FI88794B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-etylfenoxatiin-10,10-dioxid - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-etylfenoxatiin-10,10-dioxid Download PDF

Info

Publication number
FI88794B
FI88794B FI904560A FI904560A FI88794B FI 88794 B FI88794 B FI 88794B FI 904560 A FI904560 A FI 904560A FI 904560 A FI904560 A FI 904560A FI 88794 B FI88794 B FI 88794B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dioxide
compound
hydrogen
mao
formula
Prior art date
Application number
FI904560A
Other languages
English (en)
Other versions
FI88794C (fi
FI904560A0 (fi
Inventor
Morton Harfenist
Daniel Peter Claude Mcgee
Helen Lyng White
Barret Randolph Cooper
Jonathan Robert Tolmi Davidson
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of FI904560A0 publication Critical patent/FI904560A0/fi
Publication of FI88794B publication Critical patent/FI88794B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI88794C publication Critical patent/FI88794C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06Six-membered rings
    • C07D327/08[b,e]-condensed with two six-membered carbocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/38Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/39Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having oxygen in the same ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 38794
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 1-etyylifenoksati'ii-ni-10,10-dioksidin valmistamiseksi
Monoamiinioksidaasi (MAO) on aivoissa oleva entsyy-5 mi, joka on pääasiallisesti vastuussa biogeenisten amiini-hermovälittäjäaineiden hapettamisesta inaktiivisiin muotoihin hermosolun sisällä. Sen tiedetään esiintyvän kahtena itsenäisenä muotona (isotsyyminä ), jotka tavallisesti merkitään MAO-A:na ja MAO-B:nä (White ja Glassman, J. 10 Neurochem. 29 (1977) 989 - 997 ja Tripton et ai., "Monoamine Oxidase and its Selective Inhibitors", Beckmann ja Riederer, toim.. Mod. Probl. Pharmacopsychiat. 19 (1983) 15 - 30, Karger, Basel. MAO-inhibition on todettu kohottavan hermovälittäjäainekonsentraatioita aivoissa.
15 MAO-estäjiä käytetään terapeuttisesti hoidettaessa erilaisia tiloja, erityisesti depressioita, erityisesti, kun sille on tunnusomaista tuska, pakkomielteiset neuroosit tai ruokahaluhäiriöt. Jotkut tällaisista yhdisteistä, esimerkiksi isokarboksatsidi, feneltsiini ja tranyyliky-20 promiini, ovat kuitenkin ei-selektiivisiä, irreversiibelejä entsyymin inhibiittoreita, ja niille on tunnusomaista ei-toivottu sivuvaikutus, joka liittyy sellaisen ruoan tai juoman nauttimiseen, joka sisältää suuria määriä tyramii-niä, esimerkiksi tiettyjen juustojen nauttimiseen. Kun '25 potilas, joka on saanut tällaista lääkettä, syö tällaista tuotetta, hänen verenpaineensa voi nousta, joskus jopa vaaralliselle tasolle. Tällaisia potilaita neuvotaan siten välttämään tämäntyyppisiä ruokia ja juomia.
.. . EP-julkaisussa A-0 150 891 kuvataan tioksanten-9- ‘ 30 oneja, joilla on kaava (0)n 2 38794 jossa n on 0, 1 tai 2, ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja, ja niiden kuvataan olevan MAO-A-estäjiä ja käyttökelpoisia ennaltaehkäistäessä ja hoidettaessa mielenhäiriöitä, kuten depressiota.
5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uuden yh disteen 1-etyylifenoksati1iini-10,10-dioksidin valmistamiseksi, jota tästä eteenpäin merkitään "yhdisteenä I" ja jolla on kaava 10 O OCH.CH, ocö · jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että 15 a) fenoksati'iini-10,10-dioksidi, jolla on kaava <v) 20 0 jossa M on alkalimetalli, saatetaan reagoimaan etyylihalo-genidin kanssa; tai b) fenoksati'iini-10,10-dioksidi, Jolla on kaava 25 o o cr3r2.ch0r1 w I ^ (vn 30 jossa R1 on vety ja joko R2 on vety ja R3 on halogeeni tai hydroksi tai R2, R3 ja hiiliatomi, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat yhdessä karbonyyliryhmän, tai R3 on vety i 3 88794 ja R1 ja R2 muodostavat yhdessä sidoksen, pelkistetään selektiivisesti .
Yhdiste 1 eroaa isokarboksatsidista ja vastaavista lääkeaineista siinä, että se on selektiivinen, reversii-5 beli MAO-A-isotsyymin inhibiittori nisäkkäissä. Yhdiste I on käyttökelpoinen myös antidepressiivisenä aineena.
Yhdiste I sitoutuu käänteisesti MAO-A:han, mitä osoittaa sen poistaminen sen ja MAO-A:n muodostamasta kompleksista dialyysillä.
10 Farmakologisesti merkittävää kasvua vasteessa (ve renpaineen kohoamisessa) ei ole havaittu koenisäkkäissä, joille on annettu suun kautta antidepressiivisiä annoksia yhdistettä I, ennen kuin ne ovat suun kautta nauttineet tyramiinia.
15 Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä I voidaan käyttää monoamiini-oksidaasi-A:n (MAO-A) inhiboimiseen nisäkkäiden, ihmiset mukaan lukien, aivoissa. Tällöin annetaan nisäkkäälle, jonka on todettu olevan aivojen monoamiini-oksidaasi-A:n inhibition tar-20 peessa, 1-etyylifenoksati'iini-10,10-dioksidia määränä, joka on riittävä inhiboimaan MA0-A:ta aivoissa.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä voidaan käyttää myös hoidettaessa depressiota ihmisessä, jolla on todettu mainittu tila. Tällöin anne-25 taan terapeuttisesti tehokas depressiota hoitava määrä 1-etyylifenoksati ' iini-10,10-dioksidia kärsivälle ihmiselle.
Depressiotiloja, joissa tämä yhdiste on erityisesti käyttökelpoinen, ovat sellaiset tilat, jotka on määritelty teoksessa Diagnostic and Statistical Manual of Mental 30 Disorders, kolmas painos, (DSM III), American Psychiatric Association, Washington D.C. (1980), (DSM III, 296,2X -296,6X ja 301,13), mukaan lukien sellaiset tilat, joille on tunnusomaista tuska tai pakkomielteiset neuroosit (DSM III 300,40), tai ei-tyypillinen depressio (DSM III, 296,70 4 SS794 ja 296,82), esim. tila, johon liittyy persoonallisuushäiriö.
Muita terapeuttisia käyttömahdollisuuksia yhdisteelle I ovat vammanjälkeisen stressihäiriön hoito (DSM 5 III, 308,30 ja 309,81), pakkomielteisten pakonomaisten käyttäytymishäiriöiden hoito (DSM III, 300,30), tuskati-lojen hoito (DSM III, 300,00, 300,01, 300,02, 300,21, 300,22, 300,23 ja 300,29), esim. joihin liittyy akuutissa vaiheessa paniikkikohtauksia, joihin liittyy tai ei liity 10 fobiaa (DMS III, 300,21), fobian hoito (DSM III, 300,23 ja 300,29), ruokahaluhäiriöiden hoito, esim. bulimia (DSM III, 307,51) ja anoreksia (DSM III, 307,10), sekä rajaper-soonallisuushäiriöiden hoito (DSM III, 301,83) ihmisessä, joissa on todettu tällaisia häiriöitä. Edelleen yhdis-15 tettä I voidaan terapeuttisesti käyttää päänsärkyjen, esim. migreenin, lihassupistusten ja sekapäänsärkyjen (t.s. migreenin ja lihassupistuksen yhdistelmä) hoidossa ihmisissä, joilla on tällaisia päänsärkyjä.
Yhdiste I voidaan antaa esimerkiksi suun kautta, 20 peräsuoleen tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle. Tavallisesti yhdiste voidaan antaa kunkin edellä esitetyn häiriön hoitoon, depressio mukaan lukien, annosmääränä, joka on noin 0,1 mg - 50 mg kiloa ruumiinpainoa kohden päivässä, edullisesti noin 1 mg - 40 mg ihmisen ruumiinpainoa kohden 25 päivässä, ja optimaalisesti noin 10 mg ihmisen ruumiinpainoa kohden päivässä, joskin tarkka annostus riippuu luonnollisesti useista kliinisistä tekijöistä, esimerkiksi potilaan iästä, antamistavasta sekä hoidettavasta tilasta ja sen vakavuudesta. Annettaessa yhdistettä I suun kautta, 30 voidaan käyttää annostusohjetta, joka on 0,3 - 30 mg kiloa kohden päivässä, edullisesti 2 - 20 mg kiloa kohden päivässä ja optimaalisesti noin 10 mg kiloa kohden päivässä. Haluttu päivittäinen annos annetaan kahtena tai kolmena tai useampana ala-annoksena, jotka annetaan sopivin väli-35 ajoin päivän aikana. Nämä ala-annokset voivat olla yksik- 5 88794 kölääkemuodossa, joista kukin sisältää esimerkiksi 100 -500 mg, edullisesti 200 mg yhdistettä I.
Vaikka on mahdollista antaa yhdiste I raakakemikaa-lina, on erittäin toivottavaa antaa sen farmaseuttisen 5 valmisteen muodossa.
Niinpä yhdiste voidaan antaa farmaseuttisina valmisteina, jotka käsittävät 1-etyylifenoksati'iini-10,10-dioksidia yhdessä sen kanssa hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa; kantaja-aineen tulee olla hyväksyttävä siten, että 10 se sopii yhteen muiden aineosien kanssa eikä ole vaarallinen sen saajalle. Valmisteet voidaan sovittaa annettaviksi suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolelle tai peräsuoleen.
Valmisteet voivat tarkoituksenmukaisesti olla yk-15 sikkölääkemuodossa ja ne voidaan valmistaa millä tahansa farmasiassa hyvin tunnetulla menetelmällä. Tällaiset menetelmät käsittävät vaiheen, jossa aktiivinen aineosa saatetaan yhteen kantaja-aineen kanssa, joka voi käsittää yhden tai useampia apuaineita. Tavallisesti valmisteet valmis-20 tetaan saattamalla yhtenäisesti ja perusteellisesti aktiivinen aineosa yhteen nestemäisten kantaja-aineiden tai hienojakoisten kiinteiden kantaja-aineiden tai molempien kanssa, ja sitten tarvittaessa muotoilemalla tai kapseloimalla tuote.
25 Tällaisia valmisteita, jotka ovat sopivia annet taviksi suun kautta, voivat olla erilliset yksiköt, kuten kapselit, tärkkelyskapselit tai tabletit, jotka kukin sisältävät ennalta määrätyn määrän aktiivista aineosaa; jauheita tai rakeita; liuos tai suspensio, joka on vesipitoi-30 sessa tai ei-vesipitoisessa nesteessä; tai öljy-vedessä -neste-emulsio tai vesi-öljyssä -neste-emulsio.
Tabletti voidaan valmistaa puristamalla tai muottiin valamalla valinnaisesti yhden tai useamman apuaineen kanssa. Puristetut tabletit voidaan valmistaa puristamalla 35 sopivassa laitteistossa aktiivinen aineosa vapaasti vir- 6 38794 taavassa muodossa, kuten jauheena tai rakeina, valinnaisesti sekoitettuna side-, liuku-, inertin laimennin-, pin-ta-aktiivisen tai hajotusaineen kanssa. Muottiin valetut tabletit voidaan valmistaa valamalla sopivassa laitteis-5 tossa seos, jossa on jauhemuotoon saatettu yhdiste, joka on kostutettu inertillä nestemäisellä laimentimella. Tabletit voidaan valinnaisesti päällystää tai ne voivat olla päällystämättömiä, ja ne voidaan formuloida siten, että saadaan hitaasti tai säädellysti aktiivista aineosaa va-10 pauttava tabletti.
Valmisteet, jotka ovat sopivia annettaviksi peräsuoleen, voivat olla peräpuikkoja, joissa on tavallisia kantaja-aineita, kuten kaakaovoita.
Valmisteita, jotka ovat sopivia annettaviksi ruoan-15 sulatuskanavan ulkopuolelle, ovat vesipitoiset steriilit
injektioliuokset, jotka voivat sisältää antioksidantteja, puskuriaineita, bakteriostaatteja ja liuotteita, joiden avulla valmisteesta saadaan isotoninen saajan veren kanssa; ja vesipitoiset ja ei-vesipitoiset steriilit suspen-20 siot, jotka voivat sisältää suspendoivia aineita ja täyteaineita. Valmisteet voivat olla yksikköannos- tai monian-nossäiliöissä, esimerkiksi suljettuina ampulleina ja lää-kepulloina, ja ne voidaan säilyttää kylmäkuivatussa (lyo-filisoidussa) tilassa, johon tarvitsee lisätä ainoastaan 25 steriiliä nestemäistä kantaja-ainetta, esimerkiksi PEG
400 : etanoli -seoksia juuri ennen käyttöä. Valmistamat-tomat injektioliuokset ja -suspensiot voidaan valmistaa edellä kuvatun kaltaisista steriileistä jauheista, rakeista ja tableteista.
30 Edullisia yksikkölääkevalmisteita ovat sellaiset, jotka sisältävät päivittäisen annoksen tai päivittäisen ala-annosyksikön, kuten tässä edellä esitettiin, tai sopivan osan siitä, aktiivista aineosaa.
Tulee ymmärtää, että erityisesti edellä mainittujen 35 aineosien lisäksi tällaiset valmisteet voivat sisältää 7 88794 muita farmasiassa tunnettuja aineita, kyseessä oleva val-mistetyyppi huomioon ottaen, esimerkiksi suun kautta annettaviksi sopivat valmisteet voivat sisältää makuaineita.
Menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistami-5 seksi on kemiassa tunnettuja valmistettaessa rakenteellisesti vastaavia yhdisteitä ja tämä huomioon ottaen viitataan ainoastaan keksinnön valaisemiseksi seuraaviin julkaisuihin: i) "Protective Groups in Organic Chemistry", J. F.
10 W. McOmie, toim., Plenum Press (1973), ISBN 0-306 30717-0; ii) "Compendium of Organic Synthetic Methods", I.
T. Harrison ja S. Harrison, toim., Wiley-Interscience, Vol. I (1971) ISBN 0-471-35550-X, Vol. II (1974) ISBN 0-471-35551-8 ja Vol. Ill (L. S. Hegedus ja L. Wade, 15 toim.) (1977) ISBN 0-471-36752-4; ja iii) Rodd'in "Chemistry of Carbon Compounds" toinen painos, Elsevier Publishing Company.
Kaikki edellä tai seuraavassa identifioidut viitteet liitetään täten tähän viitteellä mainittuihin viit- 20 teisiin.
Eräs vaatimusten suojapiirin ulkopuolelle jäävä \..r menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kä sittää 1-etyylifenoksati'iinin, jolla on kaava 25 (9)n CH2CHj s 006 30 jossa n on 0 tai 1, selektiivisen hapettamisen käyttäen esimerkiksi vetyperoksidia tai perkarboksyylihappoa (kuten peretikkahappoa tai perbentsoehappoa) liuottimessa, kuten etikkahapossa tai asetonissa, edullisesti lämpötilassa, o c n g /
0 f; u / J
joka on huoneen lämpötilan yläpuolella, kromianhydridiä tai kaliumpermanganaattia.
Yhdiste II, jossa n on 1, voidaan valmistaa selektiivisesti osittain hapettamalla yhdiste II, jossa n on 0, 5 käyttäen esimerkiksi natriumperjodaattia, jodibentseenidi- asetaattia tai, huoneen lämpötilassa tai jonkin verran sen alapuolella, rajoitettua määrää vetyperoksidia tai per-karboksyylihappoa (vide supra).
Yhdiste II, jossa n on 0, voidaan vuorostaan valio mistaa saattamalla 2-merkaptofenoli (III) reagoimaan nit-robentseenin (IV) kanssa “0C 'm jossa Hai on halogeeni, esimerkiksi kloori, bromi tai jo-20 di; reaktio suoritetaan edullisesti siten, että läsnä on ylimäärin (t.s. hiukan enemmän kuin yksi ekvivalentti) vahvaa emästä (esimerkiksi kaliumkarbonaattia, kalium-t-butoksidia tai natriumhydroksidia) proottisessa liuotti-messa, kuten etanolissa, tai polaarisessa, aproottisessa 25 liuottimessa, kuten N,N-dimetyyliformamidissa, tai vesipi-toisessa/veteen sekoittuvassa orgaanisessa liuotinyhdis-telmässä, (edullisesti) faasinsiirtokatalyytin läsnä ollessa.
Keksinnön mukaisen menetelmän menetelmävaihtoehto 30 a), jossa fenoksati’iini-10,10-dioksidi (V) saatetaan rea goimaan etyylihalogenidin (esimerkiksi kloridin, bromidin tai jodidin) kanssa, jossa M on alkalimetalli, esimerkiksi litium, natrium tai kalium, voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisesti aproottisessa liuottimessa, kuten eetterissä g -8794 (esimerkiksi tetrahydrofuraani) tai hiilivedyssä, lämpötilassa, joka on noin -50 °C:sta noin huoneenlämpötilaan.
Yhdiste V voidaan valmistaa siten, että saatetaan fenoksati ' iini-10,10-dioksidi reagoimaan sopivan organome-5 tallisen yhdisteen, esimerkiksi n-butyylilitiumin kanssa, aproottisessa liuottimessa, kuten eetterissä (esimerkiksi tetrahydrofuraanissa) tai hiilivedyssä, edullisesti lämpötilassa, joka on noin -40 °C:sta noin -80 eC:seen; kun valmistus suoritetaan tällä tavalla, yhdiste V voidaan 10 tarkoituksenmukaisesti saattaa reagoimaan in situ etyyli-halogenidin kanssa, kuten edellä kuvattiin, ja näin saadaan yhdiste I.
Fenoksati'iini-10,10-dioksidi voidaan valmistaa hapettamalla fenoksati'iini käyttäen vetyperoksidia tai per-15 karboksyylihappoa (kuten peretikkahappoa tai perbentsoe-happoa) liuottimessa, kuten etikkahapossa tai asetonissa, edullisesti lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan yläpuolella. Vaihtoehtoisesti hapetusaineena voidaan käyttää kromianhydridiä tai kaliumpermanganaattia.
20 Fenoksati'iini on kaupallisesti saatavissa Parish
Chemical Co:sta (145 N. Geneva Rd., Orem. Utah 84507, USA) tai sitä voidaan valmistaa menetelmällä, joka on kuvattu teoksessa Organic Synthesis, Coll. Voi. II, sivu 485.
Keksinnön mukaisen menetelmän menetelmävaihtoehdos-25 sa b), joka käsittää fenoksati'iini-10,10-dioksidin (VI) selektiivisen pelkistyksen, jolloin R1 on vety ja joko R2 on vety ja R3 on halogeeni tai hydroksyyli, tai R2, R3 ja hiiliatomi, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat yhdessä karbonyyliryhmän, tai R3 on vety ja R1 ja R2 muodosta-30 vat yhdessä sidoksen, R3-halogeeni voi olla esimerkiksi kloori, bromi tai jodi.
Kuten tullaan huomaamaan, aineet ja olosuhteet, joita voidaan käyttää, riippuvat edellä annettujen Rx:n, R2:n ja R3:n arvoista, ja seuraavan tarkoituksena on puh-35 taasti valaista käytettävissä olevia menetelmiä.
Siten yhdisteen VI, jossa R1, R2 ovat vetyjä ja R3 on halogeeni, pelkistys voidaan suorittaa käyttäen nat- 10 r G 7 9 4 riumia tai sinkki/kuparia sekä etanolia, litiumaluminium-hydridiä tai tinaa sekä suolahappoa, kun taas yhdisteelle VI, jossa R3 on vety ja F1, R2 muodostavat yhdessä sidoksen, hydraus, käyttäen platina-, palladium- tai nikkelikata-5 lyyttiä, on sopiva.
Yhdisteille V, joissa R1, R2 ovat vetyjä ja R3 on hydroksyyli, ja yhdisteille VI, jossa R1 on vety ja R2, R3 ja hiiliatomi, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat yhdessä karbonyyliryhmän, sopivia reagensseja ovat väkevä 10 jodivetyhappo punaisen fosforin kanssa ja joko natriumboo-rihydridipelletit tai trietyylisilaani trifluorietikkaha-pon kanssa; hydrausta, käyttäen jalometallikatalyyttiä, kuten Pearlmanin katalyyttiä (20-%:inen palladiumhydroksi-di hiilellä) voidaan myös käyttää. Karbonyyliyhdisteen 15 pelkistys voidaan myös suorittaa käyttäen amalgoitua sinkkiä väkevän suolahapon kanssa (Clemmensenin reaktio) tai hydratsiinihydraattia ja kaliumhydroksidia sopivan korkealla kiehuvan liuottimen, kuten etyleeniglykolin (Huang Minlonin muunnelma Wolff-Kishnerin reaktiosta) kanssa.
20 Yhdisteet VI voidaan valmistaa joko suoraan tai epäsuorasti yhdisteestä V. Siten reaktiosta, jossa viimeksi mainittu saatetaan reagoimaan asetyylihalogenidin tai alkyyli-iC^.^-asetaatin kanssa, saadaan karbonyyliyh-diste VI, kun taas asetaldehydin kanssa siitä saadaan yh-25 diste VI, jossa R1, R2 ovat vetyjä ja R3 on hydroksyyli. Tämä viimeksi mainittu yhdiste voidaan vuorostaan muuttaa yhdisteeksi VI, jossa R1, R2 ovat vetyjä ja R3 on halogeeni, käyttäen esimerkiksi fosfori(3)halogenidia, tionyyli-kloridia pyridiinin kanssa tai trifenyylifosfiinia ja hii-30 litetrabromidia dietyyliatsodikarboksylaatin kanssa, ja yhdisteeksi VI, jossa R3 on vety ja R1, R2 muodostavat yhdessä sidoksen, dehydraamalla esimerkiksi p-tolueenisul-fonihapon ja sopivan liuottimen kanssa (samalla atseo-trooppisesti poistamalla syntyvää vettä) tai kiehuvan lai-35 mean rikkihapon kanssa.
Kaavan I mukaisen yhdisteen biologinen vaikutus osoitettiin seuraavilla tavoilla.
li PC794 I. Monoamiinloksidaasi-inhibitio A. In vitro -inhibitio MAO tutkittiin [3H]serotoniinin (0,2 mM, 5 Ci/mol) ja [14C]B-fenetyyliamiinin (10 μΜ, 3 Ci/mol) toimiessa 5 substraatteina, kaksoismerkkikokeessa [White ja Glassman, J. Neurochem. 29 (1977) 987-97]. Näissä olosuhteissa MA0-A metaboloi selektiivisesti serotoniinia ja MAO-B B-fene-tyyliamiinia.
Tutkittaessa inhibition kineettistä mekanismia käy-10 tettiin edellä olevaa menetelmää, paitsi että yksittäinen substraatti, serotoniini tai tyramiini, vaihteli 10-ker-taisen konsentraation alueella, joka käsitti KB-konsentraa-tion. Käytettäessä tyramiinia substraattina uutetta esi-käsiteltiin deprenyylillä (1 μΜ) kaiken MAO-B aktiivisuu-15 den inhiboimiseksi, MAO-A-vaikutus määritettiin siten, että mukana kokeessa oli ja ei ollut yhdistettä kussakin substraattikonsentraatiossa kaksois- tai kolmoiskokeissa.
Yhdiste I tuotti potentiaalisen selektiivisen MAO-A-inhibition rotan mitokondriouutteissa tai ihmisen ai-20 voissa l50:n (konsentraatio, jolla saadaan aikaan 50 %:n inhibitio) ollessa 0,035 μΜ. Tämä inhibitio oli kilpailukykyinen serotoniini- tai tyramiinisubstraattien kanssa kummankin Kj-arvon ollessa 0,01 μΜ.
B. In vivo -inhibitio 25 MAO-inhibition määrittämiseksi rottien, joita oli esikäsitelty reversiibelillä inhibiittorilla, aivoissa ja maksoissa oli välttämätöntä käyttää koemenetelmää, joka minimoi yhdisteen laimenemisen. Sitten suuria konsentraa-tioita kudoshomogenaatteja inkuboitiin erittäin lyhyen 30 aikaa. Aivokokeita varten alkuperäinen kudos laimennettiin 3-kertaisesti kuhunkin kokeeseen. Erittäin suuren MAO-vai-kutuksen vuoksi oli välttämätöntä laimentaa edelleen mak-sahomogenaatteja luotettavien tietojen saamiseksi. Subst-raattikonsentraatiot eivät olleet kylläisiä, mutta ne va-35 Iittiin suhteessa serotoniin ja B-fenetyyliamiinin KB-ar-voon, jotta saataisiin arvio MA0-A:sta ja MAO-B:stä, tässä j ärjestyksessä.
12 *8794
Esikäsiteltyjen urospuolisten Sprague-Dawley-rot-tien (tapettu kolmen tunnin kuluttua sen jälkeen, kun niille oli annettu suun kautta koeyhdistettä) aivoja homogenisoitiin puskurissa, joka koostui 0,1 M kaliumfosfaa-5 tista ja 5 % sakkaroosista (pH 7,4), suhteessa 1:1 kudoksen paino/puskurin tilavuus, käyttäen moottoroitua Tef-lon/lasi-homogenisaattoria. MAO-A ja MAO-B määritettiin inkuboimalla 100 μΐ kudoshomogenaattia 50 pl:n kanssa kak-soismerkittyä substraattiseosta, ja näin saatiin [3H]sero-10 toniinin loppukonsentraatioksi 0,4 mM (5 Ci/mol) ja [14C]B-fenetyyliamiinille 20 μΜ (3 Ci/mol). Valekokeita varten 100 μ1:η osaa homogenaattia esi-inkuboitiin 15 minuuttia 37 °C:ssa pargyliinin (4 mM) kanssa, ennen kuin substraatti lisättiin. Inkubointi substraatin kanssa 37 “Cissa kes-15 ti 30 sekuntia. Koeseokset tehtiin sitten happamiksi ja tuotteet uutettiin samalla tavoin kuin edellä olevassa in vitro -menetelmässä (White ja Glassman, loc. cit.).
Maksakudosta homogenoitiin edellä olevassa fosfaat-tisakkaroosipuskurissa siten, että kudoksen paino/puskurin 20 tilavuus-suhde oli 1:5. Osia (100 μΐ) homogenaattia inku-boitiin 50 μ1:η kanssa edellä olevaa kaksoismerkittyä substraattiseosta. Valekokeet käsittivät saman tilavuuden homogenaattia, jota oli esi-inkuboitu 4 mM:n kanssa pargy-liiniä 15 minuutin ajan 37 °C:ssa. Kun substraatit oli 25 lisätty, seoksia inkuboitiin 37 eC:ssa 30 sekuntia, ne tehtiin happamiksi ja tuotteet uutettiin edellä kuvatulla tavalla.
Yhdisteelle I saatiin seuraavat tulokset.
Annos MAO-A:n inhibitio prosentteina 30 (mg/kg suun kautta) Aivot Maksa 5 18,5 ± 8,1 32,8 ± 6,4 10 65,2 ± 6,6 61,8 ± 4,4 20 82,4 ± 2,6 78,9 ± 1,6 MAO-B:n merkittävää inhibitioita ei ollut havaitta-35 vissa kummassakaan kudoksessa.
Muissa yhdisteelle I suoritetuissa kokeissa annettaessa suun kautta annos, joka oli 20 mg/kg, aivojen I: 13 p G 794 ΜΑΟ-Α:η inhibition huippuarvo todettiin saavutettavan 1 -6 tunnissa ja inhibitio oli häviävän pientä 24 tunnin kohdalla annoksen antamisen jälkeen, mikä osoittaa in vivo -inhibition reversiibeliyden.
5 II. Vaikutukset verenpainevasteeseen suun kautta annettavalle tyramiinille
Yhdisteestä I tutkittiin sen vaikutuksia painevas-teeseen, joka oli aiheutettu antamalla suun kautta tyra-miinia tajuissaan olevalle, vapaalle rottamallille. Mene-10 telmässä valtimon verenpaineen keskiarvo mitattiin suoraan kanyylin kautta, joka oli asetettu kaulavaltimoon ja joka tuli ulos kehosta pienen kaulan takana olevan viilloksen kautta. Huippumuutoksia painevasteena tyramiinin (suun kautta) antamisen jälkeen eläimissä, joita oli esikäsitel-15 ty yhdisteellä I (suun kautta), verrattiin muutoksiin, jotka havaittiin eläimissä, joita oli esikäsitelty joko tunnetulla MAO-inhibiittorilla, feneltsiinillä, (suun kautta) tai vehikkelillä (vesi) yksistään.
Vaikutusten vertailemiseksi ekvipotentiaalisilla 20 annoksilla, joilla on tekemistä antidepressiivisen vaikutuksen kanssa, joko yhdistettä I tai feneltsiiniä annettiin suun kautta yksittäisenä annoksena, joka sai aikaan noin 80-%:sen aivojen MAO-A-inhibition tyramiinin antamiseen mennessä, kolme tuntia myöhemmin. Näissä olosuhteissa 25 feneltsiini inhiboi 90-%risesti tai enemmän maksan MAO-A: ta.
Rotissa, joita oli esikäsitelty ainoastaan vehikkelillä, ilmeni verenpaineen kohoamisia suhteellisen suurilla tyramiiniannoksilla, ts. yli 27 mg/kg. Yhdiste I (25 30 mg/kg, suun kautta) ei aiheuttanut tilastollisesti merkit tävää nousua painevasteessa tyramiinille tyramiinikynnys-annoksilla (15 mg/kg), kun taas feneltsiini (50 mg/kg, suun kautta) sai aikaan 57,5 (± 3,6) % kasvun valtimon verenpaineen keskiarvossa vasteena samalle annokselle ty-35 ramiinia.
14 88794 III. Toksisuus Näkyviä vaikutuksia ei ilmennyt hiirissä ja rotissa sen jälkeen, kun niille oli annettu akuutteja annoksia yhdistettä I aina 1 000 mg/kg asti suun kautta.
5 Seuraavat esimerkit valaisevat esillä olevaa kek sintöä.
Esimerkki 1 1-etyylifenoksati'iini-10,10-dioksidi A. Fenoksati'iini-10,10-dioksidi 10 Suspensioon, jossa oli fenoksati'iinia (81 g, Pa rish Chemical Co., Orem, Utah) jääetikkahapossa (250 ml), lisättiin 30 % vetyperoksidia (250 ml). Seosta kuumennettiin sekoittaen palautusjäähdytyslämpötilassa 2,5 tuntia ja sitten sen annettiin jäähtyä yön yli. Sitä kuumennet-15 tiin vielä palautusjäähdytyslämpötilassa 2 tuntia ja se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Muodostunut valkoinen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja pesemällä perusteellisesti vedellä (kunnes siinä ei ollut happoa eikä peroksidia), sitten se kuivattiin tyhjössä 55 °C:ssa, 20 jolloin saatiin fenoksati'iini-10,10-dioksidia (87 g), sp. 145 - 146 °C.
B. 1-etyylifenoksati'iini-10,10-dioksidi
Seos, jossa oli fenoksati'iini-10,10-dioksidia (50,5 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (500 ml), typpi-25 atmosfäärissä, jäähdytettiin asetoni/hiilihappojäähautees- sa. Tähän suspensioon lisättiin 1,6 M liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaanissa (144 ml) sellaisella nopeudella, että reaktion lämpötila pysyi -40 °C:ssa, ja näin syntyi 30 - 45 minuutin kuluttua oranssi liuos, jossa oli 1-30 etyylifenoksati'iini-10,10-dioksidia. Tähän liuokseen lisättiin etyylijodidia (35 ml), minkä jälkeen reaktioseok-sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Noin 3-4 tunnin kuluttua keltainen liuos haihdutettiin osittain alennetussa paineessa ja sitten se jaettiin metyleenikloridin 35 ja veden kesken. Metyleenikloridifaasi pestiin laimealla kloorivetyhapolla, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin keltaiseksi jäännökseksi, joka 15 p 8 7 9 4
puhdistettiin pylväskromatografioimalla silikageeli 60:llä (E. Merck, Darmstadt, Saksa), eluoiden tolueenilla. Halutut fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti/pentaanista, jolloin saatiin 1-5 etyylifenoksati'iini-10,10-dioksidia, sp. 112 - 114 °C
(del. 102 - 104 °C).
Esimerkki 2 l-etyylifenoksatiin-10,10-dioksidi A.1-(1-hydroksietyyli)fenoksati'iini-10,10-dioksi-10 di
Erään 1-litiofenoksati'iini-10,10-dioksidia, joka oli valmistettu esimerkin IB menetelmän mukaisesti 44 g:sta fenoksati'iini-10,10-dioksida, ja joka oli jäähdytetty s -50 eC:seen hiilihappojää/asetonihauteessa, li-15 sättiin hitaasti jäähdytettyä asetaldehydiä (20,37 g). Reaktioseos pidettiin -50 eC:ssa 45 minuuttia kestävän lisäyksen ajan. Sitten sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Keltaisen oranssia jäännöstä sekoitettiin yön yli 0,5 N 20 suolahapon (259 ml) kanssa, se suodatettiin ja pestiin vedellä (500 ml). Sitten se pestiin perusteellisesti etanolilla (1,5 1), suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1-(1-hydroksietyyli)fenoksati'iini-10,10-dioksidia (41 g), joka oli riittävän puhdasta seuraavaan vaiheeseen 25 (muuttaminen 1-etyylifenoksati’iini-10,10-dioksidiksi.
Näyte uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti/heksaa-neista, jolloin saatiin analyyttisesti puhdas näyte 1-(1-hydroksietyyli)fenoksati'iini-10,10-dioksidia valkoisina kiteinä, sp. 177 - 179 °C.
30 Analyysi yhdisteelle C14H1204S:
Laskettu: C, 60,83, H, 4,38, S, 11,60 Saatu: C, 60,78, H, 4,40, S, 11,51 "H-NMR (DMS0-d6) δ 8,06 (dd, 1H, H9, J = 7,9, 1,3), 7,83 (m, 1H, H7 tai H8), 7,79 (d, 1H, H2 tai H4, J = 7,6), 7,77 35 (m, 1H, H7 tai H8), 7,57 (d, 1H, H2 tai H4, J = 7,7), 7,53 (m, 1H, H2), 7,46 (dd, 1H, H6, J = 7,6, 2,0), 5,74 (m, 1H, 16 "£794 -CH(OH)CH3), 5,65 (d, 1H, -OH, J = 4,2), 1,45 (d, 3H, metyyli, J = 5,8).
B. 1-etyylifenoksati'iini-10,10-dioksidi
Liuos, jossa oli 1-(1-hydroksietyyli)fenoksati'ii-5 ni-10,10-dioksidia (590,2 g) etikkahapossa (5,4 1), joka sisälsi 70 % perkloorihapon vesiliuosta (250 ml), pestiin typellä, ja 65 g Pearlmanin katalyyttiä (20-%:inen palla-diumhydroksidi hiilellä, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) lisättiin. Edellä kuvatussa atmosfäärissä reak-10 tioseos korvattiin poistamalla peräkkäin ilma ja huuhtele-malla typellä ja sitten typpi korvattiin poistamalla peräkkäin ilma ja huuhtelemalla vedyllä. Reaktioseosta sekoitettiin sitten voimakkaasti ja vetyä lisättiin, kunnes enempää ei enää kulutettu. Katalyytti suodatettiin pois ja 15 huuhdeltiin etikkahapolla. Yhdistetyt etikkahappoliuokset laimennettiin noin 23,5 litraksi vedellä ja niitä sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Syntynyt harmahtavan valkoinen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä (2 1) ja kuivattiin 50 °C:ssa tyhjöuunis-20 sa, jolloin saatiin 1-etyylifenoksati'iini-10,10-dioksi dia. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatti/hek-saaneista sen sulamispiste oli 114 - 115 °C. Uudelleenki-teyttämällä etyyliasetaatti/pentaanista, saatiin erilainen kidemuoto, sp. 101 - 103 °C.
25 Analyysi yhdisteelle Ci4H1203S:
Laskettu: C, 64,60, H, 4,65, S, 12,32 Saatu: C, 64,49, H, 4,69, S, 12,27 ^-NMR (DMS0-d6) δ 8,05 (dd, 1H, H9, J = 7,9, 1,5), 7,80 (ddd, 1H, H7, J = 8,4, 7,5, 1,5), 7,70 (dd, 1H, H3, J = 30 8,1, 8,1), 7,53 (d, 1H, H6, J = 8,5), 7,52 (dd, 1H, H8, J = 7,7, 7,7), 7,38 (d, 1H, H4, J = 8,6), 7,35 (d, 1H, H2, J = 7,9), 3,17 (q, 2H, metyleeni, J = 7,2), 1,32 (t, 3H, metyyli, J = 7,3).
17 S 7 9 4
Esimerkki 3 1-etyylifenoksati'iini-10,10-dioksidi A. 1-vinyylifenoksati'iini-10,10-dioksidi
Lietettä, jossa oli 1,06 g (0,00384 mol) l-(l-hyd-5 roksietyyli)fenoksati'iini-10,10-dioksidia (esimerkki 2A) 60 ml:ssa metyleenikloridia ja 0,730 ml:ssa tionyyliklo-ridia ilmakehän kosteudelta suojattuna, kuumennettiin palautus jäähdyttäen 3,5 tuntia. Kun haihtuvat materiaalit oli poistettu (veden aspiraattori, kuumavesihaude), 10 ml 10 etanolia lisättiin ja poistettiin samalla tavalla ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 290 mg valkoista, kiinteää ainetta. Yhtä suuri lisämäärä saatiin emoliuoksista tislaamalla ja kiteytämällä jäännös uudelleen etyyliasetaatti/pentaani-seoksesta. Yhdistetyt 15 kiinteät aineet kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/-pentaani-seoksesta, jolloin saatiin 1-vinyylifenoksati'-iini-10,10-dioksidia (0,310 g), sp. 143 - 145 °C, jolla oli odotusten mukainen protoni-NMR.
Analyysi yhdisteelle C14H10O3S, MP 258,29: 20 Laskettu: C, 65,10; H, 3,90; S, 12,41 Saatu: C, 65,00; H, 3,97; S, 12,33.
B. 1-etyylifenoksati'iini-10,10-dioksidi
Seos, jossa oli 1,69 g (6,54 mmol) 1-vinyylifenoksati ' iini-10, 10-dioksidia, 0,11 g 5-%:inen palladium-25 hiilellä -katalyyttiä ja 40 ml etikkahappoa, vietiin Parr-ravistelijaan aluksi 345 kPa:n vedyn paineessa yhdeksi tunniksi. Sitten seos suodatettiin ja konsentroitiin. Suodattamalla ja poistamalla liuotin vakuumitislauksella saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin 30 saatiin 1,19 g 1-etyylifenoksati'iini-10,10-dioksidia, sp. 100 - 101,5 eC.
Analyysi yhdisteelle C14H1203S:
Laskettu: C, 64,59; H, 4,66; S, 12,31 Saatu: C, 64,54; H, 4,64; S, 12,38 35 is ( 8 7 9'
Esimerkki 4 1-etyylifenoksati'iini-10,10-dioksidi A. 1-asetyylifenoksati’iini-10,10-dioksidi
Seosta, jossa oli 29,83 g (0,14 mol) pyridiniumkro-5 maattia (Aldrich Chemical Co.), 25,2 g of 4A-molekyyliseu-loja, 13,92 g (0,05 mol) 1-(1-hydroksietyyli)fenoksati'-iini-10,10-dioksidia (esimerkki 2A) ja 580 ml metyleeni-kloridia, sekoitettiin 21 tuntia, minkä jälkeen se suodatettiin 4 cm paksun piimaakerroksen läpi värin poistami-10 seksi. Piimää pestiin kaikkiaan yhdellä litralla yhtä suurilla tilavuuksilla etyyliasetaattia ja heksaaneita ja reaktiopullon jäännös pestiin etyyliasetaatilla, joka sitten saatettiin kulkemaan saman piimaapatsaan läpi. Mielivaltaiset kromatografiän pysäytykset liuotinseoksilla 15 tuotti liuottimien vakuumikonsentroinnilla poiston jälkeen fraktioita, jotka sulivat 124,5 - 142 °C:ssa. Nämä yhdistettiin sulamispisteen mukaan kahdeksi eräksi, jotka erikseen kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä heksaaneja kuumiin liuoksiin sameuden aikaansaamiseksi. 20 Korkean sulamispisteen fraktiot tuottivat 9,70 g, sp.
144,0 °C. Alemman suolamispisteen fraktiot tuottivat vielä 1,16 g, sp. 142,4 °C. Fraktiot yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä pentaania kuumaan liuokseen, jolloin saatiin 1-asetyylifenoksatiin-25 10,10-dioksidia, sp. 142 - 144 °C, joka antoi yhden täplän TLC:ssä, kun ajoliuoksena käytettiin etyyliasetaatti/pen-taani-seosta 1:1 (Rf = 0,8).
Analyysi yhdisteelle C14H1004S, MP 274,29:
Laskettu: C, 61,30; H, 3,67; S, 11,69 30 Saatu: C, 61,23; H, 3,70; S, 11,74 B. 1-etyylifenoksati'iini-10,10-dioksidi
Vaiheen A tuote (1,26 g) etikkahapossa, jossa oli hivenmäärä perkloorihappoa, pelkistettiin vetyatmo s f äärissä Pearlman'in katalyytin (20-%:inen palladiumhydroksidi-35 hiilellä; Aldrich Chemical Co.) läsnäollessa.
Saadun kiinteän aineen (30 mg) osoitettiin neste- kromatografia/massaspektroskopialla olevan pääasiassa 1- etyylifenoksati'iini-10,lÖ-dioksidia.
λ O 7 O
19 « u / y s

Claims (3)

  1. 20. C 7 9 4 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 1-etyylifenok-sati'iini-10,10-dioksidin valmistamiseksi, jolla on kaava 5 X - 10 tunnettu siitä, että a) fenoksati'iini-10,10-dioksidi, jolla on kaava (V) OCu jossa M on alkalimetalli, saatetaan reagoimaan etyylihalo-genidin kanssa; tai 20 b) fenoksati'iini-10,10-dioksidi, jolla on kaava
  2. 0. CR3R2.CH-R1 ✓ I 2 OTIj 25 jossa R1 on vety ja joko R2 on vety ja R3 on halogeeni tai hydroksi tai R2, R3 ja hiiliatomi, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat yhdessä karbonyyliryhmän, tai R3 on vety 30 ja R1 ja R2 muodostavat yhdessä sidoksen, pelkistetään selektiivisesti . 21. c 7 o * zx ' o / b s Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiv l-etylfenoxatiin-10,10-dioxid med formeln
  3. 5 Ck .OCHjCH, f X CC0 - 10 kännetecknat därav, att a) fenoxatiin-10,10-dioxid med formeln 0. .OM i vilken M är en alkalimetall, bringas att reagera med en etylhalogenid; eller 20 b) fenoxatiin-10,10-dioxid med formeln o o cr3r2.ch2r1 CÖ0 25 ^ vilken R1 är väte och antingen R2 är väte och R3 är en halogen eller hydroxi eller R2, R3 och kolatomen, tili vilken de är bundna, tillsammans bildar en karbonylgrupp, el-30 ler R3 är väte och R1 och R2 tillsammans bildar en bindning, reduceras selektivt.
FI904560A 1989-09-18 1990-09-17 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-etylfenoxatiin-10,10-dioxid FI88794C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8921069 1989-09-18
GB898921069A GB8921069D0 (en) 1989-09-18 1989-09-18 Pharmaceutically active compound,preparation and use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI904560A0 FI904560A0 (fi) 1990-09-17
FI88794B true FI88794B (fi) 1993-03-31
FI88794C FI88794C (fi) 1993-07-12

Family

ID=10663238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI904560A FI88794C (fi) 1989-09-18 1990-09-17 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-etylfenoxatiin-10,10-dioxid

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5420156A (fi)
EP (1) EP0419157A3 (fi)
JP (1) JPH03145486A (fi)
KR (1) KR940000074B1 (fi)
AU (1) AU643701B2 (fi)
CA (1) CA2025524A1 (fi)
DD (1) DD295840A5 (fi)
FI (1) FI88794C (fi)
GB (1) GB8921069D0 (fi)
HU (1) HU207065B (fi)
IE (1) IE903355A1 (fi)
IL (1) IL95709A (fi)
MC (1) MC2152A1 (fi)
MX (1) MX9203221A (fi)
NO (1) NO175746C (fi)
NZ (1) NZ235343A (fi)
PT (1) PT95327A (fi)
ZA (1) ZA907398B (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8921069D0 (en) * 1989-09-18 1989-11-01 Wellcome Found Pharmaceutically active compound,preparation and use
CA2091685A1 (en) * 1990-09-17 1992-03-18 Daniel Peter Claude Mcgee 1-substituted phenoxathiin derivatives as antidepressants
ES2082723B1 (es) * 1994-07-20 1996-10-01 Lilly Sa Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable.
WO1998012190A2 (en) * 1996-09-11 1998-03-26 Krenitsky Pharmaceutical, Inc. Phenoxathiin derivatives as inhibitors of monoamine oxidase

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2997422A (en) * 1959-01-09 1961-08-22 Smith Kline French Lab Monoamine oxidase inhibition
GB1447032A (en) * 1972-05-19 1976-08-25 Wellcome Found Tricyclic sulphones and pharmaceutical compositions containing them
AU2843377A (en) * 1972-05-19 1979-03-08 Wellcome Found Phenoxathiin dioxides
US4091108A (en) * 1972-09-06 1978-05-23 Burroughs Wellcome Co. Antiallergic pharmaceutical composition and use
FR2239025B1 (fi) * 1973-07-25 1982-07-02 Souriau & Cie
DE2339617A1 (de) * 1973-08-04 1975-02-20 Merck Patent Gmbh Sulfoxide und sulfone sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4012517A (en) * 1975-01-24 1977-03-15 Burroughs Wellcome Co. Compositions and treatment
EP0068563A3 (en) * 1981-06-23 1983-06-15 THE PROCTER &amp; GAMBLE COMPANY Heterocyclic acetic acid compounds and compositions for treating bone diseases
EP0150891A1 (en) * 1984-01-05 1985-08-07 The Wellcome Foundation Limited Tricyclic compounds, processes for their preparation, compositions containing such compounds and their use in medicine
EP0270252A3 (en) * 1986-11-11 1990-04-04 Imperial Chemical Industries Plc Derivatives of propenoic acids used in agriculture
JPH01294718A (ja) * 1987-12-15 1989-11-28 Nippon Oil & Fats Co Ltd 新規な透明樹脂、高屈折率透明光学用樹脂、塗料用樹脂及び単量体
GB8921069D0 (en) * 1989-09-18 1989-11-01 Wellcome Found Pharmaceutically active compound,preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
NO175746C (no) 1994-11-30
JPH03145486A (ja) 1991-06-20
GB8921069D0 (en) 1989-11-01
CA2025524A1 (en) 1991-03-19
NZ235343A (en) 1992-08-26
FI88794C (fi) 1993-07-12
ZA907398B (en) 1992-05-27
HU207065B (en) 1993-03-01
HUT58068A (en) 1992-01-28
EP0419157A3 (en) 1991-08-28
NO904034D0 (no) 1990-09-17
NO904034L (no) 1991-03-19
AU643701B2 (en) 1993-11-25
KR940000074B1 (ko) 1994-01-05
MX9203221A (es) 1992-07-01
HU905928D0 (en) 1991-03-28
NO175746B (no) 1994-08-22
DD295840A5 (de) 1991-11-14
EP0419157A2 (en) 1991-03-27
US5420156A (en) 1995-05-30
AU6265390A (en) 1991-03-21
IL95709A (en) 1995-03-30
MC2152A1 (fr) 1992-03-10
PT95327A (pt) 1991-05-22
IE903355A1 (en) 1991-04-10
KR910006270A (ko) 1991-04-29
FI904560A0 (fi) 1990-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3716639A (en) Anorexigenic tetrahydrobenzazepines
Gerpe et al. Heteroallyl-containing 5-nitrofuranes as new anti-Trypanosoma cruzi agents with a dual mechanism of action
FI88794B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-etylfenoxatiin-10,10-dioxid
FR2496102A1 (fr) Benzopyranes 7-substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments
WO1990008545A1 (en) Lipoxygenase inhibiting compounds
US4107303A (en) Antihypertensive hexafluorohydroxyisopropyl benzazepines and benzazocines
US7342038B2 (en) Substituted diphenyl indanone, indane and indole compounds and analogues thereof useful for the treatment or prevention of diseases characterized by abnormal cell proliferation
EP1047676B1 (en) Substituted 11-phenyl-dibenzazepine compounds useful for the treatment or prevention of diseases characterized by abnormal cell proliferation
AU745639B2 (en) Substituted diphenyl indanone, indane and indole compounds and analogues thereof useful for the treatment or prevention of diseases characterized by abnormal cell proliferation
US20020128256A1 (en) Methods for the treatment or prevention of inflammatory diseases characterized by abnormal cell proliferation
JPH06500994A (ja) 抗うつ剤としての1−置換フェノキサチイン誘導体
EP1032385A1 (en) Use of substituted diphenyl indanone, indane and indole compounds for the treatment or prevention of sickle cell disease, inflammatory diseases characterized by abnormal cellproliferation, diarrhe and scours
US4623656A (en) Method for inhibiting monoamine oxidase-A and treating depression by administering 3-N-methyl-thioxanthen-9-one carboxamide 10,10-dioxide
US20030134842A1 (en) Methods for the treatment or prevention of inflammatory diseases characterized by abnormal cell proliferation
JPH03504979A (ja) インドール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED