JPS6281359A - （Ｎ−置換−２−ヒドロキシ）ベンズアミドおよびＮ−置換−２−ヒドロキシ−α−オキソ−ベンゼンアセトアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、リポキシゲナーゼ酵素活性の生成物またはロ
イコトリエンの作用が病理学的疾病の一因となる病気の
治療に使用される新規な化合物、薬学的組成物および該
化合物の使用方法に関するものである。本発明は、また
、選択された新規な中間体に関するものでるる。本発明
の新規な２−ヒドロキシベンズアミドおよびＮ−ｔ１換
−２−ヒドロキシ−α−オキソ−ベンゼンアセトアミド
は、リポキシゲナーゼ阻止剤であって、喘息、アレルギ
ー、心臓血管疾病、片頭痛および免疫炎症疾病の治療に
有用な活性を与える。

史に詐しくは、本発明は、以下に定義されるような式＋
１＋１有するある新規な２−ヒドロキシベンズアミドお
よび新規な２−ヒドロキシ−α−オキソ−ベンゼンアセ
トアミド、新規な２−ヒドロキシベンズアミＰおよび新
規な２−ヒドロキシ−α−オキソ−ベンゼンアセトアミ
ドを含有する薬学的組成物、および、リポキシゲナーゼ
酵素活性の生成物またはロイコｌ−’Ｊエンの反応が病
理学的疾病の一因となる病気の治療または軽減に該化合
物を使用する方法に関するものである。リポキシゲナー
ゼ酵素は、アラキＰン酸カスケードの一部である。

アラキドン酸は、生理学的に活性なエイコサノイド族に
対する生物学的プレカーサーとして役立つ、これらは、
プロスタグラノジンーＥおよび−Ｆ化合物、トロンボキ
サンおよびプロスタサイクリンの級のようなシクロオキ
シゲナーゼの作用から誘導される生成物およびヒドロキ
シ−およびヒドロ・母−オキシエイコサテトラエン酸お
よびロイコトリエンのようなりポキシゲナーゼの作用か
ら誘導される生成物を包含する。

ロイコトリエンＢ４、Ｃ４、Ｄ４およびＥ４．５−ヒド
ロキシエイコサテトラエン酸、５−とドロ・ンーオキシ
エイコサテトラエン酸、および、１２−ヒドロキシエイ
コサテトラエン酸のようなりポキシゲナーゼ経路生成物
は炎症として認識されている疾病およびアレルギーおよ
び免疫応答に関係する。

これらのりボキシゲナーゼ生成物は、多形核白血球遊走
または化学走性、リソシームひ素遊離および顆粒減少（
ｄｅｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ　）の高度に強力な立体特
異的誘導物質であることが判った。

更に、これらの生成物は、血管および肺動脈組織のよう
な平滑筋の収ａを誘起しそしてトロンボキサンＡ２およ
びプロスタサイクリンのような追加的な炎症発生物質の
発生を誘起する。リポキシゲナーゼ生成物は、また、血
管拡張剤プロスタノイドおよび他のメツエータ−と相互
作用して炎症応答の増強または増幅を招く。

ロイコトリエンおよびヒドロキシ−およびヒドロパーオ
キシエイコサテトラエン酸は、多くの疾病の発病におい
て大きな役割をはだす。これ、らの化合物はりウマチ様
関節の滑液、乾癖患者の皮膚、炎症結腸組織および高度
な彼で虚血性心筋組織中に見出される。これらの化合物
は、また、アレルギーおよび喘息疾病のメゾエータ−で
ある。

本発明による化合物および薬学的組成物は、リポキシゲ
ナーゼまたはロイコトリエンの生合成または生化学的作
用を阻止しそしてそれ故に、発病がロイコトリエンおよ
び他のりボキシゲナーゼー誘導生成物の生成に関係する
多数の疾病の治療または軽減に有用である。これらのり
ポキシゲナーゼ阻止剤は、白血球の浸潤、組織−消化リ
ソシーム酵素の遊離および平滑筋組織の透過性および収
縮状態の変化から生ずる組織損傷および炎症の防止を助
ける。

本発明によるこのようなりボキシゲナーゼー阻止化合物
および薬学的組成物が有用である具体的な医柄は、アレ
ルギー、喘息、関節炎、朝鮮および座艙を包含する皮膚
病、炎症、炎症腸疾病、苦痛および心筋虚血および梗塞
、アンギナ、不整脈、発作およびアテローム性動脈硬化
症を包含する心臓血管疾症を包含する。

ＣＡ３０　：　１６７１５で、Ａ食したＨ、ツユレス等
ＩＪ。

ｐｘｎ、　Ｐｈａｒｍ、　Ａｓ５ｏｃ、　Ｓｃｉ、　Ｅ
ｄ、　４５巻２７７〜２８１頁（１９５６年）〕による
〕６−１４および５−フェニルサリシルアミドの誘導体
は、フェニルサリシルアミドのフェニル部分にフェニル
置換分ヲ有する選択されたフェニルサリシルアミドを記
載しておりそしてその結果本発明とは異なっている。

本発明の化合物の薬学的に許容し得る酸および塩基付加
塩もまた本発明の範囲に包含される。

本発明は、式（１１ の化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関するもの
である。

式中、 （１）ｙは１または２であり、 （２）ｂは０．１．２．３または４であり、（３１Ｒ１
は１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子
のアルコキシ、１〜４個の炭Ｘ原子のチオアルコキシ、
２〜４個の炭素原子のカルボアルコキシ、１〜４個の炭
素原子のアルカノイル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ
、アミン、１〜４個の炭素原子の同一または異なるアル
キルを有する七ノーおよびシーアルキルアミノ、１〜４
個の炭素原子のカルゲアルコキシアミド、１〜４個の炭
素原子のアルキルスルフィニル、１〜４個の炭素原子の
アルキルスルホニルおよびフェニルからなる群から選択
されたものであシそしてｂが１である場合はＢ１はまた
隣接環炭素と一緒Ｖこなってベンゾ基を形成する−（Ｃ
Ｈ＝Ｃ）１−Ｃ１（＝ＣＨ）−であってもよく、（４１
Ｒｓは水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個
の炭素原子のアルコキシ、２〜４ＷＡの炭素原子のカル
ボアルコキシ、とドロキシ、ハロゲン°または隣接炭素
と一緒になってベンゾ基を形成する−（ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
）Ｉ−ＣＢ）−でちり、（５３Ｒ６はｔａＪ　６〜２０
個の炭素原子のアルキル、（ｂＪ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｂａ、
ｆｃｌ　−（Ｃ）（２）ｎＣＯＦ４４たは（ｄｌ　−（
ＣＨ２）ｎ−Ｂ１４〔式中ｎは０〜４でありそしてＢ４
は場合によっては２〜６位において低級アルキルスルホ
ニル、１〜４個の炭素原子のアルコキシを有するカルボ
アルコキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個
の炭素原子のアルコキシまたはチオアルコキシル、フェ
ンアルコキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子のアルキル
を有するモノアルキルまたはノアルキルアミノ、２〜６
個の炭素原子のアルカノイルアミノ、カルゲキシル、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のヒドロキシ
アルキル、１〜４個の炭素原子のアルカノイル、ニトロ
または１〜４個の炭素原子のアルカンスルホンアミドに
よって置換されていてもよいフェニルである〕であり、 １６）Ｘは水素または１〜４個の炭素原子の低級アルキ
ルである。

式山の一群の好適な化合物は、Ｂ１が水素であり、ｙが
１であり、Ｂ５がＨでありそしてＢ６が６〜２０個の炭
素原子のアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＲ４〔式中ｎは
２でありそしてＲ４は場合によってはカルボキシル、１
〜４個の炭素原子のカルビアルコキシ、塩素、１〜４個
の炭素原子のアルコキシ、ヒドロキシまたはフェニルに
よって置換されていてもよいフェニルである）である化
合物またはその薬学的に許容し得る酸または塩基付加塩
を包含する。

式（１）の他の群の好適な化合物は、Ｆｌｌが水素であ
り、ｙが２であり、Ｂ５が水素またはベンゾ基であり、
Ｂ６が６〜２０個のアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ
４（式中ｎは２であシそしてＲ４は場合によっては低級
アルコキシ力ルダニル、カル−キシル、カルゲアルコキ
シ（但しアルコキシは１〜４個の炭素原子ｔ−有す）、
１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ヒドロキシによって
置換されていてもよいフェニルである〕である化合物ま
たはその薬学的に許容し得る酸または塩基付加塩を包含
する。

このように、式（Ｉｌの好適な化合物は次の通りである
。

Ｎ−（４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕フェニル、］−］２−ヒドロキシーα−オキソーベ
ンゼンアセトアミド Ｎ−（４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エ
チル〕フェニル）−２−ヒドロキシ−α−オキソ−ベン
ゼンアセトアミＰ１ Ｎ−（４−（２−（３，４−”ジヒドロキシフェニル）
エチル〕フェニル）−２−ヒドロキシーペンズア　ミ　
Ｐｌ Ｎ−（４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エ
チル〕フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチルベンズ
アミド、　　′ Ｎ−（４−（２−（５，４−ジヒドロキシフェニル）エ
チル〕フェニル）−３−（１，１−ソ／ｆ−ルエチル）
−２−ヒドロキシ−α−オキノベンゼンアセトアミ　ド
、 Ｎ−（４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エ
チル〕フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシベン
ズアミド、 Ｎ−（４−（２−（！１，４−ノヒドロキシフェニル）
エチル〕フェニル〕−？−ヒドロキシ−Ｎ、４−ツメチ
ルベンズアミド。

本発明は、また、薬学的に許容し得る担体と一緒にした
前述した式＋Ｉｌ′！ｉ−有する化合物の有効量からな
る薬学的組成物に関するものである。

この有効量は、リポキシゲナーゼ作用の阻止によって多
くの疾病を治療または軽減するのに有用な量である。こ
れらの疾病は、リポキシゲナーゼ作用によって起る発病
について容易に認識されそして具体的に前述した通りで
ある。

このように、本発明によれば、疾病の治療ま九は軽減を
必要とするヒトを包含する哺乳動物に、前述した式ｔｌ
）　ｅ有する化合物または組成物の前述した疾病の治療
に対する有効ｉを投与する方法が提供される。

抗喘息および抗アレルギー活性は、広範囲力症候を有す
る過敏症反応に対する治療方法を提供する。例えば、こ
れらの症候は、皮膚炎、催涙、鼻排泄、咳、くシやみ、
嘔気、嘔吐、下痢、呼吸困難、苦痛、炎症およびひどい
場合においてはアナフィラキシ−ショックおよび循環性
ショックを包含する。これらの症候は、気管支喘息、季
節花粉症（例えば枯草熱）、アレルギー鼻炎、尋麻疹、
アレルギー結膜炎、食物アレルギーおよびアナフィラキ
シ一様反応忙かかったヒトならびに他の動物に見出され
る。

同様に、式（１１の化合物の活性は、心臓血管病特に虚
血および心筋梗塞に対する治療方法を提供する。心臓血
管病を有する患者の症候は、心臓血管病を示唆する病歴
、一般的な物理的外観および正常な外観からの詳細な偏
差を有する患者に対する特殊な診断によって判る。この
ような病気は、また、ヒトならびにｇ１ｎ乳動物に見出
される。病気の症候は、Ｔｈａ　Ｍｅｒｃｋ　Ｍａｎｕ
ａｌ　１４版（１９８２年）に広く記載されている。

更に、弐（１）の化合物によって片頭痛および炎症に対
する治療方法が提供される。これらの目的に対して治療
を必要とする症候は、また、特にヒトの片頭痛および（
またを工）ヒトならびに他の動物の炎症に対して容易に
判る。

薬学的組成物は、不活性の薬学的担体を有する本発明の
式ｆｌ）の化合物訃よびその塩から製造される。組成物
は固体または履体でるる。

通常の医師または獣医は、前述した症候を示す患者を容
易に決定することができる。選択される投与方法とは無
関係に、本発明の化合物は、製薬技術者に知られている
在来の方法によって薬学的に許容し得る使用形態に処方
される。

化合物は、錠剤、カプセル、ビル、粉剤または顆粒のよ
５な経口的単位使用形態で投与することができる。化合
物は、また、坐剤−またはブノーのような形態で＠腸的
または膣内的に投与することができる。化合物は、また
、製薬技術者に知られている形態を使用して非経口的（
例えば皮下的、静脈内的または筋肉内的）に投与するこ
とができる。化合物は、また、＠接患部に導入（例えば
点眼剤の形態でまたは吸入によって）することができる
。喘息または紅斑のようなアレルギーおよび炎症性皮膚
病（乾俳）の治療に対しては、本発明の化合物は、また
、軟膏、クリーム、ゲルなどの形態で局所的に投与する
ことができる。

化合物の有効なしかし非毒性の量が治療に使用される。

通常の医師または獣医は、疾病の進行を防止または阻止
する化合物の有効量を容易に決定しそして処方すること
ができる。そのようなやり方において、医師または獣医
は、はじめに比較的低い使用量を使用し、その後最高の
応答が得られるまで投与量をＦ、ｆｆ大することができ
る。

式ｔＩｌを有する本発明の化合物の初期使用量は、通常
経口的に１８邑り１０ｍ９〜２ｆ好適には経口的に１投
与量当９１０〜５００　ｍｇの範囲にあシそして必要に
応じて１日につき１〜４回与えられる。他の投与形態を
便用する場合は、相当する投与量が投与される。

本発明の化合物は、薬学的に許容し得る酸付加塩および
（または）塩基塩を形成することができる。塩基塩は、
金属またはアミン例えばアンモニウム、アルカリおよび
アルカリ土類金属または有機アミンを使用して形成され
る。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム
、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適
当なアミンの例は、Ｎ、Ｎ’−ジペンノルエチレンジア
ミン、クロログロ力イン、コリン、ノエタノールアミン
、工≠レンジアミン、Ｎ−メチルフルカミンおよびプロ
カインである。

薬学的に許容し得る酸付加塩は、有機酸および無機酸を
使用して形成される。

塩形成に対する適当な酸の例は、塩叡、硫酸、燐酸、酢
酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、グル
コ／酸、７マール酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレ
イン酸、メタンスルホン酸、アルギニンなどである。塩
は、在来の方法で遊離塩基形態をモノまたはノ塩などを
生成させるのに十分な麓の所望の酸と接触させることに
よって製造される。遊離塩基形態は、塩を塩基で処理す
ることによって再生することができる。例えば、水性塩
基の稀浴液を使用することができる。補水性水酸化ナト
リウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリ
ウム溶液がこの目的に対して適している。遊離塩基形態
は、極性溶剤中の溶解度のようなある物理的性質におい
てそれぞれの塩形態とは若干異なっているけれども、本
発明の目的に対しては塩はそれぞれの遊離塩基形態と均
等である。

本発明の化合物は、非浴媒和形態ならびに水利形態を包
含する溶媒和形態で存在することができる。一般に、水
利形態を包含する溶媒和形態は、本発明の目的に対して
非浴媒和形態と均等である。

最後に、本発明は、また、製造方法および式ｆｉｌの化
合物の製造に対する選択された新規な中間体に関するも
のである。

一般に、前述したような式ｆｉ＋の化合物の製造方法は
、スキーム■に示されたようにして達成することができ
る。式中”’　、６％　７ＸＸＮ　Ｒ５およびＲ６は前
述した通りでありそしてＢは水素、低級アルキルまたは
フェニルである。

スキームＩ 囚 （ｎ）　　　　　　　　　　　　（ｌｉｔ）または （旧）　　　　　　　　　（Ｉｌｌ） （１）　　　　　　式中ｙ＝ｉ （ＣＩ （Ｒ２）　　　　　　　　　　　　　（Ｉｌｌ）（１）
　　　　　式中７＝２ Ｂが水素である場合、式中（式中ｙは１である）の化合
物の製造はスキームｔ　＋ＡＪに示される通りである。

製造は、窒素下においてテトラヒドロフラン、塩化メチ
レンまたは二塩化エチレンまたはこれらの混合物のよう
な不活性浴剤中において約０℃乃至約室温で５０分乃至
２４Ｆ！？ｆ間式（ｉｌｌ　Ｃ式中Ｂは水素である）の
サリチル酸をソシクロへキシルカルボジイミドｉたはカ
ルボニルジイミダゾールおよび式（Ｉｌｌ）の所望の化
合物と反応せしめることによって達成することができる
。最適の条件は、反応によってきまる合理的な実験によ
り変化する。

このようにする代りに、Ｐが低級アルキルまたはフェニ
ルでめる場合は、スキームｌ　（ＡＪに示された式（Ｉ
Ｉ　（式中ｙは１または２である）の化合物の製造は、
プテルリチウムノイソプロピルアミンの存在下において
式（ｎｌ　（式中Ｂは低級アルキシまたはフェニルであ
る）のエステルおよび式（Ｉｌｌ）の所望のアニリンを
反応せしめることによって達成できる。テトラヒドロフ
ランのような不活性有機溶剤が反応において使用される
そして反応は水浴を使用して１０分乃至２時間水浴温度
に維持する。例えば、Ｋ、Ｗ、ヤング等の発表［Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　１７９１負（１９
７０年）〕を参照されたい。

スキームＩ（Ｂｌによれば、式ＣＩ？）　（式中Ｒ１お
よびｂは前述した通りである）の化合物の僅かに過剰を
アルゴン下において２４〜２４０℃好適には１４０〜２
１０℃で約２〜５時間式（Ｉ［Ｉ）の化合物とともに加
熱する。

更に、式（１１の化合物は、スキームＩ　（Ｃ）に示し
た方法によって製造することができる。この方法におい
ては、テトラヒドロフランなどのような非プロトン性溶
剤中において式（１１２）の化合物の僅かに過剰を式（
ＩＩＩ）の化合物と反応させる。

前記の一般的記載の特殊な変化は、例えば、適当な条件
を使用し九三臭化硼素、臭化水素酸またはトリメチルシ
リルアイオダイドによる相当するメトキシ基の処理によ
る式（■）（式中Ｂ４は場合によって少なくとも１個の
ヒドロキシ基により置換されていてもよいフェニルを包
含する）の化合物の製造を包含する。好適な溶剤は、ジ
クロロメタンまたはジクロロメタンである。例えば、エ
ーテルの開裂の調査に対しては、また、Ｍ、Ｖ、バット
およびＳ、　Ｕ、クルカルミニ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ（
４１２４９頁（１９８３年）を参照されたい。

Ｒ６が６〜２０個の炭素原子のアルキルである式（Ｉｎ
）の中間体は、既知でるるかまたは当業者によって容易
に製造することができる。しかしながら、Ｒ６が−ＣＨ
−ＣＢ−Ｒ４お工び−（ＣＨ２）ｎ−Ｒａまたは−（Ｃ
Ｉ（２）！ＩＣ０Ｒ４である式（ＩＩＩ）の新規な中間
体は、それぞれスキーム■または■において（■２）、
（■３）および（Ｉｌｌ４）について説明した合成順序
によって製造される。

スキーム■ （１１１２）　　　　　　　　（ｌ［１５）スキーム■ ＋ Ｈ２ 更に詳しくは、式（■１）（式中Ｂ７はＢ４について前
述したようなフェニルに対する任意の置換分であり、ｂ
は０〜５の整数でありそしてＲ５は前述した通りである
）の化合物は、Ｐ、ファイ７アーおよびＳ、セルギース
カヤ：　Ｂｅｒ、　４４：１１０９（１９１１年）によ
って説明されている方法と類似したスキーム■に示され
た方法で製造される。

スキーム■ べＢ２ 式（■１）の化合物の次の還元は、Ｂ２お工びう不一ニ
ッケルまたは鉄および塩酸またはノチオナイトによって
達成してそれぞれ式（１１１２）または式（ＩＩＩｓ）
　（式中Ｂ７およびＢ５は前述した通りである）の化合
物を生成させる。還元は、試薬に対して知られている範
囲の条件下で冥施される。この還元に対して知られてい
る条件範囲内でのラネーニッケルを使用した接触水素添
加による（■１）の還元は、ニトロ部分および前記式（
１１の化付物のＢ６の定義の−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒａ中の炭
化水素鎖の不飽和の両方を還元して式（ｍ２）の化合物
を生成する。

鉄およびＨＣＬまたはノテオナイトによる（■１）の還
元は、ニトロ部分を選択的に還元する。

式（Ｉｎ４）　（式中Ｒ５およびＲ７は前述した通りで
ある）の中間体化合物は、パラノウム／炭素触媒ととも
にＢ２を使用する水素添加に対して仰られている条件内
の条件を使用して−または不合理な実験なしに・ぜラジ
ウム／炭素触媒上で式（■２）の化合物にＢ２を接触水
素添加することによって得られる。スキーム■は式（■
２）を有する中間体プレカーサーを水素添加して（Ｉｎ
１４）を得る反応を示す。前述したようなり５およびＢ
７を有する式３巻７８〜８０頁（１９５８年）によって
説明されている既知の７リーデルークラフツアシル化法
に類似した方法で製造される。

Ｆｌｌ、ｂおよびＢが前述した通りでありセしてｙが１
である式ｔｎｌの中間体は、既知であるかまたは当該技
術において知られている方法と類似した方法によって合
成される。Ｒ１、ｂおよびＢが前述した通りでありそし
てｙが２である式（ｎｌの中間体は、一般に、不活性雰
囲気中で約０℃〜＋２５℃好適には０〜１０℃で約４〜
１２時間微量の沃化亜鉛の存在下で式（ＸＸＩＤのサリ
シルアルデヒド型化合物をトリメチルシリルシアナイド
と反応せしめることによって製造される。

サリチルアルデヒドの処理は、ショワルターお頁（１９
８１年）の説明に類似している。予めヘキサメテルジシ
ラデンを不活性雰囲気中約０℃でｎ−ブチルリチウム１
当量乃至僅かに１当量以上の量で処理しそしてその後処
理したヘキサメテルソシラデンを約１０°で１０〜６０
分攪拌シそしで次に少なくとも一７８℃に冷却したヘキ
サメチルジシラデンに、式（店）によって示されるよう
な（ｌｈ）ｂ置換分を有する得られたα、２−ビストリ
メチルシロキシベンゼンアセトニトリルｔｌ″２０〜３
０分にわたって１当量の割合で加える。α、２−ビスト
リメチルシロキシベンゼンアセトニトリルと処理攪拌し
たヘキサメチルノシラデンの混合物を更に１時間攪拌す
る。低級アルキル好適にはメチルまたはエテルクロロホ
ルメートを混合物に加え、攪拌しそして次に加温する。

スキーム■を参照されたい。

（損 Ｘが低級アルキルである式（１）の化合物は、既知方法
に類似した方法工程によって製造することができる。

ある状況下においては、前述した方法における中間体の
Ｎまたはｏ’６既知の適当な保護基で保護することが必
要でるる。このような適当な酸素および窒素保護基の導
入および除去は、有機化学の技術においてよく知られて
いる０例えば、Ｊ、Ｆ、Ｗ、マンクオミー編果（１９７
３年ニューヨーク）の１有機化学における保護基”４３
ｆ’ｆ。

９５ｆｆ頁、Ｊ、Ｆ、Ｗ、　？ツクオミー：　ＡｄＶａ
ｎＣｅＳ　ｉｎ５巻ｉ５９〜１９０頁（１９６５年）お
よびＪ、Ｆ、Ｗ、マツクオミー：　Ｃｈｅｍ、　＆　Ｉ
ｎｄ、　６０５負（１９７９年）を参照されたい。

適当な酸素保護基の例は、ベンジル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、エトキシエテルなどである。Ｎ）１含有部分
の保護は、本発明の化合物の製造について記載した若干
の方法に対して必要である。適当な窒素保護基は、ベン
ジル、トリフェニルメチル、トリアルキルシリル、トリ
クロロエチルカルバメート、トリクロロエトキシカルゼ
ニル、ビニルオキシカルバメートなどである。

ある状況下においては、２個の異なる酸素を、他方を残
しながら一万を選択的に除去することができるような異
なる保護基で保護することが必要である。ペンノルおよ
びｔ−ブチルジメチルシリル基がこの方法で使用される
。ベンジルは接触水素化分解によって除去されセしてｔ
−ブチルジメチルシリルは例えばテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムフルオライドとの反応によって除去される。

本発明の化合物の製造について記載した方法においては
、保護基の必景性は一般に有機化学の技術に精通せし者
によってよく理解されそして従って特別明確には説明し
ないけれども適当な保護基の使用は、必然的にさきのス
キームの方法に暗に含まれている。

前述した反応の住放物は、抽出、蒸溜、クロマトグラフ
ィー処理などのような在来の手段によって単離される。

前述した式（１１の化合物の塩は、適当な塩基または酸
を化学量論的相当量の式１１１の酸フェノールまたはＮ
塩基化合物と反応せしめて薬学的に許容し得る塩を得る
ことによって製造される。

６〜２０個の炭素原子のアルキルなる語は、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、Ｐデシルなどお
よびその異性体のような前記数の炭素原子を有するすべ
ての有枝鎖状または非有枝鎖状の飽和炭化水素基を意味
する。

１〜４個の炭素原子のアルコキシなる語は、酸素原子を
通してもとの基体の分子残留部分に結合したメトキシ、
エトキシ、プロポキシまたはブトキシおよびその異性体
を意味する。１〜４個の炭素原子のチオアルコキシは硫
黄を通して結合していることを除いて同じである。

１〜４個の炭素原子を有するモノアルキルーまたはジア
ルキル−アミノなる語は、窒素原子を通してもとの基体
分子残留部分に結合した１〜４個の炭素原子の前述した
よりな１または２個のアルキル基を意味する。

１〜４個の炭素原子のアルカノイルなる語は、カルゲニ
ル基を通してもとの基体分子残留部分に結合した１〜４
個の炭素原子の前述したような有核鎖状または非有枝鎖
状のアルキルを意味する。

１〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキルなる語は、１
〜４個の炭素原子の前述したようなアルキル基を通して
もとの基体分子残留部分圧結合したヒドロキシである。

２〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノなる語は、ア
ミノ基を通してもとの基体分子残留部分に結合したペン
チルまたはヘキシル及びその異性体を包含する前述した
よりなアルカノイルを意味する。

１〜４個の炭素原子のアルコキシを有するカル〆キシア
ルコキシなる語は、アルキルかもとの基体分子残留部分
に結合されているエステル基の酸素原子に結合した１〜
４個の炭素原子の前述したようなアルキルを意味する。

ハロゲンは、弗素、塩素、臭素、沃素またはトリフルオ
ロメチルを意味する。

１〜４個の炭素原子のカルボアルコキシアミドは、アミ
ノ基を通してもとの基体分子残留部分に結合しているウ
レタン基の酸素原子に結合した１〜４個の炭素原子の前
述したようなアルキルを意味する。

１アルキルスルフイニルおよびアルキルスルホニルは、
ソレソれ、スルフィニルおよびスルホニル基を通しても
との基体分子残留部分に結合したアルキルである。

本発明を更に以下の代表的例によって説明する。このよ
うな例は、本発明をこれらの例に限定することを意味す
るものではない。

１１式（■）の化合物の製造 Ａ１式（Ｆ／）の化合物についてスキームｉｔ参照され
たい。

製造　Ａ １．２−ジメトキシ−４−［２−（４−ニトロフェニル
）エチニル〕ベンゼン（スキームｕｔｍｍされたい。式
（■１）、式中Ｒ７は１．２−ジメトキシでありそして
Ｒ５は水素である） ２、Ｏｌの窒素−充填フラスコ中のｐ−ニトロフェール
酢酸２７２　Ｎ　（１，５モル）および６．４−ジメト
キシペンズアルデヒ）’２４９１１（１，５モル）の混
合物を水蒸気浴上で６０℃（反応混合物の温度）に加熱
する。ピペリジン（１５０ＴＲ１，１２１１１，５２モ
ル）ｔ−温反応混合物に１５分にわたって少量づつ加え
る。ピペリジン約５Ｑｍｌを添加した後、おだやかな発
熱が起きそして反応混合物の温度が外部加熱なしに９５
℃に上昇する。水蒸気浴を加熱マントルで置換しそして
混合物を１５分にわたって加熱還流し次に１１０〜１２
０℃に４時間保持する。反応混合物を７０６に冷却しそ
してメタノール５００１１１１を加えながらはげしく攪
拌する。混合物を水中で冷却した後、形成した沈澱を濾
過し、新鮮なメタノール１．Ｏｌ中で遣拌しそして再濾
過する。融点１３２〜１３４℃のオレフィン生成物２１
９．９（収率５１％）を得る。

製造　Ｂ １．２−ジクロロ−４−（２−（４−ニトロフェニル）
エチニル〕ベンゼン（スキームｎ　を参照サレタい。式
（■）、式中Ｒ７は１，２−ジクロロでありそしてＲ５
は水素である） ｐ−ニトロフェニル酢酸（１２５，ｌｉ＋、（１，６９
モル）およヒ３．４−ジクロロベンズアルデヒド（１２
１１１゜０．６９モル）から製造Ａに記載した操作によ
って製造した。融点１９７〜１９９℃の生成物７０ｊｌ
（収率３５チ）が得られた。

適当な出発物質を使用して前記製造に見出される方法と
同様な方法によって、次の化合物を製造した。（スキー
ム■を参照されたい。）製造　Ｃ ４−Ｃ２−（４−二トロフェニル）エチニル）（Ｉｊ　
’−ビフェニル〕、融点２３８〜２３９℃。

製造　Ｄ １−メトキシ−４−Ｃ２−＜４−ニトロフェニル）エチ
ニル）−２−（フェニルメトキシ）ベンゼン、融点１３
９〜１４４℃。

製造　Ｅ １．２−ジメチル−４−（２−（４−ニトロフェニル）
エチニル〕ベンゼン、ｆｉ点１１３〜１１５℃。

製造　Ｆ １．３−ジメトキシ−５−（２−（４−ニトロフェニル
）エチニル〕ベンゼン、融点１４５〜１４６℃。

製造　Ｇ ２−（２−（４−ニトロフェニル）エチニル〕ナフタレ
ン、融点１６８〜１７０℃。

製造　Ｈ １，２，３−トリメトキシ−５−（２−（４−ニトロフ
ェニル）エチニル〕ベンゼン、融点１９２〜１９５℃。

製造　工 １．２−ジメトキシ−３−［２−（４−ニトロ７エ二ル
）エチニル〕ベンゼン、融点１４３〜１４５℃。

製造　Ｊ ２．４−ジメトキシ−１−（２−（４−ニトロフェール
）エチニル〕ベンゼン、融点１０７〜１１０℃。

製造　Ｋ １．２−ジメトキシ−４−Ｃ２−Ｃ２−二トロフェニル
）エチニル〕ベンゼン、融点１３４〜１３７℃。

製造　Ｌ １．２−ジベンジルオキシ−４−［：２−（４−ニトロ
フェニル）エチニル〕ベンゼン ｐ−ニトロフェニル酢酸（２９，２，９，１６１ミリモ
ル）および３，４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド
（５１，１，１６３ミリモル）ｔ−ピペリシン（１６１
１ｔ／）と混合しそしてシーンスタークトラップ下で６
時間加熱する。生成物をメタノールから再結晶せしめて
融点１３８〜１４１℃の１．２−ジベンジルオキシ−４
−［：２−（４−ニトロフェニル）エチニル〕ベンゼン
３６．０．９（５１％）１に得る。

３９式（■２）の化合物についてスキームｔＶｔ−参照
されたい。

製造　Ｍ Ｎ−〔２−メトキシ−５−（（４−ニトロフェニル）ア
セチル〕フェニル〕アセトアミド（スキームＷを参照さ
れたい。式（Ｆ／２）　ｓ式中Ｒ７は２−メトキシおよ
びアセトアミドであり、ｎは１でありセしてＲ５は水素
である） 無水の冠Ｃ１５（３６ＪＦ、２７０ミリモル）およびｃ
Ｈ２ｃｔ２５　Ｑｄの混合物を水浴中で０℃に冷却する
。２−アセチルアニシジン（３３ＪｉＦ、　２００ミリ
モル）ｔ−攪拌混合物に加える。Ｃ１（２Ｃｔ２１３０
１１１７中の４−ニトロフェニルアセチルクロライド３
９９Ｎ（２００ミリモル）の溶液を徐々に冷却した反応
混合物に加える。反応混合物を０℃で０．７５時間攪拌
しそして室温で２２時間攪拌する。反応混合物を氷８０
０ｍｊおよび濃塩酸４０ｗＬｔの混合物罠注加しそして
１．２５時間攪拌し次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。ＣＨ
２Ｃｌ２抽出液を蒸発して暗色の油状残留物を得、これ
をＭｅＯＨから結晶化せしめて黄色の固体２８Ｉｉ（５
２％）ｔ−得る。更にＭｅＯＨから再結晶せしめて純粋
な生成物を得る。融点２００〜２０６℃。

適当な出発物質を使用して製造ＭＫ見出される方法と同
様な方法で、次の式（■２）の化合物を製造した。

製造　Ｎ １−　（３，４−ジメトキシフェニル）　−３−（４−
二トロフェニル）フロツヤノン、Ｍ点１２６〜１３２℃
。

製造　０ １−　（３，４−ジメトキシフェニル）　−４−（４−
二トロフェニル）ｆｆｉ／ン、融点１０９〜１１２℃。

■、　式（ｎｌ）の化合物の製造 Ａ０式（Ｒ２）および（１１１３）の化合物についてス
キーム■を参照されたい。

製造　１ ４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕ベ
ンゼンアミン（スキームｍｔ参照されたい。

式（１１１２）　、式中Ｒ７は３．４−ジメトキシであ
りそしてＲ５は水素である） Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｄ中の前記製造Ａ
で製造された１、２−ジメトキシ−４−〔２−（４−ニ
トロフェニル）エチニル〕ベンゼン１９．４１０．０６
８モル）および１０チＰｄ／Ｃ触媒０．２０１ｉの混合
物ｆ　５５　ｐｓｉｇのＨ２圧下で１６時間水素添加す
る。触媒’ｔ濾過によって除去しそしてＰｆＬを蒸発す
る。残留物をメタノールから再結晶せしめてアミン生成
物１２．３１９（収率７０％）を得る。融点１１６〜１
１７℃。

製造　２ ４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕ベン
ゼンアミン（スキームｍｔ参照されたい。式（ｕ１２）
、式中Ｒ７ハ３．４−　シフａ　ｏ　テｈす、ｂ　＆１
２でありセしてＲ５は水素である） テトラヒドロフラン９５５ｄ中の前記製造Ｂで製造され
た１、２−ジクロロ−４−（２−（４−ニトロフェニル
）エチニル〕ベンゼン６２．３ｊ’（０，２１モル）お
よびラネーニッケル触媒２．０　Ｉの混合物を、６５　
ｐｓｉｇのＨ２圧下で２０時間水素添加する。触媒を濾
過によって除去しそしてろ液を蒸発する。残留物をへキ
サン／ジクロロメタンから再結晶せしめてアミン生成物
４９ＩＩ（収率８７ｔｓ）を得る。融点７３〜７５℃。

適当な出発物質を使用して製造１および２に見出される
方法と同様な方法で式（Ｒ２）の次の化合物が製造され
る。

製造　３ ４−Ｃ２−（ｔ、１’−ピフェニル）−４−イルエチル
〕ベンゼンアミン、融点１０９〜１１１℃。

製造　４ ４−Ｃ２−＜２−ｆフチレニル）エチル〕ベンゼンアミ
ン、融点１２３〜１２５℃。

製造　５ ４−［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）
エチル〕ベンゼンアミン、融点１５２〜１５４℃。

製造　６ ４−［２−（３−メトキシフェニル）エチル〕ベンゼン
アミン、融点４９〜５１℃。

製造　７ ４−［：２−（２，３−ジメトキシフェニル）エチル〕
ベンゼンアミン・ＨＯ２，ｆｉ点１３５〜１３６℃。

出発物質１．２−ジメトキシ−３−（２−（４−二トロ
フェニル）エチニル〕ベンゼンハ前記製造Ｉにおけるよ
うにして製造した。

製造　８ ４−（２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル〕ベ
ンゼンアミン、融点５６〜５８℃。

出発物質２．４−ジメトキシ−１−［２−（４−二トロ
フェニル）エチニル〕ベンゼン＆！、前記Ｊ造Ｊにおけ
るようにして製造した。

製造　９ ４−　Ｃ２−（３，４，５−）ジメトキシフェニル）エ
チル〕ベンゼンアミン、融点９１〜９３℃。

出発物質１．２．３−　）ジメトキシ−５−［２−（４
−ニトロフェニル）エチニル〕ベンゼンは、前記製造Ｈ
におけるようにして製造した。

製造　１０ ４−（２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル〕ベ
ンゼンアミン・ＨＣｔ、８点１５５〜１５７℃。

出発物質１．３−ジメトキシ−４−Ｃ２−（４−二トロ
フェニル）エチニル〕ベンゼンハ、Ｍ造Ａ〜Ｋに類似し
た方法で製造した。

製造　１１ ４−［２−（２−クロロフェニル）エチル〕ベンゼンア
ミン・ａＣｔ　、融点２０８〜２１１℃。

出発物質２−クロロ−１−（２−（４−二トロフェニル
）エチニル〕ベンゼンは、製造ＡＮＫに類似した方法で
製造した。

製造　１２ ４−Ｃ２−＜２−）チルフェニル）エチル〕ベンゼンア
ミン・ａＣｔ　、融点１７１〜１７３℃。

出発物質２−メチル−１−［：２−（４−ニトロフェニ
ル）エチニル〕ベンゼンは、製造Ａ−ＫＫ類似した方法
で製造した。

製造　１３ ４−［２−（４−ノドキシフェニル）エチル〕ベンゼン
アミン、融点５８〜５９℃。

出発物質４−ブトキシ−１−（２−（４−ニトロフェニ
ル）エチニル〕ベンゼンは、製造ＡＮＫに類似した方法
で製造した。

製造　１４ ２−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕ベ
ンゼンアミン、融点５８〜６０℃。

出発物質１，２−ジメトキシ−４−［２−（２−二トロ
フェニル）エチニル〕ベンゼンは、前記ｆＢ造Ｋにおけ
るようにして製造した。

製造　１５ Ｎ−〔２−メトキシ−５−（（４−アミノフェニル）エ
チル〕フェニル〕アセトアミｒ、融点１ｘｓ〜１４０℃
。

出発物質Ｎ−〔２−メトキシ−５−（（４−ニトロフェ
ニル）エチニル〕フェニル〕アセトアミトハ、製造Ａ−
にの方法に類似した方法で製造した。

製造　１６ ４−［３−（５，４−ジメトキシフェニル）プロピル〕
ベンゼンアミン、融点５４〜５７℃。

出発物質１．２−ジメトキシ−４−（３−（４−二トロ
フェニル）フロブー２−エニル〕ベンゼンは、前記製造
Ａ−Ｋに類似した方法で製造した。

製造−１７ ４−１：４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブチル〕
ベンズアミン、８点９７〜１００℃。

出発物質１．２−ジメチル−４−Ｃ４−（４−二トロフ
エール）ブドー６−エニル〕ベンゼンは、前記製造Ａ−
Ｋに類似した方法で製造した。

Ｂ、　　Ｒ６が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４（式中ｎは１ま
たは２である）である式（１）の化合物の他の製造方法
は、次の通りである。

製造　１８ ４−（（３，４−ジメトキシフェール）メチルコアニリ
ン 氷酢酸（１００４）、２０　’Ｉ　Ｐ（１／Ｃ触媒（ｏ
、ｓｙ）および３．４−ジメトキシ−４′−二トロペン
ゾフエノン〔タドコド、クルカルニおよびナルガント：
　Ｊ、　Ｋａｒｎａｔａｌｃ　ｔ７ｎｉｖ　３巻７８〜
８０頁（１９５８年〕〕Ｃ５，４１，１８，８ミリモル
）の混合物を、５２ｐｓｉで約５時間水素添加する。

濃Ｈ２ＳＯ４（１，１ｔｒｉ　）および更に２０　％　
Ｐｄ／Ｃ（０，５，９’）を加えそして５当量が消費さ
れるまで（２１２時間）水素添加をつづける。酢酸カリ
ウム（２１，２ｏミリモル）を混合物に加えそして触媒
をセライ）を通して濾過によって除去する。ｐ液を＠Ｈ
Ｃｔ（１，７１１Ｌ／）で酸性にし、真空濃縮して残留
油を得そして１０％ＨＣｔ（４００ａｋ）に溶解する。

この酸性溶液ｔ−Ｅｔ２０　（２Ｘ　４００ａｋ）およ
びＣＥ（２Ｃ４２（Ｉ　Ｘｌ　００ｍ　）で洗滌しそし
て次にＮａ２ＣＯｇで塩基性にする。水性フラクション
をＣＨ２Ｃｌ２で抽出しそしてＣＨ２Ｃ６２抽出液をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥する。揮発性溶剤を真空蒸発して粗製
の油状生成物４．４１！（９６％　）　を得る。このも
のは放置によって結晶化する。カラムクロマトグラフィ
ー処理によって分析用のアミンを得る。収量１．５８　
、Ｓ＋　（３５チ）。融点１０１〜１０４℃Ｃ０式（Ｉ
ＩＩ）の化合物の塩 製造　１９ アセテート塩としての４−　（２−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）エチル〕ベンゼンアミン、融点２１６〜
２１８℃。

製造１で製造した４−［２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチルコアニリン２０　Ｆ　（７８ミＩＪモル）
および４日チ臭化水素酸６００ｄの混合物を、窒素下に
おいて還流下で７時間そして室温で一夜攪拌する。得ら
れた沈澱を集め、エーテルで洗滌しセしてＩ　Ｎ　Ｎａ
ＯＨに再溶解する。溶液を氷酢酸で酸性にして−６にし
そして得られた沈澱を粗生成物として集める。Ｈ２Ｏそ
れからＭｅＯＨから再結晶せしめてアセテート塩として
４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕
ベンゼンアミンを得る。収１ｔ１３．４ＩＩ（７６％）
。

融点２１６〜２１８℃ ００式（Ｉｌｌ）の化合物上の保役された置換分につい
て 製造　２０ ４−（３，４−）リメチルシリルオキシフエネチル）ア
ニリン ４−　（３，４−ジヒドロキシフェネチル）アニリン（
３４，３９１１，０，１５モル）およびヘキサメチルジ
シラデン（２４，２Ｊ、　０．１５モル）の混合物を、
窒素下においてワックス浴中で１２０〜１６０℃　に６
．７５時間加熱して暗色の油状残留物を得る。これをシ
リカゲル（１６０，！ｉ＋）上でクロマトグラフィー処
理する。クロロホルムで溶離して次の工程に対して溝足
な純度の油状生成物（４７，１Ｎ。

８４％）ｔ−得る。

製造　２１ ４−［：２−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）エ
チル〕ベンゼンアミン １．２−ジベンジルオキシ−４−（２−（４−ニトロフ
ェニル）エチニル〕ベンゼン（１０，９，２２ミリモル
）をメタノール（５０ｔｌＬｌ　）、ＴＨＦ（１００１
！ｊ）に溶解しそしてＲａ−Ｎ１（１，５１１）と反応
させる。

１９５℃における５１２ｐｓｉの存在下での還元は、４
−（２−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）エチル
〕ベンゼンアミン５．９　Ｎ　（６０％）を与、する。

融点９７〜１０１℃。

製造　２２ Ｎ−ホルミル−４−［２−（５，４−ジベンジルオキシ
フェニル）エチル〕ベンゼンアミン４−（２−（３，４
−ジベンジルオキシフェニル）エチル〕ベンゼンアミン
（４，５，９，１１ミリモル）を蟻酸（０，５１Ｎ、１
１：：リモル）を含有するトルエン（７５１１１７りに
溶解しそして２時間還流する。

反応混合物を蒸発乾個しそして残留物をトルエンから再
結晶せしめてＮ−ホルミル−４−（２−（３，４−ジベ
ンジルオキシフェニル）エチル〕ベンゼンアミン４．７
１９７％）を得る。融点１１９〜１２２℃。

製造　２３ Ｎ−メチル−４−（２−（３，４−ジベンジルオキシフ
ェニル）エチル〕ベンゼンアミン ＬＡＨ（０，２！ｌ、　６．５ミリモル）を不活性雰囲
気下で乾燥ＴＨＦ　（２０ｍ１）　Ｋ加え、次に〜４℃
（氷／水浴）に冷却する。Ｎ−ホルミル−４−Ｃ２−（
３，４−ジベンジルオキシフェニル）エチル〕ベンゼン
アミン（２，１，６，５ミリモル）を乾燥’ｒ°占（２
０ｍｌ）に溶解しそしてカニユーレを経てＬＡＨ／ＴＨ
Ｆ懸濁液に滴加する。反応混合物を、不活性雰囲気下周
囲温度で２０時間攪拌する。水（０，２５ｍ１　）次で
１５　’４　ＮａＯＨ（０，２５ｍＡりそして最後に水
（０，７５ｍ／）を反応混合物に加える。混合物を濾過
し、エーテル０．５容量でうすめそして有機物を塩水で
洗滌し次に乾燥（Ｎａ２８０４）する。濃縮して、更に
使用するのに十分な純度のＮ−メチル−４−〔２−（３
，４−ジベンジルオキシフェニル）エチルツーベンゼン
アミン１．９　！ｉ（７０％　）を得る。融点６１〜６
５℃。

製造　２４ Ｎ−ホルミル−４−（２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル〕ベンゼンアミン ４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕ベ
ンゼンアミノ（９，９Ｌ３８．９ミリモル）全蟻酸（５
，０Ｉｉ、１０８モル）を含有するトルエン（１２５褐
に溶解しそして１時間還流する。反応混合物を室温に冷
却しそして蒸発乾個する。残留物１トルエンから再結晶
せしめて融点１２８〜１３０℃のＮ−ホルミル−４−（
２−（３，４−ジメトキシフェール）エチル〕ベンヤン
アミン１１．０１１（８２％）を得る。

製造　２５ Ｎ−メチル−４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル
）エチル〕ベンゼンアミン ＬＡＨ（１，２，！ｉ＋、３１．６モル）ｔ−不活性雰
囲気下において乾燥′ｒｔ（Ｆ（３５ｒｄ！　）に加え
そして次に約４℃に冷却（氷／水浴）する。Ｎ−ホルミ
ル−４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
〕ベンゼンアミン（９，０，９，３１，５モル）を乾燥
’ｒＥ（Ｆ（３５Ｕ？）に溶解しそしてカニューレヲ経
て面／ｌＩ′ＨＦ′Ｍ濁液に滴加する。反応混合物を周
囲温度で２０時間攪拌する。水（１，２ｍＪ）次で１５
％ＮａＯＨ（１，２ａｔ　）そして最後に水（５，６Ｒ
／　）　ｆ加える。混合物を濾過しそしてｐ液をエーテ
ル０．５容量でうすめ、塩水で洗滌し、乾燥（Ｎａ２８
０４）　Ｌそして濃縮して融点８２〜８４℃のＮ−メチ
ル−４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
〕ベンゼンアミン６．８Ｎ（７９％）ｔＷる。

■０式（ＩＩ）の化合物の製造 製造　Ｉ ２．２．７−　）ジメチル−４Ｈ−１，３，２−ベンゾ
ジオキサシリン−４−オン（スキームＩ　（Ｂ）を参照
されたい。式（■１）の化合物（式中Ｒ１はメチルであ
る） ＣＨＣｔｓ　（３ｏ　ｗｄ　）中の４−メチルサリチル
酸（５，Ｏｌｌ、３３ミリモル）の溶液を、アルゴン下
で攪拌する。ピリジン（８，０ａＪ、９９ミリそル）次
でジクロロジメチルシラン（４，０ｄ、３３ミリモル）
を加えそして混合物を加熱還流する。２．５時間後に、
更にピリジン（１ｍ、１２ミリモル）およびジクロロジ
メチルシラン（０，５１１ｊ、４ミリモル）を加えそし
て還流を更に６０分つづける。次に混合物を冷却しそし
て溶剤全滅圧下で除去する。残留物をベットエーテルで
処理し、炉去しそしてベットエーテルで５回すすぐ。戸
液を蒸発して次の反応に対して十分純粋な生成物（４，
２，９）を得る。融点６７〜７２℃。

製造　■ 工程！ ５−クロロ−α、２−（（）リメチルシリル）オキシ〕
ベンゼンアセトニトリル（スキームＶ　式％式％ 、９　、１７０．７ミＩＪモル）および沃化亜鉛（２ダ
）の混合物を、アルゴン雰囲気下において０℃で４時間
攪拌する。次に混合物を一夜（１２時間）周囲温度に加
温する。粘稠な油を真空蒸溜して５６チの収量で５−ク
ロロ−α、２−［（）リメチルシリル）オキシ〕−ベン
ゼンアセトニトリルを得る。沸点１２０〜ｂ 工程■ エチル５−クロロ−２−ヒドロキシ−２−オキソベンゼ
ンアセテート ヘキサメチルジシラデン（３，１１，９，１９，２７ミ
リモル）をテトラヒドロフラン（２Ｑ＋ｄ）に溶解しそ
してアルゴン雰囲気下で０℃に冷却する。

ｎ−ブチルリチウム（２，３Ｍ、　８．４′ＩＬｌ、　
１９．２７ミリモル）を加えそして溶液を１０℃で２０
分攪拌しそして一７８℃に冷却する。このときに、前記
工程Ｉで製造した５−クロロ−α、２−ＣＣ上２−チル
シリル）オキシ〕−ベンゼンアセトニトリル（６，００
，９，１８，３５ミリモル）を３０分にわたって加える
。更に１時間攪拌した後、クロロ蟻酸エチル（１９５ｍ
Ａ！、　２０．１９ミリモル）を満願する。

溶液を１時間攪拌しそして次に９０分にわたって１０℃
に上昇させる。内容物を飽和塩化アンモニウム溶液に注
加することによって反応混合物を冷却し次でジクロロメ
タン中に抽出する。

有機抽出液を洗滌（飽和塩化アンモニウム溶液次いで塩
水）シ、乾燥（硫酸ナトリウム）シ次に濃縮して残留物
を得る。残留物をテトラヒドロフラン（６０ｓｕ）に溶
解する。トリエチルアミン弗化水素酸塩（５，９１１４
８，９９ミリモル）を加え、そして溶液を０℃で９０分
攪拌する。次に溶液を濃縮しそしてジクロロメタンに再
溶解する。有機溶液を洗滌（１多塩酸次で塩水）し、乾
燥（硫酸す）　ＩＪウム）しそして濃縮して油６．６２
を得る。クロマトグラフィー処理（キーゼルｒル６０、
ジクロロメタン）は明るい黄色の油とシテエチル５−ク
ロロー２−ヒドロキシ−α−オキソベンゼンアセテート
（０，８２Ｎ）ｔ−与える。

製造　■ 製造■、工程Ｉの操作に従って、α、２−［（）リメチ
ルシリル）オキシ〕ベンゼンアセトニトリルを製造した
。沸点１０５〜１０４℃／１．８■Ｈｇ。

収率８６％。

製造　■ 製造■、工程■の操作に従って、エチル２−ヒトロキシ
ーα−オキンーベンゼンアセテート（７０％）１に製造
した。

製造　■ ７−（１，１−ジメチルエチル）　−２，３−ベンゾフ
ランジオン（ツワネンプルグ、シンセシス６２４頁（１
９７６年）（スキームＩＣを参照されたい。化合物（１
１２）　） ２−第３級ブチルフェノール（１１，０，１ミリモル）
および４−ツメチルアミノピリジン（０，５ｇ）の混合
物を・ジクロロメタン３００　ｍｌ中で窒素下で攪拌す
る。塩化オキゾリル（２０ｒ！Ｌｌ、　０．２２モル）
を満願し次に混合物を加熱還流する。１０時間後に、混
合物を冷却しそして溶剤を減圧下で除去する。残留物ｔ
−Ｌ２−ジクロロエタン１００プにとりそして窒素下に
おいて１，２−ジクロロエタン３００１ｎｌ中の塩化ア
ルミニウム（４０９，０、３ミ’）モル）の懸濁液に満
願する。室温で２０時間後に、混合物をすべての固体が
溶解するまで水で徐々にうすめる。有機層を分離しそし
て分子ふるい上で乾燥しそし−Ｃ溶剤を蒸発してシロッ
プを得、これをクロロホルムにとりそしてシリカダルの
短カラムを通して濾過する。ｐ液を減圧下で処理せしめ
て溶剤を除去して次の反応に対して十分な純粋なシロッ
プとして生成物（９，８９）を得る。

■、　　Ｙが１である式（１）の化合物の製造例　　１ Ｎ−［４−４２−（３，ａ−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズ
アミド ジクロロメタン（５０ｓ＋４）中の４−メトキシサリチ
ル酸（１，０ＯＦ、５．９５ミリモル）、４−〔２−（
３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕ベンゼンアミン
（１５３１Ｉ、５．９５ミリモル）、およびジシクロへ
キシルカルボジイミド（ｔ２３ＪＦ、５．９５ミリモル
）の混合物を、周囲温度で１２時間攪拌する。不溶性ソ
シクロヘキシル尿素ｆｔ濾過によって除去しそしてＰ液
を濃縮して固体残留物２．６３１を得る。残留物のクロ
マトグラフィー処理（メルクキーゼルデル６０．１９：
１のクロロホルム−酢酸エチル）は、Ｎ　−Ｃ４−（２
−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕フェニル〕
−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド（０，８
９１１，４０％）を与える。２−プＣ１／４’ノールか
らの再結晶化後の融点１４６〜１４８℃。

例２〜７は、例１の方法によって製造されそして第１表
に要約する通りである。

」 例　　８ Ｎ−［４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エ
チル〕フェニル〕−２−ヒＰロキシー４−メトキシベン
ズアミド メタノール（３０１１７）中のＮ−（：４−［：２−（
３，４−ビストリメチルシリルオキシフェニル）エチル
］フェニル〕−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズア
ミド（０，６５Ｉｉ１１２４ミリモル）の溶液に、濃塩
酸７滴を加える。次に溶液を１０分４０〜５０℃に加熱
する。揮発性物を除去して白色の固体０．４９１Ｎを得
る。再結晶（２−プロノぐノール）せしめてＮ−（４−
（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕フェ
ニルー２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド（０
，４２，９，９０Ｓ＞を得る。融点１７９〜１８０℃、
１９５〜１９６℃（二重融点）。

例　　９ Ｎ−（４−デシルフェニル）−２−ヒドロキシ−［１，
１’−ビフェニルツー６−カルポキサミド０〜５℃に冷
却した４−デシルアニリン（３，０７Ｌ１３．１４ミリ
モル）のテトラヒドロフラン（２０ｄ）溶液（不活性雰
囲気下）に、ｎ−ブチルリチウム（２，３Ｍ、　１　′
！ｈ、１４ミリモル）を加える。深色の溶液を１０分攪
拌し、その後３−フェニルサリチル酸メチル（ｔｏｏ、
９，４．３８ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｄ
）溶液を加える。

温度をろ０分にわたって２５℃に上昇させる。

内容物を１０％塩酸（１００ｍｊ）に圧加することによ
って反応混合物を冷却する。有機物を酢酸エチル中に抽
出し、１０チ塩酸で洗滌し、乾燥（硫酸）し次に＃１ｍ
して粗製固体を得る。クロマトグラフィー処理（キーゼ
ルグル６０、ジクロロメタン）によって、Ｎ−（４−デ
シルフェニル）−２−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェ
ニルツー３−カルボキサミド（１，６９Ｌ９０％）が得
られる。融点７４〜７５℃。

同様にして、例１０〜２０が例９の方法によって製造さ
れるそしてそれらの化合物は第２表に示される通シであ
る。

第　　　２　　　表 ｙが１であシ、Ｒ５が水素であシ、ｂが１であシそして
Ｒ１およびＲ６が表に示した通υである式（１）の化合
物 例　　３２ Ｎ−（４−ｎ−デシルフェニル）−２−ヒドロキシ−５
−アミノベンズアミド塩酸塩 Ｎ−（４−ｎ−デシルフェニル）−２−ヒドロキシ−５
−二トローベンズアミド（８９０■、２．２３ミリモル
）およびラネーニッケル（２００１１１９）のメタノー
ル（７５ｄ）溶液を、計算量の圧力変化がみとめられる
まで周囲温度で攪拌する。溶剤を除去して所望のＮ−（
４−ｎ−デシルフェニル）−２−ヒドロキシ−５−アミ
ノベンズアミド塩酸塩８３１　ｊｅ１ｃ得る。ｄｃ　＝
２４０〜２４５℃。

例　　３３ ３．５−ジクロロ−Ｎ−（４−デシルフェニル）−２−
ヒＰロキシベンズアミド アルゴン雰囲気下において、ジイソプロ♂ル７ミン（１
，５９Ｒ／、　１１．３１　ミｌＪ％ル）（７）テ）　
ラヒ）’ロフラン（２０Ｒ／）溶液を、０℃に冷却する
。

ｎ−プチルリチウＡ　（２，３Ｍ１４．９ｍ１１１１．
６１ミリモル）を加え、その後溶液を更に１０分攪拌す
る。次にｎ−デシルアニリ７　（２，６４，９，１１，
３１ミリモル）を加えそして溶液を周囲温度で１５分攪
拌する。３，５−ジクロロサリチル酸メチル（１，０Ｏ
Ｎ、　４．５２ミリモル）のテトラヒドロフラン（９２
５Ｒｊ）溶液を加えそして得られた溶液を周囲温度で４
５分攪拌する。次に、内容物を１０％塩酸（１００ａ（
）に圧加しそしてジエチルエーテル中に抽出する。有機
溶液ｔ−１０％塩酸で洗滌し、乾燥（硫酸ナトリウム）
しそして濃縮して残留物３．４７ＪＦを得る。２−プロ
パツール／水から再結晶せしめて３，５−ジクロロ−Ｎ
−（４−ｆシルフェニル）−２−ヒドロキシベンズアミ
ド（ｉ、３２Ｌ６９％）を得る。融点９０〜９１℃。

同様にして表３に示した例３４〜４２の化合物が製造さ
れる。

第　　　３　　　表 示した通りである式（１）の化合物 例　　４６ ４−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃ４−Ｃ２−＜３．４−
ジヒドロキシフェニル）エチル〕フェニル〕−２−ヒｒ
ロキシペンズアξｒ ４−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−［２−（６，４−
ノヘン・ソルオキンフェニル）エチル〕フェニル］−２
−ヒドロキシベンズアミｒ（ｔｏｏｇ、１．８Ｑミリモ
ル）の酢酸エチル：メタノール（１：１．４０ＩＩＬｌ
）溶液に１０チＰｄ／Ｃ（２００η）を加える。混合物
を水素雰囲気（１気圧）下で１Ｚ時間攪拌する。触媒を
ｐ過（セライト■）によって除去しそして次にｐ液を濃
縮して粗製物質７４０ηを得る。フラッシュクロマトグ
ラフィー処理（ｓｔｏ２．９５：５のＣＦ（Ｃ４５：　
ＭｅＯ［（）によって４−メチル−Ｎ−メチル−［４−
（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕フェ
ニル］−２−ヒドロギシペンズアミド６６０η（９７チ
）を非結晶性の半固体として得る。

例　　４４ ４−クロロ−Ｎ　−［４−［２−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシベン
ズアミド ４−クロロ−Ｎ　−［４−〔２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）エチル〕フェニル〕−２−ヒビロキシベンズ
アミド（０，５０ｆ、　１．２１ミリモル）のジクロロ
メタ／（４０ｄ）溶液を、アルゴン雰囲気下で一７８℃
に冷却する。三臭化硼素（ジクロロメタン中の１．０Ｍ
溶液、５．５　ｍ、５．５ミリモル）を加えそして混合
物を一７８℃で４時間次いで周囲温度で２時間攪拌する
。次に、溶液を一２０℃に再冷却しそして水（５，５ｍ
／）で冷却する。混合物を周囲温度で１２時間攪拌し、
その後更に水（１０−）を加える。濾過によって、４−
クロロ−Ｎ　−Ｃ４−Ｃ２−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）エチル〕フェニル］−２−ヒドロキシベンズア
ミド（０，４２ｒ、９１１　を得る。メタノール／水か
らの再結晶化後の融点は２２９〜２３１℃である。

例　　４５ Ｎ　−〔４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシ−４−メチルベン
ズアミド ２．２．７−）リメチル−４１（−１，３，２−ベンゾ
ジオキサシリン−４−オン（２，ｏｙ、１０ミリモル）
および４−　［２−［５，４−ビス〔（トリメチルシリ
ル）オキシ〕フェニル〕エチル〕ベンゼンアミン（ｉｆ
、８ミリそル）の混合物をアルゴン下で１８０℃に加熱
する。３時間後に、混合物を冷却し、ペンタンとともに
すりつぶしそして濾過する。集めた固体をペンタンで数
回すすぎそして乾燥する。インプロパツールから再結晶
せしめて純粋な生成物（１，４ｆ）を得る。融点２０１
〜２０２℃。

例　　４６ Ｎ　−Ｃ４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル〕フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチルベンズ
アミド ２．２．７−　トリメチル−４Ｆ！　−１，３，２−ベ
ンゾジオキサシリン−４−オン（２，Ｏｆ、１０ミリモ
ル）および４−［２−（３，４−：）メトキシフェール
）エチル〕ベンゼンアミン（２，５ｆ、１０ミリモル）
ヲ使用して例４５に記載したようにして製造する。

メタノール／　ＤＭＦから再結晶せしめて純粋な生成物
（１，９ｆ）を得る。融点１６２〜１６４℃。

例　　４７ Ｎ　−Ｃ４−Ｃ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
エチル〕フェニル］−２−ヒドロキシベンズアミド Ｎ　−［４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル〕フェニル］−２−ヒドロキシベンズアミドから例
４４に記載した方法によって製造する。水／２−プロパ
ツールから再結晶せしめて生成物を得る。融点１５６〜
１５８℃。

例　　４８ Ｎ　−Ｃ４−Ｃ２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル〕フェニル〕−２−ヒドロキシベンズアミドキシレ
ン（３００℃ｍ）中の２−アセトキシベンゾイルクロラ
イド（６，５９，０，０５３モル）および４−　［２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕ベンズアミン
Ｃ６，５ｆ１０．０２５ミｌＪモル）の混合物を、室温
で攪拌しそして次に透明な溶液が形成したときに２時間
加熱還流する。溶剤を真空下で蒸発除去しそして油をＣ
Ｈ２Ｃλ２にとり、重炭酸ナトリウム溶液および水で洗
浄しそして乾燥する。塩化メチレンを溜去する。残留油
を熱インジプロピルエーテルに溶解してアセテート誘導
体を得、これを濾過によって除去する。ｐ液を蒸発して
油を得る。この粗製油をメタノール（１５０ｍ）および
１（Ｎ）ＮａＯＨ溶剤（５０ｍ）に溶解しそして２時間
加熱還流する。反応混合物を濃縮し、冷水でうすめそし
て次に生成物が析出したときに４ＮＨｃ℃（５０１１！
Ｉりで散性にする。粗生成物をメタノールから再結晶せ
しめて分析用試料（１，９５’）を得る。融点１４９〜
１５１℃。

例　　４９ Ｎ−（４−７’シルフエニル）−３−ヒＶロキシー２−
ナフタレンカルボキサミド ４−（ｎ−デシル）アニリン４．７Ｆ（０，０２０モル
）を加えながら、窒素雰囲気下でジメチルスルホキシド
２５−中の５０チ水素化ナトリウム／鉱油１．Ｃ１（０
，０２１モル）の懸濁液を、冷水中で冷却する。混合物
を室温で１時間攪拌する。次に混合物を６−ヒドロキシ
−２−ナフタレン−カルボン酸メチルエステル２，０ｆ
（０，００９９モル）で１５分にわたって少量づつ加え
て処理する。

更にジメチルスルホキシド５０ｍ１を加えそして混合物
を室温で４５時間攪拌する。反応混合物を氷／水５００
ｆに加えそして４．ＯＮ塩酸でＶ性にする。ゼラチン様
沈殿を濾過しそして水（３００−）およびジクロロメタ
ン（１００ｍ７りの間に分配する。層を分離しそして水
性１−を新鮮なジクロロメタン（２Ｘ１５Ｍ）で洗浄す
る。合し７た有機層を水（ＩＸ２５０ｍ）、１．ＯＮ塩
酸（２Ｘ２５０＋ｎ７りおよび再び水で洗浄する。有機
層を乾燥（無水の硫酸ナトリウム）しそして蒸発する。

残留物を水性２−プロパツールから再結晶せし、めてア
ミド生成物１．４ｆ（収率５５チ）を倚る。更に前述し
たように再結晶せしめて分析的に純粋な試料を得る。融
点１７１〜１７３℃。

ｖ　ｙが２である式（１）の化合物の製造例　　５Ｏ Ｎ　−［４−Ｃ２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル〕フェニル）−２−ヒドロキシ−５−クロロ−α−
オキソ−ベンゼンアセトアミＶアルゴン雰囲気下におい
て、４−［：２−（５，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕（ンゼンアミン（２，５０ｆ、９．７２ミリモル）
のテトラヒドロ７フン（２０＋＋＋／）溶液を、０℃に
冷却する。ｎ−ブチルリチウム（２，３Ｍ、　４．２ｇ
、９７２ミリモル）を加えそし、て得られた溶液を１５
分攪拌する。エチル５−クロロ−２−ヒドロキシ−α−
オキソベンゼンアセテ−）　（ｏ、７４ｆ、ｓ２４ミリ
モル）のテトラヒドロフラン（１ａｙ）溶液を加え、そ
の後溶液を３０分にわたって周囲温度に加温する。次に
、内容物を５チ塩酸（１００ｄ）に圧加しそして酢酸エ
チルで抽出する。有機抽出液を１０優重炭酸ナトリウム
および塩水で洗浄し、次に、乾燥（硫酸ナトリウム）し
そして濃縮して粗製固体１．５１ｆを得る。クロマトゲ
ランイー処理（キーゼルゲル６０、ジクロロメタン）せ
しめてＮ　−〔４−（２−（５，１４−ジメトキシフェ
ニル）エチル〕フェニル］−２−ヒドロキシ−５−クロ
ロ−α−オキソベンゼンアセトアミド（０，８６ｆ、６
１チ）を得る。融点１２８〜１３０℃。

例　　５１ Ｎ−メチル−Ｎ　−Ｃ４−（２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）エチル）フェニル］−２−ヒドロキシーα−
オキソ−ベンゼンアセトアミド例５０の操作によって、
Ｎ−メチル−Ｎ−４−Ｃ２−（３，４−’５メトキシフ
ェニル）エチル〕ベンゼンアミンおよびエチル２−ヒド
ロキシ−α−オキソ−ベンゼンアセテートから２２優の
収率でＮ−メチル−Ｎ　−（４−Ｃ２−（ｓ、ａ　−ジ
メトキシフェニル）エチル〕フェニル］−２−ヒドロキ
シーα−オキソベンゼンアセトアミドを製造した。

例　　５２ Ｎ　−Ｃ４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル）フェニルヨー２−ヒドロキシ−α−オキソ−ベン
ゼンアセトアミド 乾燥テトラヒドロフラン中の２，３−ベンゾフランジオ
ン〔フリースおよびファフエンドルフ：　Ｂｅｒ　４５
巻１５６頁（１９１２年）、バレンチン、チトフ、ミュ
ーラーおよびライヒスタイン：Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｎ、
　Ａ’ｃｔａ、　２０巻８８５頁（１９３７年〕〕（１
０２，０，０６７５モル）および４−［２−（４−アミ
ノフェニル）エチル：］−］１．２−ジメトキシベンゼ
ン１５．６１．０．０６０６モル）の混合物を。

窒素下において暗所で室温で１８時間攪拌する。

溶剤を回転蒸発器上で減圧下３５℃以下で除去しそして
得られた固体をテトラヒドロフラン−エタノールから再
結晶して明るい黄色の固体２２．２ｆ（９０，６チ）を
得る。融点１２４〜１２５℃。

例　　５３ Ｎ　−Ｃ４−Ｃ２−（３，４−：）ヒドロキシフェニル
）エチル〕フェニル）−２−ヒドロキシ−α−オキソ−
ベンゼンアセトアミド 乾燥テトラヒドロフラン中の２．３−（ンゾフランジオ
ンＣ４，５６ｆ％０．０３０７モル）および１，２−ベ
ンゼンジオール、４−４２−（４−アミノフェニル）　
エチル］　（７，０４Ｍ、０．０３０７モル）の混合物
を、窒素下において暗所で室温で１９時間攪拌する。溶
剤を回転蒸発器上で減圧下５０℃以下で除去しそして得
られた固体をシリカゲル（２６０？＞上のカラムクロマ
トグラフィー処理によって精製する。酢酸エチルで溶離
して固体１０．７Ｆを得る。氷冷下アセトニトリルから
再結晶せしめて明るい黄色の固体６，９ｙ（５９，６％
）を得る。融点１６５〜１６７℃。

例　　５４ Ｎ　−［４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル〕フェニル］　−５−（Ｌｌ　−シ）ｆルエチル）
−２−ヒドロキシ−α−オキソ−ベンゼンアセトアミド ジクロロメタン１〇−中の７−　（１，１−ジメチルエ
チル）　−２，３−ベンゾフランジオン（１，Ｏｆ、５
ミリモル）および４−　Ｃ２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル〕ベンゼンアミン（１，Ｏｆ、４ミｌＪ
モル）の溶液を、室温で４８時間攪拌する。溶剤を蒸発
しそして残留物をエーテル／ヘキサンから結晶化せしめ
る。アセトニトリルから再結晶せしめて純粋な生成物（
１，（１）を得る。融点１４３〜１４４℃。

例　　５５ Ｎ　−［４−（２−（５，４−ジヒドロキシフェニル）
エチル〕フェニル］　−３−（ｉ、１−ジメチルエチル
）−２−ヒドロキシ−α−オキソベンゼンアセトアミド ジクロロメタン３〇−中の７−　（１，１−ジメチルエ
チル）−２，３−ベンゾフランジオン（五７２１１８ミ
リモル）および４−（２−（４−アミノフェニル）エチ
ル）−１，２−ベンゼンジオール（五４り、１５ミリモ
ル）の混合物を室温で２４時間攪拌する。溶液をエーテ
ルでうすめそして濾過する。ｐ液を減圧蒸発してシロッ
プとして生成物を得る。これは実際に結晶化する。エー
テル／Ｒットエーテルから再結晶せしめて純粋な生成物
（２，Ｏｆ）を得る。融点１３８〜１４９℃。

例５３に記載した方法によって第４および５表の化合物
を製造した。

第４表 ｙが２であり、ｂが１であり、Ｒ１が水素でありそして
Ｒ５およびＲ６が表に示した通りである式１式％ フランジオンの製造方法は、Ｒ，ストールおよびＥ、ネ
ーベル：Ｂｅｒ５９巻１２１６頁（１９２１年）によっ
て記載されている方法と同様な方法である。

リボキシケ゛ナーゼ酵素の１！！１市剤またはロイコト
リエンまたは他の関連した生化学作用の拮抗物質として
の本発明の化合物の有用性は、種々な標準薬理学的試験
操作における化合物の有効性によって証明される。それ
ぞれの操作の説明は次の通りである。

ヒト白血球リポキシゲナーセ試％　（ＬＤＡ−Ｈ）通常
の篤志家から全血を集めそして３８０Ｃ１で１〜６℃で
４分間冷凍遠氾・機中で回転する。

軟石を手で分離しそして冷却した０、　８３　％　ＮＨ
４Ｃｌで２度洗浄しそして１１０００ＲＰで４℃で１０
分間遠心処理する。白色細胞を６チアガンマヒト血清、
トリシン緩衝剤およびネオマイシンを補給した培地−１
１１ｉＭＫＭ中に懸濁しそして１０００Ｆで再遠心処理
してアセトンはンタン粉末の製造に使用される白血球を
含有するベレットを得る。

アセトン−にンタン粉末は、ヒト血小板リポキシケ゛ナ
ーゼに対して報告されている操作の変形法を使用して製
造される。シーケ゛ル等の・抗炎症薬剤に感受性のりボ
キシゲナーゼおよび１２−Ｌ−ヒドロノミ−オキシ−５
−ニイコサテトラエン酸Ｒルオキシダーゼによるアラキ
トネート代謝”　（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ
、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　７７：３０８（１９８０年）〕
およびり、Ｐ、　７ラチおよびＶ、Ｒ，プロランの１ヒ
ト血小板＋７　、Ｏキシゲナーゼの新規な製造”［Ｂｉ
ｏｃｈ８ｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ　６６５：
５６１（１９８１年）〕を参照されたい。前述したよう
にして製造した軟石を０．１５４ＭＮａＣλを含有する
ｐＨ１４の冷却０．１　Ｍ　）　ＩＪス緩衝液５〜７容
量に再懸濁する。懸濁液を１へ３００ｆで４℃で１０分
間遠心処理する。得られたベレットを保持し、冷アセト
ン５容量に再懸濁し％　１３．３００９で再遠心処理し
そして冷はンタン５容量に再懸濁する。はンタン懸濁液
を１３，３００ｙで１０分間遠心処理してベレットを得
、これを定ノリｊ的粉末化を行いながら真空下で冷時乾
燥する。乾燥した粉末は、−８８℃で貯蔵するときは数
週間安定である。

酵素貯蔵溶液は、次の方法で′Ａ遺される。アセトン−
はンタン粉末約１５　ｐｒｙを冷却トリス、緩衝液（α
１Ｍ％ｐ［（７，４）４艷に懸濁し、５分散：、Ｊしそ
して十分に均質化する。均質故をそれぞれ１５秒間５回
超音波処理し、冷却トリス緩貸液（０，１Ｍ、　ｌｆｆ
１１７．４　）　テア　ｒｎｌに稀釈しそして１３，３
００ｆで６０分４℃で遠心処理する。上液り、ケ保持し
、そして冷却トリス緩衝液（０，１Ｍ、ｐＨ７，４）で
全量１０７！にうすめて貯蔵酵素溶液を得る。更に、以
下に記載し７た試験における最適の酵素反応速度を定着
させるために必要に応じて２〜５０倍の稀釈を行う。

基質溶液は、２０％のエタノールを含有する一Ｉ　９．
０の０．１　Ｍ　トリス緩衝液中のアラキドン酸または
リノール酸の１００μＭｉたは１．０μＭ濃度で製造さ
れる。

酵素反応は、２３４ｎｍにおける共役ジエン生成物の発
現を分光光度法で追跡する。反応は、ギルホードモデル
２６００分光光度計を使用して２４℃で監視する。それ
ぞれの試験は１．０艷の全量を使用しそして容易に測定
できる初期反応速度を与えるために基質、トリス緩衝液
（０，１Ｍ。

ｕ（９，０）、２％エタノールおよび十分な量の酵素を
含有する。反応に対する阻止剤の効果は同一条件下にお
ける比較対照反応方法と比較する。

通常行われているように１反応を開始するために基質を
添加する前に本発明のそれぞれの化合物を酵素とともに
５分間培養する。阻止は、反応速度を比較対照の５０％
に減少するのに必要な化合物のモル濃度として工Ｃ５ｏ
として示す。

ヒト白血球における標準参照剤と比較した５−リボキシ
ゲナーゼ阻止剤としてのそれぞれの化合物の評価（５Ｌ
ＯＡ１） この試験の目的は、ヒト白血球５−リポキシゲナーゼの
阻止剤としてのそれぞれの化合物の活性度を評価せんと
するものである。

アラキドン酸およびカルシウムイオノホア−（Ｃａｌｃ
ｉｕｍ　１ｏｎｏｐｈｏｒｅ）　Ａ２３１８７はシグマ
（ｓｔ、ルイス、ＭＯ）から得た。シリカゲルプレート
ＧＦはアナルテクにューアーク、ＤＦｉ）から得た。ア
ラキ＋−Ｆン酸（１−１４０）および５−　Ｈ１！：Ｔ
Ｋ　（５Ｈ）、５（ｓ）−ヒドロキシ−６−トランス、
８．ＩＣｌ３−シスエイコサテトラエン酸はニューイン
グランドヌクレアー（ボストン、ＭＡ）から得た。α９
チＮａｃＱ中の６％デキストラン−７０は、カッターラ
ボラトリーズ（バークレー、Ｃａ）から得た。

白血球の調製 少なくとも５日間如何なる薬剤も受けていない通常の成
人からの新鮮な血液を静脈穿刺を使用してコンミユニテ
ィ−リサーチクリニック（ＷＬ／ＦＤ）によって得そし
てヘパリン処理したパキュテーナー管に集める。集めら
れた血液のそれぞれ１００ｒｎｌにデキストラン溶液（
５俤デキストローズを含有する０、９％塩化ナトリウム
中の６％デキストラン−７０）２５−を加えそしてこれ
をプラスチックシリンダー中でおだやかに混合する。こ
の混合物を室温で少々くとも９０分放置する。次に白血
球および血小板に富んだ上部層を注意深く５０−のプラ
スチック管中に傾瀉分離しそしてＩＫＣ遠心分離機およ
びローターナンバー２６９（約６００ｒｐｍ）で８分約
１００ＸＦで遠心処理する。上澄液を捨てそしてはレッ
トを０．８７％塩化アンモニウム１〇−中に正確に２分
再懸濁する。この操作は、完全に不純化赤血球を溶解す
る。次に１０分の遠心分離によって白血球を分離する。

はレットを、ｐａｓ　（塩化ナト　　リ　　ウ　ム　　
７．　１　　？　１　　Ｎａ２．ＨＰＯ４１，１５ｆ、
　　　ＫＨ２ＰＯ４０，２ｆおよびＫＣＩ　Ｏ，２ｆ／
Ｑ　）　２０　ｍｅ中の懸濁および前述したような遠心
分離によって３回洗浄する。

最終Ｒレットを、０．８７　ｍＭ　ＣａＯ込２を含有す
るＰＢＳ中に懸濁する。次に細胞の生存をトリパン青排
除法を使用して調べそして９０係以上であることが判っ
た。

５−リポキシゲナーゼ酵素試験 懸燭液（０，９８ｍ／）中の白血球細胞を試験化合物を
使用しまたは使用することなしに損盪水浴中で３７℃で
５分培養する。この時間において、細胞懸濁ｇ１−当り
１７戴の混合物［１００ｍＭアラキト９ン酸１μ℃、０
．０５μＣ１１４０−アラキドン酸５μ２．１　ｍＭカ
ルシウムイオノホア−Ａ２３１８７１０μＲ（１）　〕
を製造する。この混合物を加えそして培養を５分つづけ
る。反応を無水エタノール４容量を添加することによっ
て中止しそして混合物を３０分水中に維持する。柔毛状
の沈殿を約３７．０００　Ｘりにおける２分間の遠心処
理（ベック？７装置ローターナンノ：−４０）によって
分離する。アルコール抽出液を窒素の流れ下で乾個しそ
して残留物を無水エタノール１００〜２００μ℃に溶解
する。この場合において、遠心分離によって濁りを除去
する。一部分（２５〜５０μμ）を２０Ｘ２０ｃｍシリ
カゲルＴＬＣプレート上に適用しそして次の溶剤系即ち
ジエチルエーテル、石油エーテル（２０〜４０℃）、酢
酸（５０：５０二１　ｖ／ｌ　）を使用して展開する。

１ｃｒｎのばらばらの帯域をＴＬＯプレートから削りそ
してミニ−バイアルに移ス。メタノール（０，５ｒｎｔ
）を加えてシリカゲルに吸着された放射能を溶解しそし
てシンチレーション液体（Ｈ，Ｐ、　ヘツクマン）５−
を加えそしてバイアルを液体シンチレーション計数装置
で計算する。３Ｈ−ＨＫＴＩ！：の試料を形成した５−
ＨＥＴｍの確認のために使用する。試験ならびに比較対
照試料中の全放射能を標準に合わせそしてそれに従って
存在する５−Ｈ１！：Ｔｍの量を計算する。

ｒｃｓｏ値は、比較対照に比較して５−ＨＫＴｍの形成
の５０チ阻止を起す試験剤の濃度として定義されそして
濃度一応答曲線の検査によって測定される。

単離されたヒト白血球を使用する５−リポキシゲナーゼ
試験（５ＬＯＡ２） ヒト白血球における５−［（Ｅ！ＴＫの形成は、５−リ
ポキシゲナーゼ活性の測定値とみなされる。プロトコー
ルは以下に記載する通りである。

新鮮なヘパリン処理したまたはＥＤＴＡ処理したヒト血
液および等張の生理学的食塩水中の６％デキストラン−
３チデキストローズな、血液１、０　ｍｌ当りデキスト
ラン溶液０．２５　ｍｌの比で混合する。この期間中、
血漿をプラスチックピはットでナルゲンス管に除去する
。

血漿をベックマンＴｄ−ｂ冷凍遠心機上で８００ｒｐｍ
（１２５Ｋｔ）で遠心分離して血小板（上澄液に残る）
を除去する。白血球および赤血球からなるにレットを室
温で０．８７％塩化アンモニウム１０ゴで４分処離して
赤血球を溶解する。４分の終りに、細胞を〜（７，４の
燐酸塩緩衝塩水２×容量でうすめそして１０分遠心分離
する。細胞を燐酸塩緩衝塩水で３回洗浄する。容易に再
懸濁しない・くレット細胞物質を洗浄中にすてる。この
物質は血小板（１２−ＩＪポキゾゲナーゼ活性）を含有
する。

洗浄後、細胞をカルシウム１．０　ｍＭおよびマグネシ
ウム０．５　ｍＭを含有する燐酸塩緩衝塩水に再懸濁す
る。計算後、細胞を１−当り白血球１．５〜２．０Ｘ１
０７にうすめる。

それぞれのポリプロピレン反応管に、ｐ）１７．４のＯ
ａ−Ｍｇ燐酸塩緩衝塩水中の白血球α４８ｒｎＡ。

ＤＭＥ　Ｏに溶解した試験化合物１〜５バおよび緩衝液
または比較対照管に対してＤＭＳＯを加える。

管を３７℃で５分子備培養する。

次の成分２０μ２即ち２０ｍＭアラキドン酸０．５μ込
−最終濃度−２０μｍ、５ｍＭカルシウムイオノホア−
Ａ２！１１８７１　ａｌｌ−最終濃度＝１０μｍおよび
緩衝液１ａ５μ２を加えることによって反応を開始する
。

反応を５分進行させそして次にＰＨａ　Ｏの０．５ｍＭ
氷冷トリス緩衝液０．５−を加えることによつて中止す
る。管を氷上で１０分冷却しそして次に酢酸エチル全量
３．５−で３回抽出する（３−を除去する）。

この管をこの点において貯蔵することができる。延長さ
れた貯蔵に対しては、管を窒素で充填しなければならな
い。

酢酸エチルをツルパールスピード−バク（Ｓｏｒ−ｖａ
ｌｌ　１９ｐｅθｄ−Ｖａｃ）を使用して蒸発する。残
留物をエタノールに溶解する。管は、また、この点にお
いて窒素下−２０℃で貯蔵することができる。

エタノール溶液の一部分を５−ＨＫＴＦ！定量のために
ＨＰＬＯ系に注入する。

ＦＩＰＬＣ系は、　　ＨＰ８５コンピュータを有するヒ
ユーレット−パラカード（Ｈｅｖｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａ
ｒｄ）　１０４０Ａσ■分光光度計からなる。注入は、
ウォーターズＷ工ＳＰ　７１０Ｂを使用して自動的に行
う。ポンプはスはクトラフイジツクス（Ｓｐｅｃｔｒａ
　Ｐｈｙｓｉｃｓ）ＳＰ８７００である。ピークは、ヒ
ユーレット−バラカード３３９０Ａ Ｃ−１８カラムを使用する。溶剤系はインクラチックで
あって、溶剤はメタノール７０％−０．０１Ｍ酢酸ナト
リウム５０チで．１そして１．０ｄ／分でポンプ送付さ
れる。流れを，　　５−ＨＫＴＫ定量のために２　５　
５　ｎｍで監視する。１５ｃｔｎのアルテツクヌクレオ
シｐｖ　（Ａｌｌｔｅｃｈ　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ）　ｃ
−１８　５　ｐｙｔカラムを使用して、約１６分の試料
回転時間を与える。

比較対照に関して５−）ＩＫＴＩ！ｉの形成の５０％阻
止を起す試験剤の量としてＬＯｓｏを計算する。

それぞれの試験の頭字語の記号によって示される前述し
た操作によって試験した場合、前述した式（Ｉ）の種々
な化合物は、第６表に示されるような試験したもつとも
高い投与量で活性を示す。

第６表 濃度（口）　　　　　阻止チ ＬＤＡＥＩ　　　　１．７０　　１！Ｘ−５　　　５０
．Ｏ　　工Ｃ３０ＬＤＡＨ　　　　　　、２．５０　　
　Ｋ　　　−５　　　　　　　０．０ＬＤＡＩ（　　　
　　　１．４０　　　１！！　　　−５　　　　　５０
．００　　ｌ０５０ＬＤＡＨ　　　２．８０　　ｍ　−
７　　　５０．０　　工Ｃ５０濃度（口）　　　　　阻
止チ Ｉ，ＤＡＨ　　　３．９０　　Ｋ　　−６　　　５０．
０　　工０５０例　　２ ５ＬＯＡ　　１．００　Ｅ　−５　　１１．３４、００
　Ｋ　−５　　１３．３ ＩＪＤＡＨ　　２．８０　Ｆｆ　−６　　５１０ＩＣ５
０例１２ ＬＤＡＨ　　２．５０　Ｋ　−５　　０．０ＬＤＡＨ　
　２．５０　Ｋ　−５　　Ｑ．０ＬＤＡＨ　　２．５０
　Ｅ　−５　　０．０＠並（ロ）　　　　　　阻止チ 例２１ ５ＬＯＡ　　　　　２．０８　　Ｅ　　−５５０，０Ｉ
Ｃ５０例２２ ＬＤｊ６Ｂ　　　　　６．８０　　Ｅ−７５０，０ＩＣ
５０例６０ ＬＤＡＨｔ２０　　Ｋ　　−４５０，０ＩＣ５０濃度Ｃ
Ｍ）　　　　　　阻止チ ＬＤＡＨ２，４０Ｋ　　　−５５α０　　　工Ｃ’５０
従って、本発明はまた、薬学的に許容し得る担体と一緒
にした前述した式（１）の化合物の抗疾病的に有効な量
からなる前述した疾病の一つを治療するための薬学的組
成物を包含する。

更に、本発明は、疾病にかかった咄乳動物に適当な単位
使用形態の前述した式（Ｉ）を含有する相当する薬学的
組成物を経口的または非経口的に投与することからなる
疾病にかかったヒトを包含する哺乳動物の前述した疾病
の一つを治療する方法を包含する。

本発明の化合物から薬学的組成物を製造する場合、不活
性の薬学的に許容し得る担体は固体または液体である。

固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル
、カシェ−および坐剤を包含する。固体担体は、稀釈剤
、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠
剤崩かい剤としても作用し得る１種またはそれ以上の物
質であり得る。それは、また、封入物質であってもよい
。粉剤においては、担体は微細な活性化合物と混合され
る微細な固体である。

錠剤においては、活性化合物を適当な割合で必要な結合
性を有する担体と混合しそして所望の形状または大きさ
に圧搾する。粉剤および錠剤は、好適には活性成分５ま
たは１０乃至約７０チ含有する。適当な固体担体は、炭
酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
糖、ラクトース、Ｒクテン、デキストリン、殿粉、ゼラ
チン、ト２ガ／トゴム、メチルセルローズ、ナトリウム
カルボキシメチルセルローズ、低融点ワックス、ココア
バターなどである。１製剤パなる着は、活性成分（他の
担体と共にまたは他の担体なしに）が担体によってかこ
まれそしてこの担体が活性成分と一緒になったカプセル
を与えるような封入物質と活性化合物との処方を包含す
るよう企図するものである。錠剤、粉剤、カシェ−およ
びカプセルは、経口投与に適した固体の使用形態として
使用することができる。

坐剤の製剤においては、胎肋峻グリセリドの混合物また
はココア／２ターのような低融点ワックスをはじめに融
解しそして活性成分を攪拌などによってその中に均質に
分散する。次に融解した均質な混合物を在来のサイズの
型に注入し、冷却しそしてそれによって固化させる。

液状形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含す
る。例えば、例として非経口注射用の水または水性プロ
ピレングリコール溶液をあげることができる。液状製剤
は、また、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液とし
て処方することもできる。経口的使用に適した水溶液は
活性成分を水に溶解しそして必要に応じて適当な着色剤
、ノ虱味剤、可溶化剤および濃化剤を加えることによっ
て製造される。経口的使用に適した水性懸濁液は微細な
活性成分を粘稠物質例えば天然または合成ゴム、樹脂、
メチルセルローズ、ナトリウムカルボキンメチルセルロ
ーズ、および他の公知の懸濁剤とともに水に分散するこ
とによって製造することができる。

また、使用直前に経口的または非経口的投与用の液状形
態の製剤に変換すべく企図された固体形態の製剤も包含
される。このような液状形態は、溶液、懸濁液または乳
濁液を包含する。

これらの特定の固体形態の製剤は、有利には単位投与形
態を与えそしてそのまま使用して単一の液状使用単位を
与える。このようにする代りに、液状形態に変換した後
、注射器、さしまたは他の容量測定容器などで液状形態
の製剤の予定された容量をｆｉｌ１１定することによっ
て多数の個個の液体投与量を得ることができるように十
分な量の固体を与えることができる。多数回使用される
液体投与量をそのようにして製造する場合は可能な分解
を避けるために液体投与量の未使用の部分を低温度（例
えば冷却下）に維持することが好適である。液状形態に
変換すべく企図した固体形態の製剤は、活性物質のほか
に風味剤、着色剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘
味料、分散剤、濃化剤、可溶化剤などを含有することが
できる。液状形態の製剤を製造するために利用される液
体は、水、等張水、エタノール、グリセリン、プロピレ
ングリコールなどのならびにこれらの混合物である。通
常、利用される液体は投与方法に関して選定される。

例えば、犬なる量のエタノールを含有する液状製剤は非
経口的使用に対して不適当である。

好適ｅこは、薬学的製剤は、単位使用形態にある。この
ような形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を
含有する単位投与量に小分けさオｌる。単位使用形態は
、製剤の不連続な廿例えは包装された錠剤、カプセルお
よびバイアルまたはアンプル中の粉末を含有する包装さ
れた製剤となし得る。単位使用形態は、また、カプセル
、カシェ−または錠剤それ自体であってもよくまたそれ
は包装された形態のこれらの何れかの適当な数であって
もよい。

［剤の単位投与量中の活性化合物の量は、特定の適用お
よび活性成分の力価によって１０〜２）好適には１０〜
５ｏｏｑに変化または調節することができる。もし必要
ならば、組成物は、また、他の相容性の治療剤を含有す
ることもできる。

前述したような治療的使用において、使用量は患者の必
要性、治療される疾病の程度および使用される化合物に
よって変化することができる。

特定の状況に対する適当な使用量の決定は、当業者の熟
練の範囲にある。一般に、治療は化合物の最適の投与量
より低い小なる使用量で開始される。その後、使用量は
、状況下における最適の効果に達するまで少量づつ増加
される。

便宜上、必要ならば、１日の全体の使用量を分割しそし
て１日中少量づつ投与することができる。

特許出願人　　ワーナーーランバート・コンパニー外２
名 ０発　明　者　　ボール・シー・アナン　　アメリグス
ト　　　　　　　　　ルトン 力合衆国ミシガン州（４８１０５）アンアーバー、ミド
ドライブ３６５９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩。 上記式中、（１）ｙは１または２であり、（２）ｂは０
   、１、２、３または４であり、（３）Ｒ＿１は１〜４個
   の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキ
   シ、１〜４個の炭素原子のチオアルコキシ、２〜４個の
   炭素原子のカルボアルコキシ、１〜４個の炭素原子のア
   ルカノイル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、
   モノ−およびジ−アルキルアミノ（それぞれのアルキル
   は同一または異なつており１〜４個の炭素原子を有する
   ものである）、１〜４個の炭素原子のカルボアルコキシ
   アミド、１〜４個の炭素原子のアルキルスルフィニル、
   １〜４個の炭素原子のアルキルスルホニル、フェニルか
   らなる群から選択されたものでありそしてｂが１である
   場合はＲ＿１は隣接環炭素と一緒になつてベンゾ基を形
   成する −（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ）−であつてもよく、（４
   ）Ｒ＿５は水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜
   ４個の炭素原子のアルコキシ、２〜４個の炭素原子のカ
   ルボアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたは隣接炭素
   と一緒になつてベンゾ基を形成する−（ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ）−でありそして（５）Ｒ＿６は６〜２０個の
   炭素原子のアルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ＿４、−（ＣＨ
   ＿２）＿ｎＣＯＲ＿４または−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＿
   ４（式中ｎは０〜４でありそしてＲ＿４は場合によつて
   は２〜６位において低級アルコキシカルボニル、１〜４
   個の炭素原子のアルコキシを有するカルボアルコキシ、
   １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子の
   アルコキシまたはチオアルコキシ、１〜４個の炭素原子
   のフェンアルコキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子のア
   ルキルを有するモノアルキルおよびジアルキルアミノ、
   １〜４個の炭素原子のアルカノイルアミノ、カルボキシ
   ル、ベンゾ、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原
   子のヒドロキシアルキル、１〜４個の炭素原子のアルカ
   ノイル、ニトロ、１〜４個の炭素原子のアルカンスルホ
   ンアミドによつて置換されていてもよいフェニルであり
   、そして（６）Ｘは水素または１〜４個の炭素原子の低
   級アルキルである。 ２）ｙが１である前記特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３）ｙが２である前記特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ４）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）
   エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシ−４−メチルベン
   ズアミドである前記特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。 ５）Ｎ−（４−デシルフェニル）−２−ヒドロキシ−４
   −メトキシベンズアミドである前記特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 ６）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ビストリメチルシルオ
   キシフェニル）エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシ−
   ４−フェニルベンズアミドである前記特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 ７）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）
   エチル〕フェニル〕−３−ヒドロキシ〔１，１′−ビフ
   ェニル〕−４−カルボキサミドである前記特許請求の範
   囲第２項記載の化合物。 ８）Ｎ−（４−デシルフェニル）−２−ヒドロキシ−４
   −メチルベンズアミドである前記特許請求の範囲第２項
   記載の化合物。 ９）Ｎ−（４−デシルフェニル）−３−ヒドロキシ−〔
   １，１′−ビフェニル〕−４−カルボキサミドである前
   記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １０）４−クロロ−Ｎ−（４−デシルフェニル）−２−
   ヒドロキシベンズアミドである前記特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 １１）４−〔４−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
   ル）エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシ−４−メトキ
   シベンズアミドである前記特許請求の範囲第２項記載の
   化合物。 １２）Ｎ−（４−デシルフェニル）−２−ヒドロキシ〔
   １，１′−ビフェニル〕−３−カルボキサミドである前
   記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １３）Ｎ−（４−デシルフェニル）−４−ヒドロキシ〔
   １，１′−ビフェニル〕−３−カルボキサミドである前
   記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １４）Ｎ−（４−デシルフェニル）−３−ヒドロキシ−
   〔１，１−ビフェニル〕−４−カルボキサミドである前
   記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １５）５−ブロモ−Ｎ−（４−デシルフェニル）−２−
   ヒドロキシベンズアミドである前記特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 １６）Ｎ−（４−デシルフェニル）−２−ヒドロキシベ
   ンズアミドである前記特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 １７）５−ブロモ−Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメト
   キシフェニル）エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシベ
   ンズアミドである前記特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 １８）４−クロロ−Ｎ−（４−デシルフェニル）−２−
   ヒドロキシベンズアミドである前記特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 １９）４−クロロ−Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメト
   キシフェニル）エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシベ
   ンズアミドである前記特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 ２０）５−クロロ−Ｎ−（４−デシルフェニル）−２−
   ヒドロキシベンズアミドである前記特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 ２１）Ｎ−（４−デシルフェニル）−２−ヒドロキシ−
   ５−メチルベンズアミドである前記特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 ２２）Ｎ−（４−デシルフェニル）−２−ヒドロキシ−
   ３−ニトロベンズアミドである前記特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 ２３）Ｎ−（４−デシルフェニル）−２−ヒドロキシ−
   ４−ニトロベンズアミドである前記特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 ２４）Ｎ−（４−デシルフェニル）−２−ヒドロキシ−
   ３−メチルベンズアミドである前記特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 ２５）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル
   ）エチル〕フェニル〕−３−クロロ−２−ヒドロキシベ
   ンズアミドである前記特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 ２６）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル
   ）エチル〕フェニル−３，４−ジクロロ−２−ヒドロキ
   シベンズアミドである前記特許請求の範囲第２項記載の
   化合物。 ２７）Ｎ−（４−デシルフェニル）−２，６−ジヒドロ
   キシベンズアミドである前記特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ２８）Ｎ−〔４−〔２−（３−メトキシ−４−ヒドロキ
   シフェニル）エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシ−４
   −メチルベンズアミドである前記特許請求の範囲第２項
   記載の化合物。 ２９）Ｎ−（４−デシルフェニル）−３，４−ジクロロ
   −２−ヒドロキシベンズアミドである前記特許請求の範
   囲第２項記載の化合物。 ３０）Ｎ−（４−デシルフェニル）−３−クロロ−２−
   ヒドロキシベンズアミドである前記特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 ３１）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジベンジルオキシフ
   ェニル）エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシ−ベンズ
   アミドである前記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ３２）Ｎ−〔４−〔２−（２−クロロフェニル）エチル
   〕フェニル〕−１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボ
   キサミドである前記特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。 ３３）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）
   エチル〕フェニル〕−１−ヒドロキシ−２−ナフタレン
   カルボキサミドである前記特許請求の範囲第２項記載の
   化合物。 ３４）Ｎ−（４−ｎ−デシルフェニル）−２−ヒドロキ
   シ−５−アミノベンズアミドである前記特許請求の範囲
   第２項記載の化合物。 ３５）その塩酸塩である前記特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ３６）３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−デシルフェニル）
   −２−ヒドロキシベンズアミドである前記特許請求の範
   囲第２項記載の化合物。 ３７）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）
   エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシ−３−クロロベン
   ズアミドである前記特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。 ３８）Ｎ−（４−デシルフェニル）−２−ヒドロキシ−
   ４−ニトロベンズアミドである前記特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 ３９）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）
   エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシ−４−クロロベン
   ズアミドである前記特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。 ４０）Ｎ−〔４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル
   〕フェニル〕−２−ヒドロキシ−４−クロロベンズアミ
   ドである前記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４１）３−クロロ−Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジクロ
   ロフェニル）エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシベン
   ズアミドである前記特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。 ４２）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル
   ）エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシ−３−ナフタレ
   ンカルボキサミドである前記特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ４３）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル
   ）エチル〕フェニル〕−１−ヒドロキシ−２−ナフタレ
   ンカルボキサミドである前記特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ４４）Ｎ−〔４−（２−〔１，１′−ビフェニル〕−４
   −イルエチル）フェニル〕−２−ナフタレンカルボキサ
   ミドである前記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４５）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル
   ）エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシ−１−ナフタレ
   ンカルボキサミドである前記特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ４６）４−クロロ−Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジヒド
   ロキシフェニル）エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシ
   ベンズアミドである前記特許請求の範囲第２項記載の化
   合物。 ４７）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
   ル）エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシ−４−メチル
   ベンズアミドである前記特許請求の範囲第２項記載の化
   合物。 ４８）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル
   ）エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシ−４−メチルベ
   ンズアミドである前記特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 ４９）Ｎ−（４−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
   ル）エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシ−ベンズアミ
   ドである前記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５０）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル
   ）エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
   である前記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５１）Ｎ−（４−デシルフェニル）−３−ヒドロキシ−
   ２−ナフタレンカルボキサミドである前記特許請求の範
   囲第２項記載の化合物。 ５２）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル
   ）エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシ−５−クロロ−
   α−オキソ−ベンゼンアセトアミドである前記特許請求
   の範囲第３項記載の化合物。 ５３）Ｎ−メチル−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシ
   フェニル）エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシ−オキ
   ソ−ベンゼンアセトアミドである前記特許請求の範囲第
   ３項記載の化合物。 ５４）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル
   ）エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシ−α−オキソ−
   ベンゼンアセトアミドである前記特許請求の範囲第３項
   記載の化合物。 ５５）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
   ル）エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシ−α−オキソ
   −ベンゼンアセトアミドである前記特許請求の範囲第３
   項記載の化合物。 ５６）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル
   ）エチル〕フェニル〕−３−（１，１−ジメチルエチル
   ）−２−ヒドロキシ−α−オキソ−ベンゼンアセトアミ
   ドである前記特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５７）Ｎ−〔４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
   ル）エチル〕フェニル〕−３−（１，１−ジメチルエチ
   ル）−２−ヒドロキシ−α−オキソベンゼンアセトアミ
   ドである前記特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５８）３−クロロ−Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジヒド
   ロキシフェニル）エチル〕フェニル〕−６−ヒドロキシ
   −２，４−ジメチル−α−オキソ−ベンゼンアセトアミ
   ドである前記特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５９）３−クロロ−Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメト
   キシフェニル）エチル〕フェニル〕−６−ヒドロキシ−
   ２，４−ジメチル−α−オキソ−ベンゼンアセトアミド
   である前記特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ６０）３−クロロ−Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメト
   キシフェニル）エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシ−
   α−オキソ−ベンゼンアセトアミドである前記特許請求
   の範囲第３項記載の化合物。 ６１）５−アミノ−Ｎ−（４−デシルフェニル）−２−
   ヒドロキシベンズアミドである前記特許請求の範囲第３
   項記載の化合物。 ６２）その塩酸塩である前記特許請求の範囲第３項記載
   の化合物。 ６３）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
   ル）エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ，４−ジ
   メチルベンズアミドである前記特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 ６４）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル
   ）エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−
   α−オキソ−ベンゼンアセトアミドである前記特許請求
   の範囲第３項記載の化合物。 ６５）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）
   エチル〕フェニル〕−２−ヒドロキシ−α−オキソ−ベ
   ンズアミドである前記特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。 ６６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、ｂおよびｙは前述した通りでありそし
   てＲは低級アルキルまたはフェニルである）の化合物を
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｘ、Ｒ＿５およびＲ＿６は前述した通りである
   ）の化合物と反応せしめることからなる前記特許請求の
   範囲第１項記載の化合物の製法。 ６７）薬学的に許容し得る担体と一緒にした前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量からな
   る薬学的組成物。 ６８）前記特許請求の範囲第１項記載の化合物を哺乳動
   物に投与することからなるアレルギーまたは免疫炎症疾
   病にかかつた哺乳動物のアレルギーまたは免疫炎症疾病
   の治療方法。