DD295840A5

DD295840A5 - 1-ethylphenoxathiin-10, 10-dioxid, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische zusammensetzung

Info

Publication number: DD295840A5
Application number: DD90344071A
Authority: DD
Inventors: Morton Harfenist; Gee Daniel P C Mc; Helen L White; Barret R Cooper; Jonathan R T Davidson
Original assignee: ��@��@��@��k��
Priority date: 1989-09-18
Filing date: 1990-09-17
Publication date: 1991-11-14
Also published as: NO175746B; EP0419157A3; NO904034L; NZ235343A; GB8921069D0; FI88794B; FI88794C; JPH03145486A; NO175746C; CA2025524A1; HU207065B; PT95327A; AU6265390A; HUT58068A; NO904034D0; FI904560A0; US5420156A; MX9203221A; IL95709A; AU643701B2

Abstract

Die Erfindung betrifft die neue Verbindung Ethylphenoxathiin-10,10-dioxid sowie dessen Herstellung ueber (a) selektive Oxidation von 1-Ethylphenoxathiin, (b) Reaktion eines Phenoxathiin-10,10-dioxids mit einem Ethylhalogenid und (c) selektive Reduktion von Phenoxathiin-10,10-dioxid. Ethylphenoxathiin-10,10-dioxid (I) inhibiert die Monoaminoxidase A und ist geeignet bei der Behandlung von Krankheiten, wie Depressionen. Formel (I){MAO-Inhibitoren; Monoaminoxidase-Inhibitoren; Ethylphenoxathiindioxid; Antidepressivum; Anti-Migraenemittel; Herstellungsverfahren}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Monoaminoxidase (MAO) ist das Enzym, das im Gehirn hauptsächlich für die intraneuronale Oxidation biogener Aminoneurotransmitter in die inaktive Form verantwortlich ist. Es wird angenommen, daß es in zwei unabhängigen Formen vorliegt (Isoenzyme), normalerweise bezeichnet als MAO-A und MAO-B (White and Glassman, J. Neurochem. 29,989-997 [1977]) und Tipton et al. „Monoamine Oxidase and its Selective Inhibitors", Beckmann and Riederer, Herausgeber, Mod. Probl. Pharmacopsychiat. 19,15-30, Karger, Basel [1983]). Es wurde gefunden, daß die Hemmung der Monoaminoxidase die Konzentration der Neurotransmitter im Gehirn erhöht.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

MAO-Inhibitoren werden therapeutisch bei der Behandlung einer großen Vielzahl von Funktionsstörungen eingesetzt, z. B. bei Depressionen, besonders wenn sie mit Angstzuständen, Zwangsneurosen oder Appetitstörungen einhergehen. Eine Anzahl dieser Verbindungen, z. B. Isocarboxazid, Phenelzin und Tranylcypromin, sind jedoch nicht-selektive irreversible Inhibitoren des Enzyms und zeichnen sich durch unerwünschte Nebenwirkungen aus, die bei der Aufnahme von Nahrung oder Getränken mit einem hohen Gehalt an Tyramin, z. B. bestimmte Käsesorten, auftreten. Wenn ein Patient nach Verabreichung solcher Medikamente diese Produkte verzehrt, kann sein Blutdruck manchmal bis in einen gefährlichen Bereich ansteigen. Daher werden solche Patienten darauf hingewiesen, diese Nahrungsmittel und Getränke zu meiden. Die Patentveröffentlichung EP-A-0150891 offenbart die Thioxanthen-9-one, dargestellt durch die Formel

(0)n

worin η gleich 0,1 oder 2 ist, und seine physiologisch verwendbaren Salze; es wird berichtet, daß diese Verbindungen Inhibitoren der MAO-A sind und geeignet für die Prophylaxe und Behandlung mentaler Störungen, wie Depressionen, sind.

Ziel der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt die neue Verbindung 1-Ethylphenoxathiin-10,10-dioxid (I) zur Verfugung, im folgenden als „Verbindung I" bezeichnet.

(D

sie unterscheidet sich von Isocarboxazid und ähnlichen Verbindungen dadurch, daß sie ein selektiver reversibler Inhibitor des

MAO-A-Isozyms in Säugetieren ist. Verbindung I ist auch als Antidepressivum verwendbar. Verbindung I wird reversibel an MAO-A gebunden, wie seine Entfernung aus dem Komplex mit MAO-A durch Dialyse belegt. Es wurde kein pharmakologisch signifikanter Anstieg an Nebenwirkungen (Erhöhung des Blutdruckes) bei den Testtieren

beobachtet, denen orale Dosen der Verbindung I als Antidepressivum vor einer oralen Aufnahme von Tyramin verabreicht wurden.

Darlegung des Wesens der Erfindung Die vorliegende Erfindung umfaßt weiter ein Verfahren zur Hemmung der Monoaminoxidase A (MAO-A) im Gehirn von Säugetieren, einschließlich desMenschen. Dieses Verfahren umfaßt die Verabreichung von 1-Ethylphenoxathiin-10,10-dioxid in

einer zur Hemmung der MAO-A im Gehirn ausreichenden Menge an einem Säugetier, bei dem die Inhibierung der Gehirn-

Monoaminoxiöase A angezeigt ist. Diese Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Behandlung von Depressionen beim Menschen, bei dem Depressionen

diagnostiziert wurden. Dieses Verfahren umfaßt die Verabreichung einer zur Depressionsbehandlung therapeutisch wirksamen

Dosis von 1-Ethylphenoxathiin-10,10-dioxid am Menschen, bei dem Depressionen diagnostiziert wurden. Depressive Zustände, bei denen die Verbindung besonders wirksam ist, sind in „Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3. Auflage, (DSM III), American Psychiatrie Association, Washington, D.C. (1980), (DSM III, 296.2X bis 296.6X und

301.13) definiert, einschließlich Zuständen, die durch Angstzustände oder Zwangsneurosen (DSM IM, 300.40) oder untypische

Depressionen (DSM III, 296.70 und 296.82), ζ. B. bei gleichzeitiger Persönlichkeitsstörung, gekennzeichnet sind.

Andere therapeutische Verwendungen für Verbindung I umfassen die Behandlung von posttraumatischen Streßfehlfunktionen (DSM III, 308.30 und 309.81), obsessives zwanghaftes Verhalten (DSM III, 300.30), Angstzuständen (DSM III, 300.00,300.01, 300.02,300.21,300.22,300.23 und 300.29), ζ. B. solche, die in einer akuten Phase mit Panikanfällen, mit oder ohne Phobien (DSM IM, 300.21) einhergehen, Phobien (DSM III, 300.23 und 300.29), Appetitstörungen, z.B. Bulämie (DSM III, 307.51) und Anorexien (DSM III, 307.10), und Grenzfälle von Persönlichkeitsstörungen (DSM III, 301.83) bei Menschen, bei denen solche Fehlfunktionen diagnostiziert wurden. Ferner umfaßt die weitere therapeutische Anwendung für die Verbindung I die Behandlung von Kopfschmerzen, z. B. Migräne, Muskelkontraktion und gemischt-symptomale Kopfschmerzen (d.h. Kombination von Migräne und Muskelkontraktion) bei Menschen mit solchen Beschwerden.

Verbindung I kann z. B. oral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Im allgemeinen kann die Verbindung für die Behandlung jeder der hier aufgeführten Fehlfunktionen, einschließlich Depressionen, in einer Dosierung im Bereich von ca. 0,1 bis ca. 50mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht werden, vorzugsweise ca. 1 bis ca. 40 mg/kg Körpergewicht/Tag und am besten ca. 10mg/kg Körpergewicht/Tag, obwohl die genaue Dosierung natürlich von einer Anzahl klinischer Faktoren, z.B. dem Alter des Patienten, der Art der Verabreichung, der zu behandelnden Krankheit und ihrer Schwere abhängt: Für die orale Verabreichung der Verbindung I kann eine Behandlungsdosis von 0,3 bis 30 mg/kg/Tag, vorzugsweise 2 bis 20mg/kg/Tag und besonders bevorzugt ca. 10mg/kg/Tag, gegeben werden. Die erwünschte Tagesdosis wird vorzugsweise in zwei oder drei Einzeldosen in geeigneten Intervallen über den Tag verteilt gegeben. Diese Einzeldosen können in Form einer Einheitsdosierung, die z.B. 100 bis 500 mg, vorzugsweise 200 mg, der Verbindung I enthält, dargereicht werden.

Es ist zwar möglich. Verbindung I als Einzelchemikalie zu verabreichen, es ist jedoch sehr wünschenswert, sie in Form einer pharmazeutischen Formulierung zu verabreichen.

Die vorliegende Erfindung stellt somit ferner pharmazeutische Formulierungen, die 1-Ethylphenoxathiin-i 0,10-dioxid zusammen mit hierfür geeigneten Trägersubstanzen enthalten, zur Verfugung; die Trägersubstanzen sollten in dem Sinne geeignet sein, daß sie mit den anderen Inhaltsstoffen kompatibel und unschädlich für den Empfänger sind. Die Formulierungen können für die orale, parenteral oder rektale Verabreichung angepaßt werden.

Die Formulierungen können bequem in Form von Einheitsdosierungen vorliegen und können durch jedes aus dem Stand der pharmazeutischen Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Solche Verfahren umfassen das Zusammenbringen des aktiven Bestandteils mit dem Trägerstoff, der mehrere zusätzliche Bestandteile enthalten kann. Im allgemeinen werden die Formulierungen durch einheitliche und innige Vermischung des aktiven Bestandteils mit der flüssigen Trägersubstanz oder dem feinverteilten festen Träger oder mit beiden zusammengebracht und anschließend wird, falls nötig, das Produkt tablettiert oder verkapselt.

Die zur oralen Verabreichung geeigneten Formulierungen der vorliegenden Erfindung können als diskrete Einheiten, wie Kapseln, Kacheten oder Tabletten vorliegen, von denen jedes eine bestimmte Menge des aktiven Bestandteils enthält; sie können auch als Pulver oder Granulat, als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder flüssige Wasser-in-ÖI-Emulsion vorliegen.

Eine Tablette kann durch Kompression oder Formung wahlweise mit einer oder mehreren Begleitbestandteilen hergestellt werden. Gepreßte Tabletten können durch Verpressen des aktiven Bestandteils in einer fließfähigen Form, wie z. B. als Pulver oder Granulat, wahlweise mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, einer oberflächenaktiven Substanz oder einem Dispergierungsmittel vermischt in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formung einer Mischung der gepulverten Verbindung, welche mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet wurde, hergestellt werden. Die Tabletten können wahlweise beschichtet oder gekerbt werden und können so formuliert sein, daß eine langsame oder kontrollierte Abgabe des aktiven Bestandteils gewährleistet ist.

Für rektale Verabreichung geeignete Formulierungen können als Suppositorien mit den üblichen Trägersubstanzen, wie Kakaobutter, vorliegen.

Für parenterale Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen sterile wäßrige Injektionslösungen, die Antioxidanzien, Puffer, Bakteriostatika und lösliche Substanzen enthalten können, die für eine isotonische Lösung der Formulierung im Blut des Patienten sorgen; und sie umfassen wäßrige und nicht-wäßrige, sterile Suspensionen, die Suspensions- und Verdickungsmittel enthalten können. Die Formulierungen können in Einzel- oder Mehrfachdosisbehältern vorliegen, z. B. versiegelten Ampullen und Gefässen, und sie können in einem gefriergetrockneten Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe einer sterilen flüssigen Trägersubstanz unmittelbar vor Verwendung, z. B. PEG 400/Ethanol-Mischungen, erfordert.

Lösungen für spontane Injektionen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten, wie zuvor beschrieben, hergestellt werden.

Als Einheitsdosierung sind solche Formulierungen bevorzugt, die eine Tagesdosis oder eine Tagesdosiseinheit, wie oben beschrieben, oder einen geeigneten Anteil des aktiven Bestandteiles enthalten. Es wird stillschweigend vorausgesetzt, daß zusätzlich zu den oben besonders erwähnten Bestandteilen die Formulierungen gemäß dieser Erfindung andere im Stand der Technik bekannte Mittel enthalten können, die für diesen Typ der Formulierung in Frage kommen können, z. B. können für orale Verabreichung geeignete Formulierungen Aromastoffe enthalten.

Verbindung I kann durch Verfahren hergestellt werden, die im Stand der Technik zur Synthese von Verbindungen mit analoger Struktur bekannt sind, und in diesem Zusammenhang soll auf die folgenden Standardtexte verwiesen werden: (i) „Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J.F. W.McOmie, Plenum Press (1973), ISBN 0-306-30717-0; (ii) „Compendium of Organic Synthetic Methods", Herausgeber I.T.Harrison und S. Harrison, Wiley-lnterscience, Bd. I (1971)

ISBN 0-471-35550-X, Bd. Il (1974) ISBN 0-471-35551-8 und Bd.IM (Herausgeber L. S.Hegedus und L. Wade) (1977)

ISBN 0-471-36752-4; und

(iii) Rodd's „Chemistry of Carbon Compounds", 2. Auflage, Elsevier Publishing Company. Auf alle Literaturstellen wird hier und im folgenden gesondert hingewiesen.

(1) Ein Verfahren umfaßt die selektive Oxidation eines 1-Ethylphenoxathiins (II)

CH₂CH₃

(ID,

worin η 0 oder 1 ist, unter Verwendung von z. B. Wasserstoffperoxid oder einer Peroxokarbonsäure (z. B. Peroxoessigsäure oder Peroxobenzoesäure) in einem Lösungsmittel, wie z. B. Essigsäure oder Aceton, vorzugsweise bei einer höheren Temperatur als Raumtemperatur, oder unter Verwendung von Chromtrioxid oder Kaliumpermanganat. Die Verbindung (II) (n ist 1) kann durch selektive partielle Oxidation von (II) (n ist 0) unter Verwendung von z. B. Natriummetaperjodat, Jodosobenzoldiacetat oder bei einer etwas niedrigeren Temperatur als Raumtemperatur unter Verwendung einer begrenzten Menge von Wasserstoffperoxid oder einer Peroxokarbonsäure (siehe oben) hergestellt werden. Die Verbindung (II) (n ist 0) kann ebenfalls durch Reaktion von 2-Mercaptophenol (III) mit einem Nitrobenzol (IV) hergestellt werden.

CH₂CH₃

(III)

(IV),

worin Hai Halogen ist, z. B. Chlor, Brom oder Jod; die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses einer starken Base (d.h. etwas mehr als 1 Äquivalent,z.B. von Kaliumkarbonat, Kalium-t-butoxid oder Natriumhydroxid) in einem protischen Lösungsmittel, wie Ethanol, oder einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, oder in einer wäßrigen/mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel-Kombination (vorzugsweise) in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators durchgeführt.

(2) Ein weiteres Verfahren umfaßt die Reaktion eines Phenoxathiin-10,10-dioxids (V) mit einem Ethylhalogenid (z. B. Chlorid, Bromid oder Jodid)

worin M ein Alkalimetall, ζ. B.: Lithium, Natrium oder Kalium, ist; die Reaktion kann bequemerweise in einem aprotischen

Lösungsmittel, wie einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran) oder einem Kohlenwasserstoff, bei einer Temperatur von ca. -50⁰C bis

ca. Raumtemperatur durchgeführt werden.

Die Verbindung (V) kann durch Reaktion von Phenoxathiin-10,10-dioxid mit einer geeigneten metallorganischen Verbindung,

z. B.: n-Butyllithium, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem Ether (ζ. Β. Tetrahydrofuran) oder einem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise bei einer Temperatur von ca. —40 bis ca. -80⁰C hergestellt werden. Bei diesem Herstellungsverfahren kann die

Verbindung (V) bequemerweise in situ mit einem Ethylhalogenid, wie oben beschrieben, unter Erhalt der Verbindung I

umgesetzt werden.

Phenoxathiin-10,10-dioxid kann durch Oxidation von Phenoxathiin unter Verwendung von Wasserstoffperoxid oder einer Peroxokarbonsäure (wie Peroxoessigsäure oder Peroxobenzoesäure) in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Aceton,

vorzugsweise bei einer Temperatur, niedriger als Raumtemperatur, hergestellt werden. Alternativ können Chromtrioxid oder

Kaliumpermanganat als Oxidans eingesetzt werden. Phenoxathiin ist kommerziell erhältlich von Parish Chemical Co. (145 N Geneva Rd., Orem, Utah 84057, USA) oder kann nach

dem Verfahren aus Organic Synthesis, Coll. Bd. II, Seite 485, hergestellt werden.

(3) Ein weiteres Verfahren umfaßt die selektive Reduktion eines Phenoxathiin-10,10-dioxids (Vl)

(Vl),

worin R¹ Wasserstoff ist, und R² Wasserstoff und R³ Halogen oder Hydroxyl ist, oder R², R³ und das diese Gruppen verbindende Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe bilden, oder R³ ist Wasserstoff und R¹ und R² sind miteinander verknüpft. Der Halogenrest R³ kann z. B. Chlor, Brom oder Jod sein.

Es wird darauf hingewiesen, daß die Reagenzien und Bedingungen von den oben erwähnten Resten R¹, R² und R³ abhängen und die folgenden Beispiele nur 2ur Illustration von anwendbaren Techniken dienen sollen.

Die Reduktion von (Vl) (R¹, R² sind Wasserstoff, R³ ist Halogen) kann unter Verwendung von Natrium oder Zink-Kupfer mit Ethanol, Lithiumaluminiumhydrid oder Zinn mit Salzsäure durchgeführt werden, während für (Vl) (R³ ist Wasserstoff, R¹, R²sind miteinander verknüpft) Hydrierung unter Verwendung von einem Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysator angezeigt ist. Geeignete Reagenzien für die Verbindungen (Vl) (R¹, R² gleich Wasserstoff, R³ gleich Hydroxyl) und (Vl) (R¹ gleich Wasserstoff, R², R³ und das verbindende Kohlenstoffatom bilden eine Carbonylgruppe) umfassen konzentrierte Jodwasserstoffsäure mit rotem Phosphor und entweder Natriumborhydrid-Pellets oder Triethylsilan mit Trifluoressigsäure; Hydrierung unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, wie Perlman's Katalysator (20% Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff), kann auch eingesetzt werden. Die Reduktion der Carbonylverbindung kann auch unter Verwendung von amalgamiertem Zink, zusammen mit konzentrierter Salzsäure (Clemmensen-Reaktion) oder Hydrazinhydrat und Kaliumhydroxid in einem geeigneten, hochsiedenen Lösungsmittel, wie Ethylenglykol (Huang Minlon-Modifizierung der Wolff-Kishner-Reaktion) durchgeführt werden.

Die Verbindungen (Vl) können entweder direkt oder indirekt aus Verbindung (V) hergestellt werden. Reaktion der leteteren mit einem Acetylhalogenid oder Alkyl (C,_e)-acetat liefert die Carbonylverbindung (Vl), während Reaktion mit Acetaldehyd zur Verbindung (Vl) (R¹, R² gleich Wasserstoff, R³ gleich Hydroxyl) führt. Die letztere Verbindung kann weiter zu (Vl) (R¹, R² gleich Wasserstoff, R³ gleich Halogen) unter Verwendung von z.B. einem Phosphorhalogenid, Thionylchlorid mit Pyridin oder Triphenylphosphin und Tetrabromkohlenstoff mit Diethylazodicarboxylat und zu (Vl) (R³ gleich Wasserstoff, R¹, R² miteinander verknüpft) durch Dehydrierung mit z.B. p-Toluolsulfonsäure und einem geeigneten Lösungsmittel (unter azeotroper Entfernung des entstandenen Wassers oder kochender verdünnter Schwefelsäure) umgewandelt werden.

Ausführungsbeispiele Die folgenden Beispiele beschreiben die vorliegende Erfindung. Beispiel 1

i-Ethylphenoxathiin-10,10-dioxid

(A) Phenoxathiin-10,10-dioxid:

Zu einer Aufschlämmung von Phenoxathiin (81 g. Parish Chemical Co., Orem, Utah) in Eisessig (250ml) wurde 30%iges Wasserstoffperoxid (250 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden unter Rühren rückflußgekocht und anschließend zur Abkühlung über Nacht stehen gelassen. Es wurde weitere 2 Stunden rückflußgekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der hierbei entstandene weiße Festkörper wurde durch Filtration gesammelt und gründlich mit Wasser gewaschen (bis er säurefrei und peroxidnegativ war) und anschließend im Vakuum bei 55 ⁰C unter Erhalt von Phenoxathiin-10,10-dioxid (87g), Schmelzpunkt 145 bis 146°C, getrocknet.

(B) i-Ethylphenoxathiin-IO^O-dioxid:

Eine Mischung von Phenoxathiin-10,10-dioxid (50,5g) in trockenem Tetrahydrofuran (500 ml) wurde unter Stickstoff in einem Aceton-Trockeneisbad gekühlt. Zu dieser Aufschlämmung wurden 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (144ml) mit einer Zutropfrate zugegeben, so daß die Reaktionstemperatur bei -40°C gehalten wurde; nach 30 bis 45 Minuten wurde eine orangefarbene Lösung von 1-Lithiumphenoxathiin-i0,10-dioxid erhalten. Zu dieser Lösung wurde Ethyljodid (35ml)zugegeben, worauf man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Nach ca. 3 bis 4 Stunden wurde die gelbe Lösung teilweise unter vermindertem Druck eingedampft und mit Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Die Methylenchloridphase wurde mit verdünnter Salzsäure gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein gelber Rückstand erhalten wurde, der über Säulenchromatografie an Kieselgel 60 (E. Merck, Darmstadt, BRD) durch Elution mit Toluol gereinigt wurde. Die die Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Pentan umkristallisiert unter Erhalt von 1-Ethylphenoxathiin-i0,10-dioxid, Schmelzpunkt 112 bis 114⁰C (del. 102 bis 104⁰C).

Beispiel 2

1-Ethylphenoxathiin-10,10-dioxid

(A) 1 -(1 -Hydroxyethyl)phenoxathiin-10,10-dioxid:

Zu einem Ansatz von i-Lithiumphenoxathiin-IO.IO-dioxid, hergestellt nach dem Verfahren in Beispiel 1 (B) aus 44g Phenoxathiin-10,10-dioxid und das auf unter-50°Cin einem Trockeneis-Aceton-Bad abgekühlt wurde, wurde langsam gekühlter Acetaldehyd (20,37g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während der 45minütigen Zugabe auf -50°C gehalten. Anschließend ließ man sie auf Raumtemperatur erwärmen, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen Der gelb-orange Rückstand wurde über Nacht mit 0,5 N Salzsäure (259 ml) gerührt, gefiltert und mit Wasser gewaschen (500 ml). Anschließend wurde gründlich mit Ethanol (1,51) gewaschen, gefiltert und unter Erhalt von 1-(1-Hydroxyethyl)-phenoxathiin-

10,10-dioxid'(41 g) getrocknet, das eine ausreichende Reinheit für den nächsten Schritt (Umwandlung zu 1-Ethylphenoxathiin-10,10-dioxid) aufwies.

Eine Probe wurde aus Ethylacetat/Hexan unter Erhalt einer analytisch reinen Probe von 1-(1-Hydroxyethylphenoxathiin-10,10-

dioxid als weiße Kristalle, Schmelzpunkt 177 bis 179°C, umkristallisiert.

Analyse für C₁₄H₁₂O₄S Berechnet: C 60,83 H 4,38 S 11,60

Gefunden: 60,78 4,40 11,51

¹H-NMR(DMSO-Cl₄) delta:

8,06 (dd, 1H, H 9, J = 7,9,1,3), 7,83 (m, 1 H, H 7 oder H 8), 7,79 (d, 1 H, H 2 oder H4, J = 7,6), 7,77 (m, 1 H, H 7 oder H 8), 7,57 (d, 1 H, H2oderH4,J = 7,7),7,53(m,1H,H2),7,46(dd,1H,H6,J = 7,6,2,0),5,74(m,1H,-CH(OH)-CH3),5,65(d,lH,-OH,J = 4,2),i,45 (d,3H,Methyl,J = 5,8).

(B) i-Ethylphenoxathiin-iO.IO-dioxid:

Eine Lösung von 1-(1-Hydroxyethyl)phenoxathiin-10,10-dioxid (590,2g) in Essigsäure (5,4I), die 70%ige wäßrige Perchlorsäure

(250 ml) enthielt, wurde mit Stickstoff umspült und 65 g Pearlman's Katalysator (20% Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff, Aldrich

Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) wurden zugegeben. Die Atmosphäre oberhalb der Reaktionslösung wurde nach und nach

abgezogen und mit Stickstoff gespült, dann wurde der Stickstoff nach und nach abgezogen, und es wurde mit Wasserstoff gespült. Die Reaktionslösung wurde anschließend heftig gerührt, und es wurde solange Wasserstoff zugegeben bis keine

Aufnahme mehr beobachtet werden konnte. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Essigsäure gewaschen. Die vereinigten Essigsäurelösungen wurden auf ca. 23,51 mit Wasser verdünnt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der hierbei

erhaltene, gebrochen-weiße Festkörper wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser (21) gewaschen und bei 50"C im

Vakuumofen unter Erhalt von 1-Ethylphenoxathiin-10,10-dioxid getrocknet. Nach Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan wies

er einen Schmelzpunkt von 114 bis 115°C auf. Umkristallisation aus Ethylacetat/Pentan lieferte offensichtlich eine unterschiedliche Kristallform, Schmelzpunkt: 101 bis103°C.

Analyse für C₁₄Hi₂O₃S Berechnet: C 64,60 H 4,65 S 12,32

Gefunden: 64,49 4,69 12,27

¹H-NMR (DMSO-de) delta:

8,05 (dd, 1 H, H 9, J = 7,9,1,5), 7,80 (ddd, 1H, H 7, J - 8,4,7,5,1,5), 7,70 (dd, 1 H, H 3, J = 8,1,8,1), 7,53 (d, 1 H, H 6, J = 8,5), 7,52 (dd, 1H,H8,J = 7,7,7,7), 7,38 (d,1 H, H 4, J = 8,6), 7,35 (d,1 H, H 2, J = 7,9), 3,17 (q, 2 H, Methylen, J = 7,2), 1,32 (t, 3 H, Methyl, J = 7,3).

Beispiel 3 Pharmazeutische Formulierungen In den folgenden Formulierungsbeispielen bedeutet „aktiver Bestandteil" i-Ethylphenoxathiin-IO.IO-dioxid, d.h. Verbindung I.

(A) 100 mg druckbeschichtete Tablette:

Bestandteile	Menge pro Tablette
Kern:
aktiver Bestandteil	100 mg
Maisstärke	25 mg
Magnesiumstearat	2 mg
Beschichtung:
Beschichtungslactose	320 mg
Maisstärke	50 mg
Gelatine	6mg
Magnesiumstearat	4mg

Der aktive Bestandteil und die Stärke werden mit Wasser granuliert und getrocknet. Zu den getrockneten Granulaten wird Magnesiumstearat zugegeben. Lactose und Stärke werden mit einer 10%igen (G/V) wäßrigen Lösung von Gelatine granuliert und getrocknet. Magnesiumstearat wird zu dem getrockneten Granulat zugegeben. Der granulierte Kern wird in einer konventionellen Druckformmaschine mit der granulierten Beschichtung verpreßt.

200-mg-Kapsel:	Menge pro Kapsel
Bestandteile	200 mg
aktive Bestandteile	200 mg
Lactose	40 mg
Talk

Der aktive Bestandteil, die Lactose und der Talk werden innig miteinander vermischt, und 440 mg der erhaltenen Mischung werden in eine Hartgelatinekapsel der Größe 0 eingeführt.

100-mg-Kapsel;	Menge pro Kapsel
Bestandteile	100 mg
aktiver Bestandteil	100 mg
Lactose	100 mg
Maisstärke	10mg
Magnesiumstearat

Die Bestandteile werden bis zur Homogenität miteinander vermischt und 310mg der erhaltenen Mischung werden jeweils in Hartgelatinekapseln eingefüllt.

100-mg-Kapsel:	Menge pro Kapsel
Bestandteile	100 mg
aktiver Bestandteil	400 mg
Gelucire 37/02	50 mg
PEG 3350

Das Gelucire 37/02 wird durch Erwärmung auf 90 "C geschmolzen. Das PEG 3350 wird zugegeben und die Mischung unter Erhalt einer einheitlichen Schmelze gerührt. Unter Einhaltung der Temperatur von 90⁰C wird der aktive Bestandteil zugegeben und die Mischung unter Erhalt einer homogenen Mischung gerührt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln der Größe 0 gefüllt, gekühlt und verkappt. Gelucire 37/02 ist ein eingetragenes Warenzeichen der Gattefosso Corporation, Elmsford, N. Y., für gesättigte Polyglykolglyceride, hergestellt aus C₁₀.,B-gesättigten Fettsäuren, Glycerin und PEG 300. PEG 300 ist ein Polyethylenglykol mit dem ungefähren Molekulargewicht von 300; PEG 3350 ist ein Polyethylenglykol mit dem ungefähren Molekulargewicht von 3350.

(E) 100-mg-Kapsel:

Bestandteile Menge pro Kapsel

aktive Bestandteile 100 mg

Labrafil M1944 CS 400 mg

Das Labrafil wird auf ca. 70°C erhitzt und unter Rühren wird der aktive Bestandteil zugegeben, wobei eine homogene Mischung erhalten wird. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln der Größe 0 eingefüllt, gekühlt und verkappt. Labrafil M 1944CS ist ein eingetragenes Warenzeichen der Gattefosse Corporation, Elmsford, N. Y., für ungesättigte Polyglykolglyceride, hergestellt aus Aprikosenkernöl und PEG 300.

500-mg-Tablette:	Menge pro Tablette
Bestandteile	500 mg
aktiver Bestandteil	100 mg
Maisstärke	75 mg
mikrokristalline Zellulose	5mg
Magnesiumstearat	10mg
granuliertes Polyvinylpyrrolidon
(10% G/V in 50 % G/V wäßrigem
Ethanol)

Der aktive Bestandteil, die Maisstärke und die mikrokristalline Zellulose werden miteinander vermischt und mit dem alkoholischen Polyvinylpyrrolidon granuliert. Die erhaltenen Granulate werden getrocknet und unter Erhalt von Tabletten verpreßt, wobei das Gewicht einer Tablette ca. 690 mg beträgt.

Zäpfchen:	Menge pro Zäpfchen
Bestandteile	200 mg
aktiver Bestandteil	2g
Zäpfchengrundlage bis auf

Der aktive Bestandteil in feingepulverter Form wird in einer kleinen Menge der geschmolzenen Zäpfchengrundlage bei 50⁰C dispergiert. Die Dispersion wird in die Gesamtmenge derGrundlage bei der gleichen Temperatur eingebracht und auf 42 bis 45"C abgekühlt, dann in geeignete 2 g-Zäpfchengießformen gegossen und bei 15 bis 20°C ausgehärtet Geeignete Zäpfchengrundlagen sind Massa Esterinum C (Henkel International, Düsseldorf, BRD) und Witten H Suppository Compound.

Auflösbare Tablette:	Menge pro Tablette
Bestandteile	200 mg
aktiver Bestandteil	40 mg
Maisstärke
Primojel (Handelsname: Natrium-	50 mg
stärkeglykolat; 125 #m Pulver)	50 mg
Dikalziumphosphatdihydrat	2 mg
Natriumcarboxymethylzellulose	5 mg
Natriumsaccharin	50 mg
mikrokristalline Zellulose	3 mg
Magnesiumstearat

Der aktive Bestandteil, die Hälfte der Maisstärke, das Primojel und das Dikalziumphosphatdihydrat werden miteinander vermischt und anschließend mit einer Lösung von Natriumcarboxymethylzellulose und Natriumsaccharin in einem ausreichenden Volumen von 50%igem Ethylalkohol miteinander vermischt. Die Granulate wurden getrocknet, die restliche Maisstärke, die mikrokristalline Zellulose u nd das Magnesiumstearat werden zugesetzt und die erhaltene Mischung zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 4

Biologische Aktivität

(I) Monoaminoxidase-Inhibierung;

(A) In-vitro-lnhibierung:

Die Monoaminoxidaseaktivität wurde mit [³H] -Serotonin (0,2mM, 5Ci/Mol) und I¹⁴C] ß-Phenethylamin (10μΜ, 3Ci/Mol) als Substrate in einem Doppelmarkierungstest (White and Glassman, J. Neurochem. 29:987-997 [1977]) bestimmt. Unter diesen Bedingungen wird Serotonin selektiv durch MAO-A und ß-Phenethylamin durch MAO-B metabolisiert.

Zur Untersuchung der kinetischen Mechanismen der Hemmung wurde die obige Methode angewandt, mit der Ausnahme, daß als Einzelsubstrat Serotonin oder Tyramin in einem 10fach größeren Konzentrationsbereich, der die «„,-Konzentration mit einschloß, eingesetzt wurde. WennTyramin als Substrat benutzt wurde, wurde der Extrakt mit Deprenyl (1 μΜ) zur Hemmung der gesamten MAO-B-Aktivität vorbehandelt. Die MAO-A-Aktivität wurde in Abwesenheit und Anwesenheit der zu testenden Verbindung mit 2- oder 3facher Messung bei jeder Substratkonzentration bestimmt.

Verbindung I stellt «inen starken selektiven Inhibitor der MAO-A in Mitochondrien-Gehirnextrakten von Ratten oder Menschen dar mit einer I₆₀ (Konzentration bei 50%iger Hemmung) von 0,035μΜ. Diese Hemmung war kompetitiv gegenüber den Substraten Serotonin oder Tyramin mit einem jeweiligen Kj-Wert von 0,01 μΜ.

(B) In-vivo-lnhibierung:

Zur Bestimmung der MAO-lnhibierung im Gehirn und der Leber der Ratte, die mit einem reversiblen Inhibitor vorbehandelt wurden, war es notwendig, ein Testverfahren zu benutzen, das die Verdünnung der Verbindung verminderte. Es wurden daher hohe Konzentrationen von Gewebehomogenaten für einen sehr kurzen Zeitraum inkubiert. Für den Test am Gehirn wurde das ursprüngliche Gewebe 3fach in jedem Testansatz verdünnt. Aufgrund der sehr hohen MAO-Aktivität war eine weitere Verdünnung der Leberhomogenate notwendig, um verläßliche Daten zu erhalten. Die Substratkonzentrationen waren nicht sättigend, aber sie wurden unter Berücksichtigung auf die «„,-Werte für Serotonin und ß-Phenethylamin gewählt, um eine Abschätzung der MAO-A- und MAO-B-Aktivität zu ermöglichen.

Gehirne von vorbehandelten männlichen Sprague-Dawley-Ratten (entnommen 3 Stunden nach oraler Verabreichung der Testverbindung) wurden in einem Puffer aus 0,1 M Kaliumphosphat und 5%iger Saccharose (pH 7,4) bei einem 1:1 Gewebegewicht/Puffervolumen-Verhältnis unter Verwendung eines motorischen Teflonglashomogenisators homogenisiert. Die MAO-A- und MAO-B-Aktivität wurde durch Inkubation von 100μΙ Gewebehomogenat mit 50 μΙ einer doppelt markierten Substratmischung bei einer Endkonzentration von 0,4mM(5Ci/Mol) (³Hl Serotoninund 20μΜ(3Οϊ/ΜοΙ)Ι¹⁴Ο]-β-Ρίιβηθ«ινΐ3ηΊίη bestimmt. Als Blindprobe wurden 10ΟμΙ-Anteile des Homogenates 15 Minuten bei 37X mit Pargylin (4mM) vor Substratzugabe vorinkubiert. Es wurde in Anwesenheit von Substrat bei 37 °C für 30 Sekunden inkubiert. Die Testmischungen wurden anschließend angesäuert und die Produkte, wie in der oben beschriebenen in vitro-Methode (White and Glassman, loc. cit.) extrahiert.

Das Lebergewebe wurde im oben erwähnten Phosphat-Saccharose-Puffer bei einem 1:5 Gewebegewicht/Puffervolumen-Verhältnis homogenisiert. Anteile (100 μΙ) des Homogenates wurden mit 50μΙ der oben erwähnten doppelt markierten Substratmischung inkubiert. Blindproben enthielten dasselbe Homogenatvolumen, welches mit4mM Pargylin 15 Minuten bei 37 °C vorinkubiert worden war. Nach Zugabe der Substrate wurde die Mischung 30 Sekunden bei 37 ⁰C inkubiert, angesäuert und die Produkte wie oben extrahiert. Für die Verbindung I wurden die folgenden Ergebnisse erhalten.

Dosis Inhibierung der MAO-A in %

(mg/kg p.o.) Gehirn Leber

5 18,5 + 8,1 32,8 + 6,4

10 65,2 + 6,6 61,8 + 4,4

20 82,4+2,6 78,9 ±1,6

Es wurde keine signifikante Inhibierung der MaO-B in beiden Geweben festgestellt

In anderen Experimenten mit Verbindung I bei einer oralen Dosis von 20mg/kg wurde eine Hemmung der Gehirn-MAO-A mit einem Maximum zwischen 1 und 6 Stunden nach Zugabe und 24 Stunden nach Zugabe mit vernachlässigbarer Aktivität gefunden, was auf eine Reversibilität der in-vivo-lnhibierung hinwies.

(II) Einfluß auf die Wirkung von oral verabreichtem Tyramin auf den Blutdruck:

Verbindung I wurde auf ihren Einfluß auf die Blutdruckwirkung, hervorgerufen nach oraler Verabreichung von Tyramin, an einer nicht bewußtlosen, nicht unter Streß stehenden Ratte untersucht. Dieses Verfahren umfaßt die direkte Messung des mittleren arteriellen Blutdruckes über eine in die Halsschlagader implantierte Kanüle, die durch einen kleinen Einschnitt am Nacken austritt. Änderungen der Druckspitzen als Reaktion der peroralen Tyramingabe bei Tieren, die mit Verbindung I vorbehandelt wurden, wurden mit Veränderungen bei Tieren, die entweder mit dem bekannten MAO-Inhib'rtor Phenelzin (p.o.) oder dem Vehikel (Wasser) alleine vorbehandelt wurden, verglichen.

Zum Vergleich der Wirkung von gleich wirksamen Dosen für die antidepressive Aktivität wurde entweder Verbindung I oder Phenelzin in einereinzelnen oralen Dosis gegeben, die ca. 80%ige Hemmung der Gehirn-MAO-A 3 Stunden später zum Zeitpunkt derTyraminverabreichung bewirkte. Unter diesen Bedingungen wurde die MAO-A zu 90% oder mehr durch Phenelzin gehemmt. Ratten, die nur mit dem Vehikel vorbehandelt wurden, zeigten einen Anstieg des Blutdruckes nach relativ hohen Dosen von Tyramin, d.h. über 27 mg/kg. Verbindung I (25 mg/kg, p. o.) bewirkte keinen statistisch signifikanten Anstieg der Tyraminwirkung auf den Blutdruck bei derTyramin-Schwellendosis (15 mg/kg), während Phenelzin (50 mg/kg, p.o.) einen 57,5 (±3,6)%igen Anstieg des mittleren arteriellen Blutdruckes als Reaktion auf die gleiche Dosis Tyramin bewirkte.

(III) Toxizität:

Estrat kein sichtbarer Effekt in Mäusen oder Ratten nach akuter Dosis der Verbindung I bis zu 1000mg/kg p.o. auf.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von i-Ethylphenoxathiin-IO.IO-dioxid, umfassend die Schritte: (a) selektive Oxidation von 1-Ethylphenoxathim (II)

CH₂CH₃

(II),

worin η gleich 0 oder 1 ist; oder
(b) Reaktion eines Phenoxathiin~10,10-dioxids (V) mit einem Ethylhalogenid

OM

worin M ein Alkalimetall ist; oder
(c) selektive Reduktion von Phenoxathiin-10,10-dioxid (Vl)

(Vl),

worin R¹ und R² Wasserstoff und R³ Halogen oder Hydroxyl ist, oder R², R³ und das verbindende Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe bilden, oder R³ ist Wasserstoff und R¹ und R² sind miteinander verknüpft.
2. Verfahren nach Anspruch 1 (a), dadurch gekennzeichnet daß η 0 ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 (a), dadurch gekennzeichnet, daß η 1 ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 (b), dadurch gekennzeichnet, daß das Ethylhalogenid Ethyljodid ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 (b) und 4, dadurch gekennzeichnet, daß M Lithium ist.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 (b), 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 (b) und 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von -50⁰C bis Raumtemperatur durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1 (c), dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Wasserstoff, R² Wasserstoff und R³ Halogen ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1 (c), dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Wasserstoff, R² Wasserstoff und R³ Hydroxyl ist.

Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß zur Hydrierung ein Edelmetallkatalysator verwendet wird.
11. Verfahren nach Anspruch 1 (c), dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Wasserstoff ist und R², R³ und das verbindende Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe bilden.
12. Verfahren nach Anspruch 1 (c), dadurch gekennzeichnet, daß R³ Wasserstoff ist und R¹ und R² miteinander verknüpft sind.
13. i-Ethylphenoxathiin-IOjiO-dioxid, hergestellt durch ein Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-Ethylphenoxathiin-10,10-dioxid enthält.