JPH03145486A - 薬理学的に活性な化合物、その製法およびその用途 - Google Patents
薬理学的に活性な化合物、その製法およびその用途Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明はうつ状態等の治療に有用な新規化合物、その製
法およびその用途に関するものである。
法およびその用途に関するものである。
[従来の技術]
モノアミンオキシダーゼ(MAO)は生@活動に必要な
アミン神経伝達物質を、不活性な形に、神経細胞内で酸
化するのに主たる役割を果たす脳中の酵素である。MA
Oは2つの独立した形(アイソザイム)、−通常MAO
−AおよびM A O−Bと呼ばれるーとして存在する
ものと理解されている(ホワイトおよびグラスマン、J Neurochem、 、 29巻、989−997頁
〈1977年)、およびチップトン等“モノアミン オ
キシダーゼおよびその選択的阻害剤゛′ベックマンおよ
びリードラー編、Nod、 ProblPhariac
o chiat 19巻、15−30頁、カーゲル
、バーゼル(1983年))。MAO閣害は脳中の神経
伝達物質の濃度を上界させることが見出された。
アミン神経伝達物質を、不活性な形に、神経細胞内で酸
化するのに主たる役割を果たす脳中の酵素である。MA
Oは2つの独立した形(アイソザイム)、−通常MAO
−AおよびM A O−Bと呼ばれるーとして存在する
ものと理解されている(ホワイトおよびグラスマン、J Neurochem、 、 29巻、989−997頁
〈1977年)、およびチップトン等“モノアミン オ
キシダーゼおよびその選択的阻害剤゛′ベックマンおよ
びリードラー編、Nod、 ProblPhariac
o chiat 19巻、15−30頁、カーゲル
、バーゼル(1983年))。MAO閣害は脳中の神経
伝達物質の濃度を上界させることが見出された。
MAOfll害剤(よ様々な状態、特にうつ状態、殊に
不安、強迫症、又は欲求障害によって特徴づけられる時
、の治療に使用される。しかし、例えば、イソカフレボ
キサシト、ノエネルジン、Jヌよびトラニル シブロミ
ンのような、多くのそのような化合物は、該酵素の非選
択的、亦01逆的阻害剤であり、高レベルのチラミンを
含んだ食物又は飲料、例えばある種のヂーズ、の摂取に
什う望ましくない副作用により特徴づけられる。そのよ
うな薬を受入れた患者が、そのような生産物を摂取した
とき、患者の血圧は、時には危険なレベルまで上がる。
不安、強迫症、又は欲求障害によって特徴づけられる時
、の治療に使用される。しかし、例えば、イソカフレボ
キサシト、ノエネルジン、Jヌよびトラニル シブロミ
ンのような、多くのそのような化合物は、該酵素の非選
択的、亦01逆的阻害剤であり、高レベルのチラミンを
含んだ食物又は飲料、例えばある種のヂーズ、の摂取に
什う望ましくない副作用により特徴づけられる。そのよ
うな薬を受入れた患者が、そのような生産物を摂取した
とき、患者の血圧は、時には危険なレベルまで上がる。
それ故そのような愚老は、この性質をもつ食物と飲料を
避けるよう指示される。
避けるよう指示される。
特許公開EP公開第150891号は、次式により表わ
されるチオキサンチン−9−オン類、(式中nはOll
又は2)、 およびその生理学的に受容しうる塩、を開示し、それら
がMAO−Aの阻害剤であり、うつ状態のような精神障
害の予防と治療に有用であることを教示する。
されるチオキサンチン−9−オン類、(式中nはOll
又は2)、 およびその生理学的に受容しうる塩、を開示し、それら
がMAO−Aの阻害剤であり、うつ状態のような精神障
害の予防と治療に有用であることを教示する。
[発明が解決しようとする課題]
本発明はうつ状態等の精神障害の治療に有用な新規化合
物、その製造方法、および該化合物を有効成分と】“る
抗うつ剤を提供することを目的とする。
物、その製造方法、および該化合物を有効成分と】“る
抗うつ剤を提供することを目的とする。
[課題を解決するための手段]
本発明は新規化合物1−エチルフェノキサチイン10.
10−ジオキサイド、(1)、−以後′“化合物(I
) ”と呼ぶ−を提供する。
10−ジオキサイド、(1)、−以後′“化合物(I
) ”と呼ぶ−を提供する。
このものはインカルボキサシト等とは、MAO−Aアイ
ソザイムの哺乳動物中における選択的、可逆的な阻害剤
である点で区別できる。化合物lは抗抑うつ剤としても
有用である。
ソザイムの哺乳動物中における選択的、可逆的な阻害剤
である点で区別できる。化合物lは抗抑うつ剤としても
有用である。
化合物工はMAO−Aとの複合体から、透析により除去
されることにより示されるように、MAO−Aに可逆的
に結合する。
されることにより示されるように、MAO−Aに可逆的
に結合する。
応答の薬理学的に著しい増加(血圧の上昇〉は、チラミ
ンを口から摂取する酵に杭うつ剤的薬用量の化合物(I
)を与えた試験咄乳動物では認められていない。
ンを口から摂取する酵に杭うつ剤的薬用量の化合物(I
)を与えた試験咄乳動物では認められていない。
本発明はさらに、人間を含む噛IL動物の脳中のモノア
ミンオキシダーゼ=A (MAO−A)を阻害りる方法
を包含する。この方法は、脳モノアミンオキシダーゼの
障害を必要とするものと確認される哺乳動物へ、脳中の
MAO−Aを阻害するのに十分な傷の1−エチルフェノ
キサチイン10゜10−ジオキサイドを投与することよ
りなる。
ミンオキシダーゼ=A (MAO−A)を阻害りる方法
を包含する。この方法は、脳モノアミンオキシダーゼの
障害を必要とするものと確認される哺乳動物へ、脳中の
MAO−Aを阻害するのに十分な傷の1−エチルフェノ
キサチイン10゜10−ジオキサイドを投与することよ
りなる。
本発明はまた、うつ状態を持つものとV&認される人間
のうつ状態のrh療方法をも包含する。この方法は、う
つ状態を持つものと確認される人間に対して、治療上有
効なうつ状態治療欝の1−エチルフェノキサチイン10
.10−ジオキサイドを、投与することよりなる。
のうつ状態のrh療方法をも包含する。この方法は、う
つ状態を持つものと確認される人間に対して、治療上有
効なうつ状態治療欝の1−エチルフェノキサチイン10
.10−ジオキサイドを、投与することよりなる。
本化合物が特に有用であるうつ状態は、第3版、(1)
SMII[)、アメリカ精神病学会、ワシントン、D、
C(1980)、(DSMI[I、296.2X〜29
6.6Xj3よび301.13>に定義されたそれであ
り、不安又は強迫症(DSMIII、300.40)、
又は、例えば性格障害に伴う、アティピカルーなうつ状
R(DSMIII、296.70および296.82>
により特徴づけられる。
SMII[)、アメリカ精神病学会、ワシントン、D、
C(1980)、(DSMI[I、296.2X〜29
6.6Xj3よび301.13>に定義されたそれであ
り、不安又は強迫症(DSMIII、300.40)、
又は、例えば性格障害に伴う、アティピカルーなうつ状
R(DSMIII、296.70および296.82>
により特徴づけられる。
化合物■の他の治療上の用途は、外傷後のストレス障害
(DSMII[,308,30および309.81>、
強迫神経症的行動状態(DSMm、303.30)、例
えば恐怖症を伴う、或は伴わない、急性期におGノる、
パニツ的発病に伴う(DSMI[[,300,21)、
不安状態(DSMIIr、300.00,300.01
.300.02.300.21.300.22.300
.23および300.29)、恐怖症(DSM、307
.51 ) 、および食欲障害、例えば多食症(DSM
IIr、307.51)および食欲不振(DSMII[
,307,10>、およびボータラインの性格障害の、
そのような障害をもつ人間と確認された人間における、
治療を含む。化合物■の更なる治療的な用途には、頭痛
、例えば片頭痛、筋肉収縮、および混合くずなわら片頭
痛と筋肉収縮の結合>rfi痛の、そのような@痛をb
つ人間にJ′3ける、治療がある。
(DSMII[,308,30および309.81>、
強迫神経症的行動状態(DSMm、303.30)、例
えば恐怖症を伴う、或は伴わない、急性期におGノる、
パニツ的発病に伴う(DSMI[[,300,21)、
不安状態(DSMIIr、300.00,300.01
.300.02.300.21.300.22.300
.23および300.29)、恐怖症(DSM、307
.51 ) 、および食欲障害、例えば多食症(DSM
IIr、307.51)および食欲不振(DSMII[
,307,10>、およびボータラインの性格障害の、
そのような障害をもつ人間と確認された人間における、
治療を含む。化合物■の更なる治療的な用途には、頭痛
、例えば片頭痛、筋肉収縮、および混合くずなわら片頭
痛と筋肉収縮の結合>rfi痛の、そのような@痛をb
つ人間にJ′3ける、治療がある。
化合物工は、例えば経口の、直腸からの、あるいは非経
口的なルートにより投与する。通常法化合物は、上に述
べた障害(うつ状態を含む)のそれぞれの治療のために
、正確な投与量はもちろん多くの臨床上の要素、例えば
患者の年齢、長与ルート、治療およびその厳格さの条件
に依存するが、−目当り体重1N3当り約0.1Rg〜
杓50■の投与量範囲、好ましくは一日当り体重IK!
1当り約1■〜約40Rg、最適には一日当り体重I
Kg当り約1011II、投与する。径口ルートによる
化合物■の投与については、−日当り体重I Kg当り
0.3〜30■の投与、好ましくは一日当り体ff21
Kg当り2〜2011g、最適には一日当り体重1八
グ当り約10■用いる、望ましい一日分のIQ !jは
、好ましくは一日の間の適当な間隔をおいて投与する、
2または3又はそれ以上の分投与(subdose )
として与える。これらの分投与は、それぞれが、化合物
■の例えば100〜5001m9、好ましくは200嗜
を含む単位投与形として提供する。
口的なルートにより投与する。通常法化合物は、上に述
べた障害(うつ状態を含む)のそれぞれの治療のために
、正確な投与量はもちろん多くの臨床上の要素、例えば
患者の年齢、長与ルート、治療およびその厳格さの条件
に依存するが、−目当り体重1N3当り約0.1Rg〜
杓50■の投与量範囲、好ましくは一日当り体重IK!
1当り約1■〜約40Rg、最適には一日当り体重I
Kg当り約1011II、投与する。径口ルートによる
化合物■の投与については、−日当り体重I Kg当り
0.3〜30■の投与、好ましくは一日当り体ff21
Kg当り2〜2011g、最適には一日当り体重1八
グ当り約10■用いる、望ましい一日分のIQ !jは
、好ましくは一日の間の適当な間隔をおいて投与する、
2または3又はそれ以上の分投与(subdose )
として与える。これらの分投与は、それぞれが、化合物
■の例えば100〜5001m9、好ましくは200嗜
を含む単位投与形として提供する。
化合物■を未加工の薬品として投与することも可能であ
るが、薬学的な調合物の形で投与するのが非常に望まし
い。
るが、薬学的な調合物の形で投与するのが非常に望まし
い。
かくて本発明はさらに、1−エチルフェノキサチイン1
0.10−ジオギサイドを、その受容しつるキャリψ−
と共に含む、薬学的な調合物を提供する。キャリヤーは
他の成分と両立でき、その受取人に有害でないという意
味で、受容できるものぐあるべきである。調合物は、経
口、非経口、直腸からの投与用に改造する。
0.10−ジオギサイドを、その受容しつるキャリψ−
と共に含む、薬学的な調合物を提供する。キャリヤーは
他の成分と両立でき、その受取人に有害でないという意
味で、受容できるものぐあるべきである。調合物は、経
口、非経口、直腸からの投与用に改造する。
調合物は単位投与形で便利に提供され、製薬分野でよく
知られた方法で製造する。そのような方法に儲、活性成
分を、−又はそれ以上の補助成分を含むキャリヤーと一
諸にする工程を含む。一般に調合物は、活性成分を、液
体キャリA7−又は微粉化した固体キャリV−と、又は
両者と、均一に充分に合わせ、次に必要なら生成物を成
型し、またはカプセル化することにより製造する。本発
明の経口投与に適した調合物は、所定量の活性成分を含
むカプセル、カチェット又は錠剤のような分離した単位
として、粉末又は顆粒として、水性又は非水液体中の溶
液またはサスペンションとして、又は水中油の液体エマ
ルジョン又は油中水の液体エマルジョンとして提供する
。
知られた方法で製造する。そのような方法に儲、活性成
分を、−又はそれ以上の補助成分を含むキャリヤーと一
諸にする工程を含む。一般に調合物は、活性成分を、液
体キャリA7−又は微粉化した固体キャリV−と、又は
両者と、均一に充分に合わせ、次に必要なら生成物を成
型し、またはカプセル化することにより製造する。本発
明の経口投与に適した調合物は、所定量の活性成分を含
むカプセル、カチェット又は錠剤のような分離した単位
として、粉末又は顆粒として、水性又は非水液体中の溶
液またはサスペンションとして、又は水中油の液体エマ
ルジョン又は油中水の液体エマルジョンとして提供する
。
錠剤は、最適には−又はそれ以上の補助成分とどもに、
圧縮(compression )又は成形(+old
ino )により製造する。圧縮錠剤は粉末、顆粒のよ
うな自由に流動する形にある活性成分を、任意的にバイ
ンダー、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤、または分
散剤と混合して、適当な機械で、圧縮することにより製
造する。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた、
粉末化した該化合物を、適当な機械で成形して作る。錠
剤は任意的に、コーティング又は刻印し、活性成分をゆ
っくり、又はコントロールして放出できるよう調合する
。
圧縮(compression )又は成形(+old
ino )により製造する。圧縮錠剤は粉末、顆粒のよ
うな自由に流動する形にある活性成分を、任意的にバイ
ンダー、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤、または分
散剤と混合して、適当な機械で、圧縮することにより製
造する。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた、
粉末化した該化合物を、適当な機械で成形して作る。錠
剤は任意的に、コーティング又は刻印し、活性成分をゆ
っくり、又はコントロールして放出できるよう調合する
。
直腸投与に適した調合物は、カカオ脂のような通常のキ
ャリヤーを用い座薬として提供する。
ャリヤーを用い座薬として提供する。
非経口的投与に適した調合物は酸化防止剤、緩衝剤、静
菌剤、および調合物を意図する受取人の血液と等張にす
るFj質、を含有する殺菌した水溶性の注射液、および
懸濁剤と、シツクニング剤を含有する殺菌した水性J3
よび非水性の懸濁液を含む。組成物はユニットドーズ(
unit dose )又はマルチドーズ(multi
dose)容器、例えばシールしたアンプル、バイア
ルに入れて提供され、使用直前に、殺菌した液体キャリ
ヤー、例えばPEG400:エタノール混合物、の添加
のみが嬰児な、凍結乾燥状態C保存してbよい。即席の
注射液および懸濁液は、上述した種類の、殺菌した粉末
、顆粒、および錠剤から作ってもよい。
菌剤、および調合物を意図する受取人の血液と等張にす
るFj質、を含有する殺菌した水溶性の注射液、および
懸濁剤と、シツクニング剤を含有する殺菌した水性J3
よび非水性の懸濁液を含む。組成物はユニットドーズ(
unit dose )又はマルチドーズ(multi
dose)容器、例えばシールしたアンプル、バイア
ルに入れて提供され、使用直前に、殺菌した液体キャリ
ヤー、例えばPEG400:エタノール混合物、の添加
のみが嬰児な、凍結乾燥状態C保存してbよい。即席の
注射液および懸濁液は、上述した種類の、殺菌した粉末
、顆粒、および錠剤から作ってもよい。
好ましい単位投薬fi調合物は、−日のの投与又は上に
述べたような一日分の分投与単位、又はその活性成分に
ついての適当な分画、を含んだものである。
述べたような一日分の分投与単位、又はその活性成分に
ついての適当な分画、を含んだものである。
特に上に述べた成分に加えて、本発明の調合物は、議論
されている型の調合物に関し′!A該技術に常用される
他の試薬−例えば経口投与に適した調合物は香気剤を含
む−を含有してもよいことを了解すべきである。
されている型の調合物に関し′!A該技術に常用される
他の試薬−例えば経口投与に適した調合物は香気剤を含
む−を含有してもよいことを了解すべきである。
化合物■は、類似の構造の化合物合成の技術における公
知の方法により製造する。これに関して、説明のために
のみ、次の標準的なテキストに言及する。
知の方法により製造する。これに関して、説明のために
のみ、次の標準的なテキストに言及する。
) “ブロテクティブ グループ オブ オーガニック
ケミストリー J、F、W、マツコミ−編、プレナ
ム プレス(1973)、l5ONO−306−307
17−0゜iil ’“コンベンディアム オブ オ
ーガニツクシンセテイツク メソッド″ 1.T、ハリ
ソンおよびS、ハリソン編、ウィリーインターリイエン
ス、第1巻(1971)、l513NO−471−35
550−X、第2巻(1974)、l5BN 0−4
71−35551−8および第3巻(+−,S、ヘゲダ
スおよびし、ワダ編)、l5BN 0−471−36
752−4、および i) ロッドの゛ケミストリー オブ カーボンコンパ
ウンド” 第2版、エルセピア パブリッシング カン
パニ 上に、又は次に確認されるすべての文献は本明細書の一
部を構成する。
ケミストリー J、F、W、マツコミ−編、プレナ
ム プレス(1973)、l5ONO−306−307
17−0゜iil ’“コンベンディアム オブ オ
ーガニツクシンセテイツク メソッド″ 1.T、ハリ
ソンおよびS、ハリソン編、ウィリーインターリイエン
ス、第1巻(1971)、l513NO−471−35
550−X、第2巻(1974)、l5BN 0−4
71−35551−8および第3巻(+−,S、ヘゲダ
スおよびし、ワダ編)、l5BN 0−471−36
752−4、および i) ロッドの゛ケミストリー オブ カーボンコンパ
ウンド” 第2版、エルセピア パブリッシング カン
パニ 上に、又は次に確認されるすべての文献は本明細書の一
部を構成する。
1.1つの方法は、1−エチルフェノキサチイン(IF
)の選択的酸化を含む。
)の選択的酸化を含む。
式中nはO又は1であり、酢酸又はアセトンのような溶
媒中で、好ましくは室温以上の温度で、例えば過酸化水
素又は過カルボンH(過酢酸または過安息香酸のような
)、クロム酸無水物、または過マンガン酸カリウムを用
いて行う。
媒中で、好ましくは室温以上の温度で、例えば過酸化水
素又は過カルボンH(過酢酸または過安息香酸のような
)、クロム酸無水物、または過マンガン酸カリウムを用
いて行う。
該化合物(■、n=1〉は、例えばメタ過ヨウ素酸ナト
リウム、ヨードソベンゼン ジアセテート、又は室温ま
たは室温よりいくぶん低い温度で、限定した洛の過酸化
水素又は過カルボンl(上を見よ)を用いて、It(n
−0)の選択的部分的酸化によって製造する(上記参照
)。
リウム、ヨードソベンゼン ジアセテート、又は室温ま
たは室温よりいくぶん低い温度で、限定した洛の過酸化
水素又は過カルボンl(上を見よ)を用いて、It(n
−0)の選択的部分的酸化によって製造する(上記参照
)。
化合物((I[) 、n−0)は2メルカプトフエノー
ル(I[[)をニトロベンゼン(TV)と反応させるこ
とにより製造する。
ル(I[[)をニトロベンゼン(TV)と反応させるこ
とにより製造する。
式中Halはハロ、例えば、クロロ、ブロモまたはヨー
ドである。反応は好ましくは、過剰の(すなわち1当量
よりわずかに多い)強塩基(例えば、炭酸カリウム、ボ
タシウムt−ブトキサイド、又は水酸化ナトリウム)の
存在下で、エタノールのようなプロトン性溶媒、または
N、N−ジメチルホルムアミドのような極性の非プロト
ン性溶媒中で、または水−水非混和性有機溶媒の組み合
せ中で、(好ましくは〉相間移動触媒の存在下で、行う
。
ドである。反応は好ましくは、過剰の(すなわち1当量
よりわずかに多い)強塩基(例えば、炭酸カリウム、ボ
タシウムt−ブトキサイド、又は水酸化ナトリウム)の
存在下で、エタノールのようなプロトン性溶媒、または
N、N−ジメチルホルムアミドのような極性の非プロト
ン性溶媒中で、または水−水非混和性有機溶媒の組み合
せ中で、(好ましくは〉相間移動触媒の存在下で、行う
。
2、 更なる方法は、エチルハライド(例えばクロライ
ド、ブロマイド、ヨーダイト〉とフェノキサチイン10
.10−ジオキサイド(V)との反応よりなる 式中Mはアルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム、
カリウムである。反応はエーテル(例えばテトラヒドロ
フラン)または炭化水素のような非プロトン性溶媒中で
、約−50℃〜およそ室温の温度で、具合よく行われる
。
ド、ブロマイド、ヨーダイト〉とフェノキサチイン10
.10−ジオキサイド(V)との反応よりなる 式中Mはアルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム、
カリウムである。反応はエーテル(例えばテトラヒドロ
フラン)または炭化水素のような非プロトン性溶媒中で
、約−50℃〜およそ室温の温度で、具合よく行われる
。
化合物(V)はフェノキサチイン10.10−ジオキサ
イドを、適当な有機金属化合物、例えばn−ブチルリチ
ウムと、エーテル(例えばテトラヒドロフラン)のよう
な非プロトン性溶媒、または炭化水素中で、好ましくは
約−40’C〜約−80℃の温度で、反応させることに
より製造する。
イドを、適当な有機金属化合物、例えばn−ブチルリチ
ウムと、エーテル(例えばテトラヒドロフラン)のよう
な非プロトン性溶媒、または炭化水素中で、好ましくは
約−40’C〜約−80℃の温度で、反応させることに
より製造する。
この方法で製造したとき、化合物(Vlは上に記したよ
うにエチルハライドと都合よく、その場所で反応して、
化合物Iを与える。
うにエチルハライドと都合よく、その場所で反応して、
化合物Iを与える。
フェノキサチイン10.10−ジオキサイドは、過酸化
水素または過カルボン酸〈過酢酸または過安息香酸のよ
うな〉を用い、酢酸またはアセトンのような溶媒中で、
好ましくは室温以上の温度で、フェノキナチインを酸化
することにより製造する。
水素または過カルボン酸〈過酢酸または過安息香酸のよ
うな〉を用い、酢酸またはアセトンのような溶媒中で、
好ましくは室温以上の温度で、フェノキナチインを酸化
することにより製造する。
あるいはクロム酸無水物、または過マンガン酸カリウム
を酸化!p+として用いる。
を酸化!p+として用いる。
フェノキサチインはバリッシュ ヶ互カル■(145N
、 Geneva Rd、、 t −1,tム、18
4057、アメリカ〉より商業的に入手でき、又番よO
r anic S nthesis Co1t、 V
olI[,845頁の方法により合成する。
、 Geneva Rd、、 t −1,tム、18
4057、アメリカ〉より商業的に入手でき、又番よO
r anic S nthesis Co1t、 V
olI[,845頁の方法により合成する。
3、 さらにもう一つの方法は)、[ノキサチイン1.
0.10−ジオキサイド(Vr )の選択的還元J:り
なる。
0.10−ジオキサイド(Vr )の選択的還元J:り
なる。
〈式中R1は水素、R21よ水素 R3はハロ又は23
ごドロキシルであるか、R、Rおよびそれらがつく炭素
原子が一諸になってカルボニル基を形成し、またはRが
水素で、R1およびR2が、一諸になって一つの結合を
形成する。)R3に対するハ0の種類は、例えばクロロ
、ブロモまたはヨードである。
原子が一諸になってカルボニル基を形成し、またはRが
水素で、R1およびR2が、一諸になって一つの結合を
形成する。)R3に対するハ0の種類は、例えばクロロ
、ブロモまたはヨードである。
予1rIJされるように、使用する試薬と条件は、上に
述べたR 、R、およびR3の種類に依存し、2 次のことは利用できる技術の説明のためにのみ提供する
。
述べたR 、R、およびR3の種類に依存し、2 次のことは利用できる技術の説明のためにのみ提供する
。
2
h<T ((vI) 、R、Rハフに素、R3はへロン
の還元は、ナトリウムまたは亜鉛/n4をエタノールと
共に用いるか、水素化アルミニウムを用いるか、または
スズを塩酸と共に用いて行う。−方(u/I) 、RL
t水lk、R’ とR2は−Lよになって一つの結合を
形成する)にλ・1しては、白金、パラジウム、また(
Jニラクル触媒を用いた水素化が適当である。
の還元は、ナトリウムまたは亜鉛/n4をエタノールと
共に用いるか、水素化アルミニウムを用いるか、または
スズを塩酸と共に用いて行う。−方(u/I) 、RL
t水lk、R’ とR2は−Lよになって一つの結合を
形成する)にλ・1しては、白金、パラジウム、また(
Jニラクル触媒を用いた水素化が適当である。
1VI)、R、Rは水素、R3はヒt−”a4ニジ2
1 2 3
ル〉、J5よび((Vl) Rは水素、R,Rおよびそ
れらがついているtA素原子が−しょになってカルボニ
ル基を形成する)の場合には、適切<)試薬には、赤リ
ンと共に用いる1147.醒、J3よびトリフルオロ酢
酸と共に用いる水素化ホウ素ナトリウムベレットまたは
トリエチルシランがある。
れらがついているtA素原子が−しょになってカルボニ
ル基を形成する)の場合には、適切<)試薬には、赤リ
ンと共に用いる1147.醒、J3よびトリフルオロ酢
酸と共に用いる水素化ホウ素ナトリウムベレットまたは
トリエチルシランがある。
バールマンの触媒(炭素上の20%水酸化パラジウム)
のような肖金属触媒を用いた水素化も使用できる。カル
ボニル化合物の還元(、i、m塩酸とアマルガム化した
亜鉛(タレメンゼン反応)、又はエチレングライコール
のような適当なα罐点溶媒とヒドラジン水相物および水
酸化カリウムを用いても行なえる(ウオルフーキッシュ
ナー反応のハング ミロン変法)。
のような肖金属触媒を用いた水素化も使用できる。カル
ボニル化合物の還元(、i、m塩酸とアマルガム化した
亜鉛(タレメンゼン反応)、又はエチレングライコール
のような適当なα罐点溶媒とヒドラジン水相物および水
酸化カリウムを用いても行なえる(ウオルフーキッシュ
ナー反応のハング ミロン変法)。
化合物(■)は、化合物(lから直接的にも間接的にも
製造される。かくてアセチルハライドまたはアルキル(
C1−C6)アセテートとの、化合物(V)の反応では
、カルボニル化合物〈vI〉が19られ、一方アセトア
ルデヒドとの反応では2 ((Vl)、R、Rは水素、R3はヒドロキシル〉が得
られる。この最後のものは順次に、例えばピリジンと共
に用いるホスホラス ハライド、ヂAニルクロライド、
またはジエチルアゾジカルボキシレートと共に用いるト
リフェニルホスフィンおよび4臭化炭素を使用して((
Vl)、R’Rは水素、R3はハロ)に変換され、そし
て例えばp−トルエンスルホン酸と適当な溶!l!!(
生成した水のアゼオーーロビックな除去を伴って)によ
る脱水、又は沸騰している稀硫酸による脱水に3
1 2 よって((Vl)、Rは水素、R,Rは−しよになって
結合を形成〉に変換される。
製造される。かくてアセチルハライドまたはアルキル(
C1−C6)アセテートとの、化合物(V)の反応では
、カルボニル化合物〈vI〉が19られ、一方アセトア
ルデヒドとの反応では2 ((Vl)、R、Rは水素、R3はヒドロキシル〉が得
られる。この最後のものは順次に、例えばピリジンと共
に用いるホスホラス ハライド、ヂAニルクロライド、
またはジエチルアゾジカルボキシレートと共に用いるト
リフェニルホスフィンおよび4臭化炭素を使用して((
Vl)、R’Rは水素、R3はハロ)に変換され、そし
て例えばp−トルエンスルホン酸と適当な溶!l!!(
生成した水のアゼオーーロビックな除去を伴って)によ
る脱水、又は沸騰している稀硫酸による脱水に3
1 2 よって((Vl)、Rは水素、R,Rは−しよになって
結合を形成〉に変換される。
次の実施例(よ本発明を説明する。
実施例1
1−エチルフェノキサチイン1010−ジオキサイド
A、 フェノキサチイン10 10−ジオキサイド木酢
1(250!d)中のフェノキサチイン(81g、バリ
ッシュ ケミカル、オーレム、ユタ)のスラリーに、3
0%の過酸化水素(250d)を加えた。混合物を撹拌
しながら還流下2.5時間加熱し、次に一晩冷やした。
1(250!d)中のフェノキサチイン(81g、バリ
ッシュ ケミカル、オーレム、ユタ)のスラリーに、3
0%の過酸化水素(250d)を加えた。混合物を撹拌
しながら還流下2.5時間加熱し、次に一晩冷やした。
混合物をざらに2時間、還流下で加熱し、室4に冷却し
た。生成した白色固体を濾過により集め、水で十分洗い
(酸がなくなり、過酸化物陰性になるまで)、次に55
℃真空中で乾燥し、フェノ1サチイン10,10−ジオ
キサイド(87g)、融点145−146℃を得た。
た。生成した白色固体を濾過により集め、水で十分洗い
(酸がなくなり、過酸化物陰性になるまで)、次に55
℃真空中で乾燥し、フェノ1サチイン10,10−ジオ
キサイド(87g)、融点145−146℃を得た。
8.1−エチルフェノキサチイン10.10−ジオキサ
イド 窒素下の、乾燥したテトラヒドロフラン(500Id)
中のフェノキサチイン10.10−ジAキサイド(50
,5y)の混合物を、アセトン/ドライアイス浴中で冷
u1シた。このスラリーに、へ−1サン(144m)中
のn−ブチルリチウムの1.6M溶液を、反応4度が一
40℃をN持づ”る速度で加え、30〜45分後に1−
リヂオノエノ↓サチイン10.10−ジオキサイドのオ
レンジ色の溶液を得た。この溶液にエチル アイオダイ
ド(35d)を加え、その後反応混合物を室温に暖めた
。3〜4時間後黄色の溶液を減圧下部分的に蒸発させ、
次にメチレンクロライドと水に分配した。メチレンクロ
ライド相を希塩酸で洗浄し、無水la酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させ黄色の残漬を得、そのものをシリカゲ
ル60 (tE、メルク、ダームスタット、ドイツ)の
クラマドグラフィで精賀し、トルエンで溶離した。望ま
しいフラクションを合わC1蒸発させ、残漬を酢酸エチ
ル/ペンタンから再結晶し、1−エチルフェノキリチイ
ン10.10−ジオキサイド融点112〜114℃(d
el、102−104℃〉を得た。
イド 窒素下の、乾燥したテトラヒドロフラン(500Id)
中のフェノキサチイン10.10−ジAキサイド(50
,5y)の混合物を、アセトン/ドライアイス浴中で冷
u1シた。このスラリーに、へ−1サン(144m)中
のn−ブチルリチウムの1.6M溶液を、反応4度が一
40℃をN持づ”る速度で加え、30〜45分後に1−
リヂオノエノ↓サチイン10.10−ジオキサイドのオ
レンジ色の溶液を得た。この溶液にエチル アイオダイ
ド(35d)を加え、その後反応混合物を室温に暖めた
。3〜4時間後黄色の溶液を減圧下部分的に蒸発させ、
次にメチレンクロライドと水に分配した。メチレンクロ
ライド相を希塩酸で洗浄し、無水la酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させ黄色の残漬を得、そのものをシリカゲ
ル60 (tE、メルク、ダームスタット、ドイツ)の
クラマドグラフィで精賀し、トルエンで溶離した。望ま
しいフラクションを合わC1蒸発させ、残漬を酢酸エチ
ル/ペンタンから再結晶し、1−エチルフェノキリチイ
ン10.10−ジオキサイド融点112〜114℃(d
el、102−104℃〉を得た。
実施例2
1−エチルフェノキリチイン1010−ジオキサイド
八、 1−(1−ヒドロキシエチル)フェノキサチイ
ン10.10−ジオキサイ ドライアイス/アセトン浴中で≦−50℃に冷やした4
4gのフェノキナチイン10.10−ジオキサイドから
、実施例1Bの方法に従って11造した1−リヂオフェ
ノキナチインのバッチに、冷u1シた?ヒトアルデヒド
(20,37g)をゆっくり添加した。反応混合物は、
45分要した添加中−50℃に維持した。次に室温に暖
め、溶媒を減圧下に除去した。黄橙色の残漬を0.5N
jW酸(259d)と共に一晩撹拌し、濾過し、水(5
00e)で洗浄した。次にエタノール(1,51)で十
分洗浄し、濾過し、乾燥し、1−(1−とドロキシエチ
ル〉フェノキサデイン10,10−ジオキサイド(41
9)を得た。このものは次の工程(1−エチルフェノキ
リチインio、io−ジオキサイドへの変換〉にU十分
な純度を有していた。
ン10.10−ジオキサイ ドライアイス/アセトン浴中で≦−50℃に冷やした4
4gのフェノキナチイン10.10−ジオキサイドから
、実施例1Bの方法に従って11造した1−リヂオフェ
ノキナチインのバッチに、冷u1シた?ヒトアルデヒド
(20,37g)をゆっくり添加した。反応混合物は、
45分要した添加中−50℃に維持した。次に室温に暖
め、溶媒を減圧下に除去した。黄橙色の残漬を0.5N
jW酸(259d)と共に一晩撹拌し、濾過し、水(5
00e)で洗浄した。次にエタノール(1,51)で十
分洗浄し、濾過し、乾燥し、1−(1−とドロキシエチ
ル〉フェノキサデイン10,10−ジオキサイド(41
9)を得た。このものは次の工程(1−エチルフェノキ
リチインio、io−ジオキサイドへの変換〉にU十分
な純度を有していた。
サンプルを酢酸エチル/へキリンから再結晶し、1−(
1−−ヒドロキシエチル〉フェノキサチイン10.10
−ジオキサイドの分析的に純粋なサンプルを、白色結晶
、融点177〜179℃とじて得た。
1−−ヒドロキシエチル〉フェノキサチイン10.10
−ジオキサイドの分析的に純粋なサンプルを、白色結晶
、融点177〜179℃とじて得た。
元素分析、計算fi:C14ト11204S:C,60
,83:口、 4.38 : S、 11.60 。
,83:口、 4.38 : S、 11.60 。
実3111直: C,60,78;口、 4.40
;S、 11.51 。
;S、 11.51 。
’II−NMR(DMSO−d6)δ8,06(d、d
、 IH,)−19,J=7. 9. 1.
3>。
、 IH,)−19,J=7. 9. 1.
3>。
7.83 (m、11−1. ロアor口8)、7
.79(d 、 1 口 、 ト12orH4,J
=7. 6) 。
.79(d 、 1 口 、 ト12orH4,J
=7. 6) 。
7.77 (m、1目、H70rロ8)、7.57(
d、ill、H2or口4.J=7.7)。
d、ill、H2or口4.J=7.7)。
7.53 (m、11−1.12)、7.46 (
dd。
dd。
11−1.t16.J=7.6. 2.0)、5. 7
4<m、 1 f−1,CH(ON)
CH3) 。
4<m、 1 f−1,CH(ON)
CH3) 。
5.65 (d、1日、−01−1,J=4゜2)。
1 、45 (d、 31−1.メチル、J=5.8)
。
。
8、 1−エチルフェノ」:11チイン1010−ジオ
主1ナイド 70%塩素酸水溶液(250m)を含む酢酸(5,4j
り中の1−(1−ヒドロキシエチル)フェノキサチイン
10.10−ジオキサイド(590,2g)の溶液を、
窒素でおおい、65りのパールマンの触媒(炭素上の2
0%水酸化パラジウム、アルドリッチケミカル■、ミル
オーキ、ライスコンシン〉を加えた。反応混合物上の大
気を、連続的な減圧および窒素によるフラッシュにより
置換し、次に窒素を、連続的な減圧J3よび水素による
フラッシュによりV1換した。次に反応混合物を激しく
FFtl¥し、水素をもはや吸収しなくなるまで加えた
。触媒を濾過して除き、酢酸で洗浄した。いつし、Lに
した酢酸溶液を水で約23.57に希釈し、−晩室温で
撹拌した。生じた白色固体を濾過に上り集め、水(21
)ぐ洗浄し、減圧乾燥器で50℃で乾燥し、1−」チル
フェノ[チイン10,10−ジオキサイドを得た。
主1ナイド 70%塩素酸水溶液(250m)を含む酢酸(5,4j
り中の1−(1−ヒドロキシエチル)フェノキサチイン
10.10−ジオキサイド(590,2g)の溶液を、
窒素でおおい、65りのパールマンの触媒(炭素上の2
0%水酸化パラジウム、アルドリッチケミカル■、ミル
オーキ、ライスコンシン〉を加えた。反応混合物上の大
気を、連続的な減圧および窒素によるフラッシュにより
置換し、次に窒素を、連続的な減圧J3よび水素による
フラッシュによりV1換した。次に反応混合物を激しく
FFtl¥し、水素をもはや吸収しなくなるまで加えた
。触媒を濾過して除き、酢酸で洗浄した。いつし、Lに
した酢酸溶液を水で約23.57に希釈し、−晩室温で
撹拌した。生じた白色固体を濾過に上り集め、水(21
)ぐ洗浄し、減圧乾燥器で50℃で乾燥し、1−」チル
フェノ[チイン10,10−ジオキサイドを得た。
JLMエヂル/ヘキナンからの再結晶後、融点は114
−115℃であった。酢酸エチル/ペンタンからの再結
晶は別の結晶形を与えるようで、融点は101−103
℃であった。
−115℃であった。酢酸エチル/ペンタンからの再結
晶は別の結晶形を与えるようで、融点は101−103
℃であった。
元素分析、8141直:0140.□03S:C,64
,60: H,4,65; S、 12.32 。
,60: H,4,65; S、 12.32 。
実 1m : G、 64.49 :
H,4,69: S、 12.27 。
H,4,69: S、 12.27 。
1ト1−NMR(DMSO−・ d 6 〉 68
、 05(dd、 1)1. H9,J=7
. 9. 1. 5)。
、 05(dd、 1)1. H9,J=7
. 9. 1. 5)。
7.80 (ddd、 114.1−17.J−,
8,4゜7.5.1.5)、7−70 (dd、10.
目3J=8. 1. 8. 1>、 7.
53 (d、 IH。
8,4゜7.5.1.5)、7−70 (dd、10.
目3J=8. 1. 8. 1>、 7.
53 (d、 IH。
16、、〕 −8. 5>、 7. 52
<dd、 IH。
<dd、 IH。
+18.J=7.7,7.7)、7.38 (d。
18.1−14.J=8.6>、7.35 (d、1
llN2.J=7.9)、3.17 (Q、211.メ
チレン、J=7.2)、1.32 (t、311.メブ
ル、J=7.3)。
llN2.J=7.9)、3.17 (Q、211.メ
チレン、J=7.2)、1.32 (t、311.メブ
ル、J=7.3)。
実施例3
塾1jLよ北
次の調合例で「活性成分]とは1−エチルフェノキサチ
イン10.10−ジAギサイド、すなわら化合物■を意
味する。
イン10.10−ジAギサイド、すなわら化合物■を意
味する。
1100III圧縮コート
コ フI
コート
活性成分 100何
コーンスターチ 25gtgステアリン醒
マグネシウム 2■ コテイング用ラクトース 320#Iyコーンスター
チ 50Rgゼラチン
6Irtgステアリン醒マグネシウム 4#F
活性成分とスターチを水で粒状にし乾燥した。
マグネシウム 2■ コテイング用ラクトース 320#Iyコーンスター
チ 50Rgゼラチン
6Irtgステアリン醒マグネシウム 4#F
活性成分とスターチを水で粒状にし乾燥した。
ステアリン酸マグネシウムを乾燥顆粒に加えた。
ラクトースとスターチをゼラチンの10 W/V%水溶
液で粒状にし、乾燥した。ステアリン酸マグネシウムを
乾燥した顆粒に加えた。粒状のコアを、粒状のコートと
共に、通常の圧縮成型機でL〔縮した。
液で粒状にし、乾燥した。ステアリン酸マグネシウムを
乾燥した顆粒に加えた。粒状のコアを、粒状のコートと
共に、通常の圧縮成型機でL〔縮した。
200Rgカプセル
活性成分
ラクトース
タルク
200+19
00j19
4011g
活性成分、ラクトース、およびタルクを互いによく混和
し、9−じた混合物440I6をサイズOハードゼラチ
ンカプセルに入れた。
し、9−じた混合物440I6をサイズOハードゼラチ
ンカプセルに入れた。
活性成分
ラクトース
」−ンスターチ
ステアリン酸マグネシウム
100■
100M!J
100I#9
1011g
成分を均一になるまで混合し、生じた混合物310■を
ハードゼラチンカプセルにつめた。
ハードゼラチンカプセルにつめた。
D−j カ セル
活性成分 100■ゲルサイア(
Gelucire)37/ 02 400 NPEG
3350 50jI!Fゲルサイア3
7102を90℃で加熱しC溶融した。。
Gelucire)37/ 02 400 NPEG
3350 50jI!Fゲルサイア3
7102を90℃で加熱しC溶融した。。
P E G 3350を加え、混合物を撹拌して、均一
な溶融物を得た。温度を90℃に制帥しながら、活性成
分を加え、混合物を撹拌して均一な混合物を得た。混合
物をザイズOハードt2ラチンカブヒルに加え、冷fj
l L、、キレツブした。ゲルサイア37102は、C
10−18水素化脂肪酸、グリヒロール、およびPEG
300から作った水素化ボリグリニ1ライズドグリセリ
ド(polyglycolized gfyceric
lC)についての、ガッテフオツセ■、エルムスホード
、ニューヨークの商標である。PEG300は分子単約
300のポリ(エチレングリコール)であり、PEG3
350は分子昂約3350のポリ(エチレングリフール
)である。
な溶融物を得た。温度を90℃に制帥しながら、活性成
分を加え、混合物を撹拌して均一な混合物を得た。混合
物をザイズOハードt2ラチンカブヒルに加え、冷fj
l L、、キレツブした。ゲルサイア37102は、C
10−18水素化脂肪酸、グリヒロール、およびPEG
300から作った水素化ボリグリニ1ライズドグリセリ
ド(polyglycolized gfyceric
lC)についての、ガッテフオツセ■、エルムスホード
、ニューヨークの商標である。PEG300は分子単約
300のポリ(エチレングリコール)であり、PEG3
350は分子昂約3350のポリ(エチレングリフール
)である。
E−100■カプセル
活性成分
100I100
IItう)イル M1944 C8400119ラブ
ラフイルを約70℃に加熱し、次に活性成分を撹拌しな
がら加え、均一な混合物を1rJだ。混合物をυイズO
ハードピラチンカプセルに加え、冷却し、キャップした
。ラブラフイル M1944 C3は、あんずの仁の
油およびF’ E G 300から製造した不飽和ポリ
グリコライズド(polyqlycolized)グリ
ヒリドについてのガツテホッセ■、■ルムスホード、ニ
ューヨークの商標である。
ラフイルを約70℃に加熱し、次に活性成分を撹拌しな
がら加え、均一な混合物を1rJだ。混合物をυイズO
ハードピラチンカプセルに加え、冷却し、キャップした
。ラブラフイル M1944 C3は、あんずの仁の
油およびF’ E G 300から製造した不飽和ポリ
グリコライズド(polyqlycolized)グリ
ヒリドについてのガツテホッセ■、■ルムスホード、ニ
ューヨークの商標である。
F−500#FF錠剤
炎火
活性成分
]−ンスターチ
微結晶しル0−ス
起立よピと女亙
00Mg
100η
5q
ステアリン酸マグネシウム
5#y
活性成分、コーンスターチ、および微結晶セルロースを
混合し、アルコール性ポリビニルピロリドンで粒状にし
た。生じた顆粒を乾燥し、圧縮して錠剤を得た。それぞ
れの錠剤は約690mgの4借である。
混合し、アルコール性ポリビニルピロリドンで粒状にし
た。生じた顆粒を乾燥し、圧縮して錠剤を得た。それぞ
れの錠剤は約690mgの4借である。
G−十薬
炎火
活性成分
十薬ベース
え盪lピと悲崖
00m9
全潰が2gとなる尾
微粉状の活性成分を、50℃で、溶融した小指の十薬ベ
ースに分散させた。分散物をl1llilじ温度でベー
スのバルクに入れ、42°−45℃に冷却し、適当な2
gの十薬の型に注ぎ、15°−20℃でセットした。適
当な十薬ベースはマサ ニスチリウムC(ヘンケル イ
ンターナショナル、デュセルドルフ、ドイツ)およびウ
イッテンロ十薬コンパウンドである。
ースに分散させた。分散物をl1llilじ温度でベー
スのバルクに入れ、42°−45℃に冷却し、適当な2
gの十薬の型に注ぎ、15°−20℃でセットした。適
当な十薬ベースはマサ ニスチリウムC(ヘンケル イ
ンターナショナル、デュセルドルフ、ドイツ)およびウ
イッテンロ十薬コンパウンドである。
1−+−分子1付錠剤
成分
活性成分
〕−ンスターチ
錠剤当りの融
00M9
0IFJ
(125#mパウダー))
リン酸二カルシウムニ水和物
ンジウム カルボ4:シメヂル
セルロース
50■
2J11!F
ソジウム ザッカリン
微結晶セルロース
ステアリン酸マグネシウム
5■
50■
3jI!F
活性成分、コーンスターチの半量、ブリモジエル、およ
びリン酸二カルシウムニ水和物を混合し、適当用の50
%エチルアルコール中のソジウムカルボキシメチル セ
ルロースおよびソジウムナッカリンの溶液で、粒状化し
た。顆粒を乾燥し、残りのコーンスターチ、微結晶性セ
ルロース、およびステアリン酸マグネシウムを配合し、
生じた混合物を錠剤に圧縮した。
びリン酸二カルシウムニ水和物を混合し、適当用の50
%エチルアルコール中のソジウムカルボキシメチル セ
ルロースおよびソジウムナッカリンの溶液で、粒状化し
た。顆粒を乾燥し、残りのコーンスターチ、微結晶性セ
ルロース、およびステアリン酸マグネシウムを配合し、
生じた混合物を錠剤に圧縮した。
実施例4
MAOを、二重ラベルアッセイ(ホワイI・およびグラ
スマン、J、 Neurochei、 29 % 9
87−97 (1977)))における基質として[3
1−11セレトニン(0,2gM、 5 Ci /mo
le)おヨヒ[”C10−フェネチルアミン(10ηM
、3Ci /mole)を用いて、アッセイした。この
条件下で、セロトニン↓、LMAO−Aにより、β−7
エネチルアミン番よMAO−Bにより選択的に代射され
る。
スマン、J、 Neurochei、 29 % 9
87−97 (1977)))における基質として[3
1−11セレトニン(0,2gM、 5 Ci /mo
le)おヨヒ[”C10−フェネチルアミン(10ηM
、3Ci /mole)を用いて、アッセイした。この
条件下で、セロトニン↓、LMAO−Aにより、β−7
エネチルアミン番よMAO−Bにより選択的に代射され
る。
阻害の動力学的研究のために、単一のM’14、セロト
ニンまたはチラミンを、K、 11B、を含む10倍の
濃度tj!囲で変化させた点を除いて、上の方法を用い
た。チラミンを基質として用いた時、抽出物をジブレニ
ル(1μM)C処理してづべてのMAO−8活性を阻害
した。MAO−A活性は試験している化合物の不存在下
および存在ドで、デュブリキット(duplicate
)又はトリブリケイト(trial 1catc>ア
ッセイでの基質0度で測定した。
ニンまたはチラミンを、K、 11B、を含む10倍の
濃度tj!囲で変化させた点を除いて、上の方法を用い
た。チラミンを基質として用いた時、抽出物をジブレニ
ル(1μM)C処理してづべてのMAO−8活性を阻害
した。MAO−A活性は試験している化合物の不存在下
および存在ドで、デュブリキット(duplicate
)又はトリブリケイト(trial 1catc>ア
ッセイでの基質0度で測定した。
化合物工は、ラットまたは入間の脳のミトコンドリア抽
出物中のMAO−Aを強力に選択的に用害し、I 50
(50%阻害を示Ijigi度)は0.035μMで
あった。この阻害は基質セ[1トニン又はヂラくンに対
して拮抗的であり、K・はどららにも0.01μMであ
った。
出物中のMAO−Aを強力に選択的に用害し、I 50
(50%阻害を示Ijigi度)は0.035μMで
あった。この阻害は基質セ[1トニン又はヂラくンに対
して拮抗的であり、K・はどららにも0.01μMであ
った。
B−インビボ阻害
可逆的な困害剤で前処理したラットの脳および肝臓中の
MAOIln害を測定するためには、その化合物の稀釈
を最小限にする7ツセイ方法を用いる必汝があった。こ
のようにして高濃度の組織のホモジネートを非常に短時
間インキュベートした。
MAOIln害を測定するためには、その化合物の稀釈
を最小限にする7ツセイ方法を用いる必汝があった。こ
のようにして高濃度の組織のホモジネートを非常に短時
間インキュベートした。
脳のアッセイのために最初の組織をそれぞれのアッセイ
で3倍に稀釈した。非常に高いMAO活竹のため、信頼
できるデータを得るためには肝臓ホモジネートをさらに
稀釈する必要があった。駐質瀧度は、飽和しておらず、
MAO−AおよびMAO−8の概鋒をそれぞれ得るため
、セロトニンおよびβ−フエネブルアミンのKIll舶
に関連して基質濃度を選択した。
で3倍に稀釈した。非常に高いMAO活竹のため、信頼
できるデータを得るためには肝臓ホモジネートをさらに
稀釈する必要があった。駐質瀧度は、飽和しておらず、
MAO−AおよびMAO−8の概鋒をそれぞれ得るため
、セロトニンおよびβ−フエネブルアミンのKIll舶
に関連して基質濃度を選択した。
前処理したオスのスプレィグートウリー(Soraau
e−Dawley)ラット(試験化合物を経口服m後、
3時間で犠牲にした〉の脳を0.1Mリン酸カルシウム
、および5%しよ本9かうなる緩衝液中で、1:1の組
織重罪/緩ti液体積比で、モーターを備えたテフロン
/ガラス ホモジナイサーを用いてホモジナイズした。
e−Dawley)ラット(試験化合物を経口服m後、
3時間で犠牲にした〉の脳を0.1Mリン酸カルシウム
、および5%しよ本9かうなる緩衝液中で、1:1の組
織重罪/緩ti液体積比で、モーターを備えたテフロン
/ガラス ホモジナイサーを用いてホモジナイズした。
MAO−AおよびMAO−8は、100μlの組織のホ
モシネ−1・を、50μlの二重ラベル基質混合物とと
もに、[3)(It?ロトニンの最終濃度が0.4BI
M(5Ci /5ole) 、および[”C]]β−フ
エネヂルアミの最終濃度が20℃1M (30i/mo
le)となるよう、インキュベートすることにより測定
した。
モシネ−1・を、50μlの二重ラベル基質混合物とと
もに、[3)(It?ロトニンの最終濃度が0.4BI
M(5Ci /5ole) 、および[”C]]β−フ
エネヂルアミの最終濃度が20℃1M (30i/mo
le)となるよう、インキュベートすることにより測定
した。
ブランクアッセイのために、10μlのホモジネートを
基質添加前に、バーギライン(Pargyl 1ne)
(4a+H)と37℃で15分間ブレインキュベートし
た。存在する基質とのインキユベーションは、37℃で
30秒間であった。アッセイ混合物を次に酸性にし、生
成物を上のインごトロ法(ホワイトマンおよびグラスマ
ン、上記田川文献中)の様に抽出した。
基質添加前に、バーギライン(Pargyl 1ne)
(4a+H)と37℃で15分間ブレインキュベートし
た。存在する基質とのインキユベーションは、37℃で
30秒間であった。アッセイ混合物を次に酸性にし、生
成物を上のインごトロ法(ホワイトマンおよびグラスマ
ン、上記田川文献中)の様に抽出した。
肝臓の組織は上記リン酸−しょ糖ml慟液中で1:5の
組RIMM/!1衝液体積比でホモジナイズした。ホモ
ジネートの一部分(100μl)を50μlの、[記二
重ラベル基質混合物とイン4−ユベートした。ブランク
アッセイは、4■Hのパーギラインと15分子!!13
7℃でプレインキュベ−1−した、同体積のホモジネー
トを含む。基質添加後、混合物を37℃で30秒間イン
キュベートし、酸性にし、生成物を上記のように抽出し
た。
組RIMM/!1衝液体積比でホモジナイズした。ホモ
ジネートの一部分(100μl)を50μlの、[記二
重ラベル基質混合物とイン4−ユベートした。ブランク
アッセイは、4■Hのパーギラインと15分子!!13
7℃でプレインキュベ−1−した、同体積のホモジネー
トを含む。基質添加後、混合物を37℃で30秒間イン
キュベートし、酸性にし、生成物を上記のように抽出し
た。
化合物Iに対し次の結果が得られた。
服用m
MAO−Aの阻害パーセント
18.5± 8.1 32.8± 6.410
6り、2± 6.6 61.8± 4.
420 82.4± 2.6 7
8.9± 1,6どちらの[I織にもMAO−8の有意
な阻害はなかった。
6り、2± 6.6 61.8± 4.
420 82.4± 2.6 7
8.9± 1,6どちらの[I織にもMAO−8の有意
な阻害はなかった。
化合物■を用いた他の実験では、20■/に9の経口服
用荘の場合、脳MAO−・への阻害は1−6時間内にピ
ークとなり、服用後24時間では無視でさ゛ることがわ
かった。これはインビボ阻害の可逆性を示している。
用荘の場合、脳MAO−・への阻害は1−6時間内にピ
ークとなり、服用後24時間では無視でさ゛ることがわ
かった。これはインビボ阻害の可逆性を示している。
■ ロチラミンへのmx圧応答に ぼず影響化合物■
を、意識がある、抑制されていないラットモデルで、経
口的に投与したチラミンにより誘起される血圧応答に及
ぼす影響に関して試験した。この方法はけい動脈に埋め
込まれ、iの後の小さい切り込みを通して外に出したカ
ニユーレからの、平均勤!j/c nl+圧の直接測定
を含む。化合物■(D、O,)で前処理した動物中にお
けるチラミン(ρ、O3)に続<161圧応答のピーク
変化を、公知の田害剤、フエネリジン、(p、o、)又
は媒体(水)のみ、で前処理した動物中に見られる変化
と比較した。抗抑うつ活性に関連づる等力の服用量での
効果を比較1−るため、化合物I又はノエネルジンのど
ちらかを、チラミン投MAR−3vI間後−までに、脳
〜IAO−Aの約80%をill害する、単一の経口服
用用で、与えた。このような条件下(゛肝IMAO−A
は一ノエネルジンにより90%又はそれ以上用害される
。
を、意識がある、抑制されていないラットモデルで、経
口的に投与したチラミンにより誘起される血圧応答に及
ぼす影響に関して試験した。この方法はけい動脈に埋め
込まれ、iの後の小さい切り込みを通して外に出したカ
ニユーレからの、平均勤!j/c nl+圧の直接測定
を含む。化合物■(D、O,)で前処理した動物中にお
けるチラミン(ρ、O3)に続<161圧応答のピーク
変化を、公知の田害剤、フエネリジン、(p、o、)又
は媒体(水)のみ、で前処理した動物中に見られる変化
と比較した。抗抑うつ活性に関連づる等力の服用量での
効果を比較1−るため、化合物I又はノエネルジンのど
ちらかを、チラミン投MAR−3vI間後−までに、脳
〜IAO−Aの約80%をill害する、単一の経口服
用用で、与えた。このような条件下(゛肝IMAO−A
は一ノエネルジンにより90%又はそれ以上用害される
。
媒体のみで前処理したラットは、比較的高いチラミンの
服用量、すなわち271!t9/Ky以上で血圧上品を
示した。化合物1(25m9/に9、ρ、0〉は閾ヂラ
ミン服用fil(15gIg//(!F)でのチラミン
に、面圧応答の統計学上の有意な増加を、起こさせなか
った。一方ノエネルジン<50yt/Ky、p、O,)
lよ同番のチラミンに対する応答で平均動脈血圧の57
.5(±3.6〉%の増加を起こさせた。
服用量、すなわち271!t9/Ky以上で血圧上品を
示した。化合物1(25m9/に9、ρ、0〉は閾ヂラ
ミン服用fil(15gIg//(!F)でのチラミン
に、面圧応答の統計学上の有意な増加を、起こさせなか
った。一方ノエネルジン<50yt/Ky、p、O,)
lよ同番のチラミンに対する応答で平均動脈血圧の57
.5(±3.6〉%の増加を起こさせた。
■
毒性
化合物■の1000■/ Kyまでの急性服用の後、マ
ウス又はラットにおいて明らかな影胃は起らなかった。
ウス又はラットにおいて明らかな影胃は起らなかった。
Claims (15)
- (1)1−エチルフエノキサチイン10,10−ジオキ
サイド。 - (2)哺乳動物の医学的治療に用いる1−エチルフェノ
キサチイン10,10−ジオキサイド。 - (3)哺乳動物の脳中のモノアミンオキシダーゼ−Aを
阻害するのに用いる1−エチルフエノキサチイン10,
10−ジオキサイド。 - (4)哺乳動物が人間である、請求項(2)又は(3)
のいずれかに記載の1−エチルフエノキサチイン10,
10−ジオキサイド。 - (5)人間のうつ状態の治療に用いる1−エチルフエノ
キサチイン10,10−ジオキサイド。 - (6)哺乳動物の医学的治療用薬剤の製造に用いるため
の1−エチルフエノキサチイン10,10−ジオキサイ
ドの使用。 - (7)哺乳動物の脳中のモノアミンオキシダーゼ−A阻
害用薬剤製造のための1−エチルフエノキサチイン10
,10−ジオキサイドの使用。 - (8)哺乳動物が人間である、請求項(6)および(7
)のいずれに記載の、1−エチルフエノキサチイン10
,10−ジオキサイドの使用。 - (9)人間のうつ状態治療用薬剤の製造のための1−エ
チルフエノキサチイン10,10−ジオキサイドの使用
。 - (10)その受容しうるキャリヤーと共に、1−エチル
フエノキサチイン10,10−ジオキサイドを含む薬理
学的調合物。 - (11)経口的投与のために改変した、請求項10に記
載の調合物。 - (12)カプセル又は錠剤の形である、請求項(11)
に記載の調合物。 - (13)その成分の混合物からなる、請求項(10)〜
(12)の任意の1項に記載の調合物の、製造方法。 - (14)(a)1−エチルフエノキサチイン(II)の選
択的酸化 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中nは0又は1)、又は (b)フエノキサチイン10,10−ジオキサイド(V
)のエチルハライドとの反応 ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (式中Mはアルカリ金属)、又は、 (c)フエノキサチイン10,10−ジオキサイド(V
I)の選択的還元 ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (式中R^1は水素、R^2は水素、R^3はハロ又は
ヒドロキシルであるか、R^2、R^3およびそれらが
つく炭素原子が一緒になってカルボニル基を形成し、ま
たはR^3が水素で、R^1およびR^2が一緒になつ
て一つの結合を形成する) よりなる1−エチルフエノキサチイン10,10−ジオ
キサイドの製法。 - (15)請求項(14)記載の方法により製造する、1
−エチルフエノキサチイン10,10−ジオキサイド。
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GB898921069A GB8921069D0 (en) | 1989-09-18 | 1989-09-18 | Pharmaceutically active compound,preparation and use |
GB8921069.4 | 1989-09-18 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2246932A Pending JPH03145486A (ja) | 1989-09-18 | 1990-09-17 | 薬理学的に活性な化合物、その製法およびその用途 |
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---|---|
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EP (1) | EP0419157A3 (ja) |
JP (1) | JPH03145486A (ja) |
KR (1) | KR940000074B1 (ja) |
AU (1) | AU643701B2 (ja) |
CA (1) | CA2025524A1 (ja) |
DD (1) | DD295840A5 (ja) |
FI (1) | FI88794C (ja) |
GB (1) | GB8921069D0 (ja) |
HU (1) | HU207065B (ja) |
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IL (1) | IL95709A (ja) |
MC (1) | MC2152A1 (ja) |
MX (1) | MX9203221A (ja) |
NO (1) | NO175746C (ja) |
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AU8635691A (en) * | 1990-09-17 | 1992-04-15 | Wellcome Foundation Limited, The | 1-substituted phenoxathiin derivatives as antidepressants |
ES2082723B1 (es) * | 1994-07-20 | 1996-10-01 | Lilly Sa | Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable. |
JP2002501475A (ja) * | 1996-09-11 | 2002-01-15 | クレニツキー・ファーマシューティカル,インコーポレイテッド | 製剤学的に活性な化合物とその使用 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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GB1447032A (en) * | 1972-05-19 | 1976-08-25 | Wellcome Found | Tricyclic sulphones and pharmaceutical compositions containing them |
AU2843377A (en) * | 1972-05-19 | 1979-03-08 | Wellcome Found | Phenoxathiin dioxides |
US4091108A (en) * | 1972-09-06 | 1978-05-23 | Burroughs Wellcome Co. | Antiallergic pharmaceutical composition and use |
FR2239025B1 (ja) * | 1973-07-25 | 1982-07-02 | Souriau & Cie | |
DE2339617A1 (de) * | 1973-08-04 | 1975-02-20 | Merck Patent Gmbh | Sulfoxide und sulfone sowie verfahren zu ihrer herstellung |
US4012517A (en) * | 1975-01-24 | 1977-03-15 | Burroughs Wellcome Co. | Compositions and treatment |
EP0068563A3 (en) * | 1981-06-23 | 1983-06-15 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Heterocyclic acetic acid compounds and compositions for treating bone diseases |
EP0150891A1 (en) * | 1984-01-05 | 1985-08-07 | The Wellcome Foundation Limited | Tricyclic compounds, processes for their preparation, compositions containing such compounds and their use in medicine |
EP0270252A3 (en) * | 1986-11-11 | 1990-04-04 | Imperial Chemical Industries Plc | Derivatives of propenoic acids used in agriculture |
JPH01294718A (ja) * | 1987-12-15 | 1989-11-28 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 新規な透明樹脂、高屈折率透明光学用樹脂、塗料用樹脂及び単量体 |
GB8921069D0 (en) * | 1989-09-18 | 1989-11-01 | Wellcome Found | Pharmaceutically active compound,preparation and use |
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1989
- 1989-09-18 GB GB898921069A patent/GB8921069D0/en active Pending
-
1990
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- 1990-09-17 PT PT95327A patent/PT95327A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-09-17 EP EP19900310109 patent/EP0419157A3/en not_active Ceased
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- 1990-09-17 CA CA002025524A patent/CA2025524A1/en not_active Abandoned
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- 1990-09-17 FI FI904560A patent/FI88794C/fi not_active IP Right Cessation
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- 1990-09-18 AU AU62653/90A patent/AU643701B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-06-24 MX MX9203221A patent/MX9203221A/es unknown
-
1993
- 1993-12-08 US US08/164,043 patent/US5420156A/en not_active Expired - Fee Related
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MC2152A1 (fr) | 1992-03-10 |
IE903355A1 (en) | 1991-04-10 |
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