HU207065B - Process for producing 1-ethylphenoxathiin-10,10-dioxide and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents
Process for producing 1-ethylphenoxathiin-10,10-dioxide and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU207065B HU207065B HU905928A HU592890A HU207065B HU 207065 B HU207065 B HU 207065B HU 905928 A HU905928 A HU 905928A HU 592890 A HU592890 A HU 592890A HU 207065 B HU207065 B HU 207065B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- dioxide
- hydrogen
- compound
- active ingredient
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/06—Six-membered rings
- C07D327/08—[b,e]-condensed with two six-membered carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/39—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having oxygen in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Találmányunk tárgya eljárás monoamino-oxidáz-A hatását gátló új l-etil-fenoxatiin-10,10-dioxid, továbbá hatóanyagként ezen vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A monoamino-oxidáz (MAO) az agyban előforduló enzim, amely elméletileg a biogén amin neuroátvivőinek inaktív formává töténő intraneuronális oxidációjáért felelős. Két független formája létezik, ezek az izozimok, amelyeket MAO-A és MAO-B rövidítésekkel jelölünk (White és Glassman: J. Neurochem,, 29, 989—997 [1977] és Tripton és munkatársai: „Monoamine Oxidase and its Selective Inhibitors” [Monoamino-oxidáz és szelektív inhibitorai], Beckmann és Riederer, Eds., Mód. Probl. Pharmacopsychiat., 19, 15-30, Karger, Bázel [1983]). A MAO-gátlás következtében a neuroátvivők koncentrációja növekszik az agyban.
MAO-inhibitorok gyógyászati alkalmazása igen széles körű, így a depresszió kezelésére használják, különösen szorongásos tünetek, kényszerképzetes betegek vagy étvágytalanság kezelésére alkalmazzák ezeket. Az ilyen vegyületek egy része azonban, például izokarboxazid, phenelzin és tranilcypromin nem szelektív, az enzimet irreverzíbilisen gátolja és nemkívánatos mellékhatásuk van magas tyramin-tartalmú ételek vagy italok, például bizonyos sajtok fogyasztása esetén. Ha az ilyen hatóanyaggal kezek beteg efféle ételt vagy italt fogyaszt, akkor vérnyomása megnövekedhet, néha veszélyes mértékben. Ezek a betegek az ilyen típusú ételeket és italokat lehetőleg ne fogyasszák.
Az EP-A-0 150891 számú európai szabadalmi bejelentés a (VII) általános képletű tio-xantén-9-on vegyületeket, amely képletben n jelentése 0, 1 vagy 2, továbbá ezen vegyületek fiziológiásán elfogadható sóit ismerteti mint MAO-inhibitorokat, amelyek mentális rendellenességek, például depresszió kezelésére alkalmazhatók.
Találmányunk (I) képletű új 1-etil-fenoxatiin10,10-dioxid előállítására irányul, amely vegyület abban különbözik az izokarboxazidtól és hasonló vegyületektől, hogy szelektív, reverzibilis inhibitora a MAOA izozimnak. Az (I) képletű vegyület antidepresszánsként is alkalmazható.
Az (I) képletű vegyület reverzibilisen kötődik a MAO-A enzimhez, bizonyítja ezt az, hogy a MAO-A val képzett komplexből dialízis útján eltávolítható.
Azoknál a betegeknél, akik (I) képletű vegyülettel történő orális antidepresszáns kezelést kaptak tyramint tartalmazó táplálékok fogyasztása előtt, semmilyen farmakológiái szignifikáns változást, például vérnyomásemelkedést nem tapasztaltunk.
A találmány szerinti vegyületek az emlősök és emberek agyában lévő monoamino-oxidáz-A enzimet gátolják. A vegyület elsősorban depresszió kezelésére használható. A depressziós tüneteket, amelyek kezelésére a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók, a Diagnostic and Statistical Manual of Mentái Disorders (Mentális rendellenességek diagnosztikai és statisztikai kézikönyve) 3. kiadás (DSM III), American Psychiatric Association, Washington, D. C. ( 1980), (DSM III,
296.2X-től 296.6X-ig és 301.13) közlemények ismertetik, beleértve a szorongásos tüneteket és a kényszerképzetes szimptómákat is (DSM III, 300.40) vagy az atipikus depressziós tüneteket (DSM III, 296.70 és 296.82) személyiségzavartól kísérve.
A találmány szerinti (I) képletű vegyületet traumás stressz okozta rendellenességek (DSM III, 308.30 és 309.81), kényszerképzetes és rögeszmés magatartásformák (DSM III, 300.30), szorongásos státusok (DSM III, 300.00, 300.01, 300.02, 300.21, 300.22, 300.23 és 300.29) kezelésére lehet használni, amely jelenségeket akut fázisban kísérheti pánikus roham fóbiás tünetekkel vagy anélkül (DSM III, 300.21), fóbia (DSM III, 300.23 és 300.29), étvággyal kapcsolatos rendellenességek, például farkaséhség (bulimia, DSM III, 307.51) és étvágytalanság (DSM III, 307.10), továbbá személyiségzavarok (DSM III, 301.83). Az (I) képletű találmányunk szerinti vegyület más terápiás célra is alkalmazható, például felfájás, izom-összehúzódás esetében és ezek együttes fellépésekor.
A találmány szerinti (I) képletű vegyületet orális, rektális vagy parenterális kezelésre lehet alkalmazni. Általában a fent ismertetett rendellenességek - beleértve a depressziót is - kezelésére 0,l-50mg/testtömeg napi adagot alkalmazunk, előnyösen lmg-40mg/testtömegnapi adagot és anapi adag legelőnyösebben lOmg/testtömeg. Az alkalmazott adagolás természetesen sok klinikai tényezőtől függ, ilyenek például a beteg életkora, a kezelés módja, a kezelés körülményei és a betegség súlyossága. Az (I) képletű vegyülettel történő orális kezelés esetén anapi adag 0,3mg30mg/kg testtömeg, előnyösen 2-20mg/kg testtömeg és optimálisan lOmg/kg testtömeg. A kívántnapi adagot két vagy három vagy több alkalommal történő kezeléssel adjuk be a betegnek, megfelelőidőtartamok beiktatásával. Ezeket az adagokat adagolási egységek formájában készítjük el, amelyek mindegyike például 100500mg, előnyösen 200mg (I) képletű vegyületet tartalmaz.
Az (I) képletű vegyületet önmagában is használhatjuk kezelésre, előnyösebb azonban gyógyászati készítmény formájában alkalmazni.
A találmány oltalmi köre kiterjed a gyógyászati készítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként 1 -etil-fenoxatiin-10,10-dioxidot tartalmaznak alkalmas gyógyszerészeti vivőanyaggal összekeverve. Az alkalmazott vivőanyagnak a többi összetevővel kompatíbilisnek és a betegre nézve ártalmatlannak kell lennie. A készítménynek orális, rektális és parenterális kezelésre alkalmasnak kell lennie.
A készítményeket adagolási egységek formájában célszerű elkészíteni a szakemberek számára ismert módszerek segítségével. Ilyen módszerek szerint a hatóanyagot egy vagy több gyógyszerészeti szempontból alkalmas segédanyaggal összekeverjük. Általában a készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot folyékony vivőanyagokkal összekeverjük, és/vagy szilárd hordozóanyagokra felvisszük és ha szükséges,formulázzuk vagy kapszulázzuk az anyagot.
Orális kezelés céljaira kapszulákat, ostyákat vagy
HU 207 065 Β tablettákat készítünk, amelyek mindegyike előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz vagy porokat, granulátumokat is készíthetünk. Erre a célra vizes vagy nem-vizes oldatok vagy szuszpenziók vagy olajos vízemulziók vagy vizes olaj-emulziók is készíthetők.
A tablettákat préseléssel vagy öntéssel készíthetjük, miközben előnyösen egy vagy több segédanyagot alkalmazunk. A préselt tablettákat egy alkalmas gépben úgy készíthetjük, hogy a hatóanyagot por vagy granulátum alakjában előnyösen kötőanyaggal, kenőanyaggal, inért hígítószerrel, felületaktív anyaggal vagy dlszpergálószerrel összekeverve préseljük. Az öntött tabletták készítésekor a por alakjában lévő hatóanyagot inért folyékony higítószerrel alkalmas öntőberendezésben összekeverjük. A tablettákat kívánt esetben bevonattal látjuk el vagy bemetszést készítünk rá, és úgy is elkészíthetjük, hogy a benne lévő hatóanyag lassan vagy szabályozott ütemben szabaduljon fel.
Rektális kezelés céljára szokásos vivőanyaggal, például kakaóvajjal végbélkúpokat készítünk.
Parenterális kezelés céljaira vizes, steril injekciós oldatokat készítünk, amelyek antioxidánsokat, puffereket, bakteriosztatikumokat és olyan oldott anyagokat tartalmaznak, amelyek biztosítják, hogy a készítmény a kezelni kívánt beteg vérével izotóniás legyen. Alkalmazhatunk továbbá vizes és nem-vizes steril szuszpenziókat, amelyek szuszpendáló szereket és sűrítőanyagokat tartalmazhatnak. A készítmények adagolási egységek vagy többszöri adagok alakjában is készülhetnek, így például ampullában vagy üvegcsében és tárolásuk liofílizált állapotban történhet, amikor is csak steril folyékony vivőanyagot, például PEG400 és etanol elegyét kell hozzáadni közvetlenül a felhasználás előtt. Felhasználás előtt készíthető injekciós oldatok és szuszpenziók céljaira steril porokat, granulátumokat és tablettákat készíthetünk a fent ismertetett módokon.
Előnyös adagolási formák a teljesnapi adagot vagy az adagolási egységet, vagy a hatóanyag egy alkalmas mennyiségét tartalmazó készítmények.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításakor tehát a hatóanyagot gyógyszerészeti szempontból elfogadható, a szakember számára ismert segédanyagokkal keverhetjük össze, például orális kezelés céljaira alkalmas készítmény ízanyagokat tartalmazhat.
A találmány szerinti (I) képletű vegyület előállítása az analóg szerkezetű vegyületek előállítására ismert módszerek szerint történhet, például az alábbiakban megadott közleményekben ismertetett, szemléltetésül szolgáló módszerek szerint:
1. J. E W. McOmie: „Védőcsoportotk a szerves kémiában” („Protective Groups in Organic Chemistry”) Plenum Press (1973), ISBN 0-306-30717-0;
2.1. T. Hamson és S. Harrison: „Szerves szintetikus módszerek összefoglalása” („Compendium of Organic Synthetic Methods”), Wiley-Interscience, I (1971) ISBN 0-471-35550-X, II (1974), ISBN 0-47135551-8 és L. S. Hegedűs és L. Wade: III (1977) ISBN 0-471-36752-4;
3. Rodd’s „Szén-vegyületek kémiája” („Chemistry of Carbon Compounds”) második kiadás, Elsevier Publishing Company.
A találmány szetinti (I) képletű vegyületek előállítási eljárásai az alábbiak:
1. Valamely (V) általános képletű fenoxatiin-10,10dioxidot - ebben a képletben M jelentése alkálifématom, például lítium-, nátrium- vagy káliumatom valamely etil-halogeniddel, például kloriddal, bromiddal vagy jodiddal reagáltatunk. A reakciót valamilyen aprotikus oldószerben, például éterben, ilyen a tetrahidrofurán, vagy szénhidrogénben folytatjuk le, -50°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.
Az (V) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy fenoxatiin-10,10-dioxidot egy alkalmas szerves fém-vegyülettel, például n-butil-lítiummal reagáltatunk egy aprotikus oldószerben, például éterben, ilyen a tetrahidrofurán, vagy szénhidrogénben, előnyösen -40°C és -80°C közötti hőmérsékleten.
Az (V) általános képletű vegyület ilyen módon történő előállítása esetén a kapott (V) általános képletű vegyületet in situ (izolálás nélkül) reagáltathatjuk etilhalogeniddel, így az (I) képletű vegyülethez jutunk.
A fenoxatiin-l0,10-dioxidot úgy is előállíthatjuk, hogy a fenoxiatiint oxidáljuk, miközben oxidálószerként hidrogén-peroxidot vagy valamilyen perkarbonsavat, például perecetsavat vagy perbenzoesavat alkalmazunk, s a reakciót oldószerben, például ecetsavban vagy acetonban, előnyösen szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre. Oxidálószerként alkalmazhatunk krómsav-anhidridet vagy kálium-permanganátot is.
A fenoxatiin a kereskedelemben hozzáférhető, például a Párisit Chemical Co. cégtől (145 N. Geneva Rd., Orem, Utah 84057, Amerikai Egyesült Államok) vagy pedig előállítható az Organic Synthesis, Coll. Vol. II. 485. oldalon ismertetett módszer szerint.
2. További módszer szerint valamely (VI) általános képletű fenoxatiin-10,10-dioxidot - ebben a képletben R1 jelentése hidrogénatom és
R2 jelentése vagy hidrogénatom, míg R3 jelentése hidroxilcsoport, vagy
R2, R3 és a hozzájuk kapcsolódó szénatom együttesen karbonilcsoportot képvisel, vagy
R3 jelentése hidrogénatom és -Rl és R2 együttesen egy kötést képviselnek szelektív módon redukálunk.
A reakció során a redukálószerek és a reakciókörülmények az R1, R2 és R3 szubsztituensek jelentéseitől függenek. Az alábbiakban az erre vonatkozó módszereket szemléltetjük.
Valamely (VI) általános képletű vegyület, ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése halogénatom, redukciójához nátrium- vagy cink/réz etanolos elegyét, lítium-alumínium-hidridet vagy ónt sósavval alkalmazunk, míg azoknál a (VI) általános képletű vegyületeknél, ahol R3 jelentése hidrogénatom, R1 és R2 együttesen egy kötést képviselnek, a redukciót platina, palládiun vagy nikkel katalizátor jelenlétében folytatjuk le.
Azoknak a (VI) általános képletű vegyületeknek a redukálására, ahol R1, R2 jelentése hidrogénatom, R3
HU 207 065 Β jelentése hidroxilesöpört, továbbá azoknak a (VI) általános képletű vegyületeknek, ahol R’ jelentése hidrogénatom, R2, R3 és a hozzájuk kapcsolódó szénatom együttesen egy karbonilcsoportot képviselnek, koncentrált jód-hidrogénsavat és vörösfoszfort, illetőleg vagy nátrium-bór-hidrid pelletet vagy trietil-szilánt és trietil-fluor-ecetsavat alkalmazunk. A hidrogénezést lefolytathatjuk egy nemesfém katalizátor, például Pearlman-katalizátor (20% palládium-hidroxidot tartalmazó szén) jelenlétében is. A karbonil-vegyület redukcióját amalgánozott cink és koncentrált sósav segítségével is elvégezhetjük, vagyis Clemmensen-reakciót folytatunk le, vagy pedig hidrazin-hidrát és kálium-hidroxid egy alkalmas magas forráspontú oldószer, például etilénglikol jelenlétében történő reagáltatása útján folytatjuk le a reakciót (Huang Minlon módosítása a Wolff-Kishner reakciónak).
A (VI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő (V) általános képletű vegyületekból közvetett vagy közvetlen eljárással. Az előállítás során valamely (V) általános képletű vegyületet valamely acetil-halogeniddel vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkil-acetáttal reagáltatunk, így a megfelelő (VI) általános képletű karbonil-vegyülethez jutunk, míg acetaldehiddel történő reakció során az R1, R2 helyén hidrogénatomot és az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyülethez jutunk. Az utóbbi vegyületet az R1, R2 helyén hidrogénatomot és az R3 helyén halogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületté átalakíthatjuk oly módon, hogy halogénezőszerként foszfor-halogénidet, tionil-kloridot piridinnel vagy trifenil-foszfinnal és szén-tetrabromidot dietil-azo-dikarboxiláttal alkalmazunk. Azokat a (VI) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése hidrorénatom, R1 és R2 együtt egy kötést képvisel, dehidratáljuk, például p-toluol-szulfonsavval egy alkalmas oldószerben (a keletkezett vizet azeotróp desztillálással távolítjuk el) vagy forrásban lévő kénsavban.
Találmányunkat az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy találmányunkat ezen példákra korlátoznánk.
1. példa
-etil-fenoxatiin-10,10-dioxid előállítása
A) Fenoxatiin-10,10-dioxid előállítása lg fenoxatiin (Parish Chemical Co., Orem, Utah) jégecetben készült masszájához 250ml 30%-os hidrogénperoxidot adunk. A kapott elegyet keverés közben két és félóra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd éjszakán át hűlni hagyjuk. Ezt követően 2óra hosszat ismét visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A fehér szilárd anyagot szűrjük és vízzel gondosan savmentesre és peroxid-mentesre mossuk, majd vákuumban 55°C-on szárítjuk, így 87g fenoxatiin-10,10dioxidot kapunk. Op.: 145-146°C.
Β) 1-etil-fenoxatiin-10,10-dioxid előállítása
50,5g fenoxatiin-dioxid 500ml száraz tetrahidrofuránban készített elegyét nitrogén-áramban aceton és száraz jég elegyéből készített fürdőben hűtjük. A kapott masszához 1,ómólos n-butil-lítium 144ml hexánnal készített oldatát adjuk olyan ütemben, hogy a reakció hőmérséklete -40°C legyen, majd 35-40 perc után l-litio-fenoxatiin-10,10-dioxid narancs-színű oldatát kapjuk. Ehhez az oldathoz 35ml etil-jodidot adunk, utána az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Mintegy 3-4óra elteltével a sárga oldatot csökkentett nyomáson részben bepároljuk, majd metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A metilén-kloridos fázist híg sósav-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, ezt követően pedig bepároljuk, mikor is sárga maradékot kapunk. A kapott maradékot szilikagél 60-nal töltött oszlopon kromatografáljuk (E. Merck, Darmstadt, NSZK), miközben eluálószerként toluolt alkalmazunk. A frakciókat egyesítjük és bepároljuk, majd a kapott maradékot etil-acetát és pentán elegyéből kristályosítjuk, így termékként 1 -etil-fenoxatiin-10,10dioxidot kapunk. Op.: 112- 114°C (l02-l04°C-on bomlik).
2. példa
-etil-fenoxatiin-10,10-dioxid előállítása
A) l-(l-hidroxi-etil)-fenoxatiin-10,10-dioxid előállítása
Az 1. példa B) szakasza szerinti eljárással 1-litiofenoxatiin-l0,10-dioxidot állítunk elő 44g fenoxatiin10,10-dioxidbói úgy, hogy szárazjég és aceton elegyéből készített fürdőn -50°C alatti hőmérsékletre lehűtjük és lassan 20,37g hűtött acetaldehidet adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet az adagolás alatt -50°C-on hűtjük és az adagolás 45percet vesz igénybe. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott sárgás-narancsos színű maradékot éjszakán át 259ml 0,5n vizes sósav-oldattal keverjük, majd szűrjük és 500ml vízzel mossuk a maradékot. Ezt követően 1,51 etanollal gondosan mossuk a kapott anyagot, majd szűrés után szárítjuk, így termékként 4lg 1 -(1 -hidroxi-etil)-fenoxatiirt-10,10-dioxidot kapunk, amely elegendő tisztaságú a következő reakciólépéshez, vagyis az 1-etil-fenoxatiin-10,10-dioxid előállításához.
Egy mintát etil-acetát és hexán elegyéből átkristáiyosítunk, így analitikailag tiszta 1 -(1 -hidroxi-etil)-fenoxatiin-10,10-dioxid terméket kapunk fehér kristályos alakban. Op.: 177-179°C.
Elemi analízis a C14Hi2O4S összegképlet alapján: számított: C 60,83%, H 4,38%, S 11,60%;
talált: C 60,78%, H 4,40%, S 11,51%.
'H-NMR (deutero-dimetil-szulfoxid-d6) δ: 8,06 (kettős dublett, 1H, H9, J=7,9, 1,3), 7,83 (multiplett, 1H,
H7 vagy H8), 7,79 (dublett, 1H, H2 vagy H4,
J=7,6), 7,77 (multiplett, 1H, H7 vagy H8), 7,57 (dublett, H2 vagy H4, J=7,7), 7,53 (multiplett, 1H,
H2), 7,46 (kettős dublett, 1H, H6, J=7,6, 2,0), 5,74 (multiplett, 1H,-CH(OH)-CH3), 5,65 (dublett, 1H,
-OH, J=4,2), 1,45 (dublett, 3H, metil-, J=5,8).
Β) 1-etil-fenoxatiin-10,10-dioxid előállítása
HU 207 065 B
590,2g l-(l-hidroxi-etil)-fenoxatiin-10,10-dioxid 5,41iter ecetsavval készített oldatához, amely 250ml 70%-os perklórsavat tartalmaz, nitrogén-áramban 65g Pearlman-féle katalizátort, vagyis 20% palládiumot tartalmazó szén-katalizátort (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) adunk. A reakcióelegy feletti atmoszférát folyamatosan nitrogén-gáz áramoltatással cseréljük ki, majd utána a nitrogén-gázt hidrogén-gázra cseréljük ki. A reakcióelegyet ezután erőteljesen keverjük és hidrogént adunk hozzá mindaddig, amíg többet nem vesz fel. A katalizátort leszűrjük és ecetsavat folyatunk hozzá. Az egyesített ecetsavas oldatokat vízzel mintegy 23,51iterre hígítjuk fel, majd a kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott fehér szilárd anyagot leszűrjük, 21iter vízzel mossuk, majd 50°C-on vákuumban szárítjuk, így termékként 1-etil-fenoxatiint kapunk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után az olvadáspont 114-115°C. Etil-acetát és pentán elegyéből történő átkristályosítás után eltérő kristályos formát kapunk. Op.: 101-103°C.
Elemi analízis a C14H12O3S összegképlet alapján: számított: C 64,60%, H 4,65%, S 12,32%;
talált: C 64,49%, H 4,69%, S 12,27%.
’H-NMR (dimetil-szulfloxid-d6) δ: 8,05 (kettős dublett, 1H, H9, J=9, 1,5), 7,80 (hármas dublett, 1H,
H7, J-8,4, 7,5, 1,5), 7,70 (kettős dublett, 1H, H3,
J=8,l, 8,1), 7,53 (dublett, 1H, H6, J=8,5), 7,52 (kettős dublett, 1H, H8, J=7,7 7,7), 7,38 (dublett,
1H, H4, J=8,6), 7,35 (dublett, 1H, H2, J=7,9), 3,17 (kvartett, 2H, metilén, J=7,2) 1,32 (triplett, 3H, metil, J=7,3).
3. példa l-Etil-fenoxatiin-10,10-dioxid előállítása
A) l-Vinil-fenoxatiin-10,10-dioxid l,06g (3,84mmól) l-(l-hidroxi-etil)-fenoxatiin10,10-dioxidot [2. példa A) szakasz] 60ml diklór-metán és 0,730ml tionil-klorid elegyében szuszpendálunk, és a szuszpenziót a légköri nedvesség kizárásával 3,5óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyből forróvíz-fürdőben elpárologtatjuk az illékony anyagokat; a maradékhoz lOml etanolt adunk és ezt is hasonló módon elpárologtatjuk, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 290mg szilárd terméket kapunk. A kristályosítási anyalúgot bepároljuk és a maradékot etil-acetát és pentán elegyéből kristályosítjuk, így hasonló mennyiségű további terméket kapunk. Ezt a két terméket egyesítjük és etil-acetát/pentán eiegyből újra átkristályosítjuk. így 0,310g tisztított l-vinil-fenoxatiin-10,10-dioxidot kapunk, amely 143-145°C-on olvad. A termék NMR-spektruma megfelel a feltételezett szerkezetnek.
Elemzési adatok: a C14H10O3S képlet (mt.: 258,29) alapján:
számított értékek: C 65,10%, H 3,90%, S 12,41%; talált értékek: C 65,00%, H 3,97%, S 12,33%.
B) 1 -Etil-fenoxatiin-10,10-d iox id l,69g (6,54mmól) l-vinil-fenoxatiin-10,10-dioxid, 0,1 lg 5t%-os palládiumos aktív szén és 40ml ecetsav elegyét egy rázóberendezésben 3,45xlOsPa kezdeti hidrogénnyomás alatt lóra hosszat rázzuk, majd az elegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk; így l,19g l-etil-fenoxatiin-10,10-dioxidot kapunk, amely 100-101,5°C-on olvad.
Elemzési adatok: a CI4H12O3S képlet alapján: számított értékek: C 64,59%, H4,66%, S 12,31%, talált értékek: C 64,54% H4,64%, S 12,38%.
4, példa
-Etil-fenoxatiin-10,10-dioxid előállítása
A) l-Acetil-fenoxatiin-10,10-dioxid
29,83g (0,14mól) piridínium-klór-kromát (Aldrich Chemical Co.), 25,9 4Amolekulaszűrő, 13,92g (0,05mól) 1 -(1-hidrox i-etil)-fenoxatiin-10,10-dioxid [2. példa A) szakasz] és 580ml diklór-metán elegyét 21óra hosszat keverjük, majd szilikagél 4cm vastag rétegén átszűrve színtelen oldatot kapunk. A szilikagélt 500ml etil-acetát és 500ml hexán elegyével mossuk; a reakcióedényben maradt anyagot etil-acetáttal mossuk, és ezt a mosófolyadékot is átvezetjük a fenti módon mosott szilikagél-rétegen. Az oldószereket egyesítjük; az oldószere léggyel kapott kromatográfiai frakciókból az oldószert vákuumban elpárologtatjuk; 124,5°C és 142°C közötti olvadáspontú frakciókat kapunk. Ezeket a frakciókat az olvadáspont alapján két adagban egyesítjük, és ezt a két adagot külön-külön forró etil-acetátban oldjuk és az oldott terméket hexánnak a forró etil-acetátos oldathoz a kezdő zavarosodásig való hozzáadása útján kristályosítjuk. A magasabb olvadáspontú frakciók egyesítése útján kapott adagból 9,70g 144,0°C-on olvadó terméket, az alacsonyabb olvadáspontú frakciókból ugyanígy l,16g további, 142,4°C-on olvadó terméket kapunk. Ezt a két termék-frakciót egyesítjük és forró etil-acetátból, pentán hozzáadása útján átkristályosítjuk. Az így tisztított l-acetil-fenoxatiin-10,10-dioxid 142144°C-on olvad; etil-acetát és pentán 1:1 tf.-arányú elegyével végzett vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat egyetlen foltot ad; Rj=0,8.
Elemzési adatok: a C14H10O4S képlet (mt. 274,29) alapján:
számított értékek: C 61,30%, H3,67%, S 11,69%; talált értékek: C 61,23%, H3,70%, S 11,74%.
B) l-Etil-fenoxatiin-10,10-dioxid l,26g fenti módon kapott 1-acetil-fenoxatiint nyomnyi mennyiségű perklórsavat tartalmazó ecetsavban, 20t%-os palládium-hidroxid/aktív szén (Pearlman-katalizátor, Aldrich Chemical Co.) jelenlétében hidrogénnel redukálunk. 30mg cím szerinti szilárd terméket kapunk; folyadék-kromatográfiás vizsgálat és tömegspektrográfiai elemzés a termék azonosságát igazolja.
5. példa
Gyógyszerkészítmények előállítása
Az alábbi példákban a „hatóanyag” az (I) képletű 1-etil-fenoxatiint jelenti.
(A)gyógyszerkészítmény - lOOmg bevonatos tabletta
HU 207 065 B
Összetevők | Tablettánkénti mennyiség | |
Mag | hatóanyag | 100 mg |
kukoricakeményítő | 25 mg | |
magnézium-sztearát | 2 mg | |
Bevonat | bevonó laktóz | 320 mg |
kukoricakeményítő | 50 mg | |
zselatin | 6 mg | |
magnézium-sztearát | 4 mg |
A hatóanyagot és a keményítőt vízzel granuláljuk, majd szárítjuk. A száraz granulátumokhoz magnéziumsztearátot adunk. Ezután laktózt és keményítőt lOtömeg/térfogat%-os vizes zselatin-oldattal graruláljuk és szárítjuk. A száraz granulátumokhoz magnézium-sztearátot adunk. A granulátum-magokat szokásos öntőgépekben a granulált bevonattal összepréseljük.
(B) gyógyszerkészítmény - 200mg-os kapszula
Összetevők Kapszulánként! mennyiség hatóanyag 200 mg laktóz 200 mg talkum 40 mg
A hatóanyagot, laktózt és talkumot alaposan összekeverjük és a kapott elegyet 440mg-onként Oméretfl kemény-zselatin-kapszulákba töltjük.
(C) gyógyszerkészítmény - lOOmg-os kapszula
Összetevők Kapszulánként! mennyiség
Hatóanyag 100 mg
Laktóz 100 mg
Kukoricakeményítő 100 mg
Magnézium-sztearát 10 mg
Az összetevőket összekeverjük addig, amíg homogének nem lesznek, és a kapott elegyet 31 Omg-onként kemény-zselatin-kapszulákba töltjük.
(D) gyógyszerkészítmény - lOOmg-os kapszula
Összetevők Kapszulánként] mennyiség
Hatóanyag 100 mg
Gelucire 37/02 400 mg
PEG 3350 50 mg
A Gelucire 37/02-t 90°C-on történő melegítéssel megolvasztjuk, majd PEG 3350-et adunk hozzá és a kapott elegyet keverjük, így egyenletes olvadékot kapunk. A hőmérsékletet 90°C-on tartjuk, miközben hozzáadjuk az elegyhez a hatóanyagot, és a kapott elegyet addig keverjük, amíg homogén elegyet nem kapunk. Az így kapott elegyet 0 méretű kemény-zselatin-kapszulákba töltjük, lehűtjük és lezárjuk. A Gelucire 37/02 a Gattefossé cég (Elmsford, NY) védjegye hidrogénezett poliglikolizáltgliceridekre, amelyeket ΙΟΙ 8 szénatomos hidrogénezett zsírsavakból,glicerinből és PEG 300-ból állítunk elő. A PEG 300 poli-etilén-glikol mintegy 300molekulatömeggel. A PEG 3350 mintegy 3350molekulatömegű poli-etilén-glikol.
(E) gyógyszerkészítmény - lOOmg-os kapszula
Összetevők Kapszulánként! mennyiség
Hatóanyag 100 mg
LabrafilM 1944CS 400 mg
A Labrafilt mintegy 70°C-ra melegítjük, majd keverés közben hozzáadjuk a hatóanyagot, így homogén elegyet kapunk. Az elegyetO méretű kemény-zselatinkapszulákba töltjük, lehűtjük és lezárjuk. ALabrafil M
1944 a Gattefossé cég (Elmsford, NY) védjegye telítetlen poligl ikolizáltgliceridekre, amelyeket sárgabarackmag-olajból és PEG 300-ból állítanak elő.
(F) gyógyszerkészítmény - 500mg-os tabletta Összetevők Tablettánként! mennyiség
Hatóanyag 500 mg
Kukoricakeményítő 100 mg
Mikrokristályos cellulóz 75 mg
Magnézium-sztearát 5 mg
Granulált polivinil-pirrolidon 10 mg (10% tömeg/térfogat 50%-os tömeg/térfogat vizes etanolban)
A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt és a mikrokristályos cellulózt összekeverjük, majd az alkoholos polivinil-pirrolidinnelgranuláljuk. A kapott granulátumot szárítjuk és tablettákat préselünk belőle, mindegyik tabletta mintegy 690mg tömegű.
(G) végbélkúpok
Összetevők Kúponként! mennyiség
Hatóanyag 200 mg
Végbélkúp bázis 2 g-ig
A hatóanyagot finom por alakjábon 50°C-on egy kevés olvadt végbélkúp bázisban diszpergáljuk. A diszperziót ugyanezen a hőmérsékleten a bázis többi részével elkeverjük, majd a masszát 42-45°C-ra lehűtjük és alkalmas 2g-os végbélkúp öntőformákba öntjük, ahol 15-20°C-ra hagyjuk lehűlni. Alkalmas végbélkúp bázisok a Mássá Esterinum C (Henkel International, Düsseldorf, Német Szövetségi Köztársaság) és a Witten H végbélkúp vegyület.
(H) diszperziós tabletták
Összetevők Tablettánként! mennyiség
Hatóanyag 200 mg
Kukoricakeményítő 40 mg
Primojel 50 mg
Dikalcium-foszfát-dihidrát 50 mg
Karboxi-metil-nátrium-cellulát 2 mg
Nátrium-szacharát 5 mg
Mikrokristályos cellulóz 50 mg
Magnézium-sztearát 3 mg
A hatóanyagot, a kukoricakeményítő felét, a Primojelt és a dikalcium-foszfát-dihidrátot összekeverjük és utána karboxi-metil-nátrium-cellulát és nátrium-szacharát megfelelő mennyiségű 50%-os etanollal készített oldalávalgranuláljuk. Agranulátumokat szárítjuk, a maradék kukoricakeményítőt, a mikrokristályos cellulózt és a magnézium-sztearátot belekeverjük és a kapott elegyet tablettákká préseljük.
6. példa
Biológiai hatékonyság vizsgálata
I. Monoamino-oxidázgátlása
A) In vitro gátlás vizsgálata
A monoamino-oxidáz (MAO) hatását vizsgáltuk (3H) szerotonin (0,2mmól, 5Ci/mól) és (l4C) β-feniletil-amin (lOpmól, 3Ci/mól) szubsztrátumokkal a White és Glassman, J. Neurochem, 29, 987-97 (1977) szerinti kettős teszt alapján. Ilyen feltételek mellett a szerotonint a MAO-A és a β-fenil-étil-amint a MAOB szelektíven metabolizálta.
HU 207 065 Β
A gátlás kinetikai mechanizmusának vizsgálatára a fenti módszert alkalmaztuk, azzal az eltéréssel, hogy az egyik szubsztrátumot, a szerotonint vagy a tyramint 10-szeres koncentráció-tartományban, beleértve a Km koncentrációt is, variáltuk. Ha a tyramint használtuk szubsztrátumként, akkor az extraktumot Ιμτηόΐ deprenillel előkezeltük, hogy a MAO-B aktivitást teljes mértékben gátoljuk. A MAO-A aktivitást a vizsgálati anyag nélkül és a vizsgálati anyag jelenlétében is meghatároztuk valamennyi szubsztrátum-koncentrációnál, kettős vagy hármas tesztben.
Az (I) képletű vegyület a patkány és az emberi agyból származó mitokondrionális extraktumokban a MAO-A jelentős mértékű szelektív gátlását eredményezte, az 50%-osgátlást okozó koncentráció, az ID50 értéke 0,035gmól volt. Agátlásnak ez a mértéke a szerotonin vagy a tyramin szubsztrátumokkal szemben versenyképes; Kj értéke 0,01 μτηόΐ mindegyik esetben.
D) In vivő gátlás
Ahhoz, hogy reverzíbilisgátlóval előkezelt patkányok agyában és májában a MAO-gátlást meg tudjuk határozni, olyan vizsgálati módszerre volt szükség, amely a vegyület hígulását minimalizálja. így magas koncentrációjú szövet-homogenizátumokat nagyon rövid ideig inkubáltunk. Az agyi vizsgálatok céljaira a kiindulási szövetet 3-szorosára hígítottuk az egyes vizsgálatokhoz. Az igen magas MAO aktivitás miatt a máj-homogenizátumok további hígítására volt szükség ahhoz, hogy reális adatokat kapjunk. Nem alkalmaztunk telített szubsztrátum-koncentrációkat, azonban a szerotonin és a β-fenetil-amin Km értékeihez közelieket választottunk, hogy MAO-A-ra illetőleg MAO-B-re becslést kapjunk.
Előkezelt Spraque-Dawley patkányokat 3 órával a vizsgálati anyaggal történt orális kezelés után leöltünk és agyukat 0,lmól kálium-foszfátot és 5% szukrózt tartalmazó, pH=7,4, puffer-oldatban homogenizáltuk 1:1 szövet/puffer arányban egy teflon és üveg homogenizátorban. A MAO-A és MAO-B meghatározását úgy végeztük, hogy ΙΟΟμΙ szövet-homogenizátum és 50μ1 szubsztrátum elegyét inkubáltuk, így a (3H) szerotonin, 0,4mmól (5Ci/mól) és (l4C) β-fenetil-amin, 20pmól (3Ci/mól) végső koncentrációit kaptuk meg. Összehosonlító vizsgálathoz 100μ1 homogenizátumot 15percig 37°C-on 4mmól pargylinnel a szubsztrátum hozzáadása előtt inkubáltunk. A szubsztrátum jelenlétében történő inkubálást 37°C-on 30másodpercig végeztük. A vizsgálati elegyeket ezután megsavanyítottuk és a kapott terméket az in vitro módszernél ismertetett módon extraháltuk (White és Glassman).
Máj-szövetet a fenti foszfát-szukróz pufferben 1:5 szövet/puffer arányban homogenizáltunk. ΙΟΟμΙ homogenizátumot 50μ1 fenti szubsztrát-eleggyel inkubáltunk. Az összehasonlító vizsgálathoz ugyanannyi homogenizátumot használtunk, amelyet előzőleg 15percig 37°C-on pargylinnel inkubáltunk. A szubsztrátumok hozzáadása után az elegyeket 30másodpercig inkubáltuk, majd megsavanyítottuk és a kapott terméket extraháltuk.
Az (I) képletű vegyülettel az alábbi eredményeket kaptuk:
Adag (mg/kg per os) | MAO-A %-os gátlása | |
Agy | Máj | |
5 | 18,5±8,1 | 32,8+6,4 |
10 | 65,2±6,6 | 61,8+4,4 |
20 | 82,4±2,6 | 78,9±1 |
Az (I) képletű vegyülettel végzett másik vizsgálatban 20mg/kg orális adagolás után agyi MAO-A gátlást találtunk, ami l-6óra között volt a legmagasabb és a kezelés után 24órával a hatás már elhanyagolható, jelezve ezzel, hogy az in vivő gátlás reverzibilis.
Az (I) képletű vegyület hatását vizsgáltuk eszméletüknél lévő, mozgásában nem gátolt patkányokon tyraminnal történő orális kezelés útján kiváltott vérnyomás emelkedésére. A módszer azon alapult, hogy a közepes artériás vérnyomást közvetlenül mértük egy kanülben, amelyet a nyaki verőérbe implantáltunk és a hátsó nyaki részen vezettünk ki. A tyramin per os kezelés által kiváltott vérnyomás emelkedésének változásait mértük azoknál az állatoknál, amelyeket az (I) képletű vegyülettel előzőleg per os kezeltünk és összehasonlítottuk azoknál az állatoknál mért értékekkel, amelyeket előzőleg vagy ismert phenelzin MAO-inhibitorokkal kezeltünk, vagy csupán a vivőanyaggal (vízzel) kezeltünk.
Csupán vivőanyaggal előkezelt patkányoknál viszonylag magas tyramin mennyiséggel, azaz 27mg/kg feletti adaggal váltottunk ki vémyomásemelkedést. 25mg/kg (I) képletű vegyülettel történt per os kezelés nem okozott statisztikusan szignifikáns növekedést a 15mg/kg tyraminnal kezelt állatoknál, míg az 50mg/kg phenelzin per os kezelés hatására 57,5±3,6%-os emelkedést tapasztaltunk a közepes vérnyomás értékében ugyanannyi tyramin-adagolás mellett.
Az (I) képletű vegyülettel történt per os kezelésnél lOOOmg/kg mennyiségig egereknél vagy patkányoknál semmilyen látható hatás nem következett be.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) képletű l-etil-fenoxatiin-10,10-dioxid előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely (V) általános képletű fenoxatiin-10,10dioxidot ahol M jelentése alkálifématom - egy etil-halogeniddel reagáltatunk; vagyb) valamely (VI) általános képletű fenoxatiin10,10-dioxidot-aholR1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidroxilcsoport, vagyR1 jelentése hidrogénatom, R2 és R3 a szomszédos szénatommal együtt egy karbonilcsoportot képez, vagyR1 és R2 együtt egy második kötést képez és R3 jelentése hidrogénatom szelektív módon redukálunk.HU 207 065 B
- 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzaljellemezve, hogy kiindulási etil-halogenidként etil-jodidot alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerint a) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az M helyén lítiumatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2. vagy3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót aprotikus oldószerben folytatjuk le.
- 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2., 3. vagy 4, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót-50°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
- 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzaljellemezve, hogy kiindulási anyagként az R1 helyén hidrogénatomot és az R3 helyén hidroxi lesoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést egy nemesfém-katalizátor jelenlétében folytatjuk le.
- 8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (Vi) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R1 jelentése hidrogénatom és R2, R3 és a hozzájuk kapcsolódó szénatom együttesen egy karbonilcsoportot képviselnek.
- 9. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzaljellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (VI) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R3 jelentése hidrogénatom, R1 és R2 együttesen egy kötést képviselnek.
- 10. Eljárásgyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az előző igénypontok bármelyike szerint előállított l-etil-fenoxatiin-10,10-dioxidot gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy niás gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy más gyógyszerészeti segédanyaggal való öszszekeverés útján gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898921069A GB8921069D0 (en) | 1989-09-18 | 1989-09-18 | Pharmaceutically active compound,preparation and use |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU905928D0 HU905928D0 (en) | 1991-03-28 |
HUT58068A HUT58068A (en) | 1992-01-28 |
HU207065B true HU207065B (en) | 1993-03-01 |
Family
ID=10663238
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU905928A HU207065B (en) | 1989-09-18 | 1990-09-17 | Process for producing 1-ethylphenoxathiin-10,10-dioxide and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5420156A (hu) |
EP (1) | EP0419157A3 (hu) |
JP (1) | JPH03145486A (hu) |
KR (1) | KR940000074B1 (hu) |
AU (1) | AU643701B2 (hu) |
CA (1) | CA2025524A1 (hu) |
DD (1) | DD295840A5 (hu) |
FI (1) | FI88794C (hu) |
GB (1) | GB8921069D0 (hu) |
HU (1) | HU207065B (hu) |
IE (1) | IE903355A1 (hu) |
IL (1) | IL95709A (hu) |
MC (1) | MC2152A1 (hu) |
MX (1) | MX9203221A (hu) |
NO (1) | NO175746C (hu) |
NZ (1) | NZ235343A (hu) |
PT (1) | PT95327A (hu) |
ZA (1) | ZA907398B (hu) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8921069D0 (en) * | 1989-09-18 | 1989-11-01 | Wellcome Found | Pharmaceutically active compound,preparation and use |
AU8635691A (en) * | 1990-09-17 | 1992-04-15 | Wellcome Foundation Limited, The | 1-substituted phenoxathiin derivatives as antidepressants |
ES2082723B1 (es) * | 1994-07-20 | 1996-10-01 | Lilly Sa | Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable. |
JP2002501475A (ja) * | 1996-09-11 | 2002-01-15 | クレニツキー・ファーマシューティカル,インコーポレイテッド | 製剤学的に活性な化合物とその使用 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2997422A (en) * | 1959-01-09 | 1961-08-22 | Smith Kline French Lab | Monoamine oxidase inhibition |
GB1447032A (en) * | 1972-05-19 | 1976-08-25 | Wellcome Found | Tricyclic sulphones and pharmaceutical compositions containing them |
AU2843377A (en) * | 1972-05-19 | 1979-03-08 | Wellcome Found | Phenoxathiin dioxides |
US4091108A (en) * | 1972-09-06 | 1978-05-23 | Burroughs Wellcome Co. | Antiallergic pharmaceutical composition and use |
FR2239025B1 (hu) * | 1973-07-25 | 1982-07-02 | Souriau & Cie | |
DE2339617A1 (de) * | 1973-08-04 | 1975-02-20 | Merck Patent Gmbh | Sulfoxide und sulfone sowie verfahren zu ihrer herstellung |
US4012517A (en) * | 1975-01-24 | 1977-03-15 | Burroughs Wellcome Co. | Compositions and treatment |
EP0068563A3 (en) * | 1981-06-23 | 1983-06-15 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Heterocyclic acetic acid compounds and compositions for treating bone diseases |
EP0150891A1 (en) * | 1984-01-05 | 1985-08-07 | The Wellcome Foundation Limited | Tricyclic compounds, processes for their preparation, compositions containing such compounds and their use in medicine |
EP0270252A3 (en) * | 1986-11-11 | 1990-04-04 | Imperial Chemical Industries Plc | Derivatives of propenoic acids used in agriculture |
JPH01294718A (ja) * | 1987-12-15 | 1989-11-28 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 新規な透明樹脂、高屈折率透明光学用樹脂、塗料用樹脂及び単量体 |
GB8921069D0 (en) * | 1989-09-18 | 1989-11-01 | Wellcome Found | Pharmaceutically active compound,preparation and use |
-
1989
- 1989-09-18 GB GB898921069A patent/GB8921069D0/en active Pending
-
1990
- 1990-09-10 KR KR1019900014272A patent/KR940000074B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-09-17 PT PT95327A patent/PT95327A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-09-17 EP EP19900310109 patent/EP0419157A3/en not_active Ceased
- 1990-09-17 IE IE335590A patent/IE903355A1/en unknown
- 1990-09-17 CA CA002025524A patent/CA2025524A1/en not_active Abandoned
- 1990-09-17 MC MC902148A patent/MC2152A1/xx unknown
- 1990-09-17 NO NO904034A patent/NO175746C/no unknown
- 1990-09-17 IL IL9570990A patent/IL95709A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-17 NZ NZ235343A patent/NZ235343A/en unknown
- 1990-09-17 FI FI904560A patent/FI88794C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-17 DD DD90344071A patent/DD295840A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-17 HU HU905928A patent/HU207065B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-09-17 JP JP2246932A patent/JPH03145486A/ja active Pending
- 1990-09-17 ZA ZA907398A patent/ZA907398B/xx unknown
- 1990-09-18 AU AU62653/90A patent/AU643701B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-06-24 MX MX9203221A patent/MX9203221A/es unknown
-
1993
- 1993-12-08 US US08/164,043 patent/US5420156A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH03145486A (ja) | 1991-06-20 |
US5420156A (en) | 1995-05-30 |
DD295840A5 (de) | 1991-11-14 |
AU643701B2 (en) | 1993-11-25 |
MC2152A1 (fr) | 1992-03-10 |
IE903355A1 (en) | 1991-04-10 |
NO175746C (no) | 1994-11-30 |
IL95709A (en) | 1995-03-30 |
EP0419157A2 (en) | 1991-03-27 |
KR940000074B1 (ko) | 1994-01-05 |
AU6265390A (en) | 1991-03-21 |
NZ235343A (en) | 1992-08-26 |
NO904034D0 (no) | 1990-09-17 |
HUT58068A (en) | 1992-01-28 |
ZA907398B (en) | 1992-05-27 |
CA2025524A1 (en) | 1991-03-19 |
FI904560A0 (fi) | 1990-09-17 |
PT95327A (pt) | 1991-05-22 |
KR910006270A (ko) | 1991-04-29 |
EP0419157A3 (en) | 1991-08-28 |
HU905928D0 (en) | 1991-03-28 |
FI88794C (fi) | 1993-07-12 |
MX9203221A (es) | 1992-07-01 |
NO175746B (no) | 1994-08-22 |
NO904034L (no) | 1991-03-19 |
FI88794B (fi) | 1993-03-31 |
GB8921069D0 (en) | 1989-11-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU179172B (en) | Process for producing phenethanolamine derivatives | |
HU211649A9 (en) | 5-aryl pyrimidines, process for their production and use as treatment for cns disorders | |
RU2208612C2 (ru) | Замещенные бисиндолималеимиды, предназначенные для ингибирования пролиферации клеток | |
KR19980071076A (ko) | 3-아미노-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 이의 제조방법 및 용도 | |
EP0162695A1 (en) | 6-Oxygenated-1,3,,4,5-Tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines | |
HU207065B (en) | Process for producing 1-ethylphenoxathiin-10,10-dioxide and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
HU176707B (en) | Process for producing 14,15-dihydro-20,21-dinor-eburnamenine-14-ol-isomeres | |
JPH0358987A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
HU211155A9 (en) | Benzene derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
EP1241169B1 (fr) | Dérivés d'isoindoloindolone, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EP0370902B1 (fr) | Utilisation de dérivés du chromanne pour preparer un medicament utile pour le traitement des états dépressifs | |
US4221788A (en) | 2-(Optionally-substituted)benzylperhydroazepines for analgesia and lowering blood pressure | |
JPH0739415B2 (ja) | ピロリジン誘導体 | |
JPH0641068A (ja) | インドリン誘導体およびアレルギー性または炎症性疾患治療用組成物 | |
HU184791B (en) | Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole | |
IE913256A1 (en) | Pharmacologically active compounds and use | |
EP0709371A1 (fr) | O-arylméthyl N-(thio)acyl hydroxylamines comme ligands des récepteurs de la mélatonine, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EP1614688A1 (en) | Phenylazole compound, production process, and antioxidant drug | |
HU190434B (en) | Process for the production of 3-trifluor-methyl- and 2,5-dimethyl-4'-hydroxy-alpha-ethyl-benzhydrol,as well as of therapeutci preparations containing them | |
HU182667B (en) | Process for preparing diphenyl-alkane ethers | |
WO1997005133A1 (en) | Prodrugs of 4-[3-(trans-3-dimethylaminocyclobutyl)-1h-indol-5-yl-methyl]-4(s)oxazolidin-2-one, their preparation and their use as 5ht1-like receptor agonists | |
AU2014298304A1 (en) | Novel complexes of agomelatine and sulphonic acids, method for preparing same and the pharmaceutical compositions that contain them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |