JP2002501475A - 製剤学的に活性な化合物とその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物 式中、ｎは０、１若しくは２であり、Ｒ¹は、ヒドロキシル、又は１若しくは２種以上のハロゲン類、特にフルオリンと置換されているかまたは置換されてない分岐鎖又は直鎖のＣ１‐Ｃ５のアルキル若しくはＣ３−Ｃ６のシクロアルキルであり、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴及びＸ⁵は、全てが水素であるか、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴及びＸ⁵の１又は２個がハロゲンで残りが水素であるかのいずれかである。これらの化合物はモノアミンオキシダーゼ−Ａを阻害し、うつ病のような障害の治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 製剤学的に活性な化合物とその使用 本発明は、新規のフェノキサチイン誘導体類(phenoxathiin derivatives)、そ れらを含有する製剤学的調製物類、薬物療法におけるそれらの使用及びそれらを 調製するためのプロセスに関する。 モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）は、生体内アミン神経伝達物質類の不活性 形への神経細胞内酸化を主として担っている脳内酵素である。ＭＡＯは、通常は ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂと呼ばれる２種の独立した形で発生すると理解されて いる（White and Glassman，J．Neurochem.，29，987-997，(1977)及びTipton e t al，"Monoamine Oxidase and its Selective Inhibitors"，Beckmann and Rie derer，Eds.，Mod．Probl．Pharmacopsychiat.，1915-30，Karger，Basel(1983) ）。ＭＡＯ阻害が脳内の神経伝達物質濃度を上昇させることが明らかになってい る。 ＭＡＯ阻害薬は、特に不安、強迫性神経症、又は食欲障害を特徴とする、殊に うつ病のような極めて様々な状態の治療において治療的に使用される。しかし、 例えばイソカルボキサジド(isocarboxazid)、フエネルジン(penelzine)及びトラ ニルシプロアミン(tranylcypromine)のような数多くのそうした化合物類は、こ の酵素の非選択性不可逆性阻害薬であり、例えば一定のチーズ類のような高レベ ルのチラミンを含有する食品又は飲料の摂取と関連して発生する望ましくない副 作用を特徴としている。そうした薬物を摂取している患者がそうした製品を摂取 すると、患者の血圧は時には危険なレベルまで上昇することがある。このため、 そうした患者はこの種の食品及び飲料の摂取を避けるように指導されている。 特許公開ＥＰ−Ａ−０１５０８９１は、下記の構造式（式中、ｎは０、１又は ２である）によって表されるチオキサンテン−９−オン類(thioxanthen-9-ones)及びそれら の生理学的に許容できる塩類を開示しており、さらにそれらがＭＡＯ−Ａ阻害薬 であり、うつ病のような精神障害の予防及び治療において有用であることを教示 している。 現在では、これらの先行技術の化合物とは全く異なる新規クラスのフェノキサ チイン化合物類も又うつ病のような精神障害の予防及び治療において有用である ことが発見されている。さらに本発明の化合物類は、脳内で迅速に蓄積し、そこ で相当に長期間に渡って残留する可能性があるという点で有益である。そこでラ ットでは、本発明の一部の化合物は血漿中では投与３時間後にもはや検出できな かったが、対照的に脳内では３時間以上に渡って検出された。脳中ＭＡＯ−Ａの 阻害は８時間以上に渡って観察されたが、これは２４時間かかって逆転された。 そこで、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び生理学的に機能的なその誘導体類を 提供する。 式中、ｎは０、１若しくは２であり、 Ｒ¹は、ヒドロキシル、又は１若しくは２種以上のハロゲン類、特にフッ素で 置換されているか置換されていない分岐鎖又は直鎖のＣ１‐Ｃ５のアルキル若し くはＣ３−Ｃ６のシクロアルキルであり、そして、 Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴及びＸ⁵は全てが水素であるか、あるいはＸ¹、Ｘ²、Ｘ³、 Ｘ⁴及びＸ⁵の１又は２個がハロゲンで残りが水素であるかのいずれかである。 好ましくは、ｎは２である。そこで、フェノキサチイン１０，１０−ジオキシ ド類が最も好ましい。式中ｎが０である本発明の化合物類は、式中ｎが１又は２ である化合物類へインビボで代謝することがある。もちろんそうした化合物類は 全て本発明の範囲内に含まれている。 好ましくは、Ｒ¹は１〜４種のハロゲン、特にフッ素によって置換されている メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルのような分岐鎖又は直鎖Ｃ１‐３ア ルキルである。Ｒ¹がエチル又はプロピルの場合は、２，２，２−トリフルオロ エチル及び１，１，１−トリフルオロプロプ−２−イルが最も好ましい。 Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴及びＸ⁵の１又は２個はハロゲンであってよい。 ハロゲン類の例には、臭素、塩素及びフッ素が含まれるが、フッ素が最も好ま しい。 本発明に従った化合物の例は表１に列挙されている。 特に好ましい本発明の化合物には下記が含まれている。 ３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキサチイン１０，１０−ジ オキシド、 ３−（２，２−（ジフルオロ）−１−（ジフルオロメチル）エトキシ）フェノ キサチインン１０，１０−ジオキシド、 （ｒａｃ）−３−（１−（ジフルオロメチル）エトキシ）フェノキサチイン１ ０，１０−ジオキシド、 （ｒａｃ）−３−（２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）エトキシ）フ ェノキサチイン１０，１０−ジオキシド、 （ｒａｃ）−３−（１−フルオロメチル）エトキシ）フェノキサチイン１０， １０−ジオキシド、 （ｒａｃ）−２−（３−フェノキサチイニルオキシ）−２−（トリフルオロメ チル）エタノールＳ，Ｓ−ジオキシド、 ３−（１−（フルオロメチル）エテニルオキシ）フェノキサチイン１０，１０ −ジオキシド、 ３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド、 ７‐フルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド （ｒａｃ）−２−（３−フェノキサチイニルオキシプロパノールＳ，Ｓ−ジオ キシド、 １，７−ジフルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオ キシド、 １−フルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド 、 ２，７−ジフルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオ キシド、 ９−フルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド 、 （ｒａｃ）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェ ノキサチイン１０，１０−ジオキシド、 ［代替名＝３−（１−（トリフルオロメチル）エトキシ）フェノキサチイ ン１０，１０−ジオキシド］、 ３−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］フェノキサチイン、 １０，１０−ジオキシド、 （Ｒ^*）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェノキ サ チイン１０，１０−ジオキシド、 （Ｓ^*）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェノキ サチイン１０，１０−ジオキシド、 ３−フルオロ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキサチイン １０，１０−ジオキシド。 本発明の最も好ましい化合物類は下記の通りである。 ３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキサチイン１０，１０−ジ オキシド、 ３−（２，２−（ジフルオロ）−１−（ジフルオロメチル）エトキシ）フェノ キサチイン１０，１０−ジオキシド、 ３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド、 ７−フルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド 、 （ｒａｃ）−２−（３−フェノキサチイニルオキシプロパノールＳ，Ｓ−ジオ キシド、 １，７−ジフルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオ キシド、 １−フルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド 、 （ｒａｃ）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェノ キサチイン１０，１０−ジオキシド、 ［代替名＝３−（１−（トリフルオロメチル）エトキシ）フェニキサチイ ン１０，１０−ジオキシド］、 （Ｒ^*）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェノキ サチイン１０，１０−ジオキシド、 （Ｓ^*）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェノキ サチイン１０，１０−ジオキシド、 ３−フルオロ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキサチイン １０，１０−ジオキシド。 式（Ｉ）の化合物類が、様々な幾何異性形及びあらゆる比率でのそれらの混合 物として存在し得ることは理解されるであろう。従って、本発明は、個別にある いはあらゆる比率で混合されて、式（Ｉ）の化合物の全ての鏡像異性形及びジア ステレオ異性体形を含んでいる。 式（Ｉ）の範囲内に含まれているのは、１又は２個以上の炭素がキラル中心で ある化合物類である。本発明はその範囲内に実質的にあらゆるその他の光学異性 体類を含んでいない、即ちそれらの５％未満としか結び付いていない可能性のあ る光学異性体並びにそれらのラ七ミ混合物を含む１又は２個以上の光学異性体の 混合物をあらゆる比率で含んでいる。 当業者には、式（Ｉ）の一定の化合物類が、化合物のサンプルを通しての偏光 面の回転方向に従って鏡像異性体形で存在し得ることは明白であろう。個々の光 学異性体類並びにそうした異性体類のあらゆる比率での混合物類は本発明の範囲 内に含まれている。 これらの化合物類が特に有用であるうつ病の状態は、Diagnostic and Statist ical Manual of Mental Disorders，第3版(DSM III)，American Psychiatric As sociation，Washington，D.C．(1980)，（DSM III，296.2Xから296.6X及び301.1 3）に定義されているうつ病の状態であり、不安若しくは強迫性神経症（DSM III ，300.40）を特徴とする、又は高齢者におけるうつ病若しくは老年初期の症状、 例えば人格障害を付随する特に社交性及びクオリティ・オブ・ライフに関連する 症状を含む非定型うつ病（DSM III，296.70及び296.82）を含んでいる。 これらの化合物についてのその他の治療的使用には、例えば急性期における恐 怖症を伴う又は恐怖症を伴わないパニック発作（DSM III，300.21）、恐怖症（D SM III，300.23及び300.29）、例えば過食症（DSM III，307.51）及び無食欲症 （DSM III，307.10）のような食欲障害、及び境界人格障害（DSM III，301.83） が付随する、外傷後ストレス障害（DSM III，300.30）、不安状態（DSM III，30 0.00，300.01，300.02，300.21，300.22，300.23及び300.29）の治療が含まれる 。これらの化合物類についてのさらに又別の治療的使用には、例えば偏頭痛のよ うな頭痛、筋収縮及び混合性（つまり、偏頭痛と筋収縮の組合せ）頭痛が含まれ る。 従って本発明は、精神障害、好ましくは哺乳動物（例、ヒト）におけるうつ病 を治療するための、前記哺乳動物に対して治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投 与することを含んでいる治療方法を提供する。 本発明に記載の化合物類はＭＡＯ−Ａの強力かつ選択的な阻害薬であるだけで はなく、それらとＭＡＯ−Ａとの複合体から透析によって除去されることで証明 されているように、ＭＡＯ−Ａに可逆的に結合している。さらにその上、チラミ ンが経口摂取される前に経口抗うつ薬用量の式（Ｉ）の化合物が投与されたとき に、試験動物において薬理学的に重要な反応増加（血圧上昇）は全く観察されな かった。 これらの化合物類は、例えば経口、経皮、直腸又は非経口経路によって投与し てよい。一般に、これらの化合物類はうつ病を含む上記の障害各々を治療するた めに、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日（１日当たりヒトの体重１ｋｇ当た り）、好ましくは約１ｍｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、及び最適には約１ｍｇ〜約 １０ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲で投与されてよいが、正確な用量は当然ながら多 数の臨床上の因子、例えば患者の年齢、投与経路及び治療下の状態及びその重症 度に依存し、さらに使用される化合物の同一性に依存するであろう。経口経路で 投与するためには、０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは２〜２０ｍｇ／ｋ ｇ／日、及び最適には約５ｍｇ／ｋｇ／日の用量レジメンが使用できる。望まし い１日量は、好ましくは１日の間に適切な間隔をおいて１〜３回以上の１回量と して投与される。これらの１回量は各々が例えば５０〜５００ｍｇ、好ましくは ２００ｍｇの化合物を含んでいる単位分割用量形で表すことができる。 これらの化合物を原料化学物質のままで投与することも可能ではあるが、それ らを製剤学的調製物の形にして投与することが非常に望ましい。 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に機能性の誘導体をそれ らのために許容できる担体と一緒に含んでいる製剤学的調製物を提供する。担体 は、その他の成分と適合性であるという意味で許容できるものでなければならず 、その患者にとって有害であってはならない。調製物類は、中でも経口、非経口 、経皮又は直腸投与のために採用できる。 調製物類は便宜的に単位用量形で表すことができ、製薬学の技術において周知 のいずれかの方法によって調製できる。そうした方法には、式（Ｉ）の化合物（ 有効成分）と１又は２以上の副成分を構成する）担体とを結合させるステップが 含まれている。一般に調製物類は、有効成分を液状担体若しくは微細に分割され た固形担体類又はその両方と均一かつ直接的に結合させ、さらにその後必要なら 成形又は製品のカプセル充填によって調製される。 経口投与に適合する本発明の調製物類は、各々が予め決定された量の有効成分 を含有しているカプセル剤、カシェ剤又は錠剤、粉末又は顆粒、ラブラフィル(l abrafil)Ｍ１９４４ＣＳ（Gattefosse）又はクレモフォア(Cremophor)ＲＨ４０ （ＢＡＳＦ）のような液体に溶解させた溶液若しくは懸濁液又は非水性液体、又 は水中油型エマルジョン若しくは油中水型エマルジョンといった形で、分けられ た単位として提供できる。 錠剤は、任意で１又は２以上の補助成分と共に圧縮又は成形により作られてよ い。圧縮錠剤は、適切な機械で粉末又は顆粒のような自由流動形の有効成分を任 意で結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と一緒に混合して圧 縮することによって調製できる。成形錠剤は、適切な機械で不活性液状希釈剤を 用いて湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって作ることができる 。 錠剤は任意でコーティング又は刻み付けをすることができ、さらにその中に含ま れる有効成分の緩徐な遊離又は調節された遊離を提供するように処方できる。 直腸投与に適合する調製物類は、ココアバターのような通常の担体を用いて坐 薬として提供できる。 非経口投与に適合する調製物類は、調製物を意図される受納者の血液と等張性 とする抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び溶質を含有する場合がある無菌注射用水溶 液、及び懸濁剤を含有する場合がある水性及び非水性無菌懸濁液を含んでいる。 これらの調製物類は、例えば密封アンプル及びバイアルのような単位用量又は高 用量容器に入れて提供でき、さらに使用直前に例えばＰＥＧ４００：エタノール 混合液のような無菌液状担体を添加することだけを必要とする凍結乾燥状態で保 管できる。処方箋に応じて調合される注射溶液及び懸濁液は上記の種類の無菌粉 末、顆粒及び錠剤から調製できる。 好ましい単位用量調製物類は、上記のような１日量又は単位１日分割用量、又 は有効成分の適切な分画を含有する調製物類である。 特に上記で言及した成分に加えて、本発明の調製物類は問題の調製物のタイプ に関して現行技術において伝統的な他の物質を含んでいてよく、例えば経口投与 に適合する調製物類は着香料を含んでいてよい。 式（Ｉ）の化合物類は、類似構造の化合物類を合成するために現行技術におい て既知の方法によって調製されてよく、この点に関しては例示の目的でのみ下記 の文献が参照されている：Harfenist，McGee and White，J．MedChem.，34，293 1-2933(1991)。 簡潔には、本方法は置換されたオルト−ヒドロキシ−チオフェノールを処理す ることを含んでおり、このとき置換基は、好ましくは保護されている例えばアシ ル化されたヒドロキシ基若しくはアルコキシル基若しくはハロ（ブロモ又はフル オロ）基、又は既知の手段によって媒質の存在下でオルト−ニトロハロベンゼン （場合によっては、１又は２個以上のフッ素原子で置換されている）を用いてヒ ドロキシ又はアルコキシに転換できる基である。結果として生じる硫化ジアリー ル(diaryl sulfide)が対応するスルホンへ酸化され、その生じたスルホンが塩基 を用いてフェノキサチイン１０，１０−ジオキシドへ環化されるか、又は硫化ジ アリールがフェノキサチインへ環化され、その後その１０，１０−ジオキシドへ 酸化される。 実施例１ 製剤学的調製物類 下記の調製物の実施例では、「有効成分」とは式（Ｉ）の化合物を意味する。Ａ−１００ｍｇ圧縮コーティング錠 成 分 １錠当たりの含量 コア 有効成分 １００ｍｇ コーンスターチ ２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ コーティング コーティング用ラクトース ３２０ｍｇ コーンスターチ ５０ｍｇ ゼラチン ６ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ 有効成分及びコーンスターチは精製水を用いて顆粒化し、乾燥させる。乾燥し た顆粒にステアリン酸マグネシウムを添加する。ラクトース及びコーンスターチ はゼラチンの１０％（ｗ／ｖ）水溶液を用いて顆粒化し、乾燥させる。乾燥した 顆粒にステアリン酸マグネシウムを添加する。顆粒化したコアを従来型圧縮成形 機で顆粒化したコーティング剤と一緒に圧縮する。Ｂ−２００ｍｇカプセル剤 成 分 １カプセル当たりの含量 有効成分 ２００ｍｇ ラクトース ２００ｍｇ タルク ４０ｍｇ 有効成分、ラクトース及びタルクは相互に密接な混和物にし、生じた混合物４ ４０ｍｇをサイズ０番の硬質ゼラチンカプセルに充填する。Ｃ−１００ｍｇカプセル 成 分 １カプセル当たりの含量 有効成分 １００ｍｇ ラクトース １００ｍｇ コーンスターチ １００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 各成分は均質となるまで一緒に混合し、生じた混合物３１０ｍｇを各硬質ゼラ チンカプセルに充填する。Ｄ−１００ｍｇカプセル 成 分 １カプセル当たりの含量 有効成分 １００ｍｇ Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ３７／０２ ４００ｍｇ ＰＥＧ ３３５０ ５０ｍｇ Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ３７／０２は９０℃で加熱することによって溶融する。Ｐ ＥＧ３３５０を添加し、混合物を均質な溶融物となるまで攪拌する。温度が９０ ℃であることを監視しながら、有効成分を添加し、均質な混合物を得るために混 合物を攪拌する。この混合物をサイズ０番の硬質ゼラチンカプセルに添加し、冷 却し、キャップをする。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ３７／０２は、Ｃ_10-18水素化脂肪酸 、 グリセロール及びＰＥＧ ３００から調製された水素化ポリグリコール化グリセ リド類に対するニューヨーク州ElmsfordのGattefosse Corporationの商標である 。ＰＥＧ３００は、分子量約３００のポリ（エチレングリコール）であり、ＰＥ Ｇ３３５０は、分子量約３３５０のポリ（エチレングリコール）である。Ｅ−１００ｍｇカプセル 成 分 １カプセル当たりの含量 有効成分 ２０ｍｇ ラブラフィル Ｍ１９４４ＣＳ ６４０ｍｇ ラブラフィルを約７０℃へ加熱し、その後均質混合物を得るために有効成分を 攪拌しながら添加する。この混合物をサイズ０番の硬質ゼラチンカプセルに添加 し、冷却し、キャップをする。ラブラフィルＭ１９４４ＣＳは、杏仁油から調製 された不飽和ポリグリコール化グリ七リド類（ＰＥＧ３００又はＰＥＧ６）に対 する上記のGattefosse Corporationの商標である。Ｆ−５００ｍｇ錠剤 成 分 錠剤１錠当たりの含量 有効成分 ５００ｍｇ コーンスターチ １００ｍｇ 微結晶性セルロース ７５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ 顆粒化ポリビニルピロリドン １０ｍｇ （５０％［w/v］エタノール水溶液中で１０％［w/v］） 有効成分、コーンスターチ及び微結晶性セルロースは一緒に混合し、アルコー ル性ポリビニルピロリドンを用いて顆粒化する。生じた顆粒を乾燥させ、錠剤を 作るために圧縮すると、各錠剤の重量は約６９０ｍｇとなる。Ｇ−坐薬 成 分 坐薬１錠当たりの含量 有効成分 ２００ｍｇ 坐薬 ２ｇへの十分量 微細粉末形の有効成分を少量の融解坐薬基剤の中へ５０℃で分散させる。この 分散物を同一温度で基剤のバルク内に結合し、４２〜４５℃で冷却させ、適切な ２ｇの坐薬型に注入し、１５〜２０℃で固化させる。適切な坐薬基剤は、Ｍａｓ ｓａ Ｅｓｔｅｒｉｕｍ ｃ（Henkel International、デュッセルドルフ、ドイツ ）及びＷｉｔｔｅｎ Ｈ坐薬用化合物である。Ｈ−分散性錠剤 成 分 錠剤１錠当たりの含量 有効成分 ２００ｍｇ コーンスターチ ４０ｍｇ Ｐｒｉｍｏｊｅｌ ５０ｍｇ （商標：グリコール酸デンプンナトリウム（125＃ｍ粉末） リン酸二カルシウム二水和物 ５０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ２ｍｇ サッカリンナトリウム ５ｇ 微結晶性セルロース ５０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 有効成分、コーンスターチの半量、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ及びリン酸二カルシウム 二水和物を一緒に混合し、その後適切な量の５０％エチルアルコールに溶解させ たカルボキシメチルセルロースナトリウム及びサッカリンナトリウムの溶液を用 いて顆粒化する。顆粒を乾燥させ、残りのコーンスターチ、微結晶性セルロース 及びステアリン酸マグネシウムをその中に入れて混合し、生じた混合物を錠剤に 圧縮する。実施例２ 生物学的活性 Ａ． モノアミンオキシダーゼの阻害 ＭＡＯを二重標識アッセイ（White and Glassman，J．Neurochem．29:987-97( 1977)）において基質として［³Ｈ］セロトニン（０．２ｍＭ、５Ｃｉ／ｍｏｌｅ ）及び［¹⁴Ｃ］β−フェネチルアミン（１０μＭ、３Ｃｉ／ｍｏｌｅ）用いて分 析した。これらの条件下では、セロトニンはＭＡＯ−Ａによって、β−フェネチ ルアミンはＭＡＯ−Ｂによって選択的に代謝される。 Ｋｍ濃度を含む１０倍の濃度範囲に渡ってセロトニン又はチラミンの単一基質 を変化させること以外は上記の方法を使用して、阻害の運動学的機序について試 験した。チラミンを基質として使用する場合は、全ＭＡＯ−Ｂ活性を阻害するた めにデプレニル（１μＭ）を用いて抽出物を前処置した。ＭＡＯ−Ａ活性は、２ 回又は３回のアッセイにおいて試験下の化合物の不在下及び各基質濃度での存在 下で測定した。 式（Ｉ）の化合物はラット脳のミトコンドリア抽出物中でＭＡＯ−Ａの強力な 選択的阻害を産生するが、このときのＩＣ₅₀Ｓ（50％阻害を産生する濃度）は表 Ｉに示されている。この阻害は基質セロトニン又はチラミンに対して競合的であ った。 ５０％阻害を産生する濃度であるＩＣ₅₀を含めた成績は表１に示されている。 これらの化合物を用いた場合にＭＡＯ−Ｂの有意な阻害は観察されなかった。 表１ ＭＡＯ−Ａ阻害（ラット脳） Ｂ． 経ロチラミンへの血圧反応に及ぼす作用 式（Ｉ）の化合物が意識のある無拘束状態のラットモデルにおいて経口投与さ れたチラミンにより惹起された昇圧反応に及ぼす作用について試験した。本方法 は、頚動脈に埋め込まれ、頚部後方での小切開部を通して摘出されたカニューレ からの平均動脈圧の直接測定を含んでいる。試験化合物（経口）を用いて前処置 された動物におけるチラミン（経口）投与後の昇圧反応におけるピーク変化を既 知のＭＡＯ阻害薬であるフェネルジン（経口）又は賦形剤（精製水）単独のどち らかで前処置された動物において所見された変化と比較した。 抗うつ薬活性にとって重要である等力性用量での作用を比較するために、チラ ミン投与３時間後までに脳ＭＡＯ−Ａの約８０％阻害を産生する単回経口用量で 試験化合物又はフェネルジンのどちらかを投与した。これらの条件下で、肝ＭＡ Ｏ−Ａはフェネルジンによって９０％以上阻害された。 賦形剤単独で前処置されたラットは比較的高用量、つまり２７ｍｇ／ｋｇ以上の チラミンで血圧上昇を示した。式（Ｉ）の化合物（脳において少なくとも８０％ ＭＡＯ−Ａ阻害を生じさせる用量）は域値チラミン用量（１５ｍｇ／ｋｇ）での チラミンに対する昇圧反応における統計的有意な上昇を惹起しなかったが、フエ ネルジン（５０ｍｇ／ｋｇ、経口）は同一用量にチラミンに反応して平均動脈圧 における５７．５（±３．６）％上昇を惹起した。 実施例３ ６−イソプロポキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン 無水硫酸マグネシウム理論的収量 ：２５８．６ｇ製法 ： 窒素注入口、５００ｍｌ添加用漏斗、及びエアースターラーを装備した３Ｌの ３つ首フラスコに無水炭酸カリウム（注１）、６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾ オキサチオール−２−オン、乾燥ジメチルホルムアミド及び２−ヨードプロパン を添加した。この混合物を周囲温度で１５．５時間攪拌し、その後氷浴中で冷却 した。酢酸を滴下法（注２）で添加し、その後に酢酸エチル（１Ｌ）を添加した 。この混合物を濾過し、酢酸エチルを用いてケークを洗浄した（３×１５０ｍｌ ）。濾液を４Ｌの分液漏斗に移し、相分離に役立つようにヘキサン（２５０ｍＬ ）を添加し、さらにその溶液を精製水（１Ｌ、その後４×５００ｍＬ）及び飽和 塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄した。その後硫酸マグネシウムの上方を通して 有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて２５３．３ｇの黄色油を入手した が、これをＨＰＬＣにかけて分析すると約８４％の生成物、９％の非アルキル化 出発物質、及び６％のジアルキル化不純物が含まれていた。この油をヘキサン（ １．５Ｌ）に５５℃で溶解させ、一部の出発物質を用いて種晶添加し、室温に冷 まし、さらに氷浴中で冷却した。沈殿物を濾過し、少量のヘキサンを用いて洗浄 し、乾燥させると１６．１０ｇの未反応出発物質を得た（回収率７．８％）。ヘ キサン濾液を蒸発させると黄色油が残り、これをＨＰＬＣにかけて分析すると約 ９０％の生成物、２．５％の未反応出発物質、及び６．６％のジアルキル化不純 物を含有していることがわかった。この物質はこれ以上精製せずにその後の反応 に使用するのに適合している。 ＨＰＬＣ条件：０．８ｍＬ／分及び２５４ｎｍで７９０：２１０：０．２：０ ．１の割合のＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ／Ｅｔ₃Ｎ／ＴＦＡを使用するＰｈｅｎｏｍｅｎｅ ｘ Ｕｌｔｒａｃａｒｂ（３０）５μ ＯＤＳカラム。出発物質のＲＴ（保持時 間）は５．５分；生成物のＲＴは１５．５分；ジアルキル化不純物のＲＴは２１ 分である。少量のトリアルキル化不純物はＲＴ４９分で時々所見される。 注１：炭酸カリウムは乳鉢と乳棒を用いて粉砕し、１１０℃の真空オーブン内 で一晩かけて乾燥した。反応中に存在する水分が多いほど、より多くのジアルキ ル化及びトリアルキル化不純物が形成される。 注２：酢酸は、最初はかなり急速に添加できるが、添加の終了に向かって起泡 が問題となる。この時点で緩徐に添加すると起泡を抑えるのに役立つ。 実施例４ ２−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−２’−ニトロジフェニルスルフィド 無水硫酸マグネシウム理論的収量 ：３１４．５１ｇ製法 ： ３Ｌのフラスコ（灌流冷却器、エアースターラー、及び窒素注入口を装備）に 、６−イソプロポキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン（実施例３） 、テトラヒドロフラン、及び３Ｎ水酸化ナトリウムを添加した。この混合物をＨ Ｐ ＬＣによって監視しながら６．７５時間に渡って還流させた（注１）。この混合 物をその後氷浴中で冷却し、ホウ水素化ナトリウムを約１５分間隔に分けて添加 した（３×１．５ｇ）（注２）。次に純粋な液体として２−ブロモニトロベンゼ ンを添加した。この混合物を一晩攪拌し続け、翌朝にＴＬＣによって検査した（ 注３）。濃塩酸を添加し、２相混合物を１．５時間攪拌した。相を分離し、酢酸 エチル（約２００ｍＬ）を用いて水相を抽出した。結合した有機相を精製水（４ ００ｍＬ）で洗浄した。相分離を促進するために、ヘキサン（２００ｍＬ）及び 飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。層を分離させ、有機物を飽 和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムの上方を通して乾 燥させた。溶媒を蒸発させると、湿った黄色の固体（４２１ｇ）が残った。これ を沸騰している酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解させ、沸騰状態でヘキサン（ 約３．３Ｌ）を用いて希釈した。この溶液に生成物を用いて種晶添加し、室温に 冷まさせ、低温の室内で一晩冷却させた。生じた黄色固体を濾過し、ヘキサンで 洗浄し、室温で一晩かけて真空オーブン内で乾燥させた。 母液を蒸発させ、生じた油を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に６０℃で溶解させ 、さらにヘキサン（約１，２００ｍＬ）を添加することによって少量の第２収穫 物を入手した。種晶添加及び一晩をかけた冷却によって、さらに１１．０ｇの生 成物（３．５％）を得た。 注１：ＨＰＬＣ条件：０．８ｍＬ／分及び２５４ｎｍで７９０：２１０：０． ２：０．１の割合のＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ／Ｅｔ₃Ｎを使用するＰｈｅｎｏｍ ｅｎｅｘ Ｕｌｔｒａｃａｒｂ（３０）５μ ＯＤＳカラム。出発物質のＲＴは １５．０分；生成物のＲＴは８．０分である。二硫化物の不純物及びおそらくは 同定されていない不純物はＲＴ２０．２分で共溶出する。灌流６時間後、ＨＰＬ Ｃ分析により判明した量はほぼ次の通りである：出発物質、２．６％；生成物、 ８０．７％；ＲＴ２０の不純物、１３．１％。 注２：通常、ホウ水素化ナトリウムの添加は二硫化物の量を減少させ、並びに 反応溶液から黄色を排除する。この反応から黄色は取り除かれたが、ＲＴ２０分 の不純物類はＨＰＬＣによっては変化しないと思われた。 注３：２種のＴＬＣシステムが開発されている。システム１：ヘキサン／酢酸 エチル（３：２）を使用するシリカゲルプレート。出発物質のＲｆ（移動比）、 ０．８３；生成物のＲｆ、０．６６（目に見える黄色スポット）；２−ブロモニ トロベンゼンのＲｆ、０．７８。二硫化物不純物はこのシステムでは生成物と同 一Ｒｆを有していた。システム２：ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＨＯＡｃ（７２：２５： ６滴）を使用するＲＰＣ−１８プレート。生成物のＲｆ、０．２２；２−ブロモ ニトロベンゼンのＲｆ、０．４０；二流化物不純物のＲｆ、０．７０。実施例５ ２−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−２’−ニトロジフェニルスルホン 理論的収量：２４６．７７ｇ製法 ： エアースターラー、添加用漏斗及び温度計を装備した３Ｌフラスコに２−ヒド ロキシ−４−イソプロポキシ−２’−ニトロジフェニルスルフィド（実施例４） 及び酢酸を添加した。この懸濁液を５０℃へ加熱し、過酸化水素を一度に全部添 加した（注１）。過酢酸を滴下法で添加した。発熱によって温度が６５℃へ上が るので、その時点で添加を注しし、今度は反応液を４０℃の水浴で冷ます。３０ 分後に、反応液の温度は５７℃であった（この時点で水浴温度は５０℃になって いた）。水浴を３５℃へ冷まさせると、反応液温度は３０分をかけて徐々に３８ ℃へ低下した。この時点でのシステム１でのＴＬＣは、硫化物が残っていないこ とを示していた。ＨＰＬＣはほぼ６２：３８のスルホキシド対スルホン比を示し た。反応液をさらにシステム２のＴＬＣによって監視した。３５〜４５℃での約 ５時間後、ＴＬＣによって痕跡量のスルホキシドしか所見されなかった。この時 点で、反応液中に幾らかの結晶が存在した。精製水（１Ｌ、５０℃）を添加し、 この混合液を４Ｌの三角フラスコへ移した。次にこの混合液を攪拌し、精製水（ ６×１Ｌ）を用いて４Ｌの目盛まで希釈した。酢酸の臭いを検出できなくなるま で、生成物を一晩かけて５５℃の真空オーブンで乾燥させた。クロマトグラフィーステム ： ＨＰＬＣ：０．８ｍＬ／分及び２５４ｎｍで６８０：３２０：０．２：０．１ の割合のＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ／Ｅｔ₃Ｎを使用するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｕｌｔｒａｃａｒｂ（３０）５μ ＯＤＳカラム。スルホキシドのＲＴ、１１． ４分；スルホンのＲＴ、１０．５分。これら２つは良好には溶解せず、さらに反 応が進行するにつれて、スルホキシドのピークは徐々にスルホンのピーク内に吸 収される。 注１：通常は過酢酸だけを使用する。この反応では、十分な過酢酸を入手でき なかったので、３種の等量を作り上げるために過酸化水素を使用した。もう少し 規模の小さな反応では、酢酸の代わりに過酸化水素だけを使用した。これらの酸 化は過酢酸を使用した場合よりはるかに緩徐であった。 実施例６ ３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド 洗浄用ヘキサン理論的収量 ：１７９．１４製法 ： 窒素注入口、エアースターラー、添加用漏斗及び温度調節装置を装備した３Ｌ フラスコに水素化ナトリウムを添加した。油を取り除くために、３回に分けたヘ キサンを用いてこれを洗浄した。各洗浄毎に安定させ、そのたびに上清をピペッ トで取り除いた。その後ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を添加し、攪拌を 開始した。２−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−２’−ニトロジフェニルスル ホン（実施例５参照）をＤＭＦ（１Ｌ）中に溶解させ、緩徐に滴下法で添加した 。添加中に温度が４８〜４９℃へ上昇した。その後この混合液を加熱し、８０℃ で１．７５時間攪拌した。この反応液をＴＬＣで監視してもよい。その後７０℃ 水 浴を用いて回転式蒸発器上でこの混合液を２００〜３００ｍｌの量へ濃縮した。 次に高温メタノール（２５０ｍＬ）を添加し、数個の固体を入手した。この懸濁 液液を５０〜６０℃で攪拌し、その間に温水（７５０ｍｌ、６０℃）を添加した 。生じた濃い黄色がかった黒色懸濁液を低温の室内で一晩かけて冷却させた。生 じた黄色がかった茶色の固体をろ化し、精製水（２×５００ｍＬ）を用いて洗浄 し、さらに風乾させて湿ったケーク（重量約１９８ｇ）を入手した。このケーク を塩化メチレン（８００ｍＬ）中に溶解させ、水酸化ナトリウム（３×２５０ｍ Ｌ）、精製水（２×５００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を 用いて連続的に洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムの上方を通して乾燥させ 、濾過して約１Ｌの黄色がかったオレンジ色の溶液を得た。これをその後シリカ ゲル（床は３５０ｍＬのガラス濾過器の約３／４を占めていた）床を通して濾過 し、床を約６００ｍｌの塩化メチレンで洗浄した。明るい黄色の濾液を蒸発させ ると、明るい黄色の固体が得られた（１５８．０ｇ、ＨＰＬＣによると約９７％ の収率）。この固体を還流しているイソプロパノール（５５０ｍＬ）中に溶解さ せた。室温へ冷却して沈殿物を得た。この懸濁液を氷浴中で攪拌しながら冷却し た。この固体を濾過し、低温イソプロパノール（２５０ｍｌ、１７５ｍＬ）及び その後にヘキサンを用いて洗浄した。生成物を６６℃の真空オーブン内で一晩か けて乾燥させた。ＨＰＬＣにより分析した純度は９９．８％ＡＵＣであった。Ｍ ．ｐ．９１〜９２℃。クロマトグラフィー ：ＴＬＣは、３：２のヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカ ゲルプレート上で実施した。出発物質のＲ_f、０．２０；生成物のＲ_f、０．６１ 。 ＨＰＬＣは０．８ｍＬ／分及び２５４ｎｍで７９０：２１０：０．２：０．１ の割合のＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ／Ｅｔ₃Ｎを使用するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｕｌｔｒａｃａｒｂ（３０）５μ及びｕｌｔｒａｃａｒｂ ＯＤＳカラム上で実 施した。生成物のＲＴ、１１．３分。実施例７ ３−ヒドロキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド ２９．４ｇｍの３−メトキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド、５． ２ｇｍのテトラブチルアンモニウムブロミド（Aldrich Chemical Co.）、及び５ ００ｍＬの４８％ＨＢｒ水溶液の攪拌溶液を１Ｌのフラスコ中で６時間還流させ た。室温で一晩攪拌し続け、その後さらに１時間還流させた。内容物を室温に冷 まさせ、固体を濾過して除去し、精製水を用いて洗浄した。２６．４３ｇｍの３ −ヒドロキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシドが得られた。これはその 後の合成作業に使用するために十分な純度を有していた。プロトンＮＭＲは構造 と一致していた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの０．５ｇｍの再結晶は０．３２ｇ ｍを産生した。ｍｐ．２１３〜２１５℃。 Ｃ₁₂Ｈ₈ＳＯ₂に対する分析計算値、分子量２１６．２５：Ｃ、５８．０５；Ｈ 、３．２５；Ｓ、１２．９１。 実測値：Ｃ、５８．１６；Ｈ、３．２０；Ｓ、１２．８３。 実施例８ ３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド 代替合成法： １．００ｇｍ（０．００４３ｍｏｌｅ）の３−ヒドロキシフェノキサチイン１ ０，１０−ジオキシド（実施例７）、１．４８ｇｍ（０．０１０７ｍｏｌｅ）の 無水顆粒状炭酸カリウム、５．５ｍＬの２−ヨードプロパン（Aldrich Chemical Co.）、及び６０ｍＬのアセトンの混合液を一晩攪拌した。アセトンを水真空ポ ンプ下で取り除き、残留物を塩化メチレンと混合して濾過した。濾液を２×２０ ０ｍＬの精製水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上方を通して乾燥させた。水真空 ポンプ下で溶媒を取り除くと油が得られた。幾らかのヘキサンをこの油に添加し 、混合物を蒸気浴上で加熱した。これにより白色固体が得られ、酢酸エチル／ヘ キ サンからこれを再結晶させると０．７５ｇｍの３−イソプロポキシフェノキサチ イン１０，１０−ジオキシドが生じた。ｍｐ．９４〜９５℃。 Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｏ₄Ｓに対する分析計算値、分子量２９０．３５：Ｃ、６２．０５： Ｈ、４．８７；Ｓ、１１．０４。 実測値：Ｃ、６１．９７；Ｈ、４．８６；Ｓ、１０．９６。 実施例９ ３−フルオロ−７−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド ［７−フルオロ−３−７−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０− ジオキシド］ ２．３３ｇｍ（１２．１ｍｍｏｌｅ）の５−イソプロキシ−２−メルカプトフ ェノール、１．８９ｇｍ（１２．１ｍｍｏｌｅ）の２，５−ジフルオロニトロベ ンゼン（Aldrich Chemical Co.）、２．８６ｇｍ（２４．２４ｍｍｏｌｅ）のカ リウムｔ−ブトキシド（９５％）、及び４０ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノ ンの混合液を１００℃のＮ₂下で一晩加熱した。温度はその後さらに２４時間の 間に２００℃へ上昇した。この反応液をその後５００ｍＬの精製水を用いて希釈 し、濾過した。この溶液を濃塩酸で酸化した。濾過によって黒色固体が生じたの で、精製水で洗浄した。黒色半固体を１：９の塩化メチレン／石油エーテルを使 用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて分析して透明な油を得た。こ の油を３０ｍＬの氷酢酸と５ｍＬの３０％過酸化水素水と一緒に混合し、蒸気浴 上で一晩加熱した。この溶液を精製水で希釈し、３×１００ｍＬの塩化メチレン を用いて抽出した。結合した有機相をその後ｉｎ ｖａｃｕｏ（水ポンプ）で濃 縮したところ濃い油を得たので、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させる と白色固体が得られた。この固体を塩化メチレンを使用するシリカゲル上でクロ マトグラフィーにかけて分析すると、０．１３６ｇｍの３−フルオロ−７−イソ プロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシドが得られた。ｍｐ．１３５ 〜１ ３６．５℃。 Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＦＯ₄Ｓ・０．２０Ｈ₂Ｏに対する分析計算値、分子量３１１．９４： Ｃ、５７．７６；Ｈ、４．３３；Ｓ、１０．２８。 実測値：Ｃ、５７．８０；Ｈ、４．２０；Ｓ、１０．１６。 実施例１０ ３−ｔ−ブトキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド ４−ブロモ−３−ニトロ−ｔ−ブトキシベンゼン ８．０６ｇｍ（３６．９７ｍｍｏｌｅ）の４−ブロモ−３−ニトロフェノール （ＣＡＳ ７８１３７−７６−５）、５０ｍＬの塩化メチレン、及び１５μｌの ９６％硫酸の混合液をドライアイス−アセトン冷却器、マグネチックスターラー 、水浴及びガス注入口を装備したフラスコに入れて攪拌した。ガス注入口を通し て２．５時間に渡りイソブチレンを添加した。２０分後に軽度の発熱が観察され た。反応液の量は、イソブチレンの添加が完了した後に約２０ｍＬ増加していた 。反応液を一晩かけて攪拌した。反応液の中身をその後ｉｎ ｖａｃｕｏ（水ポ ンプ）で約３０ｍＬへ濃縮し、３×７５ｍＬの精製水で洗浄し、さらにｉｎ ｖ ａｃｕｏ（水ポンプ）で濃縮すると、８．３９ｇｍの固体及び油の混合物が得ら れた。これをその後塩化メチレン：石油エーテル（２：３）を用いてシリカゲル 上でクロマトグラフィーにかけると、その後の合成作業に使用するために十分な 純度を持つ４．９０ｇｍの４−ブロモ−３−ニトロ−ｔ−ブトキシベンゼンが得 られた。３−ｔ−ブトキシフェノキサチイン ３．９８ｇｍ（１４．５２ｍｍｏｌｅ）の４−ブロモ−３−ニトロ−ｔ−ブト キシベンゼン、１．９０ｇｍ（１５．０５ｍｍｏｌｅ）の２−（ヒドロキシ）チ オフェノール（Fairfield Chemical Co.）、３．５４ｇｍ（３１．６２ｍｍｏｌ ｅ）のカリウムｔ−ブトキシド、５０ｍＬのふるい乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド及び約５０ｍｇの１０ミクロン銅ダスト（Alfa）の混合液を一晩攪拌 した。その後反応温度を緩徐に９日間かけて上昇させた：第２日−５０℃；第３ 日−７０℃；第６日−８０℃；第８日−８５℃。反応温度は最終日には９５℃で あった。この反応液を８００ｍＬの精製水を用いて希釈し、３００ｍＬの塩化メ チレン、３×４００ｍＬのクロロホルムを用いて抽出した。その後有機相を結合 し、４００ｍＬの精製水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、 濾過し、ｉｎ ｖａｃｕｏ（水ポンプ）を用いて濃縮した。さらに残留物を塩化 メチレン／石油エーテル（２：３）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ ーにかけて分析すると、１．０８ｇｍの３−ｔ−ブトキシフェノキサチインが得 られた。３−ｔ−ブトキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド １．０５ｇｍ（３．８５ｍｍｏｌｅ）の３−ｔ−ブトキシフェノキサチイン、 ３．５３ｇｍ（１１．５ｍｍｏｌｅ）のペルオキシ一硫酸カリウム［ＯＸＯＮＥ ］（Dupont）、１．１４ｇｍ（１４ｍｍｏｌｅ）の酢酸ナトリウム、２０ｍＬの 精製水、及び２０ｍＬのｔ−ブタノールの混合液を一晩攪拌した。この反応液を ５０ｍＬの精製水を用いて希釈し、３×７５ｍＬのクロロホルムを用いて抽出し た。結合した有機相をその後２×１００ｍＬの精製水で洗浄し、ｉｎ ｖａｃｕ ｏ（水ポンプ）で濃縮した。残留物をその後塩化メチレンを用いてシリカゲル上 でクロマトグラフィーにかけて分析し、０．８９ｇｍの３−ｔ−ブトキシフェノ キサチイン１０，１０−ジオキシドを得た。ｍｐ．１０８〜１１０℃。 Ｃ₁₆Ｈ₁₆ＳＯ₄に対する分析計算値、分子量＝３０４．３８：Ｃ、６３．１３ ；Ｈ、５．３１；Ｓ、１０．５３。実測値、Ｃ、６３．０１；Ｈ、５．３４；Ｓ 、１０．６３。 実施例１１ （rac）−３−（１−メチルプロポキシ）フェノキサチイン10,10−ジオキシド及 び （R）−３−（１−メチルプロポキシ）フェノキサチイン10,10−ジオキシド及び （S）−３−（１−メチルプロポキシ）フェノキサチイン10,10−ジオキシド どれも（Ｒ）化合物について例示する製法によって作製した： ２．４９ｇ（０．０１Ｍ）の３−ヒドロキシフェノキサチイン１０，１０−ジ オキシド（実施例７参照）、０．７９ｇ（０．０１０Ｍ）の（Ｒ）−２−ブタノ ール、２．６７ｇのトリフェニルホスフィン（０．０１０２ｍＬ）及び２５ｍＬ の乾燥した、過酸化物を含有していないテトラヒドロフランの混合液を攪拌して 溶液を生成し、その後１．８５ｇ（０．０１０２ｍ）のジエチルアゾジカルボキ シレートを用いて処置した。僅かな自然な加温が発生した。この反応液を短時間 攪拌し、Ｎ₂下において室温で２３時間放置した。水流ポンプ圧で溶媒を蒸発さ せると７．９８ｇのペーストが残ったので、これを２４０ｍＬの１容積の酢酸エ チル：３容積のヘキサンを用いて加温した。カラム溶離剤のサンプルをＴＬＣ（ シリカゲルＳＫ６Ｆプレート、１容積の酢酸エチル：３容積のヘキサン、２５４ ｍμＵＶ光下で蛍光によって検出）によって検査した。約０．５のＲ_fを持つス ポットをもつ溶離剤（４００ｍＬ〜１，７００ｍＬ）を結合し、ｉｎ ｖａｃｕ ｏで蒸発させた。生じた油を約５％酢酸エチレン：９５％ヘキサンから−１４℃ へ冷却することによって再結晶させ、１．２７ｇの白色結晶を得た。 Ｃ₁₆Ｈ¹⁶Ｏ⁴Ｓに対する分析計算値：分子量３０４．３６：Ｃ、６３．１４； Ｈ、５．３０；Ｓ、１０．５４。 ｍｐ．８５．８〜８８．６℃の（ＲＳ）−化合物に対する実測値：Ｃ、６３． ０８；Ｈ、５．３１；Ｓ、１０．６０。ｍｐ．が７４．７〜７６．１０°の（Ｓ ）−化合物に対する実測値：Ｃ、６３．１０；Ｈ、５．３０；Ｓ、１０．６０。 ｍｐ．が７３．３〜７４．２°の（Ｒ）−化合物に対する実測値：Ｃ、６３．２ ４；Ｈ、５．３１；Ｓ、１０．４７。 キラル形の各々は、容積で５％イソプロパノール：９５％ヘキサンを使用する キラルＯＪカラム（Daicel Chemical Industries，Ltd.）上での分析的クロマト グラフィーで約１％の他の異性体を含有する約９９％の単一キラル異性体である ことが発見された。 実施例１２ 実施例１３〜３６のための一般的実験条件 無水溶媒を必要とする反応は、窒素大気下において火炎乾燥ガラス器具中で実 施した。他に特に記されていない場合は、市販で入手可能な化合物をＡｌｄｒｉ ｃｈから購入し、それ以上精製せずに使用した。４−ブロモ−３−ニトロアニソ ール及び２−ヒドロキシチオフェノールはLancaster Synthesis Inc.から購入し た。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンアミド（ＮＦＳｉ）はAllied-Signalから購 入した。４−メトキシベンジルジスルフィドは文献（Gordon，E.M．et al．J．M ed．Chem．1988，31，2199）に記載の方法を使用して対応するチオールから調製 した。トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣＬ）は、使用直前にＣａＨ₂から蒸留 した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）はＣ ａＨ₂から蒸留し、窒素下で４−Å分子ふるい上で保管した。ｓ−ブチリチウム （シクロヘキサン中で１．３Ｍ）は市販溶液を使用した。テトラヒドロフラン（ ＴＨＦ）を除いて、「無水溶媒」とはAldrichからＳｕｒｅ／Ｓｅａｌボトル入 りで購入したものを言う。ＴＨＦは新しく使用前にカリウムから蒸留した。金属 化は標準シリンジ−隔膜キャップ法を用いて実施した。 カラムクロマトグラフィーは、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０（粒径２ ３０−４００メッシュＡＳＴＭ）上で実施した。円形クロマトグラフィーは、溶 媒ポンプ（モデル＃ＲＰＧ１５０−ＯＳＳＹ、Fluid Metering Inc.）を装備し たＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（モデル＃７９２４Ｔ、Harrison Research）を使 用してセッコウを含有するＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０でコーティング された２ｍｍプレート上で実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、 Ｗｈａｔｍａｎシリカゲル６０Ａ ＴＬＣプレート（２５０μｍ）を用いて実施 した。分析的高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ６００ Ｅポンピングシステムを使用してＶｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（０．４６×２５ ｃｍ、粒径５μｍ）上で実施した。ピークは２２０ｎｍに設定したＵＶ検出器を 用いて観察した。ＨＰＬＣ溶離に使用した溶媒は次の通りであった：Ａ、Ｈ₂Ｏ に溶解させた０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；Ｂ、ＣＨ₃ＣＮ 中に溶解させた０．１％ＴＦＥ。カラムは１．５ｍＬ／分の流速で１５分に渡っ て溶媒Ａ中での溶媒Ｂの１０〜９０％の線形勾配を用いて溶離させた。保持時間 （Ｔ_r）は分（分）で報告されている。 ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎＸＬ分光計を用いて２００及び３００ ＭＨｚで測定した。化学シフトは、観察された溶媒の共鳴に比較してｐｐｍ（δ ）で示されている（例、ＣＤＣＬ₃、７．２４）。多重度は、一重項（Ｓ）、二 重項（ｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）、多重項（ｍ）及び広範（ｂｒ）と呼 ばれている。１⁹Ｆ−ＮＭＲスペクトルは、ＶａｒｉａｎＸＬ−３００分光計上 で２８２ＭＨｚで測定したが、参照されていない。 実施例１３ Ｏ−フェノキサチイン−３−イルＮ，Ｎ−ジエチルチオカルバメート ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に溶解させた３−ヒドロキシフェノキサチイン（３ １０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）（実施例７）、Ｅｔ₃Ｎ（０．３０ｍＬ、２．１ ５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジエチルチオカルバモイルクロリド（２３８ｍｇ、１ ．５７ｍｍｏｌ）の溶液を３時間還流させ、室温に冷まし、沈降した塩酸塩を濾 過した。濾液を１０％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３ ０ｍＬ）及びブライン（生理食塩水）（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ Ｎａ₂ＳＯ₄）、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮してオレンジ色の油（４７９ｍｇ）を得 た。この粗生成物を円形クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０：９ ０） によって精製して白色固体の標題化合物２８２ｍｇ（６６％）を入手した；ｍｐ ．１２１〜１２３℃（ＥｔＯＡｃ）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５：８ ５）Ｒ_f＝０．４３；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．３２（＝７Ｈｚ、６Ｈ ）、δ ３．６８（ｑ．Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、δ ３．９０（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、 ２Ｈ）、δ ６．７５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ₂−Ｈ）、δ ６．７８（Ｓ 、１Ｈ、Ｃ₄−Ｈ）、δ ６．９５−７．１３（ｍ、５Ｈ）：ＭＳ ｍ／ｅ（相 対強度）３３２（ＭＨ⁺、１００）、１１６（２２）。 Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＯ₂Ｓ₂に対する分析計算値：Ｃ、６１．６０；Ｈ、５．１８；Ｎ、 ４．２３；Ｓ、１９．３４。実測値：Ｃ、６１．６６；Ｈ、５．２１；Ｎ、４． ２０；Ｓ、１９．２４。 実施例１４ Ｏ−［４−（トリメチルシリル）フェノキサチイン−３−イル］Ｎ，Ｎ− ジエチルチオカルバメート ４０ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させたＯ−フェノキサチイン−３−イルＮ，Ｎ −ジエチルチオカルバメート（２．００ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）（実施例１３） 及びＴＭＥＤＡ（１．１４ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＳ−ブチルリ チウム（シクロヘキサン中に溶解させた５．８ｍＬの１．３Ｍ溶液、７．５ｍｍ ｏｌ）の溶液を−６５℃（浴内温度）で１５分かけて滴下法で添加した。無色の 液体を−６０℃〜−７０℃で４５分間攪拌し、その後にＴＭＳＣｌ（１．１５ｍ Ｌ、９．０５ｍｍｏｌ）を添加した。−６０℃で１５分間攪拌した後、飽和ＮＨ₄ Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）を添加し、この反応液を周囲温度へ加温させた。Ｅｔ ＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、有機相をブライン（７５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して粘性の 黄色油（２．４８ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサ ン、勾配溶離、１０：９０から４０：６０）による精製によってオフホワイトの 泡と して標題化合物２．０４ｇ（８４％）を入手した：ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサ ン、３０：７０）Ｒ_f＝０．２０；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．４０（ｓ 、９Ｈ）、δ １．３０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、δ ３．７９（ｍ、Ｊ＝７ Ｈｚ、４Ｈ）、δ ６．６０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ₂−Ｈ）、δ ７．０ １−７．１１（ｍ、５Ｈ）：ＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）４０４（ＭＨ⁺、１００ ）、３３８（２８）、１１６（３２）。 Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＮＯ₂Ｓ₂Ｓｉに対する分析計算値；Ｃ、５９．５１；Ｈ、６．２４； Ｎ、３．４７；Ｓ、１５．８９。実測値：Ｃ、５９．４０；Ｈ、６．２０；Ｎ、 ３．４０；Ｓ、１５．８１。 実施例１５ Ｏ−［４−（トリメチルシリル）フェノキサチイン−３−イル］Ｎ，Ｎ− ジエチルチオカルバメートのフッ素化： Ｏ−［１−フルオロ−４−（トルメチルシリル）フェノキサチイン−３−イル］ Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバメート及び Ｏ−［１，２−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェノキサチイン−３− イル］Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバメート ３０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させたＯ−［４−（トリメチルシリル）フェノキ サチイン−３−イル］Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバメート（実施例１４）（２． ０４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（０．９５ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ ）の攪拌溶液Ｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサンに溶解させた５．１７ｍＬの １．２Ｍ溶液、６．３１ｍｍｏｌ）を滴下法で１．５時間かけて−６５℃（浴内 温度）で添加した。青みがかった黄色溶液を−６０〜−７０℃で１時間攪拌し、 その後に無水ＴＨＦに溶解させたＮＦＳｉ（２．３９ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）の 溶液を滴下法で添加した。−６０℃で１５分間攪拌した後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２ ５ｍＬ）水溶液を添加し、この反応液を周囲温度へ加温させた。ＥｔＯＡｃ（５ ０ ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、有機相をブライン（７５ｍＬ）で洗浄 し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して粘性の黄色油（２． ４８ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン、勾配溶離 、１０：９０から２５：７５）による精製によって溶出して黄色固体として０． ３０ｇ（１４％）のＯ−［１，２−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェ ノキサチイン−３−イル］Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバメート及び０．４５ｇ（ ２１％）のＯ−［１−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェノキサチイン− ３−イル］Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバメートを入手し、さらにその後に０．８ ２ｇ（４０％）の未反応Ｏ−［４−（トリメチルシリル）フェノキサチイン−３ −イル］Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバメートを入手した。 Ｏ−［１，２−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェノキサチイン− ３−イル］Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバメートに対して：ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ ヘキサン、２０：８０）Ｒ_f＝０．１５；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．３９ （ｓ、９Ｈ）、δ １．３０（ｍ、６Ｈ）、δ ３．３８−４．１１（ｍ、４Ｈ ）、δ ６．９９−７．１８（ｍ、４Ｈ）；¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）Ｃ₁− Ｆ及びＣ₂−Ｆ（ｄ、Ｊ＝２１．５Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）４４０（ ＭＨ⁺、１００）、４２４（４４）、１１６（３０）。 Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｆ₂ＮＯ₂Ｓ₂Ｓｉに対する分析計算値：Ｃ、５４．６４；Ｈ、５．２ ７；Ｎ、３．１９；Ｓ、１４．５９。実測値：Ｃ、５４．７６；Ｈ、５．３３； Ｎ、３．１２；Ｓ、１４．４９。 Ｏ−［１−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェノキサチイン−３−イル ］Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバメートに対して：ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン 、２０：８０、Ｒ_f＝０．１０；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．３７（ｓ、 ９Ｈ）、δ １．３０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、δ ３．６４−３．８９（ｍ 、４Ｈ）、δ ６．４４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ₁−Ｈ）、δ ７．００− ７． １３（ｍ、４Ｈ）、；¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）Ｃ₁−Ｆ（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）； ＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）４２２（ＭＨ⁺、１００）、４０６（４４）、１１６ （２４）。 Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＦＮＯ₂Ｓ₂Ｓｉに対する分析計算値：Ｃ、５６．９７；Ｈ）、５．７ ４；Ｎ、３．３２；Ｓ、１５．２１。実測値：Ｃ、５７．０９；Ｈ、５．８０； Ｎ、３．２６；Ｓ、１５．１２。 実施例１６ Ｏ−［１，２−（ジフルオロ）フェノキサチイン−３−イル］Ｎ，Ｎ− ジエチルチオカルバメート ２０ｍＬの１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＦ水溶液に溶解させたＯ−［１，２−ジフル オロ−４−（トリメチルシリル）フェノキサチイン−３−イル］Ｎ，Ｎ−ジエチ ルチオカルバメート（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）（実施例１５）及びＣｓ Ｆ（２１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下の１００℃で１．５時間加 熱した。室温に冷ました後、この反応液をＥｔ₂Ｏ（７５ｍＬ）及びＨ_2O（７５ ｍＬ）を用いて希釈した。Ｅｔ₂Ｏ相をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥さ せ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して黄色油として２０８ｍｇ（８４ ％）の標題化合物Ｏ−［１，２−（ジフルオロ）フェノキサチイン−３−イル］ Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバメートを入手し、これ以上精製せずに分析を実施し た：ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン、５０：５０）Ｒ_f＝０．４９；¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ １．３２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、δ ３．６７（ｑ、Ｊ ＝Ｈｚ、２Ｈ）、δ ３．８７（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、δ ６．６４（ｄｄ 、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ₄−Ｈ）、δ ６．９４−７．１５（ｍ、 ４Ｈ）；¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）Ｃ₁−Ｆ（ｄ、Ｊ＝２１．４Ｈｚ）、Ｃ₂− Ｆ（ｄｄ、Ｊ＝２１．４Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈ）。 実施例１７ １，２−ジフルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０− ジオキシド ２０ｍＬの無水ＥｔＯＨに溶解させたＯ−［１，２−（ジフルオロ）フェノキ サチイン−３−イル］Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバメート（２００ｍｇ、０．５ ４ｍｍｏｌ）（実施例１６）及びＨ₂ＮＮＨ₂・２Ｈ₂Ｏ（２．６４ｍＬ，５４． ４ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間還流させた。室温に冷ました後、反応液をＥｔＯ Ａｃ（７５ｍＬ）を用いて希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）及びブラ イン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃 縮して黄色がかった茶色の固体として１３０ｍｇの粗生成物１，２−ジフルオロ −３−フェノキサチイノールを入手した：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０ ：６０）Ｒ_f＝０．４６；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ６．５３（ｄｄ、Ｊ＝ ６Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ₄−Ｈ）、δ ６．９７−７．１５（ｍ、４Ｈ） 。粗生成物１，２−ジフルオロ−３−フェノキサチイノール（１１０ｍｇ、０． ４４ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（０．０９ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｃ Ｓ₂ＣＯ₃（０．２８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び７ｍＬの無水ＤＭＦの混合液を ０℃の窒素下で５時間攪拌した。この反応液をＥｔ₂Ｏ（５０ｍＬ）及び精製水 （５０ｍＬ）を用いて希釈し、Ｅｔ₂Ｏフラクションをブライン（５０ｍＬ）で 洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して１１８ｍｇのオ レンジ色の油を入手した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５：９５）を用い てシリカゲル１０ｇを通して濾過したところ、青色がかったオレンジ色の油とし て１１６ｍｇ（９１％）の１，２−ジフルオロ−３−イソプロポキシフェノキサ チインを得た：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０）Ｒ_f＝０．５８；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．３６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、δ ４．５ ０（ｍ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｈ）、δ ６．５０（ｄｄ、Ｊ＝Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ 、Ｃ₄−Ｈ）、δ ６．９６−７．１５（ｍ、４Ｈ）；¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）Ｃ₁−Ｆ（ｄ、 Ｊ＝２１．４Ｈｚ）、Ｃ₂−Ｆ（ｄｄ、Ｊ＝２１．４Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈ）。３ｍＬ の氷ＡｃＯＨに溶解させた１，２−ジフルオロ−３−イソプロポキシフェノキサ チイン（１１２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び３０％Ｈ₂Ｏ₂水溶液（０．４ｍＬ 、３．８ｍｍｏｌ）の溶液をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して白色固体とした。４ｍ ＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）中で一晩かけて粗生成物を冷凍すると黄色 結晶として７９ｍｇ（Ｏ−［１，２−（ジフルオロ）フェノキサチイン−３−イ ル］Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバメートから４４％）の標題化合物を得た。ｍｐ ．１７４〜１７５℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １．３３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、δ ４．９４（ｍ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ ）、δ ７．３１（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）Ｃ₄−Ｈ）、δ ７ ．３０−７．５７（ｍ、２Ｈ）、δ ８．０４（ｄｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ＝１Ｈｚ 、１Ｈ、Ｃ₈−Ｈ）、δ ８．０６（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ₉ −Ｈ）；¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）Ｃ₁−Ｆ（ｄｄ、Ｊ＝２１．２Ｈｚ、Ｊ ＝６Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）３２７（ＭＨ⁺、１００）。 Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｆ₂Ｏ₄Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５５．２１；Ｈ、３．７１；Ｓ、 ９．８３。実測値：Ｃ、５５．１６；Ｈ、３．７１；Ｓ、９．９０。 実施例１８ Ｏ−３−フルオロフェニルＮ，Ｎ−ジエチルカルバメート １００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解させた３−フルオロフェノール（５．００ｇ 、４４．６０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（９．２８ｍＬ、６６．９０ｍｍｏｌ）、塩 化ジエチルカルバミル（６．２２ｍＬ、４９．０６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチル アミノピリジンＤＭＡＰ（１．０９ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で３ 時間還流させた。冷ました後、沈降した塩酸Ｅｔ₃Ｎを濾過によって取り除き、 黄色の濾液を１０％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１ ００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ｉ ｎ ｖ ａｃｕｏで濃縮してオレンジ色の油（９．３３ｇ）を得た。カラムクロマトグラ フィーによる精製で黄色液として９．１０ｇ（９７％）の標題化合物を入手した ：ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン、１５：８５）Ｒ_f＝０．４７；ＭＳ ｍ／ｅ （相対強度）２１２（ＭＨ⁺、１００）。 Ｃ₁₁Ｈ₁₄ＦＮＯ₂に対する分析計算値：Ｃ、６２．５３；Ｈ、６．６９；Ｎ、６ ．６３。実測値：Ｃ、６２．６４；Ｈ、６．７３；Ｎ、６．６８。 実施例１９ Ｏ−２−（４−メトキシベンジル）チオ）−３−フルオロフェニルＮ，Ｎ− ジエチルカルバメート ５０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させたＯ−３−フルオロフェニルＮ，Ｎ−ジエチ ルカルバメート（５．００ｇ、２３．６７ｍｍｏｌ）（実施例１８）及びＴＭＥ ＤＡ（４．６ｍＬ、３０．７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ₂下での−６５℃の反 応温度でＳ−ブチルリチウムの溶液（シクロヘキサンに溶解させた２３．７ｍＬ の１．３Ｍ溶液、３０．７７ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下法で添加した。明 るい黄色溶液を−６０〜−７０℃で１時間攪拌し、その後に５０ｍＬの無水ＴＨ Ｆに溶解させた４−メトキシベンジルジスルフィド（１０．９０ｇ、３５．５１ ｍｍｏｌ）を滴下法で添加した。この反応液を−６０℃で１時間攪拌した後、飽 和ＮＨ₄Ｃｌ（５９ｍＬ）水溶液を添加し、この反応液を周囲温度で一晩攪拌し 続けた。Ｈ₂Ｏ（１００ｍＬ）を添加した後、この反応混合液をＥｔＯＡｃ（２ ×１００ｍＬ）を用いて抽出し、結合した有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗 浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮してオレンジ色のガム （１５．６７ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、 １０：９０）による精製によって黄色油として７．１０ｇ（８６％）の標題化合 物を入手した：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０；８０）Ｒ_f＝０．２４；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２５（ｍ、６Ｈ）、δ ３．４０（ｍ、４Ｈ ）、 δ ３．７６（ｓ、３Ｈ）、δ ３．９７（ｓ、２Ｈ）、δ ６．７６（ｄｄ、 Ｊ＝Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、δ ６．９５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、δ７ ．１３（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、δ ７．２８（ｍ、１Ｈ）；¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）Ｃ₃−Ｆ（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｅ（相対強 度）３６４（ＭＨ⁺、１０）、１２１（１００）、１００（２５）。 Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｏ₂ＳＳｉに対する分析計算値：Ｃ、６２．７９；Ｈ、６．１０；Ｎ 、３．８５；Ｓ、８．８２。実測値：Ｃ、６３．０６；Ｈ、６．２０；Ｎ、３． ８８；Ｓ、８．９７。 実施例２０ ３−フルオロ−２−（（４−イソプロポキシ−２−ニトロフェニル）チオ） フェノール及び１−フルオロ−７−イソプロポキシフェノキサチイン １４ｍＬのＴＦＡに溶解させたＯ−２−（４−メトキシベンジル）チオ）−３ −フルオロフェニルＮ，Ｎ−ジエチルカルバメート（４．６８ｇ、１２．８８ｍ ｍｏｌ）及びベラトロール（３．３ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下の 周囲温度で２３時間攪拌した。オレンジ色の反応液をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し 、油性残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離、 ５：９５から２０：８０）によって精製し、放置すると固化した黄色油として９ ００ｍｇ（２９％）のＯ−２−チオ−３−フルオロフェニルＮ，Ｎ−ジエチルカ ルバメートが得られたので、これを窒素下の冷凍庫で保管した：ＴＬＣ（ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサン、１５：８５）Ｒ_f＝０．０８；ＨＰＬＣ（Ｔ_r＝１２．３）；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．１５−１．３６（ｍ、６Ｈ）、δ ３．４２ −３．９６（ｍ、４Ｈ）、δ ６．７３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、δ ６．８ ５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、δ ７．１６（ｂｒ、Ｃ₂−ＳＨ）、δ ７．２ ９（ｍ、１Ｈ）。 ２０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させたＯ−２−チオ−３−フルオロフェニルＮ， Ｎ−ジエチルカルバメート（６６０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＬｉＡ ｌＨ₄（３３０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を−２０℃で１０分間かけて３回に分け て添加した。冷却浴を取り除き、室温で９０分間攪拌した後、１０％ＨＣｌ水溶 液（５０ｍＬ）を用いて−６５℃で急冷した。周囲温度へ加温した後（１．５時 間）、水相フラクションをＥＴＯＡｃ（２×７５ｍＬ）を用いて抽出し、結合し た有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、３５℃ の回転式蒸発器で濃縮して黄色油として３９５ｍｇの不安定な３−フルオロ−２ −メルカプトフェノールを得た：ＨＰＬＣ（Ｔ_r＝１１．５）；¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ₃）δ ２．９１（ｂｒ、１Ｈ）、δ ６．１８（ｂｒ、１Ｈ）、δ ６ ．６０−６．８０（ｍ、２Ｈ）、δ ７．１１−７．２２（ｍ、１Ｈ）。 ２０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させた３−フルオロ−２−メルカプトフェノール （３９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−３−イソプロポキシ−ニトロ ベンゼンの攪拌してガス抜きした溶液にカリウムｔ−ブトキシド（３６０ｍｇ、 ３．２ｍｍｏｌ）を添加し、生じた赤茶褐色の反応液をＮ₂下で一晩（１７時間 ）８０℃で加熱した。室温に冷ました後、１０％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を 添加し、この反応混合液をＥＴＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で洗浄した。結合した有 機相を精製水（２×２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）ですすぎ洗いし、 乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して粘性のオレンジ色がかっ た褐色の油を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製で６０ｍｇ（８％）の １−フルオロ−７−イソプロポキシフェノキサチインと共に黄色固体として３９ ０ｍｇ（４５％はＯ−２−（４−メトキシベンジル）チオ−３−フルオロフェニ ルＮ，Ｎ−ジメチルカルバメートから）の３−フルオロ−２−（（４−イソプロ ポキシ−２−ニトロフェニル）チオ）フェノールを入手した。 ３−フルオロ−２−（（４−イソプロポキシ−２−ニトロフェニル）チオ）フ ェノールに対して：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５：８５）Ｒ_f＝０．１ ７ ；ＨＰＬＣ（Ｔ_r＝１５．９）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．３５（ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、δ ６．６０（ｂｒ、１Ｈ、−ＯＨ）、δ ６．６９（ｄ 、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、δ ６．８１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、δ ６．９６ （ｍ、２Ｈ）、δ ７．４２（ｍ、１Ｈ）、δ ７．７７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）３２４（ＭＨ⁺、６０）、３０６（４２）、２ １２（１００）。 Ｃ₁₅Ｈ₁₄ＦＮＯ₄Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５５．７２；Ｈ、４．３６；Ｎ 、４．３３；Ｓ、９．９２。実測値：Ｃ、５５．７８；Ｈ、４．４４；Ｎ、４． ２７；Ｓ、９．９１。 １−フルオロ−７−イソプロポキシフェノキサチインに対して：ＴＬＣ（ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ヘキサン、１０：９０）Ｒ_f＝０．２３；ＨＰＬＣ（Ｔ_r＝１９．３）；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．３２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、δ ６．５ ８−７．０８（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）２７７（ＭＨ⁺、１００ ）、２３５（１６）。 実施例２１ ３−フルオロ−２−２−（（４−イソプロポキシ−２−ニトロフェニル） スルホニル）フェノール ２０ｍＬの氷ＡｃＯＨに溶解させた３−フルオロ−２−（（４−イソプロポキ シ−２−ニトロフェニル）チオ）フェノール（３６７ｍｇ）１．１ｍｍｏｌ）（ 実施例２０）及びＣＨ₃ＣＯ₃Ｈ（ＡｃＯＨ中の３２％、１．４ｍＬ、６．６ｍｍ ｏｌ）の溶液を５０℃で５時間加熱した。冷ました後、反応液をｉｎ ｖａｃｕ ｏで濃縮するとオレンジ色がかった褐色の固体が得られたので、これを円形クロ マトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離１０：９０から５０：５０） により精製してオレンジ色の固体として３９５ｍｇ（１００％）の標題化合物を 入手した：ｍｐ．１１７〜１１９℃；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０ ：７０）Ｒ_f＝０．３４；ＨＰＬＣ（Ｔ_r＝１５．４）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ １．３２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、δ ４．８５（ｍ、Ｊ＝６Ｈｚ、１ Ｈ）、δ ６．７３−６．８６（ｍ、２Ｈ）、δ ７．４１−７．５６（ｍ、３ Ｈ）、δ ８．２０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、δ １１．２５（ｓ、１Ｈ、− ＯＨ）；ＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）３５６（ＭＨ⁺、６０）、２４４（９７）。 Ｃ₁₅Ｈ₁₄ＦＮＯ₆Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５０．７０；Ｈ、３．９７；Ｎ 、３．９４；Ｓ、９．０２。実測値：Ｃ、５０．８０；Ｈ、３．９５；Ｎ、３． ８９；Ｓ、９．０９。 実施例２２ １−フルオロ−７−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド ［９−フルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシ ド］ １−フルオロ−７−イソプロポキシフェノキサチイン（実施例２０）から：３ ｍＬの氷酢酸に溶解させた１−フルオロ−７−イソプロポキシフェノキサチイン （５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び３０％Ｈ₂Ｏ₂水溶液（０．２ｍＬ、１．８ ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を８０℃で４時間加熱した。冷ました後、この溶液をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して褐色の固体とし、これを調製用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン、２５：７５）によって精製して白色固体を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン （１：４）からの再結晶により３５ｍｇ（６１％）の標題化合物を入手した：ｍ ｐ．１５１〜１５２℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン、１５：８５）Ｒ_f＝０．３４；ＨＰＬＣ（Ｔ_r＝１５．１）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．３２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、δ ４．８６（ｍ、 Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、δ ７．０９（ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ₂ −Ｈ）、δ ７．１１（ｓ、１Ｈ、Ｃ₄−Ｈ）、δ ７．３６−７．４６（ｍ、 ２Ｈ）、δ ７．８５（ｍ、１Ｈ、Ｃ₈−Ｈ）、δ ７．９８（ｄ、Ｊ＝９．５ Ｈ ｚ、１Ｈ、Ｃ₁−Ｈ；ＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）３０９（ＭＨ⁺、１００）。 Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＦＯ₄Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５８．４３；Ｈ、４．２５；Ｓ、 １０．４０。実測値：Ｃ、５８．３６；Ｈ、４．２５；Ｓ、１０．３０。 ３−フルオロ−２−２−（（４−イソプロポキシ−２−ニトロフェニル）スル ホニル）フェノール（実施例２１）から：２５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させた３ −フルオロ−２−２−（（４−イソプロポキシ−２−ニトロフェニル）スルホニ ル）フェノール（０．３５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びカリウムｔ−ブトキシド （０．１３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を８０℃で１時間加熱すると、そ の時間中に反応液はオレンジ色から明るい黄色へ変化した。反応液を冷ました後 、１０％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合液をＥｔＯＡｃ（２×１０ ０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ｉｎ ｖａ ｃｕｏで濃縮して黄色固体（２９０ｍｇ）を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの 再結晶により２１０ｍｇ（７０％）の標題化合物を入手できたが、これはあらゆ る点におい１−フルオロ−７−イソプロポキシフェノキサチイン（実施例２０） から調製された物質と同一であった。 Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＦＯ₄Ｓに対する分析訃算値：Ｃ、５８．４３；Ｈ、４．２５；Ｓ、 １０．４０。実測値：Ｃ、５８．２４；Ｈ、４．２８；Ｓ、１０．２３。 実施例２３ ３−イソプロポキシフェノキサチイン ２５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させたカリウムｔ−ブトキシド（２．０２ｇ、１ ８．０２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に１５ｍＬのＤＭＦに溶解させた２−ヒドロキ シ−４−イソプロポキシ−２’−ニトロジフェニルスルフィド（実施例４）の溶 液を窒素下で滴下法により２０分かけて添加した。生じた暗褐色の混合液を１５ ０℃で４８時間加熱し、溶媒を４０℃のｉｎ ｖａｃｕｏで取り除き（１．０ｍ ｍ）、さらに褐色の油性残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキ サン、勾配溶離、５；９５から４０：６０）によって精製して黄色油として２． ９４ｇ（７０％）の標題化合物を入手した：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２ ：９８）Ｒ_f＝０．２８；ＨＰＬＣ（Ｔ_r＝２０．０）、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ １．３２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、δ ４．４９（ｍ、Ｊ＝６Ｈｚ、１ Ｈ）、δ ６．５７−６．６２（ｍ、２Ｈ、Ｃ₂−及びＣ₄−Ｈ）、δ ６．９５ −７．１５（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）２５９（ＭＨ⁺、１００） 、２１７（２８）。 実施例２４ ３−イソプロポキシ−（４−トリメチルシリ）フェノキサチイン ２０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた３−イソプロポキシフェノキサチイン（１ ．４２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）（実施例２３）及びＴＭＥＤＡ（１．００ｍＬ、 ６．６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＳ−ブチルリチウム（シクロヘキサンに溶解さ せた８．３０ｍＬの０．８Ｍ溶液、６．６０ｍＬ）を滴下法により５分間をかけ て−７０℃（浴内温度）で添加した。この溶液を−６０℃〜−７０℃で３０分間 攪拌し、その後にＴＭＳＣｌ（０．９０ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。 −６０℃で４５分間攪拌した後、５０ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を添加して反 応液を急冷した。この反応液を１．５時間かけて室温へ加温させた。粗有機生成 物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。結合したＥｔＯＡｃ相をブ ライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄の上方を通して乾燥させ、ｉｎ ｖ ａｃｕｏで濃縮して金色の油（１．７９ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー （石油エーテル）による精製で、青色がかった黄色油として１．３０ｇ（７２％ ）の標題化合物を入手した：ＴＬＣ（ヘキサン）Ｒ_f＝０．３２；¹Ｈ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃）ｄ ０．４２（ｓ、９Ｈ）、ｄ １．３２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ ）、ｄ ４．４９−４．６１（ｍ、１Ｈ）、ｄ ６．５２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１ Ｈ、Ｃ₂−Ｈ）、 ｄ ６．９６−７．２６（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）３３０（Ｍ⁺ 、１００）、３１５（９４）。 Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｏ₂ＳＳｉに対する分析計算値：Ｃ、６５．４１；Ｈ、６．７１；Ｓ 、９．７０。実測値：Ｃ、６５．３０；Ｈ、６．６８；Ｓ、９．７９。 実施例２５ １−フルオロ−３−イソプロキシ−４−（トリメチルシリル）フェノキサチイン ２０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた３−イソプロポキシ−（４−トリメチルシ リ）フェノキサチイン（１．２５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）（実施例２４）及びＴ ＭＥＤＡ（０．７１ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｓ−ブチルリチウム （シクロヘキサンに溶解させた５．９０ｍＬの０．８Ｍ溶液、４．７２ｍＬ）を 滴下法により１５分間かけて−７０℃（浴内温度）で添加した。青色がかった黄 色溶液を−６０〜−７０℃で一時間攪拌し、その後に１５ｍＬの無水ＴＨＦ中に 溶解させたＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．７９ｇ、５．６７ｍｍｏ ｌ）を滴下法で添加した。４５分後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加 した。生じた不均質の混合液を周囲温度で３０分間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２５ ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄 し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して黄色ガム（１．１２ ｇ）を入手した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）による精製 で、無色油として４１２ｍｇ（３１％）の標題化合物を入手した。さらに溶出さ せると、３５１ｍｇ（２８％）の未反応の３−イソプロポキシ−（４−トリメチ ルシリ）フェノキサチインが生じた。 標題化合物に対して：ＴＬＣ（ヘキサン）は１スポットを示した；Ｒ_f＝０． ２９；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）、ｄ ４．４２− ４．４８（ｍ、１Ｈ）、ｄ ６．３４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ₂−Ｈ ）、ｄ６．９８−７．１２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）３４８（Ｍ⁺ 、１ ００）、３３３（８５）。 Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｏ₂ＳＳｉに対する分析計算値：Ｃ、６２．０４；Ｈ、６．０７：Ｓ 、９．２０。実測値：Ｃ、６１．９８；Ｈ、６．０４；Ｓ、９．１１。 実施例２６ １−フルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン ５ｍＬの１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＦ水溶液に溶解させた１−フルオロ−３−イソ プロキシ−４−（トリメチルシリル）フェノキサチイン（２３０ｍｇ、０．６６ ｍｍｏｌ）（実施例２５）及びＣｓＦ（２００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の攪拌 溶液を１００℃の窒素下で０．５時間加熱して室温に冷ました後、反応液をＥｔ₂ Ｏ（３０ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（３０ｍＬ）を用いて希釈した。Ｅｔ₂Ｏ相をブライ ン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し て青色がかった黄色油（１７８ｍｇ）を入手した。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンを用い るシリカゲル（２０ｇ）を通しての粗生成物の濾過により無色油として１４２ｍ ｇ（７８％）の標題化合物を入手した。：ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン、１０ ：９０）Ｒ_f＝０．３１；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、 ｄ４．４３−４．４７（ｍ、１Ｈ）、ｄ ６．３６−６．４１（ｍ、２Ｈ、Ｃ₂ −Ｈ及びＣ₄−Ｈ）、ｄ ６．９５−７．１４（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ（相 対強度）２７７（Ｍ⁺、１００）。 Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＦＯ₂Ｓに対する分析計算値：Ｃ、６５．２０；Ｈ、４．７４；Ｓ、 １１．６０。実測値：Ｃ、６５．３１；Ｈ、４．７４；Ｓ、１１．６９。 実施例２７ １−フルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド １０ｍＬの氷酢酸に溶解させた１−フルオロ−３−イソプロポキシフェノキサ チイン（１１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び３０％Ｈ₂Ｏ₂水溶液（０．４８ｇ 、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温度０．５時間攪拌し、その後９０℃で９０分 間 加熱した。室温に冷ました後、白色固体が結晶化したので、沈殿を完了させるた めに精製水（５０ｍＬ）を添加した。粗生成物を濾過し、精製水（１０ｍＬ）で 洗浄し、３０％ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンを用いる円形クロマトグラフィーによって 生成すると白色粉末として８４ｍｇ（６５％）の標題化合物を入手した：ｍｐ． １４７〜１４９℃；ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン、１：１）Ｒ_f＝０．１３；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ １．３９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）、ｄ ４ ．５６−４．６４（ｍ、１Ｈ）、ｄ６．６２−６．６（ｍ、２Ｈ、Ｃ₂−Ｈ及び Ｃ₄−Ｈ）、ｄ ７．２５−７．４２（ｍ、２Ｈ）、ｄ ７．５９−７．６５（ ｍ、１Ｈ）、ｄ ８．０５（ｄｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ₉− Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）３０９（Ｍ⁺、１００）。 Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＦＯ₄Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５８．２３；Ｈ、４．２３；Ｓ、 １０．４０。実測値：Ｃ、５８．３２；Ｈ、４．２１：Ｓ、１０．３０。 実施例２８ ５−フルオロ−６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサチオ−２−オン ６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサチオ−２−オン（１．５１ｇ、８．９ ８ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（９０ｍＬ）の混合液を６０℃へ加熱 し、３、５−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムトリフレート（４．９８ｇ、 １５．７６ｍｍｏｌ）を約１ｇずつ３０分かけて添加した。この反応混合液を還 流させるために加熱し、これを２０分間維持し、その後室温に冷まさせた。不溶 性物質を溶解させるためにこの混合液にＥｔＯＡｃを添加して希釈し、粗生成物 をシリカゲル上に吸着させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて溶出させるシリカゲル上での フラッシュクロマトグラフィーによってオフホワイトの固体として生成物５−フ ルオロ−６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン（０．４７ ０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率２８％）を入手した：ｍｐ．１４１〜１４３℃、 この物質の約７％は７−フルオロ異性体として存在していた。 Ｃ₇Ｈ₃ＦＯ₃Ｓに対する分析計算値：Ｃ、４５．１６；Ｈ、１．６２；Ｓ、１ ７．２２。実測値：Ｃ）、４５．１７；Ｈ、１．６７；Ｓ、１７．１３。 実施例２９ ６−イソプロポキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オンズ ６ＤＭＦ（１９ｍＬ）に溶解させたさせた６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオ キサチオロン（４ｍｍｏｌ）及びヨウ化イソプロピル（１４ｍｍｏｌ）の溶液に 標準的方法で無水Ｋ₂ＣＯ₃（８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合液を室温で３．５ 時間攪拌した。回転式蒸発器によってＤＭＦを取り除き、粗物質をＥｔ₂Ｏ（５ ０ｍＬ）中に溶解させた。Ｅｔ₂Ｏ相をＨ₂Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥さ せ（ＭｇＳＯ₄）、濾過して濃縮した。６−７．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用 いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を得 た。 （ａ）６−イソプロポキシ−１，３−ベンゾオキサチオ−２−オン：６−ヒド ロキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オンから；無色油；収率８８％。 Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｏ₃Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５７．１３；Ｈ、４．７９；Ｓ、１５ ．２５。実測値：Ｃ、５７．２５；Ｈ、４．７５；Ｓ、１５．１８。 （ｂ）５−フルオロ−６−イソプロポキシ−１，３−ベンゾオキサチオール− ２−オン：５−フルオロ−６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２ −オン（実施例２８参照）から；白色固体；収率６７％。ｍｐ．５２〜５４℃； Ｃ₁₀Ｈ₉ＦＯ₃Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５２．６２；Ｈ、３．９７；Ｓ、１４ ．０４。実測値：Ｃ、５２．６９；Ｈ、３．９６；Ｓ、１４．１３。 実施例３０ ２−ヒドロキシチオフェノール類： ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させたイソプロポキシベンゾオキサチオロン（実施 例２９参照）（１．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＫＯＨ（４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）及 びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の溶液を添加した。生じた溶液を室温で１０分間攪拌 し、濃塩酸を用いて約ｐＨ１へ酸化した。低圧でＭｅＯＨを取り除き、ＥｔＯＡ ｃ（２×２５ｍＬ）を用いて水性混合液を抽出した。ＥｔＯＡｃ相をＭｇＳＯ₄ の上方を通して乾燥させ、濾過し、濃縮して得た生成物をそれ以上精製せずに直 ちに使用した。 （ａ） ２−ヒドロキシ−４−イソプロポキシチオフェノール：６−イソプロ ポキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン；明るい黄色の油；粗収率１ ００％。 （ｂ） ５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−イソプロポキシチオフェノール ：５−フルオロ−６−イソプロポキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オ ン；明るい黄色の油；粗収率１００％。 実施例３１ フェノキサチイン類：ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させたカリウムｔ−ブトキシ ド（３ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に滴下法でＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解させた２− ヒドロキシチオフェノール（実施例３０参照）（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加 し、０℃へ冷却した。生じた混合液を氷浴温度で１５分間攪拌し、ＤＭＦ（３． ５ｍＬ）中に溶解させた１−ハロ−２−ニトロベンゼン（１ｅｑ）又はテトラフ ルオロベンゼン（１−５ｅｑｓ）の溶液を滴下法で添加した。この反応混合液を 室温に加温させ、その後ＨＰＬＣによって反応を監視しながら１〜１８時間還流 させるために加熱した。反応が完了したと判定された時点で、混合液が室温に冷 めるに任せ、回転式蒸発器でＤＭＦを取り除いた。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解 させ、混合液に標準水性精密検査を受けさせ、その後にＥｔＯＡｃ／ヘキサンを 用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって分析し た。 （ａ） ２−フルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン：５−フルオロ −２−ヒドロキシ−４−イソプロポキシチオフェノール（実施例３０ｂ参照）及 び２−フルオロ−ニトロベンゼンから；無色油；収率３９％。 Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＦＯ₂Ｓに対する分析計算値：Ｃ、６５．２０；Ｈ、４．７４；Ｓ、 １１．６０。実測値：Ｃ、６５．１８；Ｈ、４．７７：Ｓ、１１．５１。 （ｂ） ２，７−ジフルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン：５−フ ルオロ−２−ヒドロキシ−４−イソプロポキシチオフェノール及び２，５−ジフ ルオロニトロベンゼンから；白色固体；収率２５％；ｍｐ．１０２〜１０５℃。 Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｆ₂Ｏ₂Ｓに対する分析計算値：Ｃ、６１．２１；Ｈ、４．１１；Ｓ、 １０．８９。実測値：Ｃ、６１．１１；Ｈ、４．１０；Ｓ、１０．８０。 （Ｃ） ７，８−ジフルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン：２−ヒ ドロキシ−４−イソプロポキシチオフェノール及び２，５−ジフルオロニトロベ ンゼンから；白色固体；収率２５％；ｍｐ．１０２〜１０５℃。 Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｆ₂Ｏ２Ｓに対する分析計算値：Ｃ、６１．２１；Ｈ、４．１１；Ｓ 、１０．８９。実測値：Ｃ、６１．１１；Ｈ、４．１０；Ｓ、１０．８０。 実施例３２ フェノキサチイン１０，１０−ジオキシド類 標準的方法で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解させたフェノキサチイン（ 実施例３１）（０．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃へ冷まさせ、３０％Ｈ₂Ｏ₂（０． ３ｍＬ）を滴下法で添加した。この反応混合液を氷浴温度で１５分間攪拌し、そ の後室温でさらに４．５時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を低圧で取り除くと、 粗固体がＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和ＮａＨＣＯ₃の間を分配した。層を分離し、Ｈ₂Ｏ₂を 用いて水相を抽出した。結合した有機相をＭｇＳＯ₄の上方を通して乾燥させ、 濾過し、濃縮した。生成物は、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲ ル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、又はＥｔＯＡｃ／ヘキサンか らの再結晶によって生成した。 （ａ） ２−フルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジ オキシド；２−フルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン（実施例３１ａ 参照）から：白色固体；収率７２％；ｍｐ．１６６〜１６７℃。 Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＦＯ₄Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５８．４３；Ｈ、４．２５；Ｓ、 １０．４０。実測値：Ｃ、５８．３３；Ｈ、４．２３；Ｓ、１０．３５。 （ｂ） ２，７−ジフルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１ ０−ジオキシド：２，７−ジフルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン（ 実施例３１ｂ参照）から；白色固体；収率８９％；ｍｐ．１６２〜１６４℃。 Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｆ₂Ｏ₄Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５５．２１；Ｈ、３．７１；Ｓ、 ９．８２。実測値：Ｃ、５５．１１；Ｈ、３．７３；Ｓ）９．７４。 （ｃ） ７、８−ジフルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１ ０−ジオキシド：７、８−ジフルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン（ 実施例３１Ｃ参照）から；白色固体；収率４６％；ｍｐ．１４４〜１４６℃。 Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｆ₂Ｏ₄Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５５．２１；Ｈ、３．７１；Ｓ、 ９．８２。実測値：Ｃ、５５．２９；Ｈ、３．６５；Ｓ、９．８８。 実施例３３ ３−メトキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシドは、酢酸中で高温過酸 化水素水溶液によって３−メトキシフェノキサチインを酸化することによって作 製した。フェノキサチインは、塩基を用いて２−ヒドロキシチオフェノールと２ −ブロモ−５−メトキシニトロベンゼンを環化することによって作製した；ｍｐ ．１６０〜１６１℃。 分析計算値；Ｃ、５９、５３；Ｈ、３．８４；Ｓ、１２．２２。実測値：Ｃ、 ５９．４０；Ｈ、３．８７；Ｓ、１２．３１。実施例３４ ３−エトキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシドは、３−エトキシフェ ノキサチインの類似酸化によって作製した。これはまず最初は上記の３−メトキ シフェノキサチインを酢酸中に溶解させた３０〜３２％ＨＢｒと一緒に還流させ ながら加熱することによる脱メチル化し、その後生じた３−ヒドロキシフェノキ サチインをアセトン中でヨウ化エチル及び無水炭酸カリウムと一緒に還流させる ことによって作製した。ｍｐ．１５０〜１５１．５℃； 分析計算値；Ｃ、６０．８６；Ｈ、４．３８；Ｓ、１１．６０。実測値：Ｃ、 ６０．７９；Ｈ、４．４０；Ｓ、１１．６５。 実施例３５ ３−プロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシドは、同様に化プロピ ルと３−ヒドロキシフェノキサチインとの反応生成物を酸化することによって作 製した：ｍｐ．１１８〜１２０℃（ＣＨＣｌ₃−ヘキサンからの再結晶）。 Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｏ₄Ｓに対する分析計算値：分子量２９０．３３；Ｃ、６２．０５； Ｈ、４．８６；Ｓ、１１．０４。実測値：Ｃ、６１．９２；Ｈ、４．８８；Ｓ、 １０．９５。 実施例３６ ３−（ペンチルオキシ）フェノキサチイン１０，１０−ジオキシドは、３−ヒ ドロキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド（ＨＯＡ中に溶解させたＨＢ ｒを用いて３−メトキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシドを脱メチル化 させることによって作製）を還流しているアセトンに溶解させた１−ヨードペン タン及び過剰の無水炭酸カリウムと一緒に潅流下で加熱することによって作製し た：ｍｐ．７７〜７９℃（ヘキサンから再結晶させた）。 Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｏ₄Ｓに対する分析計算値：分子量３１８．３９；Ｃ、６４．１３； Ｈ、５．７０；Ｓ、１０．０７。実測値：Ｃ、６４．０２；Ｈ、５．７４；Ｓ、 １０．０２。 実施例３６ａ ３−ブトキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシドは、実施例３６と同様 だが１−ヨードブタンを使用して作製した：ｍｐ．１０５〜１０７℃。 Ｃ₁₆Ｈ₁₆ＳＯ₄に対する分析計算値：Ｃ、６３．１３；Ｈ、５．３１；Ｓ、１ ０．５３。実測値：Ｃ、６３．０７；Ｈ、５．３５；Ｓ、１０．４４。 実施例３７ （ｒａｃ）−２−（３−フェノキサチイニル）プロパノールＳ，Ｓ−ジオキシド これは下記の方法によって３−ヒドロキシフェノキサチイン１０，１０−ジオ キシドから調製した。 （ａ） そのカリウム塩と２−ブロモプロピオン酸エチルとの反応； （ｂ） 生じたエステルの鹸化及び酸を生じさせるためにそのようにして作製 した塩の酸化； （ｃ） 望ましいプロパノールを得るためにボラン（「ジボラン」）を用いて の酸の還元； これは概してHarfenist and Thorn，J．Org．Chem．(1971)36，1171によって 発表されている方法に従った。 （ａ） （ｒａｃ）−２−（３−フェノキサチイニルオキシ）プロピオン酸エ チル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド ６．１ｇ（０．０２４６ｍｏｌｅ）の３−ヒドロキシ３−ヒドロキシフェノキ サチイン１０，１０−ジオキシド、１５０ｍＬの市販無水エタノール及び３．３ ０ｇのカリウムｔ−ブトキシド（公称では０．０２９ｍｏＬｅ）の混合液をほぼ 均質となるまで窒素下で攪拌した。２−ブロモプロピオン酸エチル（５．７９ｇ 、０．０３２ｍｏｌｅ）を添加し、この反応液をＮａＯＨペレットを含む乾燥チ ューブで保護して、１９時間に渡り攪拌しながら潅流下で加熱した。生じた溶液 をその後エタノール不溶性固体から濾過し、精製水ですすぎ洗いした。水に不溶 性残留物は初期濾液からのエタノールによる蒸留及び精製水を添加した沸騰エタ ノールからの２回の再結晶後に残った固体と結合させ、３．９ｇの白色固体を得 た ：ｍｐ．１２３．２〜１２５．６℃。フェノール出発物質がＲｆ０．１９を有し ている条件（溶媒：１ＥｔＯＡｃ：３ヘキサン、２５４ｎｍで可視化される蛍光 インジケーターと共にシリカゲル））下でＲ_f＝０．３１をもつ単−ＴＬＣスポ ットが生じた；出発物質のフェノールは母液から回収した。 Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＳＯ₆に対する分析計算値：分子量３４８．３７：Ｃ、５８．６１；Ｈ 、４．６３；Ｓ、９．２０。実測値：Ｃ、５８．４８；Ｈ、４．６５；Ｓ、９． ０９。 注：ＫＯ−ｔ−−Ｂｕの代わりの塩基類も又使用することができる。無水塩基 類が好ましい。おそらく無水炭酸カリウム及び溶媒としてのアセトンを使用すれ ば良好な結果が得られるであろう。 （ｂ） （ｒａｃ）−３−（２−フェノキサチイニルオキシ）プロピオン酸 Ｓ，Ｓ−ジオキシド 上記のエステル（３．９ｇ）を「最小８７．８％」と表示された１．３ｇのＫ ＯＨペレット及び１５０ｍＬのエタノールと一緒に攪拌し、さらにＮａＯＨチュ ーブによって保護した灌流下で３．５時間加熱することによって鹸化した。生じ た溶液を容量の半分まで蒸発させ、数倍の容量の精製水を添加し、濾過した溶液 をＨＣＬの添加によって酸化した。沈殿した白色固体をイソプロピルアルコール から再結晶化させ、沸点近くの精製水を添加し、冷却した。１．８４ｇ（ｍｐ． ２１５．４℃）の第１収穫物を入手した。 Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｏ₆Ｓに対する分析計算値；分子量３２０．３２：Ｃ、５６．２４； Ｈ、３．７８；Ｓ、１０．０１。実測値：Ｃ、５６．１５；Ｈ、３．７２；Ｓ、 １０．０８。 （ｃ） （ｒａｃ）−２−（３−フェノキサチイニルオキシ）プロパノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド 「（ｂ）」で調製した３．０８ｇ（０．００９６ｍｏｌｅ）のカルボン酸及び １１５ｍＬの過酸化物を含まないテトラヒドロピラン（ＴＨＦ）の混合液に、ガ スを発生させるためにＮ₂バブラーシステムを用いて反応液を保護しながら、Ｔ ＨＦ中に溶解させた１１０ｍＬ（過剰）の１モルボランを攪拌しながら滴下法で 添加した。この反応液を一晩放置し、その後透明溶液を１００ｍＬの精製水を滴 下法で添加して処理した（最初はガスが発生した；最初の２０ｍＬを添加すると きには細心の注意を払うことが賢明である）。この溶液をその後約１００ｍＬへ 濃縮し、白色固体を溶解させるために８００ｍＬの精製水を添加し、油を残させ た。これをエーテル溶液中で乾燥させ、シリカゲル上でクロマトグラフィーにか けた。ｉｎ ｖａｃｕｏで溶媒を除去すると、粘性のガラスが産生したが、これ はＴＬＣ上で単一スポットを生じたので、正確な元素組成を有していた。 Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｏ₅Ｓに対する分析計算値：分子量３０６．３３：Ｃ、５８．８１； Ｈ、４．６１；Ｓ、１０．４７。実測値：Ｃ、５８．９１；Ｈ、４．５７；Ｓ、 １０．５４。 実施例３８ ６−イソプロポキシ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾオキサチアゾール ２５ｍＬのベンゼンに溶解させた３−イソプロポキシ−６−メルカプトフェノ ール（１．００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、アセトン（０．９５ｇ、１６．２９ｍ ｍｏｌ）及びパラートルエンスルホン酸一水化物（０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏ ｌ）の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えた１００ｍＬ丸底フラスコ に入れて１時間還流させた。反応液を室温に冷まさせた後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍ Ｌ）を用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）水溶液及びブライン（５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、さらにｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して 青色がかった黄色液体（１．２７ｇ）を入手した。粗生成物をカラムクロマトグ ラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５：９５）によって精製すると無色液体とし て１．１５ｇ（９４％）の標題化合物が得られた：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン、 １５：８５）Ｒ_f＝０．５７；ＨＰＬＣ（Ｔ_R＝１５．５）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ₃）ｄ １．３０（ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、ｄ １．８３（ｓ、６Ｈ）、 ｄ４．４３（ｍ、１Ｈ）、ｄ６．４１（Ｓ、１Ｈ）、ｄ ６．４２（ｄ、Ｊ＝９ Ｈｚ、１Ｈ）、ｄ ６．９５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ（相対強 度）２２５（Ｍ⁺、１００）、１８３（６６）。 Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｏ₂Ｓに対する分析計算値：Ｃ、６４．２２；Ｈ、７．２１；Ｓ、１ ４．３０。実測値：Ｃ、６４．３５；Ｈ、７．１６；Ｓ、１４．３９。実施例３９ ６−イソプロポキシ−２，２−ジメチル−７−（トリメチルシリル）−１，３− ベンゾオキサチアゾール ４０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた６−イソプロポキシ−２，２−ジメチル− １，３−ベンゾオキサチアゾール（２．００ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）（実施例３ ８）及びＴＭＥＤＡ（１．６８ｍＬ、１１．１５ｍｍｏｌ）の混合溶液にＳ−ブ チルリチウム（シクロヘキサンに溶解させた８．６ｍＬの１．３ｍ溶液、１１． １５ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃（反応温度）で滴下法により添加した。この溶 液を−６０〜−７０℃で３０分間攪拌し、その後にＴＭＳＣｌ（１．７０ｍＬ、 １３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を取り除き、温度が１５度へ加温させ た。飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１００ｍＬ）水溶液を添加し、この反応液が周囲温度へ加 温させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機相をブライン（１００ｍＬ ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して青色がかっ た黄色油（２．３１ｇ）を入手した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘ キサン）によって精製することにより無色液体として１．８０ｇ（６８％）の標 題化合物を得た：ＴＬＣ（ヘキサン）Ｒ_f＝０．２７；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ｄ ０．２９ （ｓ、６Ｈ）、ｄ １．３２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、ｄ １．８０（ｓ、６Ｈ）、ｄ４．５１（ｍ、１Ｈ）、ｄ ６．３３（ｄ）Ｊ＝８Ｈ ｚ、１ Ｈ）、ｄ ６．９８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）２９ ７（ＭＨ⁺、８１）、２８１（１００）。 Ｃ₁₅Ｈ₂₄Ｏ₂ＳＳｉに対する分析計算値：Ｃ、６０．７３；Ｈ、８．１８；Ｓ 、１０．８２。実測値：Ｃ、６０．７８；Ｈ、８．２１；Ｓ、１０．９２。 実施例４０ ４−フルオロ−６−イソプロポキシ−２，２−ジメチル−７− （トリメチルシリル）−１，３−ベンゾオキサチアゾール １０ｍＬのシクロヘキサンに溶解させた６−イソプロポキシ−２，２−ジメチ ル−７−（トリメチルシリル）−１，３−ベンゾオキサチアゾール（０．５０ｇ 、１．６９ｍｍｏｌ）（実施例３９）及びＴＭＥＤＡ（０．４４ｍＬ）２．９６ ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＳ−ブチルリチウム（シクロヘキサンに溶解させた２． ２８ｍＬの１．３Ｍ溶液、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃（反応温度）で５分 間かけて滴下法により添加した。青色がかった黄色溶液を０〜５℃で３時間攪拌 し、５ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させたＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ １．０６ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を滴下法で添加した。２０分後、飽和ＮＨ₄Ｃ ｌ溶液（２５ｍＬ）を添加した。生じた不均質な混合液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ ）及びＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、 乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して黄褐色の油を入手した。 粗油をヘキサン（１００ｍＬ）と一緒に均質化し、濾過し、濃縮して黄色油を得 た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）による精製で無色油とし て１７０ｍｇ（３２％）の標題化合物を入手した。さらに溶出すると２５０ｍｇ （５０％）の未反応６−イソプロポキシ−２，２−ジメチル−７−（トリメチル シリル）−１，３−ベンゾキサチアゾールが得られた。標題化合物に対して：Ｔ ＬＣ（ヘキサン）Ｒ_f＝０．３４；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ０．２７（ｓ 、９Ｈ）、ｄ １．３２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、ｄ １．８１（ｓ、６Ｈ） 、ｄ ４．４４（ｍ、１Ｈ）、ｄ ６．１５（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ₂−Ｈ ）、¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）Ｃ₁−Ｆ（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ（ 相対強度）３１５（ＭＨ⁺、１００）、２９９（８６）。 Ｃ₁₅Ｈ₂₃ＦＯ₂ＳＳｉに対する分析計算値：Ｃ、５７．２６；Ｈ、７．３９； Ｓ、１０．２０。実測値：Ｃ、５７．３６；Ｈ、７．４４；Ｓ、１０．２７。 実施例４１ ４−フルオロ−６−イソプロポキシ−２，２−ジメチル−１，３− ベンゾオキサチアゾール ２２ｍＬの１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＦ水溶液に溶解させた４−フルオロ−６−イ ソプロポキシ−２，２−ジメチル−７−（トリメチルシリル）−１，３−ベンゾ オキサチアゾール（０．６４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）（実施例４０）及びＣｓＦ （０．６２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を１２０℃の窒素下で２．５時間 加熱した。反応液を室温に冷まさせた後、Ｅｔ₂Ｏ（５０ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（５０ ｍＬ）を用いて希釈した。Ｅｔ₂Ｏ相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥さ せ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して青色がかった黄色油を入手した 。粗油をヘキサン（１００ｍＬ）と一緒に均質化し、濾過し、濃縮して黄色油（ ５２５ｍｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配 溶離、０：１００から５：９５）による精製で青色がかった黄色油として４５１ ｍｇ（９２％）の標題化合物を入手した。：ＴＬＣ（ヘキサン）Ｒ_f＝０．０８ ；ＨＰＬＣ（Ｔ_r＝１５．５）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ １．３０（ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、ｄ １．８４（ｓ、６Ｈ）、ｄ ４．４０（ｍ、１Ｈ）、 ｄ ６．２４（ｂ、２Ｈ）；¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）Ｃ₁−Ｆ（ｄ、Ｊ＝１２ Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）２４３（ＭＨ⁺、１００）、２０１（２８） 。 Ｃ₁₂Ｈ₁₅ＦＯ₂Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５９．４５；Ｈ、６．２５；Ｓ、 １３．２４。実測値：Ｃ、５９．５８；Ｈ、６．３２；Ｓ、１３．１５。実施例４２ ３−フルオロ−５−イソプロポキシ−２−メルカプトフェノール ＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解させた４−フルオロ−６−イソプロポキシ−２，２− ジメチル−１，３−ベンゾオキサチアゾール（０．４１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ） （実施例４１）の攪拌した赤みを帯びた溶液にＨ₂Ｏ（４ｍＬ）に溶解したＨｇ （ＣＦ₃ＣＯ₂）₂（０．７６ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１分間 で滴下法により添加した。即時にオレンジ色の固体が沈殿したので、さらに１０ 分間攪拌した後濾過した。濾過した固体をＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）及びヘキサン（３ ０ｍＬ）ですすぎ洗いし、その後１００ｍＬの３０％（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂中に溶解させた。生じた溶液をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮するとオレンジ色 の固体として０．７９ｇ（９１％）の粗（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−４− イソプロポキシフェニル）チオ）メルキュリオ２，２，２−トリフルオロ酢酸が 得られ、これはＨＰＬＣによって単一ピーク（Ｔ_r＝１４．６）を生じさせた。 ２５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させた水銀付加物（０．７６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ ）の溶液を通してＨ₂Ｓガス流を起泡させた。沈降したＨｇＳをセリットパッド を通して濾過し、エーテル（３０ｍＬ）ですすぎ洗いした。濾液をｉｎ ｖａｃ ｕｏで濃縮して青色がかった黄色油として０．３０ｇ（１００％）の不安定３− フルオロ−５−イソプロポキシ−２−メルカプトフェノールを入手した：ＴＬＣ （ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５：８５）；ＨＰＬＣ（Ｔ_r＝１１．６）；¹Ｈ−Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ １．３１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、ｄ ２．５８（ｓ 、１Ｈ、−ＯＨ）、ｄ ４．４８（ｍ、１Ｈ）、ｄ ６．２７（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈ ｚ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）Ｃ₄−Ｈ）、ｄ ６．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ、 Ｃ₆−Ｈ）、ｄ ６．４４（ｂ、１Ｈ、−ＳＨ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）２ ０３（ＭＨ⁺、１００）、１６１（４８）。 Ｃ₉Ｈ₁₁ＦＯ₂Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５３．４２；Ｈ、５．５０；Ｓ、１ ５．８６。実測値：Ｃ、５３．５４；Ｈ、５．４０；Ｓ、１５．６４。 実施例４３ ３−フルオロ−２−（（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）チオ）−５− イソプロポキシフェノール １０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させた３−フルオロ−５−イソプロポキシ−２− メルカプトフェノール（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）（実施例４２）及び２− ５−ジフルオロニトロベンゼン（０．２４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の攪拌してガス 抜きした溶液にカリウムｔ−ブトキシド（０．１８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を−１ ０℃で添加した。生じた赤みがかった褐色反応液を−１０℃で１０分間、及び室 温で１時間攪拌し、その後ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて希釈した。結合した 有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、 乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して黄色固体（０．５３ｇ） を得た。４０％ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンを用いる円形クロマトグラフィーによる精 製で標題化合物と３−フルオロ−５−イソプロポキシ−２−メルカプトフェノー ルの二硫化物の混合物として３７０ｍｇの黄色固体を入手した。ＥｔＯＡｃ／ヘ キサンからの再結晶により微細な黄色針晶として標題化合物（０．２１ｇ、４２ ％）が得られた：ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン、３０：７０）Ｒｆ＝０．１７ ；ＨＰＬＣ（Ｔ_r＝１４．４）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ １．３９（ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、ｄ ４．５７（ｍ、１Ｈ）、ｄ ６．３８（ｄｄ、Ｊ＝２ Ｈｚ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ₄−Ｈ）、ｄ ６．４５（ｍ、２Ｈ）、ｄ ６． ８７（ｍ、１Ｈ）、ｄ ７．２１（ｍ、１Ｈ）、ｄ ８．０３（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈ ｚ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）；¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）Ｃ₃−Ｆ（ｄ、Ｊ＝１１ Ｈｚ）、Ｃ₄−Ｆ（ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）３４２（ＭＨ⁺、４９）、３ ００（５８）、１７２（１００）。 Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｆ₂ＮＯ₄Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５２．７２；Ｈ、３．８５；Ｎ 、 ４．１１；Ｓ、９．４０。実測値：Ｃ、５２．８８；Ｈ、３．８３；Ｎ、４．１ ６；Ｓ、９．３４。 実施例４４ ２，４’−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−４−ｉソプロポキシ−２’− ニトロジフェニルスルホン ５ｍＬの氷ＡｃＯＨに溶解させた３−フルオロ−２−（（４−フルオロ−２− ニトロフェニル）チオ）−５−イソプロポキシフェノール（２００ｍｇ、０．５ ９ｍｍｏｌ）（実施例４３）及びＣＨ₃ＣＯ₃Ｈ（ＡｃＯＨ中の３２％、０．７８ ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃で５時間加熱した。この反応液をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して濃い黄色の油を入手し、４０％ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンを 用いる円形クロマトグラフィーによる精製で黄色のワックス上固体として１７０ ｍｇ（７８％）標題化合物を得た：ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン、６０：４０ ）Ｒ_f＝０．４０；ＨＰＬＣ（Ｔ_r＝１３．３）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ １．３５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）、ｄ ４．５５（ｍ、１Ｈ）、ｄ ６． １３（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、ｄ ６．３３（ｓ、１Ｈ）、 ｄ７．４８−７．６７（ｍ、２Ｈ）、ｄ ８．５０（ｍ、１Ｈ）、ｄ ９．４１ （ｓ、１Ｈ，−ＯＨ）；¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）Ｃ₂−Ｆ（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ ）、Ｃ₄−Ｆ（ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）３７４（ＭＨ⁺、１００）、３３ ２（２１）。 Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｆ₂Ｏ₆Ｓに対する分析計算値：Ｃ、４８．２３；Ｈ、３．５２；Ｎ、 ３．７５；Ｓ、８．５９。実測値：Ｃ、４８．１７；Ｈ、３．４９；Ｎ、３．７ ５；Ｓ、８．６６。 実施例４５ １，７−ジフルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０− ジオキシド ５ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解させた２，４’−ジフルオロ−６−ヒドロキシ− ４−イソプロポキシ−２’−ニトロジフェニルスルホン（１５０ｍｇ、０．４６ ｍｍｏｌ）（実施例４４）及びカリウムｔ−ブトキシド（６０ｍｇ、１．１８ｍ ｍｏｌ）の攪拌溶液を５５℃で９０分間加熱した。反応液を室温に冷まさせた後 、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて希釈し、Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（ ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮してオ レンジ色がかった褐色の油を入手した。この組成物を調製用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン、１５：８５）により精製し、その後ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結 晶させて白色固体として３５ｍｇ（２４％）の標題化合物を得た：ｍｐ．１４８ 〜１５１℃；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５：９５）Ｒ_f＝０．１３；ＨＰ ＬＣ（Ｔ_r＝１３．７）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ １．３２（ｄ、Ｊ ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、ｄ ４．８７（ｍ、１Ｈ）、ｄ ６．９５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ 、１Ｈ、Ｃ₄−Ｈ）、ｄ ７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ、 Ｃ₂−Ｈ）、ｄ７．４０−７．５７（ｍ、２Ｈ）、ｄ ８．０７（ｍ、１Ｈ）Ｃ₉ −Ｈ）；¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）Ｃ₁−Ｆ（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、Ｃ₇− Ｆ（ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）３２７（ＭＨ⁺、１００）。 Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｆ₂Ｏ₄Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５５．１８；Ｈ、３．７２；Ｓ、 ９．８３。実測値：Ｃ、５５．４３；Ｈ、３．６７；Ｓ、９．９３。 実施例４６ （ｒａｃ）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ） フェノキサチイン１０，１０−ジオキシド 方法Ａ． 水酸化カリウム（鉱油中に約５０％分散）（Aldrich）（０．３２ ｇ、０．００４ｍｏｌｅ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混 合して氷浴で冷却した混合液に（ｒａｃ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プ ロパノール（Oakwood）（０．４５ｇ、０．００４ｍｏｌｅ）を添加した。氷浴 を取り 除き、反応液を周囲温度で１時間攪拌した。３−フルオロフェノキサチイン１０ ，１０−ジオキシド（実施例４７）（１．００ｇ、０．００４ｍｏｌｅ）を添加 し、その混合液を窒素下で還流させながら２時間加熱した。反応液を冷却し、ｉ ｎ ｖａｃｕｏでの高速回転蒸発により揮発性物質を取り除いた。残留物を酢酸 エチル／ヘキサン（３：７）で用いるシリカゲル60上でのカラムクロマトグラフ ィ一により精製した。適切なカラムフラクションを結合し、ｉｎ ｖａｃｕｏで の高速回転蒸発により揮発性物質を取り除くと、１．２１ｇ（収率８７％）の（ ｒａｃ）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェノキサ チイン１０，１０−ジオキシドが得られた。エタノールからの再結晶により１． ０３ｇ（収率７４％）の分析用サンプルが得られた：ｍｐ．９７〜９８．５℃。 Ｃ₁₅Ｈ₁₁Ｆ₃Ｏ₄Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５２．３３；Ｈ、３．２２；Ｓ、 ９．３１。実測値：Ｃ、５２．３９；Ｈ、３．１３；Ｓ、９．２２。 方法Ｂ． 水酸化カリウム（鉱油中に約６０％分散）（Aldrich）（６６．４ ０ｇ、１．６６ｍｏｌｅ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，９００ｍＬ ）の攪拌し、氷浴で冷却し、ヘキサンで洗浄した混合液にＮ，Ｎ−ジメチルアセ トアミド（２００ｍＬ）中に溶解させた（ｒａｃ）−１，１，１−トリフルオロ −２−プロパノール（Oakwood）（１８９．３０ｇ、１．６６ｍｏｌｅ）を窒素 下で添加した。反応液を周囲温度（５〜２０℃）で０．５時間攪拌した。Ｎ，Ｎ −ジメチルアセトアミド（１，８００ｍＬ）中に溶解させた３−フルオロフェノ キサチイン１０，１０−ジオキシド（実施例４７）（２７７．７８ｇ）１．１１ ｍｏｌｅ）を５〜１５℃の水浴温度で添加し、周囲温度で１時間攪拌した。その 反応混合液を精製水（８Ｌ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３Ｌ、２Ｌ）を用いて 抽出した。結合した抽出物を精製水（４Ｌ、２Ｌ）、ブライン（０．５Ｌ）で洗 浄し、硫酸マグネシウム及びフィルターの上方を通して乾燥させた。ｉｎ ｖａ ｃｕｏでの高速回転蒸発により揮発性物質を取り除いた。残留物をヘキサン（１ Ｌ）と 一緒に攪拌し、吸引濾過により収集して３９９．５１ｇの粗生成物を得た。２− プロパノール（１．５Ｌ）からの再結晶により３０４．６２ｇ（収率７９％）の （ｒａｃ）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェノキ サチイン１０，１０−ジオキシドが得られた：ｍｐ．９８〜１００℃。 Ｃ₁₅Ｈ₁₁Ｆ₃Ｏ₄Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５２．３３；Ｈ、３．２２；Ｓ、 ９．３１；Ｆ、１６．５５．実測値：Ｃ、５２．２９；Ｈ、３．３４；Ｓ、９． ２７；Ｆ、１６．８２。 実施例４７ Ｓ−（＋）−２−（３−フェノキサチイニルオキシ）プロパノールＳ，Ｓ− ジオキシド ２−ヒドロキシチオフエノールはLancaster Synthesis Inc.、ウインダム、ニ ューハンプシャー州から購入した。（Ｓ）−（＋）−１，２−プロパンジオール 及び２，５−ジフルオロニトロベンゼンはAldrich Chemical Co.，ミルウォーキ ー、ウィスコンシン州から購入した。融点は調整されていない。¹Ｈ ＮＭＲ結合 定数の単位はＨｚであり、他に記載されていなければ¹Ｈ−¹Ｈである。¹Ｈ ＮＭ Ｒ化学シフトはＣＤＣｌ₃におけるδ ７．２６での溶媒共鳴に比較してｐｐｍ で報告されている。¹⁹Ｆ ＮＭＲ化学シフトはトリフルオロ酢酸に比較してｐｐ ｍで報告されている。元素分析はAtlantic Microlabs、ノーコース、ジョージア 州によって実施された。 （ａ） ３−フルオロフェノキサチイン：ＤＭＦ（１２５ｍＬ）に溶解させた １−ヒドロキシチオフェノール（２２．５３ｇ、１７８．６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ （２００ｍＬ）に溶解させたカリウムｔ−ブトキシド（４０．０８ｇ、３５７． １ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた混合液を１０分間攪拌し、ＤＭＦ（１２ ５ｍＬ）に溶解させた２，５−ジフルオロニトロベンゼン（２８．４１ｇ、１７ ８．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下法で添加した。氷浴を取り除き、混合液を室温へ 加温させ、その後還流させるために加熱した（内部温度＝１４０℃）。この反応 混合液を還流させながら４５分間維持し、その後室温へ冷めるに任せた。回転式 蒸発器によってＤＭＦを取り除き、残っている粗物質をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏの間 で分配させた。層を分離させ、ＥｔＯＡｃ相をＨ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｍ ｇＳＯ₄の上方を通して乾燥させ、濾過し、シリカゲル（５０ｇ）上で濃縮させ た。ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー により白色固体として３−フルオロフェノキサチイン（２７．５ｇ、１２６．０ ｍｍｏ１、７１％）が生じた：ｍｐ．７７．５〜７９℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ７．２−６．９（５Ｈ、ｍ）６．７５（２Ｈ、ｍ）。 Ｃ₁₂Ｈ₇ＦＯＳに対する分析計算値：Ｃ、６６．０４；Ｈ、３．２３；Ｓ、１ ４．６９。実測値：Ｃ、６６．１２；Ｈ、３．１６；Ｓ、１４．７５。 （ｂ） ３−フルオロフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド：３０％Ｈ₂ Ｏ₂（７０ｍＬ）を攪拌して氷温に冷却した３−フルオロフェノキサチイン（２ ６．８８ｇ、１２３．２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１６０ｍＬ）の混合液に滴下法 で添加した。この混合液を室温に加温させ、一時間攪拌し続けた。ＴＦＡの半分 を回転式蒸発器で取り除き、残りの混合液をジクロロメタンで希釈し、分離漏斗 内に注入した。ジクロロメタン混合液をＨ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃及びブラインで 洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方を通して乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色個体とし て３−フルオロフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド（３０．１９ｇ、１２ ０．６ｍｍｏｌ、９８％）を生じさせた：ｍｐ．１７４．５〜１７５．５℃；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、Ｊ_HF＝３．９） 、８．０６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．７）、７．６７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ_HF＝８ ．７、Ｊ＝７．４、１．５）、７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．１３（２Ｈ、ｍ）；¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２５．７９（ｄｄｄ、Ｊ_HF＝９．３、７．９、 ５．９）；ＣＩＭＳ：ｍ／ｚ ２５１（Ｍ＋１、１００）。 Ｃ₁₂Ｈ₇ＦＯ₃Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５７．６０；Ｈ、２．８２；Ｓ、１ ２．８１。実測値：Ｃ、５７．４４；Ｈ、２．７３；Ｓ、１２．７６。 （ｃ） （Ｓ）−（−）−１−ベンジルオキシ−２−プロパノール：粉末化し たＫＯＨ（５．９０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−１，２−プロパン ジオール（８．００ｇ、１０５ｍｍｏｌ）及び塩化ベンジル（１３．３ｇ、１０ ５ｍｍｏｌ）の混合液を１３０℃で２時間加熱した。この混合液を室温に冷まし 、水で希釈し、Ｅｔ₂Ｏを用いて抽出し、相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｍｇ ＳＯ₄の上方を通して乾燥させ、濾過し、濃縮して１４．４９ｇの粗生成物を得 、これをジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（４． ９０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．４８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及び ｔ−塩化ブチルジメチルシリル（６．５ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を添加し、生じ た溶液を室温で約１８時間攪拌した。この溶液をその後Ｈ₂Ｏ及びブラインで洗 浄し、ＭｇＳＯ₄の上方を通して乾燥させ、濾過し、ｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発さ せて粗油を得た。２７．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル 上でのフラッシュクロマトグラフィー分析によりほぼ無色の油として（Ｓ）−（ −）−１−ベンジルオキシ−２−プロパノール（４．１２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ 、２４％）を入手した：［α］_D ²⁰＝＋５．３６°（ｃ＝３．３０、ＭｅＯＨ） ；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．４−７．３（５Ｈ、ｍ）、４．５６（２Ｈ 、ｓ）、４．０１（１Ｈ、ｄｄｑ、Ｊ＝８．２、６．３、３）、３．４８（１Ｈ 、ｄｄ、Ｊ＝９．３、３）、３．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３、８．２）、２ ．０５（１Ｈ、ｂｒ）、１．１５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３）；ＣＩＭＳｍ／ｚ １８９（ｍ＋２３、１００）。 Ｃ₁₀Ｈ₁₄Ｏ₂・（０．１ Ｈ₂Ｏ）に対する分析計算値：Ｃ、７１．４９；Ｈ、 ８．５２。実測値：Ｃ、７１．３４；Ｈ、８．５１。 （ｄ） （Ｓ）−（−）−３−（（１−ベンジルオキシ）−２−プロポキシ） フェノキサチイン１０，１０−ジオキシド：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解させた （Ｓ）−（−）−１ベンジルオキシ−２−プロパノール（４．０４ｇ、２４．３ ０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却して攪拌したＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解した ＮａＨ（１．１７ｇ、４８．６１ｍｍｏｌ）のスラリーに滴下法で添加した。水 素の発生がおさまった後、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた３−フルオロフェノ キサチイン１０，１０−ジオキシド（６．０１ｇ、２４．００ｍｍｏｌ）の溶液 を滴下法で添加した。この反応混合液を室温に関するに任せ、さらに３０分間攪 拌した。回転式蒸発器でＤＭＦを取り除き、粗物質をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏの間で 分配させた。相を分離し、ＥｔＯＡＣを用いて水相を抽出した。結合した有機相 をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄の上方を通して乾燥させ、濾過し、ｉｎ ｖａ ｃｕｏで濃縮した。生じた物質を３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出する シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると無色の粘性 油として（Ｓ）−（−）−３−（（１−ベンジルオキシ）−２−プロポキシ）フ ェノキサチイン１０，１０−ジオキシド（８．２８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、８７ ％）が生じた：［α］_D ²⁰＝−１８．７７°（ｃ＝２．１２、ＭｅＯＨ）；¹Ｈ− ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．６）、７． ９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．６３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９、７．５、１．８ ）、７．４２−７．２６（７Ｈ、ｍ）、６．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、２．３ ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３）、４．６９（１Ｈ、ｍ）、４．５９（２ Ｈ、ｓ）、３．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．３、６）、３．６１（１Ｈ、ｄｄ 、Ｊ＝１０．３、４．５）、１．３７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３）；ＣＩＭＳｍ／ ｚ４１９（Ｍ＋２３、４６）、３９７（Ｍ＋１、５５）、３３９（１００）。 Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｏ₅Ｓに対する分析計算値：Ｃ、６６．６５；Ｈ、５．０８；Ｓ、８ ．０９。実測値：Ｃ、６６．４５；Ｈ、５．１２；Ｓ、８．１６。 （ｅ） （Ｓ）−（＋）−２−（３−フェノキサチイニルオキシプロパノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド：（Ｓ）−（−）−３−（（１−ベンジルオキシ）−２−プ ロポキシ）フェノキサチイン１０，１０−ジオキシド（８．２８ｇ、２０．８８ ｍｍｏｌ）を加熱しながらＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、炭素上の５％ Ｐｄ（０．７ｇ）を添加した。この混合液を４５ｐｓｉ．で約１８時間に渡り水 素化分解し、真空濾過し、濾液をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。６５％ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー によって精製すると部分的に透明な吸湿性固体として（Ｓ）−（＋）−２−（３ −フェノキサチイニルオキシ）プロパノールＳ，Ｓ−ジオキシド（５．２１ｇ、 １７．０ｍｍｏｌ、８１％）が生じた：［α］_D ²⁰＝＋１７．０°（ｃ＝４．５ ２、ＭｅＯＨ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８ 、１．５）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．６４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８ 、８、１．５）、７．４０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８、８、１）、７．３６（１Ｈ 、ｄｄ、Ｊ＝８、１）、６．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、２．３）、６．８７（ １Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３）、４．６２（１Ｈ、ｈｅｘ、Ｊ＝６）、３．８０（２Ｈ 、ｔ、Ｊ＝６）、１．９２（１Ｈ、ｔ．Ｊ＝６）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６ ）；ＣＩＭＳｍ／ｚ ３２９（Ｍ＋２３、２９）、３０７（Ｍ＋１、１９）、２ ４９（１０Ｏ）。 Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｏ₅Ｓ・（０．１ Ｈ₂Ｏ）に対する分析計算値：Ｃ、５８．４７；Ｈ 、４．６４；Ｓ、１０．４１。実測値：Ｃ、５８．３０；Ｈ、４．６７；Ｓ、１ ０．３０。 実施例４８ ２−ブロモ−３−イソプロポキシニトロベンゼン ３０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させた４−ブロモ−３−ニトロアニソール（５ ．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に−７０℃の窒素下でＢＢｒ₃（ＣＨ₂Ｃｌ₂ 中で１Ｍ、７７ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を滴下法で１時間かけて添加した。生じた 濃い 赤茶褐色の反応液を一晩（２３時間）攪拌し、その後３００ｇの砕氷上に注入し た。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加し、有機フラクションをブラインで洗浄し 、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して５．０６ｇの黄褐色固 体を入手した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離 ５：９５〜１５：８５）による精製によって黄色固体として３．７７ｇ（７９％ ）の２−ブロモ−３−ニトロフェノールを入手した：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキ サン、２０：８０）Ｒ_f＝０．１２；ＨＰＬＣ（Ｔ_r＝１２．２）；¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ ５．５７（ｓ、１Ｈ、−ＯＨ）、δ ６．９５（ｄｄ、Ｊ＝ ８Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、δ ７．３６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、δ ７ ．５８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）２１８（ＭＨ⁺、 １００）、２２０（ＭＨ⁺＋２．５６）。 Ｃ₆Ｈ₄ＢｒＮＯ₃に対する分析計算値：Ｃ、３３．０６；Ｈ、１．８５；Ｎ、 ６．４２；Ｂｒ、３６．６５。実測値：Ｃ、３３．１４；Ｈ、１．８６；Ｎ、６ ．３８；Ｂｒ、３６．５７。 ５０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させた２−ブロモ−３−ニトロフェノール（３． ００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（４．７９ｇ、２７．６ｍ ｍｏｌ）の攪拌溶液にＣＳ₂ＣＯ₃を３回に分けて１５分かけて添加し、Ｎ₂下で ０℃へ冷却した。この反応液を周囲温度へ加温させ（２時間）、そして一晩（１ ７時間）攪拌し続けた。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加し、反応混合液を精製 水（２×２５０ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、ｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させてオレンジ色の油（３．７８g）を得た。 カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５：９５）による精製によ って黄色油として３．４９ｇ（９７％）の２−ブロモ−３−イソプロポキシニト ロベンゼンを入手した：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０）Ｒ_f＝０ ．１２；ＨＰＬＣ（Ｔ_r＝１６．１）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ １．３５ （ｄ）Ｊ ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、δ ４．５６（ｍ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、δ ６．９５（ｄ ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、δ ７．３４（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ） 、δ ７．５７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）２６０ （ＭＨ⁺、１００）、２６２（ＭＨ⁺＋２、７２）。 Ｃ₉Ｈ₁₀ＢｒＮＯ₃に対する分析計算値：Ｃ、４１．５６；Ｈ、３．８８；Ｎ、 ５．３９；Ｂｒ、３０．７２。実測値：Ｃ、４２．４７；Ｈ、３．９８；Ｎ、５ ．２４；Ｂｒ、３０．９４。 実施例４９ ３−メトキシ−（４−トリメチルシリル）フェノキサチイン Ｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサンに溶解させた４．００ｍＬの１．３Ｍ溶 液、５．２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させた３−メトキシフェ ノキサチイン（１．００ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（０．７９ｍｍｏ ｌ、５．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に−６５℃（浴内温度）で１５分かけて滴下法 で添加した。青色がかった黄色溶液を−６０〜−７０℃で４５分間攪拌し、その 後にＴＭＳＣＩ（０．８２ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）を添加した。−６０℃で４ ５分間攪拌した後、反応液を周囲温度へ１時間加温させた。飽和ＮＨ₄Ｃｌ（３ ０ｍＬ）を添加し、その後にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（２５ｍＬ）を 添加した。有機相を飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ ＳＯ₄）、ｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させて無色の油（１．２４g）を得た。カラム クロマトグラフィー（ヘキサン）による精製によって無色油として１．１７ｇ（ ８９％）の３−メトキシ−（４−トリメチルシリル）フェノキサチインを入手し た：ＴＬＣ（ヘキサン）Ｒ_f＝０．２２；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．４ ０（ｓ、９Ｈ）、δ ３．７４（ｓ、３Ｈ）、δ ６．５４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈ ｚ、１Ｈ、Ｃ₂−Ｈ）、δ ７．００−７．１２（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（ 相対強度）３０２（Ｍ⁺、１００）、２８７（９１）。 Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｏ₂ＳＳｉに対する分析計算値：Ｃ、６３．５１；Ｈ、６．０１；Ｓ 、１０．６０。実測値：Ｃ、６３．３７；Ｈ、６．０９；Ｓ、１０．５５。 実施例５０ １−フルオロ−３−メトキシ−４−（トリメチルシリル）フェノキサチイン Ｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサンに溶解させた４．０２ｍＬの１．３Ｍ溶 液、２．６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させた３−メトキシ−（ ４−トリメチルシリル）フェノキサチイン（０．６６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び ＴＭＥＤＡ（０．４０ｍｍｏｌ、２．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に−６５℃（浴 内温度）で１５分かけて滴下法で添加した。青色がかった黄色溶液を−６０〜− ７０℃で１時間攪拌し、その後に５ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させたＮ−フルオ ロベンゼンスルホンイミド（１．０３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を滴下法で添加し た。この反応液を１時間にわたって−４５℃へと加温した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ（３ ０ｍＬ）を添加し、生じた不均質の混合液を周囲温度で一晩（１６時間）攪拌し た。その後にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、有機相 をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ｉｎ ｖａｃ ｕｏで蒸発させて黄褐色固体（１．１０ｇ）を得た。この固体をヘキサン（２× ５０ｍＬ）と一緒に均質化し、結合したヘキサン洗浄物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃 縮して黄色油とした。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）による精製によっ て無色油として２４３ｍｇ（３５％）の１−フルオロ−３−メトキシ−４−（ト リメチルシリル）フェノキサチイン及び１７５ｍｇ（３０％）の未反応３−メト キシ−（４−トリメチルシリル）フェノキサチインを入手した：ＴＬＣ（ヘキサ ン）Ｒ_f＝０．１９；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．３９（ｓ、９Ｈ）、δ ３．７３（ｓ、３Ｈ）、δ ６．３８（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ₂−Ｈ） 、δ ７．０１−７．１６（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）３２１（Ｍ Ｈ⁺、１００）、３０５（９５）。実施例５１ １−フルオロ−３−メトキシフェノキサチイン ３ｍＬの１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＦ水溶液中に溶解させた１−フルオロ−３−メ トキシ−４−（トリメチルシリル）フェノキサチイン（１２０ｍｇ、０．３７ｍ ｍｏｌ）及びＣｓＦ（１１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃の窒素 下で１時間加熱した。室温に冷ました後、反応液をＥｔ₂Ｏ（３０ｍＬ）及びＨ₂ Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。Ｅｔ₂Ｏ相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥 させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して黄色油（９２ｍｇ）を得た。 １００ｍＬのヘキサン：ＣＨ₂Ｃｌ₂（４：１）を用いるシリカゲル（１０ｇ）を 通しての粗生成物の濾過によって、無色油として８８ｍｇ（９６％）の１−フル オロ−３−メトキシ−４−（トリメチルシリル）フェノキサチインが得られた： ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン、１０：９０）Ｒ_f＝０．２７；¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ₃）δ ３．７７（ｓ、３Ｈ）、δ ６．３８（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ、Ｃ₂−Ｈ）、δ ６．４３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ、 Ｃ₄−Ｈ）、δ ６．９５−７．１２（ｍ、４Ｈ）；¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） Ｃ₁−Ｆ（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）：ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度） ２４９（ＭＨ⁺、１００）。 実施例５２ １−フルオロ−３−メトキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド ３ｍＬの氷ＡｃＯＨ中に溶解した１−フルオロ−３−メトキシフェノキサチイ ン１０，１０−ジオキシド（８６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び３０％Ｈ₂Ｏ₂水 溶液（０．４０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で９０分間加熱した。室温 に冷ました後に白色固体が結晶化するので、精製水（５０ｍＬ）を添加して沈殿 を完了させた。粗生成物を濾過し、一晩かけてｉｎ ｖａｃｕｏ（０．１ｍｍ） で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン、７０：３０） による精製によって白色粉末として６０ｍｇ（６０％）の１−フルオロ−３−メ トキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシドが産生した：ｍｐ．２２６〜２ ３０℃；ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン、５０：５０）Ｒ_f＝０．１２；¹Ｈ−Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ３．９３（ｓ、３Ｈ）、δ ７．００（ｄ、Ｊ＝２ Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ₂−Ｈ）、δ７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ｊ＝１２Ｈｚ、 １Ｈ，Ｃ₂−Ｈ）、δ ７．５３−７．５９（ｍ、２Ｈ）、δ ７．８４（ｄｔ 、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）Ｃ₈−Ｈ）、δ ８．０７（ｄｔ、Ｊ＝８Ｈ ｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ₉−Ｈ）；¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）Ｃ₁−Ｆ（ ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）２８１（ＭＨ⁺、１００）。 Ｃ₁₃Ｈ₉ＦＯ₄Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５５．７１；Ｈ、３．２４；Ｓ、１ １．４４。実測値：Ｃ、５５．４７；Ｈ、３．２１；Ｓ、１１．３３。 実施例５３ ３−メトキシフェノキサチイン １５０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた２−ヒドロキシチオフェノール（９．５０ ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）と３−ニトロ−１−ブロモアニソール（１７．４６ｇ） ７５．２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をＮ₂下で−２０℃へ冷まし、固体としてのカ リウムｔ−ブトキシドを１０回に分けて１５分間かけて添加した。褐色がかった 黒色反応混合液を２０分かけて２０℃へ加温させ、一晩（２０時間）１５０℃の 油浴中に入れた。溶媒を４０℃で真空蒸留し（１．０ｍｍ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキ サン（５：９５）を使用する５００ｇのシリカゲル上でのクロマトグラフィーで 褐色の残留物（５７ｇ）を分析すると、１３．５ｇの無色油を入手した。短波長 パス蒸留（１６０℃、０．１５ｍｍ）によりワックス状固体として１２．４９ｇ （７２％）の３−メトキシフェノキサチインが得られた：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン、１：９８）Ｒ_f＝０．２１；ＨＰＬＣ（Ｔ_r＝１７．３）；¹Ｈ−ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃）δ ３．７９（ｓ、３Ｈ）、δ ６．５９−６．６３（ｍ、２ Ｈ、 Ｃ₂−及びＣ₄−Ｈ）、δ ６．９７−７．１２（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相 対強度）２３１（ＭＨ⁺、１００）。 Ｃ₁₃Ｈ₁₀Ｏ₂Ｓに対する分析計算値：Ｃ、６７．８０；Ｈ、４．３８；Ｓ、１ ３．９２。実測値：Ｃ、６７．８３；Ｈ、４．４０；Ｓ、１３．８６。 実施例５４ ３−フェノキサチイノール ２５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させた３−メトキシフェノキサチイン（３．００ 、１３．０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をＮ₂下で−７０℃へ冷却し、ＢＢｒ₃（２５ ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させた１．０Ｍ、４５．６ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）を 滴下法で１時間かけて添加した。生じた明るい青色の不均質な混合液を室温に加 温させ、一晩攪拌し続けた。２１時間後、生じた黄色の均質な反応液を−60℃へ 冷却し、−６０℃のＭｅＯＨ３００ｍＬ上へ注入した。室温に加温させた後、こ の溶液をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して濃い黄色の油を入手し、これをカラムクロ マトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン、勾配溶離、５０：５０から１００：０ ０）によって白色固体として２．５９ｇ（９１％）の３−フェノキサチインを入 手した：ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン、５０：５０）Ｒ_f＝０．１４；ＨＰＬ Ｃ（Ｔ_r＝１４．２）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ４．７８（ｓ、１Ｈ、− ＯＨ）、δ ６．５２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ₂−Ｈ）、δ６．５６（ｓ、 １Ｈ）Ｃ₄−Ｈ）、δ ６．９２−７．１４（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対 強度）２１７（ＭＨ⁺、１００）。 Ｃ₁₂Ｈ₈Ｏ₂Ｓに対する分析計算値：Ｃ、６６．６４；Ｈ、３．７４；Ｓ、１４ ．８２。実測値：Ｃ、６６．５５；Ｈ、３．７８；Ｓ、１４．９２。 実施例５５ ３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキサチイン１０，１０− ジオキシド 方法Ａ． １，１，１−トリフルオロ−２−エタノール（Aldrich）（０．４ ４ｇ、０．００４ｍｏｌｅ）を攪拌して氷浴で冷却した塩化カリウム（鉱油中の 約５０％分散）（Aldrich）（０．３２ｇ、０．００４ｍｏｌｅ）及びＮ，Ｎ− ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）の混合液に添加した。氷浴を取り除き、反応 液を周囲温度で１時間攪拌した。３−フルオロフェノキサチイン１０，１０−ジ オキシド（実施例４７）（１．００ｇ、０．００４ｍｏｌｅ）を添加し、この混 合液を還流させながら窒素下で２時間加熱した。反応液を冷却し、揮発成分をｉ ｎ ｖａｃｕｏでのスピン蒸発によって取り除いた。残留物は酢酸エチル・ヘキ サン（２：８）を使用してシリカゲル６０上でのカラムクロマトグラフィーによ って精製した。適切なカラムフラクションを結合し、揮発成分をｉｎ ｖａｃｕ ｏでのスピン蒸発によって取り除いて０．４３ｇ（収率３２％）の３−（２，２ ，２−トリフルオロエトキシ）フェノキサチイン１０，１０−ジオキシドを入手 した。エタノールからの再結晶により、０．２３ｇ（収率１７％）の３−（２， ２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキサチイン１０，１０−ジオキシド（ｍ ｐ．１６５〜１６６℃）を入手した。 Ｃ₁₅Ｈ₉Ｆ₃Ｏ₄Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５０．９１；Ｈ、２．７５；Ｓ、 ９．７１。実測値：Ｃ、５０．９９；Ｈ、２．８０；Ｓ、９．８３。 方法Ｂ． ３−フルオロフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド（実施例４ ７）（６．２７ｇ、０．０２５ｍｏｌｅ）を１，１，１−トリフルオロ−２−エ タノール（Aldrich）（２．６４ｇ、０．０２６４ｍｏｌｅ）、カリウムｔ−ブ トキシド（Janssen）（２．９６ｇ、０．０２６４ｍｏｌｅ）及び乾燥アセトニ トリル（１７０ｍＬ）から調製した攪拌溶液に添加した。この混合液を還流させ ながら窒素下で１時間加熱した。この反応液を冷まさせ、揮発成分をｉｎ ｖａ ｃｕｏでスピン蒸発によって取り除いた。残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ ）と精製水（１００ｍＬ）との間で分配させた。相を分離し、有機相を０．１Ｎ 塩化 水素水溶液（７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、その後硫酸マグネシ ウムの上方を通して乾燥させた。乾燥溶液をｉｎ ｖａｃｕｏでスピン蒸発させ てふわふわした残留物を生じさせ、これをエタノールから再結晶させて６．４０ ｇ（収率７７％）の３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキサチイ ン１０，１０−ジオキシド（ｍｐ．１６７〜１６８℃）を得た。 Ｃ₁₅Ｈ₉Ｆ₃Ｏ₄Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５０．９１；Ｈ、２．７５；Ｓ、 ９．７１。実測値：Ｃ、５０．９８；Ｈ、２．７３；Ｓ、９．６７。 実施例５６ ３−（２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ）フェノキサチイン１ ０，１０−ジオキシド は、１，１，１−トリフルオロ−２−エタノールではなく １、３−ジフルオロ−２−プロパノール（Fluorochem Limited）を使用すること 、そして２時間還流させる前に最初に氷浴中で反応液を１時間冷却すること以外 は実施例５５と同様に作製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメ タン）によりｍｐ．１５６〜１５８℃の固体が生じた。 Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｆ₂Ｏ₄Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５５．２１；Ｈ、３．７１；Ｓ、 ９．８２。実測値：Ｃ、５５．２４；Ｈ、３．６８；Ｓ、９．７０。 実施例５７ ３−（２，２−（ジフルオロ）−１−（ジフルオロメチル）エトキシ）フェノ キサチイン１０，１０−ジオキシド は、１，１，１−トリフルオロエタノールで はなく１，１，３，３−テトラフルオロ−２−プロパノールを使用すること以外 は実施例５５と同様に作製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル ：ヘキサン、２０：８０）によりｍｐ．９０〜９２℃の固体が生じた。 Ｃ₁₅Ｈ₁₀Ｆ₄Ｏ₄Ｓに対する分析計算値：Ｃ、４９．７３；Ｈ、２．７８；Ｓ、 ８．８５。実測値：Ｃ、４９．９０；Ｈ、２．９０；Ｓ、８．９７。 実施例５８ （ｒａｃ）−３−（１−ジフルオロメチル）エトキシ）フェノキサチイン１０ ，１０−ジオキシド は、１，１，１−トリフルオロエタノールではなく（ｒａｃ ）−１，１−ジフルオロ−２−プロパノールを使用する以外は実施例５５と同様 に作製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）及び２−プロ パノールからの再結晶によりｍｐ．１１１〜１１３℃の固体が生じた。 Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｆ₂Ｏ₄Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５５．２１；Ｈ、３．７１；Ｓ、 ９．８２。実測値：Ｃ、５５．１１；Ｈ、３．７２；Ｓ、９．８６。 実施例５９ （ｒａｃ）−２−（３−フェノキサチイニルオキシ）−２− （トリフルオロメチル）エタノールＳ，Ｓ−ジオキシド ａ） （ｒａｃ）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオールの 調製 精製水（９０ｍＬ）に溶解させたオスミウム酸塩（ＶＩ）（Aldrich）（０． ３０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．９、９３．４７ｍｍｏｌ） 及びフェリシアン酸カリウム（Acros）（３０．８ｇ、９３．５３ｍｍｏｌ）の スラリーをｔ−ブチルアルコール（１２０ｍＬ）に溶解させた３，３，３−トリ フルオロプロパン（Aldrich）（４．０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の飽和溶液に緩 徐に添加した。この反応混合液を壁厚Ｔｅｆｌｏｎ製スクリューキャップ付き容 器に入れて４８時間、周囲温度で攪拌した。反応混合液を七リットパッドを通し て真空で濾過し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、その後酢酸エチル（７５０ ｍＬ）で洗浄した。結合した濾液を分離し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を用いて 水相を抽出した。結合した有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムの上 方を通して乾燥させ、スピン蒸発させて明るい褐色の油を入手した。この油をｉ ｎ ｖａｃｕｏで乾燥させると４．０７ｇ（７５％）の（ｒａｃ）−３，３，３ −トリフルオロ−１，２−プロパンジオールが得られた。 ｂ） （ｒａｃ）−３，３，３−トリフルオロ−１−トリフェニルメトキシ− ２−プロパノールの調製 ピリジン（２５ｍＬ）に溶解させた（ｒａｃ）−３，３，３−トリフルオロ− １，２−プロパンジオール（４．０７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）とトリフェニルメ チルクロリド(Aldrich)（８．７２ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で １６時間攪拌した。揮発成分をスピン蒸発によって取り除き、残留物をエーテル （２５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を１Ｎ塩酸で２度、ブラインで１度洗浄 し、硫酸マグネシウムの上方を通して乾燥させ、スピン蒸発させてオレンジ色の 油を入手したが、これは３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール と３，３，３−トリフルオロ−１−トリフェニルメトキシ−２−プロパノールの ２：１混合物であった。この混合液をピリジン（２５ｍＬ）中に再溶解させ、塩 酸トリフェニルメチル（４．５１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液 を周囲温度で１６時間攪拌した。揮発成分をスピン蒸発によって取り除き、残留 物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。層を分離させ、ブラインフラクシ ョンは酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を結合し、硫酸マグネシウムの上方 を通して乾燥させ、スピン蒸発させて油を入手した。この粗精製物をフラッシュ カラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して粘 性の無色油として６．３ｇ（５４％）の（ｒａｃ）−３，３，３−トリフルオロ −１−トリフェニルメトキシ−２−プロパノールを入手した。 （ｃ） （ｒａｃ）−２−（３−フェノキサチイニルオキシ）−２−（トリフ ルオロメチル）−１−トリフェニルメトキシエタンＳ，Ｓ−ジオキシドの調製 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中に溶解させた（ｒａｃ）−３， ３，３−トリフルオロ−１−トリフェニルメトキシ−２−プロパノール（６．３ ３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムア ミド（１５ｍＬ）に溶解させた水素化ナトリウム（０．８２ｇ、３４ｍｍｏｌ） に滴下法で添加した。５分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に 溶解させた３−フルオロフェノキサチイン１０，１０−ジオキシドの溶液を滴下 法で添加し、さらに反応混合液を周囲温度で数時間攪拌した。この反応液を水（ ２００ｍＬ）で希釈し、エーテル（４×２５０ｍＬ）を用いて抽出した。結合し た抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムの上方を通して乾燥させ、 スピン蒸発させて粗油として３．９ｇ（４０％）の（ｒａｃ）−２（３−フェノ キサチイニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−１−トリフェニルメトキ シエタンＳ，Ｓ−ジオキシドを入手した。 （ｄ） （ｒａｃ）−２−（３−フェノキサチイニルオキシ）−２−（トリフ ルオロメチル）エタノールＳ，Ｓ−ジオキシドの調製 メタノール（２４ｍＬ）：ジクロロメタン（８ｍＬ）中に溶解させた（ｒａｃ ）−２（３−フェノキサチイニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−１− トリフェニルメトキシエタンＳ，Ｓ−ジオキシド（３．９ｇ、６．４７ｍｍｏｌ ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１．８５ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）の溶液を周囲 温度で１６時間攪拌した。追加してｐ−トルエンスルホン酸（０．６２ｇ、３． ２４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応液を周囲温度で１６時間攪拌した。この反応 液をジクロロメタン（２００ｍＬ）を用いて希釈し、シリカゲル上で吸着させた 。この物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸 エチル：ヘキサン）によって精製して０．９０９ｇ（３９％）の（ｒａｃ）−２ −（３−フェノキサチイニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）エタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド（ｍｐ．１３１〜１３２．５℃）を入手した。他の調製方法 からの物質はｍｐ．１３３〜１３５℃を有していた。 Ｃ₁₅Ｈ₁₁Ｆ₃Ｏ₅Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５０．００；Ｈ、３．０８；Ｓ、 ８．９０。実測値：Ｃ、４９．９５；Ｈ、３．０４；Ｓ、８．９６。 実施例６０ （ｒａｃ）−３−（２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）エトキシ） フェノキサチイン１０，１０−ジオキシド ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中に溶解させた（ｒａｃ）−２−（３−フェノ キサチイニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）エタノールＳ，Ｓ−ジオキ シド（０．１８６ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解 させたジエチルアミノスルファトリフルオライド（ＤＡＳＴ）（Aldrich）（０ ．０８ｍＬ）の溶液へ滴下法で添加して−７８℃へ冷却した。この反応液を周囲 温度へ加温し、２３時間攪拌した。この反応液を力強く攪拌しながら精製水（０ ．５ｍＬ）で急冷した。反応液をジクロロメタン（２５ｍＬ）と水（５ｍＬ）で 希釈した。層を分離し、水相部分をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。結 合したジクロロメタン部分を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、スピン蒸発させて 油を得た。この油をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１ ０％から２３％の酢酸エチル：ヘキサン、勾配溶離）によって精製した。生成物 を含有するフラクションを結合し、スピン蒸発させて油として０．０９４ｇ（５ ０％）の（ｒａｃ）−３−（２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）エトキ シ）フェノキサチイン１０，１０−ジオキシド（ｍｐ．９７〜１００℃）を入手 し、これをジクロロメタン：ヘキサンかで再結晶させた。さらにクロマトグラフ ィーを実施して分析用サンプル（ｍｐ．１０２〜１０３℃）を入手した。 Ｃ₁₅Ｈ₁₀Ｆ₄Ｏ₄Ｓに対する分析計算値：Ｃ、４９．７３；Ｈ、２．７８；Ｓ、 ８．８５。実測値：Ｃ、４９．８３；Ｈ、２．７３；Ｓ、８．７６。 実施例６１ （ｒａｃ）−３−（１−フルオロメチル）エトキシ）フェノキサチイン１０， １０−ジオキシド は、（ラＣ）−２−（３−（フェノキサチイニルオキシ）−２ −（トリフルオロメチル）エタノールＳ，Ｓ−ジオキシドではなく（ｒａｃ）− ２−（３−フェノキサチイニルオキシ）プロパノールＳ，Ｓ−ジオキシド（実施 例３７）を使用すること以外は実施例６０と同様に作製した。クロマトグラフィ ー（シリカゲル、塩化メチレン）及び酢酸エチル：ヘキサンからの再結晶によっ てｍｐ．１２１〜１２２．５℃の固体を入手した。 Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＦＯ₄Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５８．４３；Ｈ、４．２５；Ｓ、 １０．４０。実測値：Ｃ、５８．３０；Ｈ、４．１４；Ｓ、１０．５０。 実施例６２ （Ｒ^*）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェノキサ チイン１０，１０−ジオキシド及び（Ｓ^*）−３−（２，２，２−トリフルオロ −１ −メチルエトキシ）フェノキサチイン１０，１０−ジオキシド ２−プロパノール−ヘキサン（１：１）（各１．２ｍＬ）に溶解させた（ｒａ ｃ）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェノキサチイ ン１０，１０−ジオキシド（実施例４６）（４０ｍｇ、４０ｍｇ、４２ｍｇ；計 ０．３５ｍｍｏｌ）の３本の溶液をＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ ２０００／プ レップセルを備えた４９０ ＵＶ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ／フラクションコレクターを 備えた７４６ Ｄａｔａ Ｍｏｄｕｌに取り付けたＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐ ａｋ ＡＳ（カルバミン酸アミロース）カラム（２．０ｃｍ×２５．０ｃｍ／１ ０ミクロン）上に注入した。この系を８．０ｍＬ／分の流速で２−プロパノール −ヘキサン（１：１）で溶出させ、１１．７分（ピークＡ）及び１７．１分（ピ ークＢ）の溶出時間を持つ著明に溶解されたピークを生じた。適切なフラクショ ンを結合させ、揮発性部分を蒸発させて透明油としてピークＡ（３５ｍｇ）及び ピークＢ（４１ｍｇ）を得た。同一条件下で（ｒａｃ）−３−（２，２，２−ト リフルオロ−１−メチルエトキシ）フェノキサチイン１０，１０−ジオキシド（ ３９ｍｇ、３８ｍｇ；計０．２２ｍｍｏｌ）について追加のクロマトグラフィー を実施した。これら２つの生成物ピークを第１ピークＡ及びピークＢ物質と結合 した。結合した油をジクロロメタン−ヘキサンを用いて均質化させると、白色固 体が得 られ、これをｉｎ ｖａｃｕｏで乾燥させると５８．１ｍｇ（収率２９％）の（ Ｒ^*）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェノキサチ イン１０，１０−ジオキシド及び６３．８ｍｇ（収率３２％）の（Ｓ^*）−３− （２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェノキサチイン１０，１ ０−ジオキシドが得られた。 Ｃ₁₅Ｈ₁₁Ｆ₃Ｏ₄Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５２．３３；Ｈ、３．２２。（Ｒ^* ）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェノキサチイ ン１０，１０−ジオキシドについての実測値：Ｃ、５２．３８；Ｈ、３．３１。 （Ｓ^*）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェノキサ チイン１０，１０−ジオキシドについての実測値：Ｃ、５２．３２；Ｈ、３．２ ８。 実施例６３ ３−フルオロ−７−ヒドロキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド ３−フルオロ−７−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド （実施例９）（３、５１ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアン モニウム（Aldrich）（０．６５４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及び４８％臭化水素 水溶液（Acros）（８０ｍＬ）の混合液を攪拌しながら４５分間還流させた。こ の反応液を氷浴上で冷却し、固体を収集し、精製水で洗浄し、ｉｎ ｖａｃｕｏ で乾燥させて３．０１０ｇ（９９％）の３−フルオロ−７−ヒドロキシフェノキ サチイン１０，１０−ジオキシド（ｍｐ．２５８〜２６０℃）を入手した。酢酸 エチル：ヘキサンからの再結晶により分析サンプル（ｍｐ．２５０〜２６０℃） を得た。 Ｃ₁₂Ｈ₇ＦＯ₄Ｓに対する分析計算値：Ｃ、５４．１３：Ｈ、２．６５；Ｓ、１ ２．０４。実測値：Ｃ、５４．０９；Ｈ、２．５７；Ｓ、１２．１４。 実施例６４ ３−フルオロ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキサチイン １０，１０−ジオキシド 固体の３−フルオロ−７−ヒドロキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシ ド（実施例６４）（１．０９２ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド（２０ｍＬ）中に溶解させた氷浴で冷却して攪拌した水素化ナトリウム （鉱油中の６０％分散）（Aldrich）（０．１６４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）に添 加した。その間に泡立ちが収まる１０分後に、２−ヨード−１，１，１−トリフ ルオロエタン（４．９９３ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を攪拌 しながら１００℃で２４時間加熱した。この反応液を冷まし、少しずつ１００ｍ Ｌの力強く攪拌された氷水内に添加すると固体が得られ、これを吸引濾過によっ て収集し、精製水で洗浄した。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン、１ ：４）上で２つの同一サイズのスポットであった固体をジクロロメタン（５０ｍ Ｌ）中に溶解させ、シリカゲル６０上に吸着させ、シリカゲル６０上でのフラッ シュカラムクロマトグラフィーによって精製した。このカラムを１Ｌの酢酸エチ ル：ヘキサン（１：６）と１Ｌのエチル酢酸：ヘキサン（１：３）を用いて溶出 し、生成物を含んでいるフラクション（ＴＬＣ上でより高いＲｆスポット）を結 合し、ｉｎ ｖａｃｕｏでスピン蒸発させると白色固体として０．７３１ｇ（収 率５１％）の３−フルオロ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノ キサチイン１０，１０−ジオキシド（ｍｐ．１６０〜１６１℃）が得られた。 Ｃ₁₅Ｈ₈Ｆ₄Ｏ₄Ｓに対する分析計算値：Ｃ、４８．２８；Ｈ、２．３２；Ｓ、 ９．２１。実測値；Ｃ、４８．３６；Ｈ、２．３３；Ｓ、９．２２。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年９月２１日（１９９８．９．２１） 【補正内容】 明細書 製剤学的に活性な化合物とその使用 本発明は、新規のフェノキサチイン誘導体類(phenoxathiin derivatives)、そ れらを含有する製剤学的調製物類、薬物療法におけるそれらの使用及びそれらを 調製するためのプロセスに関する。 モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）は、生体内アミン神経伝達物質類の不活性 形への神経細胞内酸化を主として担っている脳内酵素である。ＭＡＯは、通常は ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂと呼ばれる２種の独立した形で発生すると理解されて いる（White and Glassman，J．Neurochem.，29，987-997，(1977)及びTipton e t al，"Monoamine Oxidase and its Selective Inhibitors"，Beckmann and Rie derer，Eds.，Mod．Probl．Pharmacopsychiat.，19 15-30，Karger，Basel(1983 )）。ＭＡＯ阻害が脳内の神経伝達物質濃度を上昇させることが明らかになって いる。 ＭＡＯ阻害薬は、特に不安、強迫性神経症、又は食欲障害を特徴とする、殊に うつ病のような極めて様々な状態の治療において治療的に使用される。しかし、 例えばイソカルボキサジド(isocarboxazid)、フェネルジン(penelzine)及びトラ ニルシプロアミン(tranylcypromine)のような数多くのそうした化合物類は、こ の酵素の非選択性不可逆性阻害薬であり、例えば一定のチーズ類のような高レベ ルのチラミンを含有する食品又は飲料の摂取と関連して発生する望ましくない副 作用を特徴としている。そうした薬物を摂取している患者がそうした製品を摂取 すると、患者の血圧は時には危険なレベルまで上昇することがある。このため、 そうした患者はこの種の食品及び飲料の摂取を避けるように指導されている。 関連のある先行技術文献は、（Ａ）ＥＰ １５０ ８９１、（Ｂ）ＷＯ ９２ ０ ４９８７、（Ｃ）ＥＰ４１９ １５７、（Ｄ）米国特許第３，６４２，９９７号 である。（Ａ）は、下記の構造式（式中、ｎは０、１又は２である） によって表されるチオキサンテン−９−オン類(thioxanthen-9-ones)及びそれら の生理学的に許容できる塩類を開示しており、さらにそれらがＭＡＯ−Ａ阻害薬 であり、うつ病のような精神障害の予防及び治療において有用であることを教示 している。 （Ｂ）及び（Ｃ）のフェノキサチイン化合物類もまたＭＡＯ−Ａの阻害に関す るものである、アルキル置換基を有しており、本発明の化合物類に含まれている アルコキシ置換基が欠けている。文献（Ｄ）は抗炎症性三環式カルボン酸化合物 に関する。 現在では、これらの先行技術の化合物とは全く異なる新規クラスのフェノキサ チイン化合物類も又うつ病のような精神障害の予防及び治療において有用である ことが発見されている。さらに本発明の化合物類は、脳内で迅速に蓄積し、そこ で相当に長期間に渡って残留する可能性があるという点で有益である。そこでラ ットでは、本発明の一部の化合物は血漿中では投与３時間後にもはや検出できな かったが、対照的に脳内では３時間以上に渡って検出された。脳中ＭＡＯ−Ａの 阻害は８時間以上に渡って観察されたが、これは２４時間かかって逆転された。 そこで、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び生理学的に機能的なその誘導体類を 提供する。 式中、ｎは０、１若しくは２であり、 Ｒ¹は、ヒドロキシル、又は１若しくは２種以上のハロゲン類、特にフッ素で 置換されているか置換されていない分岐鎖又は直鎖のＣ１‐Ｃ５のアルキル若し くはＣ３−Ｃ６のシクロアルキルであり、そして、 Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴及びＸ⁵は全てが水素であるか、あるいはＸ¹、Ｘ²、Ｘ³、 Ｘ⁴及びＸ⁵の１又は２個がハロゲンで残りが水素であるかのいずれかである。 好ましくは、ｎは２である。そこで、フェノキサチイン１０，１０−ジオキシ ド類が最も好ましい。式中ｎが０である本発明の化合物類は、式中ｎが１又は２ である化合物類へインビボで代謝することがある。もちろんそうした化合物類は 全て本発明の範囲内に含まれている。 好ましくは、Ｒ¹は１〜４種のハロゲン、特にフッ素によって置換されている メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルのような分岐鎖又は直鎖Ｃ１‐３ア ルキルである。Ｒ¹がエチル又はプロピルの場合は、２，２，２−トリフルオロ エチル及び１，１，１−トリフルオロプロプ−２−イルが最も好ましい。 最も好ましいのは、式中ｎが０、１若しくは２であり、そしてＲ¹が分岐鎖又 は直鎖のＣ１‐Ｃ３のアルキルである、そして最も好ましくはｎが２でＲ¹がイ ソプロピルである式（Ｉ）の化合物である。 Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴及びＸ⁵の１又は２個はハロゲンであってよい。 ハロゲン類の例には、臭素、塩素及びフッ素が含まれるが、フッ素が最も好ま しい。 本発明に従った化合物の例は表１に列挙されている。 特に好ましい本発明の化合物には下記が含まれている。 ３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキサチイン１０，１０−ジ オキシド、 ３−（２，２−（ジフルオロ）−１−（ジフルオロメチル）エトキシ）フエノ キサチインン１０，１０−ジオキシド、 （ｒａｃ）−３−（１−（ジフルオロメチル）エトキシ）フェノキサチイン１ ０，１０−ジオキシド、 （ｒａｃ）−３−（２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）エトキシ）フ ェノキサチイン１０，１０−ジオキシド、 （ｒａｃ）−３−（１−フルオロメチル）エトキシ）フェノキサチイン１０， １０−ジオキシド、 （Ｒ^*）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェノキ サチイン１０，１０−ジオキシド、 （Ｓ^*）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェノキ サチイン１０，１０−ジオキシド、 ３−フルオロ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキサチイン １０，１０−ジオキシド。 式（Ｉ）の化合物類が、様々な幾何異性形及びあらゆる比率でのそれらの混合 物として存在し得ることは理解されるであろう。従って、本発明は、個別にある いはあらゆる比率で混合されて、式（Ｉ）の化合物の全ての鏡像異性形及びジア ステレオ異性体形を含んでいる。 式（Ｉ）の範囲内に含まれているのは、１又は２個以上の炭素がキラル中心で ある化合物類である。本発明はその範囲内に実質的にあらゆるその他の光学異性 体類を含んでいない、即ちそれらの５％未満としか結び付いていない可能性のあ る光学異性体並びにそれらのラセミ混合物を含む１又は２個以上の光学異性体の 混合物をあらゆる比率で含んでいる。 当業者には、式（Ｉ）の一定の化合物類が、化合物のサンプルを通しての偏光 面の回転方向に従って鏡像異性体形で存在し得ることは明白であろう。個々の光 学異性体類並びにそうした異性体類のあらゆる比率での混合物類は本発明の範囲 内に含まれている。 本発明はさらに、式Ｉの化合物のプロドラッグ類及び代謝産物類も含んでいる 。プロドラッグとは、式Ｉの化合物を形成するためにインビボで代謝される化合 物を意味する。代謝産物とは、式Ｉの化合物のインビボ代謝から直接的又は間接 的に生じるあらゆる化合物を意味する。 これらの化合物類が特に有用であるうつ病の状態は、Diagnostic and Statist ical Manual of Mental Disorders，第３版(DSM III)，American Psychiatric A ssociation，Washington，D.C．(1980)，（DSM III，296.2Xから296.6X及び301. 13）に定義されているうつ病の状態であり、不安若しくは強迫性神経症（DSM II I，300.40）を特徴とする、又は高齢者におけるうつ病若しくは老年初期の症状 、例えば人格障害を付随する特に社交性及びクオリティ・オブ・ライフに関連す る症状を含む非定型うつ病（DSM III，296.70及び296.82）を含んでいる。 これらの化合物についてのその他の治療的使用には、例えば急性期における恐 怖症を伴う又は恐怖症を伴わないパニック発作（DSM III，300.21）、恐怖症(DS M III，300.23及び300.29)、例えば過食症（DSM III，307.51）及び無食欲症（D SM III，307.10）のような食欲障害、及び境界人格障害（DSM III，301.83）が 付随する、外傷後ストレス障害(DSM III，300.30)、不安状態(DSM III，300.00 ，300.01，300.02，300.21，300.22，300.23及び300.29)の治療が含まれる。こ れらの化合物類についてのさらに又別の治療的使用には、例えば偏頭痛のような 頭痛、筋収縮及び混合性（つまり、偏頭痛と筋収縮の組合せ）頭痛が含まれる。 本発明は従って、哺乳動物（例、ヒト）においてうつ病、不安及びその他の上 記に挙げたＭＡＯ−Ａの阻害に反応性である状態を含む精神障害を治療するため の治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を前記哺乳動物へ投与することを含む方法を 提供する。 本発明に記載の化合物類はＭＡＯ−Ａの強力かつ選択的な阻害薬であるだけで はなく、それらとＭＡＯ−Ａとの複合体から透析によって除去されることで証明 されているように、ＭＡＯ−Ａに可逆的に結合している。さらにその上、チラミ ンが経口摂取される前に経口抗うつ薬用量の式（Ｉ）の化合物が投与されたとき に、試験動物において薬理学的に重要な反応増加（血圧上昇）は全く観察されな かった。 これらの化合物類は、例えば経口、経皮、直腸又は非経口経路によって投与し てよい。一般に、これらの化合物類はうつ病を含む上記の障害各々を治療するた めに、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日(１日当たりヒトの体重１ｋｇ当た り)、好ましくは約１ｍｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、及び最適には約１ｍｇ〜約 １０ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲で投与されてよいが、正確な用量は当然ながら多 数の臨床上の因子、例えば患者の年齢、投与経路及び治療下の状態及びその重症 度に依存し、さらに使用される化合物の同一性に依存するであろう。経口経路で 投与するためには、０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは２〜２０ｍｇ／ｋ ｇ／日、及び最適には約５ｍｇ／ｋｇ／日の用量レジメンが使用できる。望まし い１日量は、好ましくは１日の間に適切な間隔をおいて１〜３回以上の１回量と して投与される。これらの１回量は各々が例えば５０〜５００ｍｇ、好ましくは ２００ｍｇの化合物を含んでいる単位分割用量形で表すことができる。 これらの化合物を原料化学物質のままで投与することも可能ではあるが、それ らを製剤学的調製物の形にして投与することが非常に望ましい。 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物又はそれらのプロドラッグ類及び代謝産物 をそれらのために容認できる担体と一緒に含んでいる製剤学的調製物を提供する 。担体は他の成分と適合性であるという意味において許容できるものでなければ ならず、それらの投与を受ける者にとって有害であってはならない。これらの調 製物類は、中でも経口、非経口、経皮的又は直腸投与のために適合させることが できる。 調製物類は便宜的に単位用量形で表すことができ、製薬学の技術において周知 のいずれかの方法によって調製できる。そうした方法には、式（Ｉ）の化合物（ 有効成分）と１又は２以上の副成分を構成する）担体とを結合させるステップが 含まれている。一般に調製物類は、有効成分を液状担体若しくは微細に分割され た固形担体類又はその両方と均一かつ直接的に結合させ、さらにその後必要なら 成形又は製品のカプセル充填によって調製される。【手続補正書】 【提出日】平成１１年８月２０日（１９９９．８．２０） 【補正内容】 （１）明細書第２頁下から第２行に「化合物及び」とあるのを、「化合物及びそ のプロドラッグ及び」と補正する。 （２）請求の範囲を別紙の通り補正する。 請求の範囲 １．下記の式(Ｉ)の化合物及びそのプロドラッグ及びその生理学的に機能的な 誘導体類。 式中、ｎは０、１若しくは２であり、 Ｒ¹は、場合によってはヒドロキシル、又は１若しくは２以上のハロゲン類で置 換されている分岐鎖又は直鎖のＣ１〜Ｃ５のアルキル若しくはＣ３〜Ｃ６のシク ロアルキルであり、 Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴及びＸ⁵は、全てが水素であるか、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴及び Ｘ⁵の１又は２個がハロゲンで残りが水素であるかのいずれかである。 ２．式中ｎが２である、請求項１に記載の化合物。 ３．式中Ｒ¹が分岐鎖又は直鎖のＣ１〜Ｃ３のアルキルである請求項１又は２ に記載の化合物。 ４．式中Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴及びＸ⁵の１又は２個がフッ素である請求項１〜 ３のいずれか一に記載の化合物。 ５．３−フルオロ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキサチ イン１０，１０−ジオキシドである化合物。 ６．ＭＡＯ−Ａの阻害に反応性の状態の治療又は療法における請求項１〜５の いずれか一に記載の化合物の使用。 ７．鬱病、不安状態、外傷後ストレス障害及び頭痛の治療又は療法における請 求項１〜５のいずれか一に記載の化合物の使用。 ８．うつ病を有している哺乳動物を治療するための方法であって、 抗うつ治療に有効量の請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物を前記哺乳動物に 投与することを含んでなる方法。 ９．前記化合物が、３−フルオロ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ ）フェノキサチイン１０，１０−ジオキシドである請求項８に記載の方法。 １０．ＭＡＯ−Ａの阻害に反応性の状態を有する哺乳動物を治療するための方 法であって、ＭＡＯ−Ａ阻害に有効量の請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物 を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ホワイト，ヘレン・リン アメリカ合衆国、27514 ノース・キャロ ライナ、チャペル・ヒル、リッジクレス ト・ドライヴ 210 (72)発明者 ボロス，エリック アメリカ合衆国、27513 ノース・キャロ ライナ、チャペル・ヒル、マウント・クリ ーク・ロード 824 (72)発明者 ヘイヤー，デニス アメリカ合衆国、27707 ノース・キャロ ライナ、ダーラム、ポーチライト・コート 22

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記の式（Ｉ）の化合物及びその生理学的に機能的な誘導体類。 式中、ｎは０、１若しくは２であり、 Ｒ¹は、場合によってはヒドロキシル、又は１若しくは２種以上のハロゲン類 で置換されている分岐鎖又は直鎖のＣ１‐Ｃ５のアルキル若しくはＣ３−Ｃ６の シクロアルキルであり、 Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴及びＸ⁵は、全てが水素であるか、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴及 びＸ⁵の１又は２個がハロゲンで残りが水素であるかのいずれかである。 ２． 式中ｎが２である、請求項１に記載の化合物。 ３． 式中Ｒ¹が分岐鎖又は直鎖のＣ１−Ｃ３のアルキルである、請求項１又 は２に記載の化合物。 ４． 式中Ｒ¹がイソプロピルである、請求項３に記載の化合物。 ５． 式中Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴及びＸ⁵の１又は２個がハロゲンである、請求 項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。 ６． 式中ハロゲンがフルオリンである、請求項１〜５のいずれか１つに記載 の化合物。 ７． 下記から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。 ３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキサチイン１０，１０−ジ オキシド、 ３−（２，２−（ジフルオロ）−１−（ジフルオロメチル）エトキシ）フェノ キサチイン１０，１０−ジオキシド、 （ｒａｃ）−３−（１−ジフルオロメチル）エトキシ）フェノキサチイン１０ ，１０−ジオキシド、 （ｒａｃ）−３−（２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）エトキシ）フ ェノキサチイン１０，１０−ジオキシド、 （ｒａｃ）−３−（１−（フルオロメチル）エトキシ）フェノキサチイン１０ ，１０−ジオキシド、 （ｒａｃ）−２−（３−フェノキサチイニルオキシ）−２−（トリフルオロメ チル）エタノールＳ，Ｓ−ジオキシド、 ３−（１−（フルオロメチル）エテニルオキシ）フェノキサチイン１０，１０ −ジオキシド、 ３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド、 ７−フルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド 、 （ｒａｃ）−２−（３−フェノキサチイニルオキシプロパノールＳ，Ｓ−ジオ キシド、 １，７−ジフルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオ キシド、 １−フルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド 、 ２，７−ジフルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオ キシド、 ９−フルオロ−３−イソプロポキシフェノキサチイン１０，１０−ジオキシド 、 （ｒａｃ）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェノ キサチイン１０，１０−ジオキシド、 ３−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］フェノキサチイン１ ０，１０−ジオキシド、 （Ｒ^*）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェノキ サチイン１０，１０−ジオキシド、 （Ｓ^*）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェノキ サチイン１０，１０−ジオキシド、 ３−フルオロ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキサチイン １０，１０−ジオキシド。 ８． （ｒａｃ）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ） フェノキサチイン１０，１０−ジオキシド化合物。 ９． ３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキサチイン１０，１ ０−ジオキシド化合物。 １０． 請求項１〜９に記載の化合物とそれらのために製剤学的に容認できる 担体とを含んでいる製剤学的調製物。 １１． 錠剤又はカプセル剤である請求項１０に記載の製剤学的調製物。 １２． ＭＡＯ−Ａの阻害に反応性の状態の治療又は療法における請求項１〜 ９のいずれかに記載の化合物の使用。 １３． 精神障害の治療又は療法における請求項１〜９のいずれかに記載の化 合物の使用。 １４． 外傷後ストレス障害、不安状態及び頭痛の治療又は療法における請求 項１３に記載の化合物の使用。 １５． うつ病を有している哺乳動物を治療するための方法であって、抗うつ 治療に有効量の請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物を前記哺乳動物に投与す ることを含んでなる方法。 １６． 化合物が（ｒａｃ）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル エトキシ）フェノキサチイン１０，１０−ジオキシドである請求項１５の方法。 １７． 化合物が３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキサチイ ン１０，１０−ジオキシドである請求項１５の方法。 １８． 不安を有する哺乳動物を治療するための方法であって、抗不安治療に 有効量の請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物を前記哺乳動物に投与すること を含んでなる方法。 １９． ＭＡＯ−Ａの阻害に反応性の状態を有する哺乳動物を治療するための 方法であって、ＭＡＯ−Ａ阻害に有効量の請求項１に記載された式（Ｉ）の化合 物を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法。 ２０． （ｉ）二硫化ジアリールを対応するスルホンへ酸化するステップと、 （ｉｉ）塩基を用いてスルホンをフェノキサチインＳ，Ｓ−ジオキシドへ環化 するステップと を含んでなる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。