durante mais 2 horas e depois arrefeeeu-se para a temperatura ambiente» Obteve-se um solido branco que foi recolhido por filtração e lavou -se muito bem com agua (até se verificar a ausência de ácidos e de peroxidos), secou-se in vácuo à temperatura de 55° 0 para proporcionar 10,10-dioxido de fenoxatiina (87 g), p*f* 145-146° 0* B» 10»10-dioxido de 1-etil-fenoxatiína
Preparou-se uma mistura de 10,10-dióxido de fenoxatiina (50,5 g) em tetra-hidrofurano seco (500 ml) sob uma ataos fera de azoto e arrefeceu-se utilizando um banho de ace-tona/gelo seco. â essa suspensão adioionou-se uma solução 1,6 1 de n-butil-lítio em hexano (144 ml) a uma velo cidade tal que se manteve a reacção à temperatura de -40° 0, obtendo-se decorridos 30-45 minutos uma solução alaranjada de 10,10-dióxido de 1-lít io-fenoxatiína. A esta solução adicionou-se iodeto de etilo (35 ml), após o que se deixou a mistura de reaeção aquecer ate a tempe ratura ambiente. Decorridas 3-4 horas evaporou-se pareiãL mente a solução amarela sob pressão reduzida e depois re partiu-se entre cloreto de metileno e água* havou-se a fase de cloreto de metileno com ácido clorídrico diluído secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se para proporcionar um resíduo amarelo que se purificou por cromatografia em coluna sob gel de silica 60 (E* Merck, Darmstadt, Germany), tendo-se feito a eluição com tolueno* Combinou-se as fraeçães desejadas e evaporou-se tendo o resíduo cristalizado a partir de acetato de eti-lo/pentano para proporcionar 10,10-dióxido de 1-etil-fe-noxatiina, p.f, 112-114° 0 (dei» 102-104°C).
Exemplo 2. 10,10-dióxido de l-etil-fenoxatiína A* 10.10-dióxido de 1-(1-hidroxi-etil)f enoxatiína Λ uma porção de 10,10-dióxido de 1-lítío-fenoxatiina pre parado em conformidade com o procedimento do Exemplo 1B a partir de 44 g de 10,10-dióxido de fenoxatiina arrefecido por uma temperatura de < -50° C num banho de gelo seeo/aeetona, adicionou-se lentamente acetaldeido gelado η λ
(20,37 g). Hantéve-se a mistura de reacção à temperatura de -50° C durante o período de adição que durou 45 minutos. Depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Agitou-se o resíduo amarelo alaranjado durante a noite com ácido clorídrico 0,M (259 ml)» filtrou-se e lavou--se com água (500 ml). Depois lavou-se muito "bem com etanol (1,5 1), filtrou-se e secou-se para proporcionar 10.10- dioxido de l-(l-hidroxi-etil)f enoxatiina (41 g) suficientemente puro para utilização no passo seguinte (conversão em 10,10-dióxido de 1-eiil-fenoxatiina). Efectuou-se a recristallzação de uma amostra a partir de acetato de etilo/hexanos para proporcionar uma amostra analiticamente pura de 10,10-dióxido de l~(l-hidro-xi-etil)fenoxatiina na forma de cristais trancos, p.f, 177-179°0.
Anal. Oalod.j a14H1204Ss 0* 60.83; S, 4,38; S» 11.60.
Encontradoi 0, 60.78; H» 4,40; S, 11.51. ΚΜΕ^-Η (DMSO-dg) & 8,06 (dd, 1H, m* <T»7,9# X*3h 7.83 (m, 1H, H? ou H8), 7,79 (d, 1H, H2 ou H4, J=7.6), 7.77 (m, 1H, H7 ou H8), 7,57 (d, 1H, H2 ou H4, J=7,7), 7,53 (m, ΙΕ, H2), 7,46 <âd, 1H, H6» J-7.6, 2.0); 5,74 (m, 1H, -C^(OH)-GH^), 5,65 (d, 1H, -OH, J=4.2), 1,45 (d, 3H, metilo, J«=5.8). 10.10- dióxido de l-etil-fenoxatlina
Preparou-se uma solução de 10,10-dióxido de l-(l-hidro-xi-etil)fenoxatiina (590,2 g) em ácido acético (5,4 1) contendo L· ido perclórico a 70fo (250 ml) em atmosfera de azoto e depois adicionou-se 45 g de catalisador de pearlman (20$ de hidróxido de paládio-em-carVão, Aldrici: Chemical Co., Milwau&ee, Wiseosin)*
Substitui-se a atmosfera existente sobre a mistura de reacção sucessivamente por evacuação e por renovação do azoto e depois removeu-se o azoto através de sucessivas evacuações e renovações com hidrogénio. Depois agitou--se a mistura de reacçlo vigorosamente e adicionou-se hidrogénio até não haver mais absorção, Eiltrou-se o 1 *
catalisador e lavou-se com ácido acético* Biluiu-se as soluções de ácido acético combinadas até se obter o.volume aproximado de 23*5 1 utilizando agua e depois agitou-se durante a noite à temperatura ambiente* Recolheu -se por filtração o sólido branco sujo resultante, la-vou-se com água (2 1),e secou-se | temperatura de 50° C numa estufa de vácuo,para proporcionar 10,10-dióxido de l-etil-fenoxatiina, Após a recristalização a partir de acetato de etilo/hexanos verificou-se que.possuía um ponto de fusão de 114-115°C· A recristalização a partir de acetato de etílo/pentano proporcionou uma forma cristalina que se admite ser diferente» p.f, !0l-l03oC* Anal, Galed* s %4Hi2°3S * °* 6^*^1 S» 4*65; 8* 12*32, Encontrados 0* 64*49; a# 4*69; S*. 12*27* B!#H (BMSQ-dg) b 8*05 df II* 19* 4=7*9, 1*5}* 7.80 (ddd, II* 17* 4=8*4, 7*5* 1.5), 7*70 (dd* 1H, H3* 4=8.1), 7*53 {d, 1H* H6, 4*8*5), 7*52 (dd, 1H* H8* · 4=7*7* 7*7), 7.38 (d* 1H* H4» 4=8.6), .7*35 (d* 1H*. H2* 4=7.9), 3,17 (q, 21, metileno,4=7.2), 1,32 (t. 3H, metilo* 4=7*3).
Exemplo 3« Eormulagões Farmacêuticas los exemplos de formulação que se seguem o termo ingrediente aetivo significa 10,.10-dióxido de 1-etil-fenoxa-tiina, isto é, o Oomposto I. A - Pastilhas comprimidas e revestidas (100 mg)
Ingredientes QU^!??Lpor lúeleo Ingrediente aetivo H o o mg Amido de milho 25 mg Estearato de magnésio 2 mg — lactose para revestimento 320 mg mento Amido milho 50 mg Gelatina 6 mg Estearato de magnésio 4 mg
Misturasse.o ingrediente aetivo e © amido e procede-se à granulação com água e depois seeá-se. Adiciona-se o estearato de magnésio aos grânulos secos· procede-se à granulação da lactose e do amido com uma solução aquosa a lOfo p/v de gelatina © depois seca-se* Adiciona-se es- j tearato de magnésio aos grânulos secos* Comprime-se o núcleo granulado com o revestimento granulado utilizando uma máquina de moldagem' por compressão convencional* B - Cápsula (200 mg)
Quantidade por mg mg mg
Ingrediente aetivo lactose laico listura-se intimamente o ingrediente aetivo, a lactose e o talco e introduz-se 44-0 mg da mistura resultante nu ma cápsula de gelatina dura de caliBre·0* C - Cápsula (1Q0 mg)
J 'Ingredientes Quantidade por cápsula Ingrediente aetivo 100 mg lactose 100 mg Amido de milho 100 mg Estearato de magnésio 10 mg
Mistura-se os ingredientes até se oBter homogeneidade e procede-se ao enchimento de cápsulas de gelatina dura contendo cada uma 310 mg da mistura resultante* D — Capsula (100 mg)
Quantidade por cápsula 00 mg 00 mg 50 mg
Ingrediente aetivo Gelueire 37/02 PEG· 3350
Punde-se o componente Selucire 37/02 aquecendo-o &
temperatura de 90° C» Adiciona-se o componente PEG. 3350 e agita-se muito bem para proporcionar uma mistura fundida uniforme* faz-se o controlo de modo a manter a temperatura a 90° 0 e vai-se adicionando © ingrediente acti vo e mantem-se sob agitação para proporcionar uma mistura homogénea* Introduz-se a mistura em cápsulas de gelatina dura de calibre 0, deixa-se arrefecer e coloca-se uma cobertura* 0 componente Gelucire 37/02 é uma marca comercial da empresa Gattefosse Corporation of Elmford, IY para designar ©s glicéridos poliglicolizados hidroge-nados preparados a partir de ácidos gordos hidrogenados (Οΐο~Οι8)» glieerol e PEG 300. 0 componente PEG 300 é um polietileno-glicol com o peso molecular de aproximadamen te 300; o componente PEG 3350 é um polietileno-glicol com o peso molecular aproximado de 3350* E - Cápsula (100 mg)
Quantidade por cápsula 100 mg 400 mg
Ingredientes
Ingrediente aetivo Labrafil M 1944· CS
Aauece-se o componente labrafil até à temperatura aproximada de 70° C e depois adiciona-se-lhe o ingrediente aetivo sob agitação para proporcionar uma mistura homogénea. Introduz-se a mistura em cápsulas de gelatina dura de calibre o, deixa-se arrefecer e coloca-se uma cobertura* 0 componente labrafil M 1944 CS é uma marca comercial da empresa Gattefosse Corporation of llmsford, iff para designar os glicéridos poliglicolizados insatu-rados preparados a partir de óleo de caroço dos damascos e de PEG 300. E - Pastilha (500 mg)
Quantidade por pastilha 500 mg 100 mg 75 mg
Ingredientes
Ingrediente aetivo Amido de milho Celulose microeristalina
Isiearato de magnésio 5 mg Poíivinil-pirrolidona granulada 10 mg <10$ pA eia etanol aquoso a 50$ pA)
Mistura-se eonjuntamente o ingrediente activo, o amido de milho e a celulose microeristalina e depois procede--se à granulação com polivinil-pirrolidona alcoólica. Procede-se à-secagem dos grânulos resultantes e faz-se a compressão para proporcionar pastilhas possuindo cada uma delas um peso aproximado de 690 mg* O - Supositório
Ingredientes
Quantidade por supositório
Ingrediente activo 200 mg
Base para supositórios q.s* até 2 g
Gom o ingrediente activo sob a forma de um pó fino prepara-se uma dispersão numa pequena quantidade de uma base para supositórios fundida à temperatura de 50° C. Incorpora-se essa dispersão na massa restante daquela base à mesma temperatura* deixa-se arrefecer para uma temperatura entre 42 e 45°C, verte-se em moldes para supositórios de 2 g adequados e deixa-se ea repouso a uma temperatura, entre 15 e 20° C. As bases adequadas para supositórios são "Massa Bsterimim C" Hankel International, [Ousseldorf, oermany) e Litton E Suppository Gompoimâ". E - Pastilha dlspersivel
Ingredientes Quantidade por pastilha Ingrediente activo ro o o mg Amido de milho 40 m Primojel (designação comerciais glicoláto de amidoee sódio (pó: 125 ' m) 50 mg Bi-hidrato de fosfato de dicálcio 50 mg Carboximetil-celulose de sódio 2 mg Sacarina de sódio 5 mg Celulose microeristalina 50 mg *1 *7
Estearato de magnésio 3 mg
Mistura-sê conjuntamente o ingrediente aetivo, metade â> amido de milho, o Primojel e o di-hidrato de-fosfato de dicálcio e depois procede-se à granulação com uma solução de earboximetil-eelulose de sódio e com sacarina de de sódio num volume adequado de álcool etílico a 30$» IBeetua-se a secagem dos grânulos e adiciona-se e mistu ra-se a parte restante do amido de milho, a celulose mi crocristalina e o estearato de magnésio e comprime-se a mistura resultante em pastilhas»
Exemplo 4: Actividade Biológica
I» JHIBIOÃO DA 10I0ÁIIIA OXIBASB A - Inibição in vitro
Ifeetuou-se um ensaio da MAO com os substratos £ rotonina (0,2 mlf 5 Ci/mol) e £~^Cj -fenetilamina (10 ul; 3 Ci/mol) sendo esse ensaio de marcação dupla (Whi-te and β-lassman, J. leuroeheme*» 29:987-97 (1977)· lestas condlçoes a serotonína é metabolisada selectivamen-te pela HAG-A e o composto B-fenetilamina pela MO-B* Para os estudos do mecanismo cinético da inibição utill sou-se o método anterior com a exoepção de se ter feito variar um único substrato, o de seroionina ou o de tria mina num intervalo de concentração até dez vezes sugeri or que englobava a concentração Ao utilizar-se a triamina como substrato, tratou-se o extracto previamen te com deprenilo (1 uM) para inibir toda a actividade da IIAO-B. Be ter minou-se a actividade ia MAO-A na ausência e em presença do composto ensaiado para cada valor da concentração do substrato tendo as experiências sido feitas ea duplicado ou em triplicado. 0 Composto I proporcionou uma poderosa inibição selecti va da MO-A em extraetos da mitocondria do cérebro de ratos ou de seres humanos, sendo o valor CI^q * 0,035 wl (concentração que produz uma inibição de 50$). Esta inibição foi competitiva para os substratos de serotoni na ou de tiramina, sendo *s 0,01 wl para qualquer deles. - IR -
Inibição in vivo
Para se determinar a inibição ia MAÓ nos cérebros e me fígados de ratos previamente tratados com um inibidor reversível foi necessário recorrer a um procedimento de ensaio que minimizasse a diluição do composto· peste mo* do, procedeu-se à incubação de homogenatos teciduais em concentrações elevadas durante períodos de tempo muito curtos· Io caso dos ensaios com tecido cerebral diluiu--se o tecido inicial três vezes em cada ensaio. Devido ao facto de a actividade da 1IA0 ser muito elevada, foi necessário proceder a outras diluições dos homogenatos de fígado no sentido de se obter dados fiáveis· As concentrações de substrato não atingiram os valores da satu ração mas foram escolhidas em relação aos valores Km da Eerotoniua e de P-fenetilamina no sentido de jjroporcio-nar uma estimativa da MAO-A e da MÃO-B, respectivamente. Procedeu-se à homogeneização de tecido cerebral de ratos macho da estirpe Sprague-Dawley previamente tratados (sacrificados 3 horas após a dosagem oral com o composto de ensaio) num tampão constituído por fosfato de potássio 0,1 M e por 5$ de sacarose (pH 7,4) sendo de 1:1 a proporção entre o peso de tecido/volume de tampão, utilizando um homogeneizai©r controlado feito de íPeflon/ vidro. Determinou-se a MAO-A e a MAO-B fazendo a incubação de 100 wl de homogenato tecidual com 50 wl de uma mistura de substrato duplamente marcada para proporcio-nar as coneentrações finais seguintes: -^serotonina, a 0,4 ml (5 0i/mol)f e P -fenetilamina, a 2o wl (3 Oi/mol). Io caso dos ensaios de controlo procedeu-se a uma pré-incubação de porções de 100 wl de homogenato durante 15 minutos à temperatura de 37°C com pargilina (4 mM) antes de adição do substrato* As incubações com substrato foram efectuadas à temperatura de 37° C durante 30 segundos. Acidificou-se depois as misturas de ensaio e extraiu-se os produtos pelo método in vitro referido antes (white and Glassman, loc.cit.).
Procedeu-se à homogeneização de teoido de fígado utilizando o anterior tampão de fosfato/sacarose numa propor-
X
çío de lt5 entre o pese de teeido/volume de tampão. Efec tuou-se a incubação de diversas porções (100 wl) de homo genato utilizando 50 wl da mistura de substrato anterior duplamente marcado* Os ensaios de controlo foram efectua dos com o mesmo volume de homogenato pré-ineubado com 4 ΜΪ de pargilina durante 15 minutos à temperatura de 37°C* Após a adição dos substratos» proeedeu-se à incubação das misturas â temperatura de 37° 0 durante 30 segundos, acidificou-se e proeedeu-se à emtracção dos produtos conforme referido antes. Para o Composto I foram obtidos os resultados seguintes; pose Valor parenteral de inibição de MAO-Â (mg/kg p.o*) cérebro ffígado 18*5 ± 8.1 65*2 + 6.6 82.4 + 2.6 32.8 + 6.4 61.8 + 4.4 78*9 + 1.6 3 10 20
Em outras experiências com o Composto I, para uma dose oral de 20 mg/kg, verificou-se pe a inibição de MAO-A cerebral atingia um pico decorridas 1-6 horas e que era desprezível decorridas 24 horas após a dosagem, i&diean-do a existência de reversibilidade da inibição in vivo.
XI. EPEIIOS SOBRE A BESPOSSA 1 PBESSÃO SAICUZIIM APÓS II\fC-BS-XlO PE XIRAII1A
Procedeu-se ao ensaio do Composto I para verificação dos seus efeitos sobre resposta associada à pressão induzida pela administração oral de tiramina utilizando um modelo de rato consciente não condicionado. Q método utilizado implica a medição direeta da pressão sanguínea arterial média recorrendo a uma canula implantada na artéria caro tida e que passa para o exterior através de uma pequena incisão na parte dorsal do pescoço» Procedeu-se à comparação das modificações dos picos da resposta à prssãn após a ingestão de tiramina (p.o.) por animais pré-traia dos com o Composto I (p.o.) relativamente às modificações observadas em animais pré-tratados com um conhecido inibi anwaasar^.:
dor da 1A0 designado por fenelzina (p*o.) ou apenas com veículo (água),
Para a comparação de efèito de doses equipotentes consi yciauaío xoj.cvauoco ^aí.c% et o^uiVi.uauc cuíujl—uejjj.caoj. ¥g^ procedeu-se è administração do Composto X ou de fenelzi na numa dose oral única que produziu aproximadamente 80/,de inibição da IAG-A cerebral no momento da adminis tração da tiramina, decorridas 3 horas. Sob as mesmas condições,, a MAO-A do fígado foi inibida em cerca de 90/ ou mais pela fenelzina.
Os ratos pré-tratados apenas com veículo exibiram aumentos de pressão sanguínea para doses relativamente elevadas de tiramina, isto é* superiores a 27 mg/kg. o composto I (25 mg/kg*, p.o.) não provocou um acréscimo _ _ , |_ Λ m I « _ » « * ft ,* .. j» . · «, . ,·<ΡΙ^ à tiramina para doses de tiramina no limiar de aplicação (15 mg/kg) ao passo que a fenelzina (50 mg/kg, p.o*] originou um acréscimo de 57*5 (+ 3,6)/ na pressão sanguínea arterial metia em resposta à mesma dose de tiramina» Ião se verificou a ocorrência de efeitos visfveis em murganhos ou em ratos após a administração de doses agudas de Composto 1 variáveis até 1000 mg/kg, p.o..

Claims (1)

  1. '** %& ** Processo para a preparação de 10,10--dióxido de l-etil~f eroxatiluaf caracterizado por a) se oxidar selectivamente uma 1-etil-fenoxatiina (II)
    em que n b) fazer-se é 0 ou 1; ou reagir com um halogeaeto de etilo de um ,10-dio-
    em que M e um metal alcailno; ou ϊ) reduzir-se selectivamente um lO^lO-dióxido de fenoxatiiáa
    *1 Λ «2 em que R ê hidrogénio e ou R I Mdrogenio e s; é balogénec p % , ©a Mdroxilo ou R e Ir em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo carbonrlo, ou R e t 12· Mdrogenio e R e R em conjunto formam uma ligação* — 2â p·· Processo de acordo com a reivindicação la) ©araeterizado por n ser 0. Processo de acordo com a reivindicação la) caracterizado por a ser 1, Processo de acordo com a reivindicação la) caracterizado por o balogeneto de etilo ser o iodeto. — — Processo de acordo com as reivindica-çãe» 1b) e 4 caracterizado por I ser lítio.
    Processo de acordo com a reivinccLca- 1 # o ^ ção Ic) earacterizado por R ser hidrogénio ô R e em confim to com © átomo de carbono ao qual eatt© ligados formam um grupo ©arbonilo* Processo de acordo com a reivindicais: r 12 ção 1c) caracterízado por R ser hidrogénio e R e 1 em conjun to formar uma ligação* - 13* - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterízado por se ohter o 10,10--dióxido de 1-etilfenoxatiina* 1 requerente ápeàsrâmàiea a prioridade do pedido britânico apresentado em 18 de Setembro de 1989, sob o ns. 8921069.4. 0 AffliffE OFICIAL ®A PSOPMEBABE ITOUSTKIAL
PT95327A 1989-09-18 1990-09-17 Processo para a preparacao de 10,10-dioxido de 1-etil-fenoxatiina PT95327A (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898921069A GB8921069D0 (en) 1989-09-18 1989-09-18 Pharmaceutically active compound,preparation and use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT95327A true PT95327A (pt) 1991-05-22

Family

ID=10663238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT95327A PT95327A (pt) 1989-09-18 1990-09-17 Processo para a preparacao de 10,10-dioxido de 1-etil-fenoxatiina

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5420156A (pt)
EP (1) EP0419157A3 (pt)
JP (1) JPH03145486A (pt)
KR (1) KR940000074B1 (pt)
AU (1) AU643701B2 (pt)
CA (1) CA2025524A1 (pt)
DD (1) DD295840A5 (pt)
FI (1) FI88794C (pt)
GB (1) GB8921069D0 (pt)
HU (1) HU207065B (pt)
IE (1) IE903355A1 (pt)
IL (1) IL95709A (pt)
MC (1) MC2152A1 (pt)
MX (1) MX9203221A (pt)
NO (1) NO175746C (pt)
NZ (1) NZ235343A (pt)
PT (1) PT95327A (pt)
ZA (1) ZA907398B (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8921069D0 (en) * 1989-09-18 1989-11-01 Wellcome Found Pharmaceutically active compound,preparation and use
JPH06500994A (ja) * 1990-09-17 1994-01-27 ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド 抗うつ剤としての1−置換フェノキサチイン誘導体
ES2082723B1 (es) * 1994-07-20 1996-10-01 Lilly Sa Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable.
US6110961A (en) * 1996-09-11 2000-08-29 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Phenoxathin derivatives as inhibitors of monoamine oxidase

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2997422A (en) * 1959-01-09 1961-08-22 Smith Kline French Lab Monoamine oxidase inhibition
AU2843377A (en) * 1972-05-19 1979-03-08 Wellcome Found Phenoxathiin dioxides
GB1447032A (en) * 1972-05-19 1976-08-25 Wellcome Found Tricyclic sulphones and pharmaceutical compositions containing them
US4091108A (en) * 1972-09-06 1978-05-23 Burroughs Wellcome Co. Antiallergic pharmaceutical composition and use
FR2239025B1 (pt) * 1973-07-25 1982-07-02 Souriau & Cie
DE2339617A1 (de) * 1973-08-04 1975-02-20 Merck Patent Gmbh Sulfoxide und sulfone sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4012517A (en) * 1975-01-24 1977-03-15 Burroughs Wellcome Co. Compositions and treatment
EP0068563A3 (en) * 1981-06-23 1983-06-15 THE PROCTER & GAMBLE COMPANY Heterocyclic acetic acid compounds and compositions for treating bone diseases
EP0150891A1 (en) * 1984-01-05 1985-08-07 The Wellcome Foundation Limited Tricyclic compounds, processes for their preparation, compositions containing such compounds and their use in medicine
EP0270252A3 (en) * 1986-11-11 1990-04-04 Imperial Chemical Industries Plc Derivatives of propenoic acids used in agriculture
JPH01294718A (ja) * 1987-12-15 1989-11-28 Nippon Oil & Fats Co Ltd 新規な透明樹脂、高屈折率透明光学用樹脂、塗料用樹脂及び単量体
GB8921069D0 (en) * 1989-09-18 1989-11-01 Wellcome Found Pharmaceutically active compound,preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
CA2025524A1 (en) 1991-03-19
FI88794B (fi) 1993-03-31
AU6265390A (en) 1991-03-21
KR940000074B1 (ko) 1994-01-05
ZA907398B (en) 1992-05-27
NZ235343A (en) 1992-08-26
MX9203221A (es) 1992-07-01
US5420156A (en) 1995-05-30
NO175746C (no) 1994-11-30
HU905928D0 (en) 1991-03-28
EP0419157A2 (en) 1991-03-27
JPH03145486A (ja) 1991-06-20
FI88794C (fi) 1993-07-12
EP0419157A3 (en) 1991-08-28
HU207065B (en) 1993-03-01
DD295840A5 (de) 1991-11-14
IE903355A1 (en) 1991-04-10
GB8921069D0 (en) 1989-11-01
MC2152A1 (fr) 1992-03-10
IL95709A (en) 1995-03-30
NO904034L (no) 1991-03-19
AU643701B2 (en) 1993-11-25
HUT58068A (en) 1992-01-28
FI904560A0 (fi) 1990-09-17
NO175746B (no) 1994-08-22
NO904034D0 (no) 1990-09-17
KR910006270A (ko) 1991-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT87181B (pt) Processo para a preparacao de antagonistas de leucotrienos, contendo varios aneis fenilo
JP2007524683A (ja) 2位置換および4位置換アリールニトロン化合物
JPH0314574A (ja) 中枢神経系に作用する新規クロマン誘導体、その製造方法およびこれを含有する調剤組成物
JPH0672122B2 (ja) ナフトキノン化合物
JPH02188568A (ja) 抗アテローム性動脈硬化症性ジアリール化合物
EP0294035A2 (en) Benzoylaminophenoxybutanoic acid derivatives
JPH0324052A (ja) ハロゲン置換ジフェニルスルファイド、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬製剤
PT95327A (pt) Processo para a preparacao de 10,10-dioxido de 1-etil-fenoxatiina
US4822811A (en) Carbazole lipoxygenase inhibiting compounds, compositions and use
US3565912A (en) 5-lower-alkanoyl-2,3-bis(p-methoxyphenyl)indoles
US4435420A (en) Anti-inflammatory agents and antiasthmatic agents
OA12173A (en) Dual inhibitors of cholesterol ester and wax estersynthesis for sebaceous gland disorders.
US4755530A (en) 1-hydroxy-8-acyloxy-10-acyl anthrones, process for their preparation and their use in human or veterinary medicines and in cosmetic formulations
PT97661A (pt) Processo para a preparacao de azabiciclo-benzisoquinolinas
JPH0246566B2 (pt)
EP0294937A2 (en) Novel cinnamoylamide derivatives
US3654308A (en) 2 3-bis(p-methoxyphenyl)-indole-5-carboxylic acid derivatives
ES2221237T3 (es) Compuestos sustituidos de difenil-indanona, indano e indol y sus analogos, utiles en el tratamiento o prevencion de enfermedades caracterizadas por proliferacion celular anormal.
PT98982A (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de fenoxatiina
AU1598899A (en) Use of substituted diphenyl indanone, indane and indole compounds for the treatment or prevention of sickle cell disease, inflammatory diseases characterized by abnormal cell proliferation, diarrhe and scours
CA3161001A1 (en) Salts of (2r,6r)-hydroxynorketamine, their crystal forms, and methods of making the same
US3857880A (en) Cyclopropane carboxylic acid derivatives
US3269909A (en) Analgesic methods and compositions of benzoic acid derivatives
US3903300A (en) Method for treating pain, fever and inflammation
US3350396A (en) Quaternary ammonium salts of morpholinoethyl 3, 4, 5-trimethoxybenzoate

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19910115

FC3A Refusal

Effective date: 19960913