JPH03145486A - 薬理学的に活性な化合物、その製法およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はうつ状態等の治療に有用な新規化合物、その製
法およびその用途に関するものである。

［従来の技術］ モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）は生＠活動に必要な
アミン神経伝達物質を、不活性な形に、神経細胞内で酸
化するのに主たる役割を果たす脳中の酵素である。ＭＡ
Ｏは２つの独立した形（アイソザイム）、−通常ＭＡＯ
−ＡおよびＭ　Ａ　Ｏ−Ｂと呼ばれるーとして存在する
ものと理解されている（ホワイトおよびグラスマン、Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　、　２９巻、９８９−９９７頁
〈１９７７年）、およびチップトン等“モノアミン　オ
キシダーゼおよびその選択的阻害剤゛′ベックマンおよ
びリードラー編、Ｎｏｄ、　ＰｒｏｂｌＰｈａｒｉａｃ
ｏ　　ｃｈｉａｔ　　１９巻、１５−３０頁、カーゲル
、バーゼル（１９８３年））。ＭＡＯ閣害は脳中の神経
伝達物質の濃度を上界させることが見出された。

ＭＡＯｆｌｌ害剤（よ様々な状態、特にうつ状態、殊に
不安、強迫症、又は欲求障害によって特徴づけられる時
、の治療に使用される。しかし、例えば、イソカフレボ
キサシト、ノエネルジン、Ｊヌよびトラニル　シブロミ
ンのような、多くのそのような化合物は、該酵素の非選
択的、亦０１逆的阻害剤であり、高レベルのチラミンを
含んだ食物又は飲料、例えばある種のヂーズ、の摂取に
什う望ましくない副作用により特徴づけられる。そのよ
うな薬を受入れた患者が、そのような生産物を摂取した
とき、患者の血圧は、時には危険なレベルまで上がる。

それ故そのような愚老は、この性質をもつ食物と飲料を
避けるよう指示される。

特許公開ＥＰ公開第１５０８９１号は、次式により表わ
されるチオキサンチン−９−オン類、（式中ｎはＯｌｌ
又は２）、 およびその生理学的に受容しうる塩、を開示し、それら
がＭＡＯ−Ａの阻害剤であり、うつ状態のような精神障
害の予防と治療に有用であることを教示する。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明はうつ状態等の精神障害の治療に有用な新規化合
物、その製造方法、および該化合物を有効成分と】“る
抗うつ剤を提供することを目的とする。

［課題を解決するための手段］ 本発明は新規化合物１−エチルフェノキサチイン１０．
１０−ジオキサイド、（１）、−以後′“化合物（Ｉ　
）　”と呼ぶ−を提供する。

このものはインカルボキサシト等とは、ＭＡＯ−Ａアイ
ソザイムの哺乳動物中における選択的、可逆的な阻害剤
である点で区別できる。化合物ｌは抗抑うつ剤としても
有用である。

化合物工はＭＡＯ−Ａとの複合体から、透析により除去
されることにより示されるように、ＭＡＯ−Ａに可逆的
に結合する。

応答の薬理学的に著しい増加（血圧の上昇〉は、チラミ
ンを口から摂取する酵に杭うつ剤的薬用量の化合物（Ｉ
）を与えた試験咄乳動物では認められていない。

本発明はさらに、人間を含む噛ＩＬ動物の脳中のモノア
ミンオキシダーゼ＝Ａ　（ＭＡＯ−Ａ）を阻害りる方法
を包含する。この方法は、脳モノアミンオキシダーゼの
障害を必要とするものと確認される哺乳動物へ、脳中の
ＭＡＯ−Ａを阻害するのに十分な傷の１−エチルフェノ
キサチイン１０゜１０−ジオキサイドを投与することよ
りなる。

本発明はまた、うつ状態を持つものとＶ＆認される人間
のうつ状態のｒｈ療方法をも包含する。この方法は、う
つ状態を持つものと確認される人間に対して、治療上有
効なうつ状態治療欝の１−エチルフェノキサチイン１０
．１０−ジオキサイドを、投与することよりなる。

本化合物が特に有用であるうつ状態は、第３版、（１）
ＳＭＩＩ［）、アメリカ精神病学会、ワシントン、Ｄ、
Ｃ（１９８０）、（ＤＳＭＩ［Ｉ、２９６．２Ｘ〜２９
６．６Ｘｊ３よび３０１．１３＞に定義されたそれであ
り、不安又は強迫症（ＤＳＭＩＩＩ、３００．４０）、
又は、例えば性格障害に伴う、アティピカルーなうつ状
Ｒ（ＤＳＭＩＩＩ、２９６．７０および２９６．８２＞
により特徴づけられる。

化合物■の他の治療上の用途は、外傷後のストレス障害
（ＤＳＭＩＩ［，３０８，３０および３０９．８１＞、
強迫神経症的行動状態（ＤＳＭｍ、３０３．３０）、例
えば恐怖症を伴う、或は伴わない、急性期におＧノる、
パニツ的発病に伴う（ＤＳＭＩ［［，３００，２１）、
不安状態（ＤＳＭＩＩｒ、３００．００，３００．０１
．３００．０２．３００．２１．３００．２２．３００
．２３および３００．２９）、恐怖症（ＤＳＭ、３０７
．５１　）　、および食欲障害、例えば多食症（ＤＳＭ
ＩＩｒ、３０７．５１）および食欲不振（ＤＳＭＩＩ［
，３０７，１０＞、およびボータラインの性格障害の、
そのような障害をもつ人間と確認された人間における、
治療を含む。化合物■の更なる治療的な用途には、頭痛
、例えば片頭痛、筋肉収縮、および混合くずなわら片頭
痛と筋肉収縮の結合＞ｒｆｉ痛の、そのような＠痛をｂ
つ人間にＪ′３ける、治療がある。

化合物工は、例えば経口の、直腸からの、あるいは非経
口的なルートにより投与する。通常法化合物は、上に述
べた障害（うつ状態を含む）のそれぞれの治療のために
、正確な投与量はもちろん多くの臨床上の要素、例えば
患者の年齢、長与ルート、治療およびその厳格さの条件
に依存するが、−目当り体重１Ｎ３当り約０．１Ｒｇ〜
杓５０■の投与量範囲、好ましくは一日当り体重ＩＫ！
１当り約１■〜約４０Ｒｇ、最適には一日当り体重Ｉ　
Ｋｇ当り約１０１１ＩＩ、投与する。径口ルートによる
化合物■の投与については、−日当り体重Ｉ　Ｋｇ当り
０．３〜３０■の投与、好ましくは一日当り体ｆｆ２１
　Ｋｇ当り２〜２０１１ｇ、最適には一日当り体重１八
グ当り約１０■用いる、望ましい一日分のＩＱ　！ｊは
、好ましくは一日の間の適当な間隔をおいて投与する、
２または３又はそれ以上の分投与（ｓｕｂｄｏｓｅ　）
として与える。これらの分投与は、それぞれが、化合物
■の例えば１００〜５００１ｍ９、好ましくは２００嗜
を含む単位投与形として提供する。

化合物■を未加工の薬品として投与することも可能であ
るが、薬学的な調合物の形で投与するのが非常に望まし
い。

かくて本発明はさらに、１−エチルフェノキサチイン１
０．１０−ジオギサイドを、その受容しつるキャリψ−
と共に含む、薬学的な調合物を提供する。キャリヤーは
他の成分と両立でき、その受取人に有害でないという意
味で、受容できるものぐあるべきである。調合物は、経
口、非経口、直腸からの投与用に改造する。

調合物は単位投与形で便利に提供され、製薬分野でよく
知られた方法で製造する。そのような方法に儲、活性成
分を、−又はそれ以上の補助成分を含むキャリヤーと一
諸にする工程を含む。一般に調合物は、活性成分を、液
体キャリＡ７−又は微粉化した固体キャリＶ−と、又は
両者と、均一に充分に合わせ、次に必要なら生成物を成
型し、またはカプセル化することにより製造する。本発
明の経口投与に適した調合物は、所定量の活性成分を含
むカプセル、カチェット又は錠剤のような分離した単位
として、粉末又は顆粒として、水性又は非水液体中の溶
液またはサスペンションとして、又は水中油の液体エマ
ルジョン又は油中水の液体エマルジョンとして提供する
。

錠剤は、最適には−又はそれ以上の補助成分とどもに、
圧縮（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ　）又は成形（＋ｏｌｄ
ｉｎｏ　）により製造する。圧縮錠剤は粉末、顆粒のよ
うな自由に流動する形にある活性成分を、任意的にバイ
ンダー、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤、または分
散剤と混合して、適当な機械で、圧縮することにより製
造する。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた、
粉末化した該化合物を、適当な機械で成形して作る。錠
剤は任意的に、コーティング又は刻印し、活性成分をゆ
っくり、又はコントロールして放出できるよう調合する
。

直腸投与に適した調合物は、カカオ脂のような通常のキ
ャリヤーを用い座薬として提供する。

非経口的投与に適した調合物は酸化防止剤、緩衝剤、静
菌剤、および調合物を意図する受取人の血液と等張にす
るＦｊ質、を含有する殺菌した水溶性の注射液、および
懸濁剤と、シツクニング剤を含有する殺菌した水性Ｊ３
よび非水性の懸濁液を含む。組成物はユニットドーズ（
ｕｎｉｔ　ｄｏｓｅ　）又はマルチドーズ（ｍｕｌｔｉ
　ｄｏｓｅ）容器、例えばシールしたアンプル、バイア
ルに入れて提供され、使用直前に、殺菌した液体キャリ
ヤー、例えばＰＥＧ４００：エタノール混合物、の添加
のみが嬰児な、凍結乾燥状態Ｃ保存してｂよい。即席の
注射液および懸濁液は、上述した種類の、殺菌した粉末
、顆粒、および錠剤から作ってもよい。

好ましい単位投薬ｆｉ調合物は、−日のの投与又は上に
述べたような一日分の分投与単位、又はその活性成分に
ついての適当な分画、を含んだものである。

特に上に述べた成分に加えて、本発明の調合物は、議論
されている型の調合物に関し′！Ａ該技術に常用される
他の試薬−例えば経口投与に適した調合物は香気剤を含
む−を含有してもよいことを了解すべきである。

化合物■は、類似の構造の化合物合成の技術における公
知の方法により製造する。これに関して、説明のために
のみ、次の標準的なテキストに言及する。

）　“ブロテクティブ　グループ　オブ　オーガニック
　ケミストリー　　Ｊ、Ｆ、Ｗ、マツコミ−編、プレナ
ム　プレス（１９７３）、ｌ５ＯＮＯ−３０６−３０７
１７−０゜ｉｉｌ　　’“コンベンディアム　オブ　オ
ーガニツクシンセテイツク　メソッド″　１．Ｔ、ハリ
ソンおよびＳ、ハリソン編、ウィリーインターリイエン
ス、第１巻（１９７１）、ｌ５１３ＮＯ−４７１−３５
５５０−Ｘ、第２巻（１９７４）、ｌ５ＢＮ　　０−４
７１−３５５５１−８および第３巻（＋−，Ｓ、ヘゲダ
スおよびし、ワダ編）、ｌ５ＢＮ　　０−４７１−３６
７５２−４、および ｉ）　ロッドの゛ケミストリー　オブ　カーボンコンパ
ウンド”　第２版、エルセピア　パブリッシング　カン
パニ 上に、又は次に確認されるすべての文献は本明細書の一
部を構成する。

１．１つの方法は、１−エチルフェノキサチイン（ＩＦ
）の選択的酸化を含む。

式中ｎはＯ又は１であり、酢酸又はアセトンのような溶
媒中で、好ましくは室温以上の温度で、例えば過酸化水
素又は過カルボンＨ（過酢酸または過安息香酸のような
）、クロム酸無水物、または過マンガン酸カリウムを用
いて行う。

該化合物（■、ｎ＝１〉は、例えばメタ過ヨウ素酸ナト
リウム、ヨードソベンゼン　ジアセテート、又は室温ま
たは室温よりいくぶん低い温度で、限定した洛の過酸化
水素又は過カルボンｌ（上を見よ）を用いて、Ｉｔ（ｎ
−０）の選択的部分的酸化によって製造する（上記参照
）。

化合物（（Ｉ［）　、ｎ−０）は２メルカプトフエノー
ル（Ｉ［［）をニトロベンゼン（ＴＶ）と反応させるこ
とにより製造する。

式中Ｈａｌはハロ、例えば、クロロ、ブロモまたはヨー
ドである。反応は好ましくは、過剰の（すなわち１当量
よりわずかに多い）強塩基（例えば、炭酸カリウム、ボ
タシウムｔ−ブトキサイド、又は水酸化ナトリウム）の
存在下で、エタノールのようなプロトン性溶媒、または
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性の非プロト
ン性溶媒中で、または水−水非混和性有機溶媒の組み合
せ中で、（好ましくは〉相間移動触媒の存在下で、行う
。

２、　更なる方法は、エチルハライド（例えばクロライ
ド、ブロマイド、ヨーダイト〉とフェノキサチイン１０
．１０−ジオキサイド（Ｖ）との反応よりなる 式中Ｍはアルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム、
カリウムである。反応はエーテル（例えばテトラヒドロ
フラン）または炭化水素のような非プロトン性溶媒中で
、約−５０℃〜およそ室温の温度で、具合よく行われる
。

化合物（Ｖ）はフェノキサチイン１０．１０−ジオキサ
イドを、適当な有機金属化合物、例えばｎ−ブチルリチ
ウムと、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のよう
な非プロトン性溶媒、または炭化水素中で、好ましくは
約−４０’Ｃ〜約−８０℃の温度で、反応させることに
より製造する。

この方法で製造したとき、化合物（Ｖｌは上に記したよ
うにエチルハライドと都合よく、その場所で反応して、
化合物Ｉを与える。

フェノキサチイン１０．１０−ジオキサイドは、過酸化
水素または過カルボン酸〈過酢酸または過安息香酸のよ
うな〉を用い、酢酸またはアセトンのような溶媒中で、
好ましくは室温以上の温度で、フェノキナチインを酸化
することにより製造する。

あるいはクロム酸無水物、または過マンガン酸カリウム
を酸化！ｐ＋として用いる。

フェノキサチインはバリッシュ　ヶ互カル■（１４５Ｎ
　、　Ｇｅｎｅｖａ　Ｒｄ、、　ｔ　−１，ｔム、１８
４０５７、アメリカ〉より商業的に入手でき、又番よＯ
ｒ　ａｎｉｃ　Ｓ　ｎｔｈｅｓｉｓ　　Ｃｏ１ｔ、　Ｖ
ｏｌＩ［，８４５頁の方法により合成する。

３、　さらにもう一つの方法は）、［ノキサチイン１．
０．１０−ジオキサイド（Ｖｒ　）の選択的還元Ｊ：り
なる。

〈式中Ｒ１は水素、Ｒ２１よ水素　Ｒ３はハロ又は２３ ごドロキシルであるか、Ｒ、Ｒおよびそれらがつく炭素
原子が一諸になってカルボニル基を形成し、またはＲが
水素で、Ｒ１およびＲ２が、一諸になって一つの結合を
形成する。）Ｒ３に対するハ０の種類は、例えばクロロ
、ブロモまたはヨードである。

予１ｒＩＪされるように、使用する試薬と条件は、上に
述べたＲ　　、Ｒ、およびＲ３の種類に依存し、２ 次のことは利用できる技術の説明のためにのみ提供する
。

２ ｈ＜Ｔ　（（ｖＩ）　、Ｒ、Ｒハフに素、Ｒ３はへロン
の還元は、ナトリウムまたは亜鉛／ｎ４をエタノールと
共に用いるか、水素化アルミニウムを用いるか、または
スズを塩酸と共に用いて行う。−方（ｕ／Ｉ）　、ＲＬ
ｔ水ｌｋ、Ｒ’　とＲ２は−Ｌよになって一つの結合を
形成する）にλ・１しては、白金、パラジウム、また（
Ｊニラクル触媒を用いた水素化が適当である。

１ＶＩ）、Ｒ、Ｒは水素、Ｒ３はヒｔ−”ａ４ニジ２ １　　　　２　３ ル〉、Ｊ５よび（（Ｖｌ）　Ｒは水素、Ｒ，Ｒおよびそ
れらがついているｔＡ素原子が−しょになってカルボニ
ル基を形成する）の場合には、適切＜）試薬には、赤リ
ンと共に用いる１１４７．醒、Ｊ３よびトリフルオロ酢
酸と共に用いる水素化ホウ素ナトリウムベレットまたは
トリエチルシランがある。

バールマンの触媒（炭素上の２０％水酸化パラジウム）
のような肖金属触媒を用いた水素化も使用できる。カル
ボニル化合物の還元（、ｉ、ｍ塩酸とアマルガム化した
亜鉛（タレメンゼン反応）、又はエチレングライコール
のような適当なα罐点溶媒とヒドラジン水相物および水
酸化カリウムを用いても行なえる（ウオルフーキッシュ
ナー反応のハング　ミロン変法）。

化合物（■）は、化合物（ｌから直接的にも間接的にも
製造される。かくてアセチルハライドまたはアルキル（
Ｃ１−Ｃ６）アセテートとの、化合物（Ｖ）の反応では
、カルボニル化合物〈ｖＩ〉が１９られ、一方アセトア
ルデヒドとの反応では２ （（Ｖｌ）、Ｒ、Ｒは水素、Ｒ３はヒドロキシル〉が得
られる。この最後のものは順次に、例えばピリジンと共
に用いるホスホラス　ハライド、ヂＡニルクロライド、
またはジエチルアゾジカルボキシレートと共に用いるト
リフェニルホスフィンおよび４臭化炭素を使用して（（
Ｖｌ）、Ｒ’Ｒは水素、Ｒ３はハロ）に変換され、そし
て例えばｐ−トルエンスルホン酸と適当な溶！ｌ！！（
生成した水のアゼオーーロビックな除去を伴って）によ
る脱水、又は沸騰している稀硫酸による脱水に３　　　
　１　２ よって（（Ｖｌ）、Ｒは水素、Ｒ，Ｒは−しよになって
結合を形成〉に変換される。

次の実施例（よ本発明を説明する。

実施例１ １−エチルフェノキサチイン１０１０−ジオキサイド Ａ、　フェノキサチイン１０　１０−ジオキサイド木酢
１（２５０！ｄ）中のフェノキサチイン（８１ｇ、バリ
ッシュ　ケミカル、オーレム、ユタ）のスラリーに、３
０％の過酸化水素（２５０ｄ）を加えた。混合物を撹拌
しながら還流下２．５時間加熱し、次に一晩冷やした。

混合物をざらに２時間、還流下で加熱し、室４に冷却し
た。生成した白色固体を濾過により集め、水で十分洗い
（酸がなくなり、過酸化物陰性になるまで）、次に５５
℃真空中で乾燥し、フェノ１サチイン１０，１０−ジオ
キサイド（８７ｇ）、融点１４５−１４６℃を得た。

８．１−エチルフェノキサチイン１０．１０−ジオキサ
イド 窒素下の、乾燥したテトラヒドロフラン（５００Ｉｄ）
中のフェノキサチイン１０．１０−ジＡキサイド（５０
，５ｙ）の混合物を、アセトン／ドライアイス浴中で冷
ｕ１シた。このスラリーに、へ−１サン（１４４ｍ）中
のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を、反応４度が一
４０℃をＮ持づ”る速度で加え、３０〜４５分後に１−
リヂオノエノ↓サチイン１０．１０−ジオキサイドのオ
レンジ色の溶液を得た。この溶液にエチル　アイオダイ
ド（３５ｄ）を加え、その後反応混合物を室温に暖めた
。３〜４時間後黄色の溶液を減圧下部分的に蒸発させ、
次にメチレンクロライドと水に分配した。メチレンクロ
ライド相を希塩酸で洗浄し、無水ｌａ酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させ黄色の残漬を得、そのものをシリカゲ
ル６０　（ｔＥ、メルク、ダームスタット、ドイツ）の
クラマドグラフィで精賀し、トルエンで溶離した。望ま
しいフラクションを合わＣ１蒸発させ、残漬を酢酸エチ
ル／ペンタンから再結晶し、１−エチルフェノキリチイ
ン１０．１０−ジオキサイド融点１１２〜１１４℃（ｄ
ｅｌ、１０２−１０４℃〉を得た。

実施例２ １−エチルフェノキリチイン１０１０−ジオキサイド 八、　　１−（１−ヒドロキシエチル）フェノキサチイ
ン１０．１０−ジオキサイ ドライアイス／アセトン浴中で≦−５０℃に冷やした４
４ｇのフェノキナチイン１０．１０−ジオキサイドから
、実施例１Ｂの方法に従って１１造した１−リヂオフェ
ノキナチインのバッチに、冷ｕ１シた？ヒトアルデヒド
（２０，３７ｇ）をゆっくり添加した。反応混合物は、
４５分要した添加中−５０℃に維持した。次に室温に暖
め、溶媒を減圧下に除去した。黄橙色の残漬を０．５Ｎ
ｊＷ酸（２５９ｄ）と共に一晩撹拌し、濾過し、水（５
００ｅ）で洗浄した。次にエタノール（１，５１）で十
分洗浄し、濾過し、乾燥し、１−（１−とドロキシエチ
ル〉フェノキサデイン１０，１０−ジオキサイド（４１
９）を得た。このものは次の工程（１−エチルフェノキ
リチインｉｏ、ｉｏ−ジオキサイドへの変換〉にＵ十分
な純度を有していた。

サンプルを酢酸エチル／へキリンから再結晶し、１−（
１−−ヒドロキシエチル〉フェノキサチイン１０．１０
−ジオキサイドの分析的に純粋なサンプルを、白色結晶
、融点１７７〜１７９℃とじて得た。

元素分析、計算ｆｉ：Ｃ１４ト１１２０４Ｓ：Ｃ，６０
，８３：口、　　４．３８　：　Ｓ、　１１．６０　。

実３１１１直：　Ｃ，６０，７８；口、　　４．４０　
；Ｓ、　１１．５１　。

’ＩＩ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８，０６（ｄ、ｄ
、　　　ＩＨ，）−１９，Ｊ＝７．　　９．　　１．　
　３＞。

７．８３　　（ｍ、１１−１．　　ロアｏｒ口８）、７
．７９（ｄ　、　　１　口　、　　ト１２ｏｒＨ４，Ｊ
＝７．　　６）　　　。

７．７７　　（ｍ、１目、Ｈ７０ｒロ８）、７．５７（
ｄ、ｉｌｌ、Ｈ２ｏｒ口４．Ｊ＝７．７）。

７．５３　　（ｍ、１１−１．１２）、７．４６　　（
ｄｄ。

１１−１．ｔ１６．Ｊ＝７．６．　２．０）、５．　７
４＜ｍ、　　　１　　ｆ−１，ＣＨ（ＯＮ）　　　　　
ＣＨ３）　　。

５．６５　（ｄ、１日、−０１−１，Ｊ＝４゜２）。

１　、４５　（ｄ、　３１−１．メチル、Ｊ＝５．８）
。

８、　１−エチルフェノ」：１１チイン１０１０−ジオ
主１ナイド ７０％塩素酸水溶液（２５０ｍ）を含む酢酸（５，４ｊ
り中の１−（１−ヒドロキシエチル）フェノキサチイン
１０．１０−ジオキサイド（５９０，２ｇ）の溶液を、
窒素でおおい、６５りのパールマンの触媒（炭素上の２
０％水酸化パラジウム、アルドリッチケミカル■、ミル
オーキ、ライスコンシン〉を加えた。反応混合物上の大
気を、連続的な減圧および窒素によるフラッシュにより
置換し、次に窒素を、連続的な減圧Ｊ３よび水素による
フラッシュによりＶ１換した。次に反応混合物を激しく
ＦＦｔｌ￥し、水素をもはや吸収しなくなるまで加えた
。触媒を濾過して除き、酢酸で洗浄した。いつし、Ｌに
した酢酸溶液を水で約２３．５７に希釈し、−晩室温で
撹拌した。生じた白色固体を濾過に上り集め、水（２１
）ぐ洗浄し、減圧乾燥器で５０℃で乾燥し、１−」チル
フェノ［チイン１０，１０−ジオキサイドを得た。

ＪＬＭエヂル／ヘキナンからの再結晶後、融点は１１４
−１１５℃であった。酢酸エチル／ペンタンからの再結
晶は別の結晶形を与えるようで、融点は１０１−１０３
℃であった。

元素分析、８１４１直：０１４０．□０３Ｓ：Ｃ，６４
，６０：　Ｈ，４，６５；　Ｓ、　　１２．３２　　。

実　１ｍ　　：　　Ｇ、　　　６４．４９　　　：　　
　Ｈ，４，６９：　　Ｓ、　　　１２．２７　　　。

１ト１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−・　ｄ　６　　〉　　６８
　、　０５（ｄｄ、　　　１）１．　　　Ｈ９，Ｊ＝７
．　　９．　　１．　　５）。

７．８０　　（ｄｄｄ、　　１１４．１−１７．Ｊ−，
８，４゜７．５．１．５）、７−７０　（ｄｄ、１０．
目３Ｊ＝８．　　１．　　８．　　　１＞、　　　７．
　　５３　　　（ｄ、　　　ＩＨ。

１６、、〕　−８．　　５＞、　　　７．　　５２　　
＜ｄｄ、　　　ＩＨ。

＋１８．Ｊ＝７．７，７．７）、７．３８　　（ｄ。

１８．１−１４．Ｊ＝８．６＞、７．３５　　（ｄ、１
ｌｌＮ２．Ｊ＝７．９）、３．１７　（Ｑ、２１１．メ
チレン、Ｊ＝７．２）、１．３２　（ｔ、３１１．メブ
ル、Ｊ＝７．３）。

実施例３ 塾１ｊＬよ北 次の調合例で「活性成分］とは１−エチルフェノキサチ
イン１０．１０−ジＡギサイド、すなわら化合物■を意
味する。

１１００ＩＩＩ圧縮コート コ　フＩ コート 活性成分　　　　　　　　　１００何 コーンスターチ　　　　　　　２５ｇｔｇステアリン醒
マグネシウム　　　２■ コテイング用ラクトース　　３２０＃Ｉｙコーンスター
チ　　　　　　　５０Ｒｇゼラチン　　　　　　　　　
　　６Ｉｒｔｇステアリン醒マグネシウム　　　４＃Ｆ
活性成分とスターチを水で粒状にし乾燥した。

ステアリン酸マグネシウムを乾燥顆粒に加えた。

ラクトースとスターチをゼラチンの１０　Ｗ／Ｖ％水溶
液で粒状にし、乾燥した。ステアリン酸マグネシウムを
乾燥した顆粒に加えた。粒状のコアを、粒状のコートと
共に、通常の圧縮成型機でＬ〔縮した。

２００Ｒｇカプセル 活性成分 ラクトース タルク ２００＋１９ ００ｊ１９ ４０１１ｇ 活性成分、ラクトース、およびタルクを互いによく混和
し、９−じた混合物４４０Ｉ６をサイズＯハードゼラチ
ンカプセルに入れた。

活性成分 ラクトース 」−ンスターチ ステアリン酸マグネシウム １００■ １００Ｍ！Ｊ １００Ｉ＃９ １０１１ｇ 成分を均一になるまで混合し、生じた混合物３１０■を
ハードゼラチンカプセルにつめた。

Ｄ−ｊ　　　　カ　セル 活性成分　　　　　　　　　　　１００■ゲルサイア（
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）３７／　０２　　４００　ＮＰＥＧ
３３５０　　　　　　　　　５０ｊＩ！Ｆゲルサイア３
７１０２を９０℃で加熱しＣ溶融した。。

Ｐ　Ｅ　Ｇ　３３５０を加え、混合物を撹拌して、均一
な溶融物を得た。温度を９０℃に制帥しながら、活性成
分を加え、混合物を撹拌して均一な混合物を得た。混合
物をザイズＯハードｔ２ラチンカブヒルに加え、冷ｆｊ
ｌ　Ｌ、、キレツブした。ゲルサイア３７１０２は、Ｃ
１０−１８水素化脂肪酸、グリヒロール、およびＰＥＧ
３００から作った水素化ボリグリニ１ライズドグリセリ
ド（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｚｅｄ　ｇｆｙｃｅｒｉｃ
ｌＣ）についての、ガッテフオツセ■、エルムスホード
、ニューヨークの商標である。ＰＥＧ３００は分子単約
３００のポリ（エチレングリコール）であり、ＰＥＧ３
３５０は分子昂約３３５０のポリ（エチレングリフール
）である。

Ｅ−１００■カプセル 活性成分 １００Ｉ１００ ＩＩｔう）イル　Ｍ１９４４　　Ｃ８４００１１９ラブ
ラフイルを約７０℃に加熱し、次に活性成分を撹拌しな
がら加え、均一な混合物を１ｒＪだ。混合物をυイズＯ
ハードピラチンカプセルに加え、冷却し、キャップした
。ラブラフイル　Ｍ１９４４　　Ｃ３は、あんずの仁の
油およびＦ’　Ｅ　Ｇ　３００から製造した不飽和ポリ
グリコライズド（ｐｏｌｙｑｌｙｃｏｌｉｚｅｄ）グリ
ヒリドについてのガツテホッセ■、■ルムスホード、ニ
ューヨークの商標である。

Ｆ−５００＃ＦＦ錠剤 炎火 活性成分 ］−ンスターチ 微結晶しル０−ス 起立よピと女亙 ００Ｍｇ １００η ５ｑ ステアリン酸マグネシウム ５＃ｙ 活性成分、コーンスターチ、および微結晶セルロースを
混合し、アルコール性ポリビニルピロリドンで粒状にし
た。生じた顆粒を乾燥し、圧縮して錠剤を得た。それぞ
れの錠剤は約６９０ｍｇの４借である。

Ｇ−十薬 炎火 活性成分 十薬ベース え盪ｌピと悲崖 ００ｍ９ 全潰が２ｇとなる尾 微粉状の活性成分を、５０℃で、溶融した小指の十薬ベ
ースに分散させた。分散物をｌ１ｌｌｉｌじ温度でベー
スのバルクに入れ、４２°−４５℃に冷却し、適当な２
ｇの十薬の型に注ぎ、１５°−２０℃でセットした。適
当な十薬ベースはマサ　ニスチリウムＣ（ヘンケル　イ
ンターナショナル、デュセルドルフ、ドイツ）およびウ
イッテンロ十薬コンパウンドである。

１−＋−分子１付錠剤 成分 活性成分 〕−ンスターチ 錠剤当りの融 ００Ｍ９ ０ＩＦＪ （１２５＃ｍパウダー）） リン酸二カルシウムニ水和物 ンジウム　カルボ４：シメヂル セルロース ５０■ ２Ｊ１１！Ｆ ソジウム　ザッカリン 微結晶セルロース ステアリン酸マグネシウム ５■ ５０■ ３ｊＩ！Ｆ 活性成分、コーンスターチの半量、ブリモジエル、およ
びリン酸二カルシウムニ水和物を混合し、適当用の５０
％エチルアルコール中のソジウムカルボキシメチル　セ
ルロースおよびソジウムナッカリンの溶液で、粒状化し
た。顆粒を乾燥し、残りのコーンスターチ、微結晶性セ
ルロース、およびステアリン酸マグネシウムを配合し、
生じた混合物を錠剤に圧縮した。

実施例４ ＭＡＯを、二重ラベルアッセイ（ホワイＩ・およびグラ
スマン、Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｉ、　２９　％　　９
８７−９７　（１９７７）））における基質として［３
１−１１セレトニン（０，２ｇＭ、　５　Ｃｉ　／ｍｏ
ｌｅ）おヨヒ［”Ｃ１０−フェネチルアミン（１０ηＭ
、３Ｃｉ　／ｍｏｌｅ）を用いて、アッセイした。この
条件下で、セロトニン↓、ＬＭＡＯ−Ａにより、β−７
エネチルアミン番よＭＡＯ−Ｂにより選択的に代射され
る。

阻害の動力学的研究のために、単一のＭ’１４、セロト
ニンまたはチラミンを、Ｋ、　１１Ｂ、を含む１０倍の
濃度ｔｊ！囲で変化させた点を除いて、上の方法を用い
た。チラミンを基質として用いた時、抽出物をジブレニ
ル（１μＭ）Ｃ処理してづべてのＭＡＯ−８活性を阻害
した。ＭＡＯ−Ａ活性は試験している化合物の不存在下
および存在ドで、デュブリキット（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ
　）又はトリブリケイト（ｔｒｉａｌ　１ｃａｔｃ＞ア
ッセイでの基質０度で測定した。

化合物工は、ラットまたは入間の脳のミトコンドリア抽
出物中のＭＡＯ−Ａを強力に選択的に用害し、Ｉ　５０
　（５０％阻害を示Ｉｊｉｇｉ度）は０．０３５μＭで
あった。この阻害は基質セ［１トニン又はヂラくンに対
して拮抗的であり、Ｋ・はどららにも０．０１μＭであ
った。

Ｂ−インビボ阻害 可逆的な困害剤で前処理したラットの脳および肝臓中の
ＭＡＯＩｌｎ害を測定するためには、その化合物の稀釈
を最小限にする７ツセイ方法を用いる必汝があった。こ
のようにして高濃度の組織のホモジネートを非常に短時
間インキュベートした。

脳のアッセイのために最初の組織をそれぞれのアッセイ
で３倍に稀釈した。非常に高いＭＡＯ活竹のため、信頼
できるデータを得るためには肝臓ホモジネートをさらに
稀釈する必要があった。駐質瀧度は、飽和しておらず、
ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−８の概鋒をそれぞれ得るため
、セロトニンおよびβ−フエネブルアミンのＫＩｌｌ舶
に関連して基質濃度を選択した。

前処理したオスのスプレィグートウリー（Ｓｏｒａａｕ
ｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（試験化合物を経口服ｍ後、
３時間で犠牲にした〉の脳を０．１Ｍリン酸カルシウム
、および５％しよ本９かうなる緩衝液中で、１：１の組
織重罪／緩ｔｉ液体積比で、モーターを備えたテフロン
／ガラス　ホモジナイサーを用いてホモジナイズした。

ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−８は、１００μｌの組織のホ
モシネ−１・を、５０μｌの二重ラベル基質混合物とと
もに、［３）（Ｉｔ？ロトニンの最終濃度が０．４ＢＩ
Ｍ（５Ｃｉ　／５ｏｌｅ）　、および［”Ｃ］］β−フ
エネヂルアミの最終濃度が２０℃１Ｍ　（３０ｉ／ｍｏ
ｌｅ）となるよう、インキュベートすることにより測定
した。

ブランクアッセイのために、１０μｌのホモジネートを
基質添加前に、バーギライン（Ｐａｒｇｙｌ　１ｎｅ）
（４ａ＋Ｈ）と３７℃で１５分間ブレインキュベートし
た。存在する基質とのインキユベーションは、３７℃で
３０秒間であった。アッセイ混合物を次に酸性にし、生
成物を上のインごトロ法（ホワイトマンおよびグラスマ
ン、上記田川文献中）の様に抽出した。

肝臓の組織は上記リン酸−しょ糖ｍｌ慟液中で１：５の
組ＲＩＭＭ／！１衝液体積比でホモジナイズした。ホモ
ジネートの一部分（１００μｌ）を５０μｌの、［記二
重ラベル基質混合物とイン４−ユベートした。ブランク
アッセイは、４■Ｈのパーギラインと１５分子！！１３
７℃でプレインキュベ−１−した、同体積のホモジネー
トを含む。基質添加後、混合物を３７℃で３０秒間イン
キュベートし、酸性にし、生成物を上記のように抽出し
た。

化合物Ｉに対し次の結果が得られた。

服用ｍ ＭＡＯ−Ａの阻害パーセント １８．５±　８．１　　　３２．８±　６．４１０　　
　　　　　　６り、２±　６．６　　６１．８±　４．
４２０　　　　　　　　　８２．４±　２．６　　　７
８．９±　１，６どちらの［Ｉ織にもＭＡＯ−８の有意
な阻害はなかった。

化合物■を用いた他の実験では、２０■／に９の経口服
用荘の場合、脳ＭＡＯ−・への阻害は１−６時間内にピ
ークとなり、服用後２４時間では無視でさ゛ることがわ
かった。これはインビボ阻害の可逆性を示している。

■　　ロチラミンへのｍｘ圧応答に　ぼず影響化合物■
を、意識がある、抑制されていないラットモデルで、経
口的に投与したチラミンにより誘起される血圧応答に及
ぼす影響に関して試験した。この方法はけい動脈に埋め
込まれ、ｉの後の小さい切り込みを通して外に出したカ
ニユーレからの、平均勤！ｊ／ｃ　ｎｌ＋圧の直接測定
を含む。化合物■（Ｄ、Ｏ，）で前処理した動物中にお
けるチラミン（ρ、Ｏ３）に続＜１６１圧応答のピーク
変化を、公知の田害剤、フエネリジン、（ｐ、ｏ、）又
は媒体（水）のみ、で前処理した動物中に見られる変化
と比較した。抗抑うつ活性に関連づる等力の服用量での
効果を比較１−るため、化合物Ｉ又はノエネルジンのど
ちらかを、チラミン投ＭＡＲ−３ｖＩ間後−までに、脳
〜ＩＡＯ−Ａの約８０％をｉｌｌ害する、単一の経口服
用用で、与えた。このような条件下（゛肝ＩＭＡＯ−Ａ
は一ノエネルジンにより９０％又はそれ以上用害される
。

媒体のみで前処理したラットは、比較的高いチラミンの
服用量、すなわち２７１！ｔ９／Ｋｙ以上で血圧上品を
示した。化合物１（２５ｍ９／に９、ρ、０〉は閾ヂラ
ミン服用ｆｉｌ（１５ｇＩｇ／／（！Ｆ）でのチラミン
に、面圧応答の統計学上の有意な増加を、起こさせなか
った。一方ノエネルジン＜５０ｙｔ／Ｋｙ、ｐ、Ｏ，）
ｌよ同番のチラミンに対する応答で平均動脈血圧の５７
．５（±３．６〉％の増加を起こさせた。

■ 毒性 化合物■の１０００■／　Ｋｙまでの急性服用の後、マ
ウス又はラットにおいて明らかな影胃は起らなかった。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）１−エチルフエノキサチイン１０，１０−ジオキ
   サイド。
2. （２）哺乳動物の医学的治療に用いる１−エチルフェノ
   キサチイン１０，１０−ジオキサイド。
3. （３）哺乳動物の脳中のモノアミンオキシダーゼ−Ａを
   阻害するのに用いる１−エチルフエノキサチイン１０，
   １０−ジオキサイド。
4. （４）哺乳動物が人間である、請求項（２）又は（３）
   のいずれかに記載の１−エチルフエノキサチイン１０，
   １０−ジオキサイド。
5. （５）人間のうつ状態の治療に用いる１−エチルフエノ
   キサチイン１０，１０−ジオキサイド。
6. （６）哺乳動物の医学的治療用薬剤の製造に用いるため
   の１−エチルフエノキサチイン１０，１０−ジオキサイ
   ドの使用。
7. （７）哺乳動物の脳中のモノアミンオキシダーゼ−Ａ阻
   害用薬剤製造のための１−エチルフエノキサチイン１０
   ，１０−ジオキサイドの使用。
8. （８）哺乳動物が人間である、請求項（６）および（７
   ）のいずれに記載の、１−エチルフエノキサチイン１０
   ，１０−ジオキサイドの使用。
9. （９）人間のうつ状態治療用薬剤の製造のための１−エ
   チルフエノキサチイン１０，１０−ジオキサイドの使用
   。
10. （１０）その受容しうるキャリヤーと共に、１−エチル
    フエノキサチイン１０，１０−ジオキサイドを含む薬理
    学的調合物。
11. （１１）経口的投与のために改変した、請求項１０に記
    載の調合物。
12. （１２）カプセル又は錠剤の形である、請求項（１１）
    に記載の調合物。
13. （１３）その成分の混合物からなる、請求項（１０）〜
    （１２）の任意の１項に記載の調合物の、製造方法。
14. （１４）（ａ）１−エチルフエノキサチイン（II）の選
    択的酸化 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中ｎは０又は１）、又は （ｂ）フエノキサチイン１０，１０−ジオキサイド（Ｖ
    ）のエチルハライドとの反応 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｍはアルカリ金属）、又は、 （ｃ）フエノキサチイン１０，１０−ジオキサイド（V
    I）の選択的還元 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＾１は水素、Ｒ＾２は水素、Ｒ＾３はハロ又は
    ヒドロキシルであるか、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびそれらが
    つく炭素原子が一緒になってカルボニル基を形成し、ま
    たはＲ＾３が水素で、Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒になつ
    て一つの結合を形成する） よりなる１−エチルフエノキサチイン１０，１０−ジオ
    キサイドの製法。
15. （１５）請求項（１４）記載の方法により製造する、１
    −エチルフエノキサチイン１０，１０−ジオキサイド。