JPS6029693B2 - １−オキソ−２，２−ジ置換−５−インダニロキシアルカノイツクアシツドの製法 - Google Patents

１−オキソ−２，２−ジ置換−５−インダニロキシアルカノイツクアシツドの製法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般に１−オキソ２，２一置換−５ーィンダニ
ロキシアルカノィックアシドとして述べる事の出来る新
規の化学物質に関する。
本発明の目的は又、１−オキソ−２，２−ジ時置換−５
−ィンダニロキシアルカノィックアシドの製法を述べる
事にある。薬物学の研究によると、本生成物は効果的な
利尿、塩物排他剤であり、電解質、体液の分泌閉止に関
連した状況の治療に用いる事が出来る。本生成物は又高
価圧の治療に有益である。加うるにこれらの化合物は、
体内の尿酸濃度を治療前のレベルに保つ。又は尿酸の濃
度の減少する効果されある。本発明の化合物の全てが良
好な効果性を有している。しかしながら、構造的な改良
によって、これらの活性の種々の比が確察される。治療
的な投与量で従来の賭形薬中にて投与すれば、本生成物
は体内のナトリウム及びクロラィドィオンの量を効果的
に減少させ、危険な過剰の体液のレベルを満足なしベル
にまで低下させ、一般に、ふつう水種の関係した状況を
やわらげる。
加うろこれらの化合物は現在利用している利尿薬、塩分
排他剤の多くのものに関連した問題を克服する。多くの
現在利用している利尿薬、塩分排他剤は投与により過尿
酸皿症を誘発する傾向にあり、尿酸、又か尿酸ナトリウ
ム又はその両方を体内に沈澱させ軽いものから重い状態
の痛風を引き起こす。本発明の化合物は今痛風をおこす
危険な招かない利尿薬、塩分排池剤を必要とするこれら
の患者（人間及び動物）を治療するのに効果的な道具を
供給している。本発明の１−オキノー２，２−ジ置換−
５ーィＮ異ンダニロキシーアルカノイツクアシド（１）
は次の構造を持つ。
式中、Ａは酸素；Ｒは１〜５個の炭素原子よりなる低級
アルキル、例えばメチル、エチル、ｎープロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、にｒｔ−ブチルｎ
−ペンチル等であるもの、シクロアルキル、例えば、シ
クロプロピル、シクロプチル、シクロベンチル、シクロ
ヘキシル、等の３〜６個の炭素原子よりなるシクロァル
キル；ＲＩは例えばメチル、エチル、ｎープロピル、イ
ソフ。
ロピル、ｎーフ。チルイソブチル、ｔｅｎ−ブチル、ｎ
−ペンチル等の如き、１〜５個の炭素原子よりなる低級
アルキルである。Ｒ２は水素、Ｒｎは水素、ＸＩはクロ
ロ、ブロモ、フルオロの如きハロ、Ｘ２はクロロ、フロ
モ、フルオロの如きハロ、Ｙはメチレンである。本発明
は又薬剤的に満足な塩も包含する。次の式は本発明の方
法に用いる出発化合物の製法を示したものである。
式中、Ｘ１，Ｘ２，Ｒ１，Ｒ２，Ｒｎは上記に定義した
通りであり、Ｚはハロゲンを示す。
一般に反応は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムェトキサィドの
如き、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属又はアル
カリ金属アルコキサィド等の塩基の存在で行う。反応物
に対し、不活性又はほ）、不活性な溶媒で試薬がよく溶
ける多くのものを用いる。例えば、アセトン、エタ／−
ル、ジメチルホルムアミド等が特に有利な溶媒として用
いられる。反応は２５００から用いた特定の溶媒の本発
明の新規化合物は上記の方法で得た式：のにｒｔ−ブチ
ル（１−オキソ−２，２−ジ暦襖ィソダニロキシ）アセ
テートを例えばＰ−トルヱンスルホン酸、硫酸、ベンゼ
ンスルホン酸、塩化水素ガスの如き、強酸の存在下で加
熱する事によりこのェステルを熱分解する事にある。
式中、Ｒは例えばメチル、エチル、ｎープロピル、ィソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｎーブチル、
ｎーベンチル等の如き１〜５個の炭素原子を含む低級ア
ルキル；シクロベンチル、シクロヘキシルの如き３〜６
個の炭素原子を含むシクロアルキル；ＲＩは例えば、メ
チル、ｎープロピル、イソプロピルｔｅｎ−ブチル、ｎ
−プンチル等の如き、１〜５個の炭素原子を含む低級ア
ルキルである。Ｒ２は水素；Ｒｎは水素、ＸＩなクロロ
、ブロモ、フルオロの如きハロ；×２はク。ロ、ブロモ
、フルオロの如きハロである。一般は熱分解は７０〜１
４０℃で加熱して行われる。良好な範囲は８０〜１００
００である。又この反応は溶媒なし又は、ベンゼン、ト
ルェン、キシレンの如き反応物をよく溶かすような適当
な非水溶媒中で行うのが良い。本発明の新化合物は利尿
、塩分排他剤である。
加うるにこれらの化合物は又血中の尿酸濃度を治療前（
Ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ）のレベルに保つ事が出来る
し又、尿酸濃度を減少させる事が出来る。本発明の化合
物は又降圧剤である。本発明の化合物は、従来の賦形薬
中で、例えば錠剤にして経口投与するか又は静脈内注射
により、広範囲の治療投与量で投与する事が出来る。
又本生成物の毎日の投与量は広範囲であってもよく例え
ば治療すべき患者の症状に合わせた調節で活性成物を、
５、１０、２ふ ５０、１００、１５０、２５０、５０
０ミリグラムを含ませて計算した錠剤の形でよい。これ
らの投与量は十分生成物の毒又は致死量以下である。本
発明の適当な単位投与形は、１−オキソ−２，２−ジ置
換−５−インダニロキシァルカノィックアシド（１）又
は適当なその塩５０ミリグラムを、１４９ミリグラムの
乳糖、１ミリグラムのステァリン酸マグネシウム等と混
合し、Ｎｏ．１ゼラチンカプセル中に２００ミリグラム
の混合物を入れて投与する事が出来る。
同様に蒲性成物を多くして、乳糖を少なくして、他の投
与量をＭ．１ゼラチンカプセルに入れる事が出来る。２
００ミリグラム以上の成分を混合する必要の場合は、も
っと大きいカプセルを用いる。
本発明の化合物を従来の方法で含ませるのに錠剤、丸剤
、その他の単位投与形に製する事が出来る。もし必要な
ら製薬者にとって既知の方法でェリキシル剤又は注射液
にする事が出来る。薬品の効果的な量はふつう、体重１
キログラムに対し、０．１ミリグラム〜５０ミリグラム
の量で供給する。体重１キログラムに対し１ミリグラム
〜７ミリグラムの範囲が良好である。本発明の２種ある
いはそれ以上の化合物を単位投与形に合併するか又は、
本発明の１種又はそれ以上の化合物を他の既知の利尿剤
、塩分排他剤又は他の適当な治療剤及び／又は栄養剤と
共に単位投与形中に合併する事もできる。
例えば、本発明の化合物は抗力ルシウム排池一利尿剤、
又は他の降圧剤、特にレセルピンなどと合併する事が出
来る。又、式１の異つたィンダノン体をお互いに合併又
は混合すると一方の化合物が大きな利尿作用を有し、他
が尿酸尿症活性を有するという特に有利さがある。次の
例は代表的な投与形の作製を例示している。１カプセル
につき活性成分を５０ミリグラム含有する、乾燥充てん
カプセル１カプセルにつき （１ーオキノー２−シクロベンチ ル−２ーメチルー６，７ージクロ ロー５ーィンダニロキシ）酢酸 ５０ミリグラム 乳糖 １４９ミリグラムステアリ
ン酸マグネシウム １ミリグラムカプセル（Ｎｏ．１
） ２００ミリグラム（１−オキノー２ー
シクｏベンチルー２ーメチル−６，７−ジクロロ−５ー
ィンダニロキシ）酢酸をＮｏ．６の扮禾にする、次に乳
糖Ｋステアリン酸マグネシウムにその粉の上にＮｏ．６
０ふるいを通過させる。
合併した成分を１０分間混合し、Ｎｏ．１乾燥ゼラチン
カプセルに充てんする。上の例の活性成分を多くの本発
明の他の新化合物に代えて同様の乾燥充てんカプセルを
製する事が出来る。
ナトリウム（１−オキソー２ーシクロベンチルー２ーメ
チルー６，７ージクロロー５ーインダニロキシ）アセテ
ートの非経口溶液１００ミリグラムの（１ーオキソー２
−シクロベンチルー２−メチル−６，７ージクロロ−５
−ィンダニロキシ）酢酸を０．１規定−炭酸水素ナトリ
ウム溶液３ミリリットルに溶かす。
溶液を水で１０ミリリットルにし殺菌する。１カプセル
中に５０ミリグラムの活性成分と５ミリグラムのＮーア
ミジノ−（３．５−ジアミノ−６−クロロピラジン）−
２−カルボキサミドを含有する乾燥充てんカプセル１カ
プセルに対し （１ーオキソ−２ーシクロベンチ ルー２−メチル一６，７−ジクロ ロ−５−ィンダニロキシ）酢酸・・・ ５０ミリグラム Ｎ−アミジノー（３．５ージアミノ ー６−クロロピラジン）−２−力 ルボキサミド・・・・・・ ５ミリグラム
乳糖…… １４４ミリグラムステア
リン酸マグネシウム……１ミリグラムカプセル（Ｎｏ．
１）…… ２００ミリグラム（１−オキソ−２
ーシクｏベンチルー２ーメチル−６，７ージクロロー５
ーインダニロキシ）酢酸及びＮ−アミジノー（３．５ー
ジアミノー６ークロロピラジン）−２ーカルポキサミド
を合併し、Ｎｏ．６の扮末にする。
次に乳糖及びステアリン酸マグネシウムをこの粉末の上
にＮｏ．６０ふるいを通過させる。合併した成分を１び
分間混合し、肺．１乾燥ゼラチンカプセルに充てんする
。１カプセル中に５０ミリグラムの活性成分と０．１２
５ミリグラムのレセルピンを含有する乾燥充てんカプセ
ル１カプセルにつき（１ーオキソー２ーシク。
ベンチルー２−メチル一 ６，７ージクロロ−５−イ ンダニロキシ）酢酸・・・・・・ ５０ミリグラム レセルピン・・・・・・ ０．１２５ミリ
グラム乳糖…… １４８．８７５ミリグ
ラムステアリン酸マグネシウム…… １ミリグラムカプ
セルＮｏ．１・・・… ２００ミリグラ
ム（１ーオキソー２ーシクロベンチルー２−メチルー６
，７−ジクロロ−５−インダニロキシ）酢酸としカルビ
ンを合併し、Ｎｏ．６晩粉未にする。
次にこの粉未の上に乳糖とステアリン酸マグネシウムを
Ｎｏ．６０ふるいを通過させる。合併した成分を１０分
間混合し、Ｎｏ．１乾燥ゼラチンカプセルに充てんする
。上の例のィンダニロキシ酢酸成分の代物こ本発明の多
くの化合物で同様の乾燥充てんカプセルを製する事が出
来る。
２５ミリグラムの活性成分を２５０ミリグラムのレポ−
３−（３．４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルァ
ラニンを含有する乾燥充てんカプセル１カプセルにつき
（１−オキソ−２−シクロベンチルー２−メチル一６，
７−ジク。
ロー５ーィンダニロキシ）酢酸… ２５ミリグラム レボー３一（３．４−ジヒドロキシ フエニル−２−メチルアラニン… ２５０ミリグラム 乳糖…… １２４ミリグラムステア
リン酸マグネシウム・・・・・・１ミリグラムカプセル
（Ｍ．０）…… ４００ミリグラム（１ーオキ
ソー２−シクｏベンチルー２−メチル−６，７ージク。
ロー５ーインダニロキシ）酢酸及びレボー３−（３．４
−ジヒドロキシフェノールー２ーメチルアラニンを合併
し、Ｎｏ．６の粉未にしこの上に乳糖とステアリン酸マ
グネシウムをＮｏ．６０ふるいを通過させる。成分を１
０分間混合し、Ｎｏ．０の乾燥ゼラチンカプセルに充て
んする。本発明の化合物および関連化合物のチンパンジ
ー（体重２１一７７ｋＱＺについての利尿（Ｄ）および
尿酸擬池（Ｕ）データ−を下記に示す。
利尿データ一（Ｄ）は△仏当量／最低量を計算し△ｃ尿
酸塩／ｃィヌリンとして尿酸データ一を求めた。前記表
における利尿スコア−（Ｄ）および尿酸排他活性（Ｕ）
は下記の基準による。全ての投薬は５の９／ｋ９で経口
的に行った。利尿スコアーリング 尿糖排他活性 また以下のデータはＬび。
値を示したものである次に例は、本発明の１−オキソ−
２，２−ジ置換−５−インダニキシアルカノィツクアシ
ド生成物及びその合成法を例示している。しかしながら
この実施例は、例示のためのみであって、この分野に精
通する者にとって上記の式１に包含する全ての生成物は
、実施例で示した物に対し、対応する出発物質を置換す
る事により同様の方法で製する事も出来事は明白である
。実施例 １ （１−オキソ−２−シクロベンチルー２ーメチルー６，
７−ジクロロ−５−ィンダニロキシ）酢酸工程Ａ：２ー
シクロベンチルー２ーメチルー５ーメトキシー６，７ー
ジクロロ−１−インダノン２ーメチルー５ーメトキシー
６，７ージクロロー１ーインダノン（７．３５グラム、
０．０３モル）の企てｔ−ブチルアルコール（１００ミ
リリットル）中の溶液を不活性気体中、還流し、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキサイド（４．４８グラム、０．０４
モル）と処理せしめる。
３０分還流後、シクロベンチルブロマイド（９．９グラ
ム、０．０６モル）を加える。
されに還流を１時間続ける。反応混合物を水（１リット
ル）中に注ぎ入れ、隔点１０９０ −１１ｌｑｏの２−
シクロベンチル−２−メチル−５−メトキシー６，７ー
ジクロロ−１−ィンダノンを与える。工程Ｂ：２ーシク
ロベンチル−２ーメチルー５ーヒドロキシ−６，７−ジ
クロロー１−インダノン２ーシクロベンチル−２ーメチ
ルー５ーメトキシー６，７−ジクロロ−１ーインダノン
、（３．４グラム０．０１００モル）を乾燥へブタン（
１８０ミリリットル）に加える。塩化アルミニウム（４
．３６グラム、０．０３２７モル）を加える。混合物を
１時間還流し、ゴム状残サからへブタンをデカントして
除き、次に氷水（２００ミリリットル）（１２規定塩酸
（１５ミリリットル）を含有したもの）中に加える。分
離する固体をベンゼンで再結晶し、２．７７グラムの２
ーシクロベンチル−２ーメチルー５−ヒドロキシ−６，
７ージクロロ−１−インダノン、隔点１９００ −１９
４００、を得る。元素分析：Ｃ，６日，６ＣＩ２０２と
して計算値：Ｃ，６０．２１；日，５．３７ 実施値：Ｃ，６０．４３：日，５．４１ 工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキソ−２ーシクロベ
ンチル−２−メチル−６，７ージクロロ−５−イソダニ
ロキシ）アセテート２ーシクロベンチル−２−メチル一
５−ヒドロキシー６，７−ジクロロ−１−インダノン（
２．９８グラム、０．０１モル）、ｔｅｎ−プチルブロ
モアセテート（２．１５グラム、０．０１１モル）、炭
酸カリウム（２．７６グラム、０．０２モル）、ジムチ
ルホルムアミド（１５ミリリットル）の混合物を２５ｏ
ｏで１時間燭拝し、次に水（５０ミリリットル）中に注
ぎあげる。
分離するｔｅれ−ブチル（１−オキソー２−シクロベン
チル−６，７ージクロロ−５ーイソダニロキシ）アセテ
ートを炉過し水ですすぎ乾燥する。工程Ｄ：（１ーオキ
ソ−２ーシクロベンチルー２ーメチルー６，７ージクロ
ロー５ーインダニロキシ）酢酸にｒｔ−ブチル（１ーオ
キソ−２−シクロベンチルー２−メチル一６，７−ジク
。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の酸触媒の存在下，加熱する事を特徴とする。 式：▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の製法（式中：ＲおよびＲ＾１は夫々は低級ア
    ルキル又はシクロアルキル；Ｒ＾２及びＲ＾ｎは水素、
    Ｘ＾１はハロ；Ｘ＾２はハロ；Ｙはメチレンを夫々示す
    。 ）。
JP57025275A 1972-10-13 1982-02-20 １−オキソ−２，２−ジ置換−５−インダニロキシアルカノイツクアシツドの製法 Expired JPS6029693B2 (ja)

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