JPH05502021A

JPH05502021A - Ｐｌａ↓２およびリポキシゲナーゼの阻害薬としての置換ベンゾイルベンゼン―、ビフェニル―および２―オキサゾール―アルカン酸誘導体

Info

Publication number: JPH05502021A
Application number: JP2515687A
Authority: JP
Inventors: ファイッリ，アメデオ・アルツーロ; クレフト，アンソニー・フランク，ザ・サード; マッサー，ジョン・ヘンリー
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1989-10-27
Filing date: 1990-10-27
Publication date: 1993-04-15
Also published as: AU647425B2; BR9007783A; HUT64750A; PT95690A; FI921864A0; IE903874A1; WO1991006538A1; KR927003552A; CA2067138A1; AU6722090A; HU9201395D0; EP0497888A1; FI921864A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ＰＬＡ、およびリボキンゲナーゼの阻害薬としての置換ベンゾイルベンセン〜、ビフェニル−および２−オキサゾール−アルカン酸誘導体本発明は、抗炎症薬、抗アレルギー薬および細胞保護薬（ｃｙｔｏ−ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ａｇｅｎｔｓ）として有用であるリボキンゲナーゼ阻害活性、ボスホリバーゼＡ、阻害活性およびロイコトリエン拮抗活性を有する新規な置換ベンゾイルベンゼン−、ビフェニル−および２−オキサゾール−アルカン酸誘導体に関する。

現在、哺乳動物においてアラキドン酸（ＡＡ）が２つの異なった経路によって代謝されることがよく立証されている。シクロオキシゲナーゼ酵素によるアラキドン酸の代謝によって、プロスタグランジン類およびトロンホキサン類が生産される。近年、プロスタグランジン類の生理活性はすでに充分に明らかにされた。現在、プロスタグランジン類はアラキドン酸代謝のシクロオキシゲナーゼ経路によってエンドベルオキシドＰＧＧ、およびＰＧＨ，から生じることが知られている。これらのエンドペルオキシド類はトロンボキサン（Ｔｘ）Ａ、およびＢ、の前駆体でもある。ＴＸＡ２は、血小板凝集を刺激する血管収縮薬である。正常状態では、トロンボキサン類の血管収縮特性および血小板凝集特性は、シクロオキシゲナーゼ経路においてエンドペルオキシド類から生じる他の生成物、すなわち血小板凝集阻害活性を有する血管拡張薬であるプロスタサイクリン（ＰＣＩ、）によって均衡が保たれている。プロスタサイクリン合成が弱められ、および／または血小板活性化か増強される場合は、血栓症および血管収縮が助長される。衝面および血栓症におけるプロスタノイド類の役割は、アール・ジエイ・グリグレヴスキ−（Ｒ、Ｊ　、　Ｇ　ｒｙｇｌｅｗｓｋｉ）、ンーアールンー・クリティカル・リビューズ・イン・ノｚＨイオケミストリ−（ＣＲＣＣｒｉｔ、　Ｒｅｖ、　Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　）、ユ、２９１（１９８０）およびジェイ・ビー・スミス（Ｊ、Ｂ、Ｓｍ１ｔｈ）、アメリカン・ジャーナル・オブ・バソａン−（Ａｍ、　Ｊ、Ｐａｔｈｏｌ、）、１旦、７４３（１９８０）によって精査されている。／クロオキシゲナーセ代謝は炎症反応に直接関係することが知られている［ヒノグス（Ｈｉｇｇｓ）ら、アナルズ・オブ°クリニカル°リサーチ（Ａｎｎａｌｓｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、上ｌ、２８７−２９９（１９８４）参照］。これは、それらの血圧降下作用、ペプチド媒介物質の疼痛および熱増大への関与、血管透過性および水腫形成特性なよるものである。結局、細胞媒介免疫の種々の面はフクロオキ／ゲナーゼ生産物によって影響を受けている。

ＡＡ代謝の他の経路はりボキシゲナーセ酵素を含んでおり、ロイＴ命名系によって記され、該リボキンゲナーセ代謝経路の最も重要な生産物はロイコトリエンＢ４、Ｃ４およびＤ４である。アナフイラキ／−の遅反応性物質（ＳＲ３−Ａ）と称される物質は、主生成物としてＬＴＣ，およびＬＴＤ４を含有し、かつ他の種々の量のロイコトリエン代謝産物を有するロイコトリエン類の混合物からなることが示された［バッハ（Ｂ　ａｃｈ）ら、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ。

Ｉ　ｍｍｕｎ、　）、ヱユｊ、１１５−１１８（１９８０）；バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　Ｂ　１ｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　）、９３．１１２１− １１２６（１９８０）参照］。

これらのロイコトリエン類の重要性は、ロイコトリエン類力（炎症反応に関係し、走化性活性を呈し、す・ノソーム酵素放出を刺激し、即時過敏症反応における重要な因子として作用することを示す多くの事象が増えてきたことである。ＬＴＣ，およびＬＴＤ、ｉよｉｎ　ｖｉｔｒ。

で気道からの粘液の放出を刺激する［マロム（Ｍａｒｏｍ）ら、アメＩＪカン・リビュー・オブ・レスビレドーリ・ディシース゛（Ａ　ｍ、　Ｒｅｖ、　Ｒｅｓｐ。

縮薬であり［ダーレン（Ｄａｈｌｅｎ）ら、ネイチャ（Ｎ　ａｔｕｒｅ）、里、４８４−４８６（１９８０）および／＜４／ぐ−（Ｐｉｐｅｒ）、Ｉ　ｎｔ、　Ａ　ｒｃｈ。

Ａｐｐｌｎ、　Ｉ　ｍｍｕｎｏｌ、７６．５ｕｐｐ１．　Ｌ　４３（１９８５）参照］、有効な皮膚の血管拡張薬であり［ビスガード（Ｂ　ｉｓｇａａｒｄ）ら、プロスタグランジン類（Ｐ　ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）、２３．７９７（１，９８２）］　、膨疹・潮紅反応を生じるしキャンプ（Ｃａｍｐ）ら、ブ１ノテイ／ユ・ジャーナル−オブ・７７−’？　：ｌロン−（Ｂ　ｒ、　Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、　）、創立、４９７（１９８３）］　ことか示された。ノンペプチドロイコトリエン、ＬＴＢ、は白血球に関する有力な走化性因子であり［エイ・タブリュ・）ｔ−ドーハノチンソン（Ａ　、　Ｗ、　Ｆ　ｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ）、ジャーナル・オブ・ロイヤル・ソサイアテイ・オブ・メデイシン（Ｊ、Ｒｏｙ。

Ｓ　ｏｃ、　Ｍ　ｅｄ、　）、７４．８３１−８３３（１９８１）参照］、これは細胞蓄積を刺激し、血管平滑筋に影響を与える［ブライ（Ｂｒａｙ）、ブリティ／ユ・メディカル・プルチン（Ｂｒ、Ｍｅｄ、　Ｂｕｌｌ、）、且、２４９（１９８３）参照］。炎症および過敏症の媒介物質としてのロイコトリエン類の活性はベイジー（Ｂａｉ’１ｅｙ）およびキャン−（Ｃａｓｅｙ）・Ａ　ｎｎ、　Ｒｅｐｏｒｔｓ　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、１９．８７（１９８６）にお（１で広範囲に精査されている。

ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡりは、膜リン脂質のＣ−２位からエステル化ＡＡの加水分解に関する働きをするので、アラキドン酸（ＡＡ）カスケードにおける重要な律速酵素である。この反応は、２つの生産物、（１）後にシクロオキシゲナーゼまたはりポキシゲナーゼのいずれかの酵素によって後の代謝について利用可能である遊ｌｉ！ＩＡＡおよび（２）リゾリン脂質を生じる。アルキル−アラキトノイル−グリセロホスファチジルコリンがＰＬＡ、にょって作用されると、血小板活性因子（Ｐ　Ａ　Ｆ）の発生が始まる。ＰＡＦはそれ自体の能力でプロ炎症性（ｐｒｏ−ｉｎｆ　ｌａｍｍａｔｏｒｙ）である［ウェドモア（Ｗｅｄｍｏｒｅ）ら、ブリティンユ・ジャーナル・オプ・ファーマコロジー（ＢｒｊＰ　ｈａｒｍａｃｏｉ、　）、７４．９１６−９１７（１９８１）参照］。これに関して、抗炎症性ステロイドがマクロコルチン（ｍａｃｒｏｃｏｒｔｉｎ）またはりボモジュリン（Ｉｉｐｏｍｏｄｕｌｉｎ）と呼ばれるＰＬＡ、阻害蛋白の合成を誘導することによってエイコサノイド合成を阻害すると考えられることは注目してよい［フラワー（Ｆｌｏ冑ｅｒ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、ロンドン、旦１」−１４，５６（１，９７９）およびヒラタ（Ｈｉｒａｔａ）ら、プロ／ −ディンゲス・サブ・ナショナル・アカデミ−・サブ・サイエン／ズ・ニーニスエイ（Ｐ　ｒｏｃ、　Ｎａｔｎ、　Ａｃａｄ、　Ｓ　ｃｉ、　Ｕ、　Ｓ、　Ａ、　）、ＪＪ、２５３３（１９８０）参照］。

／クロオキシゲナーセおよび１ノボキンゲナーゼ経路によるＡＡから種々のエイコサノイド類への逐次変換を導く最初の段階として、膜リン脂質からのＡＡのＰＬＡ、媒介放出はエイコサノイド類および／またはＰＡＦの活性に基ついている種々の生理的徴候を論じようとする際に重要な過程である。かくして、ＰＬＡ、が血小板凝集［ピノケノト（Ｐ　１ｃｋｅｔｔ）ら、バイオケミカル・ジャーナル（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ。

ム）、土旦氾、４０５（１９７６）］、心臓収縮および興奮［ゲイスラー（Ｇｅｉｓｌｅｒ）ら、ファーマコロジカル・リサーチ・コミュニケー／ヨンズ（Ｐ　ｈａｒｍ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　）、旦、１１７（１９７７）］　、ならびにプロスタグランジン合成［フォグト（Ｖｏｇｔ）、Ａ　ｄｖ、　Ｐ　ｒｏｓｔａｇｌＴ　ｈｒｏｍｂ、　Ｒｅｓ、　、　３．８９（１９７８）］について要求されることが判明しており、一方、ＰＬＡ、の阻害は、ＰＡＦ誘導またはシクロオキ／ゲナーゼおよび／またはりポキンゲナーゼ経路生産物媒介生理状態の治療において示される。

／クロオキ／ゲナーゼ／リボキンゲナーゼ経路の生産物が細胞外作用因子（胃腸内容物、微生物およびそれに類するもの）または細胞内作用因子（虚血、ウィルスなど）による胃粘膜損傷の病因ならびにこのような損傷に対する細胞保護における鍵的役割を果すという証拠もある。かくして、一方では、プロスタグランジン類は胃粘膜への細胞保護的効果を及ぼし「ロパート（Ｒｏｂｅｒｔ）、胃腸病学（Ｇ　ａｓｔｒｏ−ｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）、入ヱ、７６１−７６７（１，９７９）参照］、特にＥンリーズのプロスタグランジン類のこの作用は胃腸潰瘍の治療において重要なものであると考えられる［アイセルバノヒャ−（ｌ　５ｓｅｌ−ｂａｃｈｅｒ）、薬物（Ｄ　ｒｕｇｓ）、３３　（ｓｕｐｐｌ、　）、３Ｂ −４６（１９８７）参照］。他方では、ｅｘ　ｖｉｖｏ実験は、エタノールで前処理されたラット由来の胃粘膜組織がＬＴＣ，発生の能力を有し、このＬＴＣ４生産かエタノール損傷の重篤度に量的に関係していることを示した［ラン／（Ｌ　ａｎｇｅ）ら、ナウニンーンユミードベルグズ・アーカイブス・サブ・フ７− ７　コＯノー　・サブリメント（Ｎ　ａｕｎｙｎ−５ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ 　ｓＡ　ｒｃｈ、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｓ　ｕｐｐｌ、　）、３３０、Ｒ２７、（１９８５）参照］。

ＬＴＣ４かラット粘膜下組織の静脈および小動脈の両血管において血管収縮を誘発し得ることも示されているしホワイトル（Ｗｈｉｔｔｌｅ）、ＩＵＰＨＡＲ第９回国際第９掌ｏｒ　Ｐ　ｈａｒｍ．　）、５３０−２、ロンドン、イギリス（１９８４）参照コ。

これは、胃粘膜におけるエタノール誘発損傷形成が、例えば、組織損傷の出血性壊死性の側面の進行に重要な寄与をしている胃血流の對血に関して多要素からなり得るので重要である［ガス（Ｇｕｔｈ）ら、胃腸病学（Ｇ　ａｓｔｒｏｅｎｊｅｒｏｌｏｇｙ）、旦７，１０８３−９０（１９８４）参照］。さらに、麻酔したネコにおいて、外因性ＬＴＤ．は、ペブンン分ｌ必の増加およびトランスガストリノクボテンシャルの減少の両方を誘発するしペンドルトン（　Ｐ　ｅｎｄｌｅＬｏれ）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・サブ・フ７ーマコｏン−（Ｅｕｒ，　Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１２５、２９７−９９（１　９８６）］。これに関して特に有意な近年の発見は、５−リボキンケナーセ阻害薬およびいくつかのロイコトリエン拮抗薬かほとんどの非ステロイド系抗炎症薬の経口または非経口投与によって誘発される損傷に対して胃粘膜を保護することであるしレインスフオード（Ｒ　ａｉ＋＋５ｆｏｒｄ）、薬物および作用（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ）、２１、３　１　６−３　１　９（１　９８７）参照］。血小板活性因子（ＰＡＦ）は、胃腸損傷の媒介物質としても関係しており、近年、５−リボ牛ノゲナーゼ阻害薬かＰＡＦ誘発胃粘膜損傷を阻害することが判明した［胃腸病学（Ｇ　ａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）、旦、Ａ５５、Ａ４３４．１９８９］。したがって、証拠の有意な内容は、例えば、エタノール暴露および非ステロイド系抗炎症薬の投与によって誘発されたもののような胃粘膜損傷と関連のある病理学的特徴の進行におけるリポキシゲナーゼ生産物の関与を暗示する。かくして、５−リポキシゲナーゼを阻害することによって、ロイコトリエン類およびＰＡＦの生物学的影響を阻害し、および／またはこれらの物質の生合成を制御する化合物は細胞保護剤として価値かあると考えられる。

したかって、ロイコトリエン類およびＳＲ５類の生物学的活性ならひにＡＡからロイコトリエンへの代謝を導く酵素としてのリポキシゲナーゼの生物学的活性は、アレルキー、アナフィラキノー、喘息および炎症の症状を予防、除去または改善するため、ならびに腎細胞保護のための薬物治療に関する合理的な研究かそれらの症状の媒介物質の放出を遮断するかまたはそれらの影響を拮抗することに焦点を絞らなければならないことを指示している。かくして、膜リン脂質からアラキドン酸のＩ）　Ｌ　Ａ　、媒介放出を阻害することによって、またはリポキシゲナーゼを阻害することによって、ロイコトリエン類およびＳＲ３類の生物学的影響を阻害し、および／または、これらの物質の生合成を制御する化合物は、アレルギー性気管支喘息、アレルギー性鼻炎のような症状を治療すること、ならびに他の即時過敏症反応および腎細胞保護を与えることにおいて価値かあると思われる。

ある新規な置換ペンゾイルベノセンー、ビフェニル−および２−オ牛サシールーアルカン酸誘導体がＰＬＡ、およびリポキシゲナーゼを阻害し、リポキシゲナーゼ経路の生産物に拮抗し、そこで、抗炎症剤、抗アレルキー剤および細胞保護剤として有用であることが判明した。本発明は、下記式・Ａはフェノキ／エチル、フェノキシフェニルまたは式。

（式中、 □ Ｘは−Ｎ−または一〇−１Ｒ３Ｒ３Ｒ３Ｒ３Ｒ３＋ｌ　ｌ　ｌ　ｌＺは−Ｃ＝Ｃ，−１−Ｃ＝Ｎ−１−Ｎ＝Ｃ−１−Ｎ−１−８−または−〇−；Ｒ１は水素、低級アルキルまたはフェニル。

Ｒ２は水素または低級アルキル、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になってヘンセン環を形成し。

Ｒ３は水素または低級アルキルである）を有する基。

ｎは１〜２、Ｂは（式中、Ｒ・およびＲ５は各々独立して水素または低級アルキル。

Ｒ８はハロまたはニトロ：ＯＲ’ Ｒ７は−Ｃ−Ｒ”または−ＣＨＣＯＯＲ５゜Ｒ’は低級アルキル。

を有する新規な化合物およびその医薬的に許容される塩を提供する。

「低級アルキル」なる語は、炭素鎖中、１〜６個の炭素原子を有する基を表す。

「ハロ」なる語はフルオロ、クロロまたはブロモを表す。

基Ａは、とりわけ、所望により低級アルキルまたはフェニルで置換されていてもよい５−または６−員不飽和窒素、硫黄または酸素含有モノまたはベンゾ縮合複素環を包含する。前記定義は、以下の複素環基　フリル、ピロリル、チェニル、オキサシリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチェニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ヘンゾイミタゾリル、キノキサリニル、キナゾリニルなどを包含する。特に好ましくは、キノリニル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリルである。

本発明化合物は、塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、リン酸、硝酸、マレイン酸、キ酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リンコ酸、マンデル酸、桂皮酸、バルミチン酸、イタコン酸およびベンセンスルホン酸のような医薬的に許容される有機酸および無機酸から医薬的に許容される塩を形成することかできる。

カルボン酸である化合物は、カルボン酸のアルカリ金属およびアルカリ土類塩およびカルボン酸のアンモニアまたは塩基性アミンから誘導された医薬的に許容される陽イオン塩を形成する能力かある。

後者の例としては、アンモニウム、モノ−、ノーおよびトリメチルアンモニウム、モノ−、ノーおよびトリエチルアンモニウム、モノ−、ノーおよびトリプロピルアンモニウム（イソおよびノルマル）、エチルジメチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム、ニーメチルピペリジニウム、４−エチルモルホリニウム、１ −イソプロピルピロリジニウム、１，４−ジメチルビペラジニウム、１−ｎ−ブチル−ピペリジニウム、２−メチルビベリ／ニウム、１−エチル−２−メチルピペリジニウム、モノ−、ジーおよびトリエタノールアンモニウム、エチルジェタノールアンモニウム、ｎ−ブチルモノエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、フェニルモノエタノールアンモニウムなどのような陽イオンが挙げられるが、これに限定されない。

本発明化合物は、以下の反応式によって製造することができる。

式を有する化合物を製造するのか所望される場合、４−メトキ／ヘノ′ノニトリルを、例えば、３−ブロモトルエンと反応させ、次いて、臭化エチレン中、臭素と反応させて、中間体３−ブロモメチル−「４°−メト牛／」ヘノ／フェノンを１与ル。

ブロモ中間体を／アノ化ナトリウムと反応させて、／アノ中間体を得、塩基の存在下、これを加水分解して、カルボン酸を得、次いて、これを脱メチル化して、ヒドロキノカルボン酸中間体を得る該ヒドロキシカルホン酸中間体を、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、メタ／−ルを用いてメチルエステルに転換し、次いで、適当なハロアルキル−Ａ化合物（ここで、Ａは前記定義と同じであり、ｈａｔはハロである）と反応させて、所望の最終生成物をメチルエステルδ 該エステルは慣用の方法によって加水分解することかでき、遊離カルホン酸形態で所望の最終生成物を得ることかできる。

式を有する本発明化合物はいくつかの経路によって製造することかできる。

○ Ｒ’がニトロであり、Ｒ７か−Ｃ−Ｒ、基である化合物（ｊ以下のとおり製造することかできる１例えば、銅青銅の存在下、４−プロモル３−二Ｉ・ロアセトフェノンを４−ヨードアニソールと反応させて、中間体メトキノ含有ビフＪ、ニルを得、これを臭化アルミニウムによって脱メチル化して、ヒドロキシ中間体を得る。次いて、１麦者を適当なハロアルキル−Ａ化合物（ここで、Ａは前記定義と同してあり、ｈａｌはハロである）と反応させて、所望の最終生成物を得る。

Ｒ６がハロてあり、Ｒ７か−ＣＨＣ０ＯＲ’基である化合物は、前記反応式の４ −メトキ／−ビフェニル中間体を利用する方法によって製造することかできる。

かくして、前記反応式の４−アセチル−４−メトキノ−２−二トロビフェニル中間体を塩化第一スズと反応させて、中間体アミン誘導体を得、次いて、これをアミン基をハロ基と置換させる。例えば、アミ／基を、亜硝酸ナト）ノウムおよびテトラフルオロホウ酸を使用してアミノ中間体から製造したフルオロホウ酸ジアゾニウム遷移中間体を介してフッ素で置換することかできる。得られたアセチル −フルオロ−メトキノビフェニル中間体を対応するカルボン酸に転換し、次いて、臭化水素によって脱メチル化して、２−フルオロ−４°−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸中間体を得るｐ−１−ルエンスルホン酸の存在下、後者のカルボン酸中量体ヲメタノールでエステル化し、後者を適当なハロアルキル−Ａ化合物（ここで、Ａは前記定義と同じであり、ｈａｌはハロである）と反応させて、所望の最終生成物をメチルエステルとして得る。

該エステルは慣用の方法によって加水分解することができ、遊離カルホノ酸形態で所望の最終生成物を得ることかできる。

式を有する本発明化合物は以下のとおり製造することかできる。ベンズアルデヒドおよび４−メトキ／ヘンズアルデヒドを反応させて、４−メトキンベンゾインを得、ごれを無水コハク酸との反応によってヘミコハク酸塩に転換する。後者を尿素および酢酸と反応させて、中間体４−（４−メトキンフェニル）−５−フェニル−２−オキサゾール−プロピオン酸を得る。

後者の中間体を臭化水素で脱メチル化腰メタノールでエステル化して、対応するヒドロキノメチルエステル中間体を得、次いて、これを適当なハロアルキル−Ａ化合物ぐここて、Ａは前記定義と同してあり、ｈａｌはハロである）と反応させて、所望の最終生成物をメチルエステルとして得る。

該エステルは慣用の方法で加水分解することかでき、遊離カルホノ酸形曹で所望の最終生成物を得ることかできる。

上記に概略記載した反応式において使用した慣用の出発物質は、商業的に入手可能であるか、または当技術分野において公知の方法によって製造され得る。かくして、例えば、中間体化合物２−ブロモメチルキノリンは、以下の反応式によって製造され得る・上記反応式において使用されたベンゾ縮合復素環式化合物は、商業的に入手可能であるか、または当技術分野において慣用な方法によって製造することかできる。かくして、例えば、１−メチル−２−クロロメチルベンゾチアゾール、２−クロロメチルベンゾチアゾールおよび２−クロロメチルヘンジオキサゾールのような中間体は以下の反応式［式中、ＸはＯ，ＳまたはＮＣＨ３である］によって製造され得る。該反応は、塩化メチレンのような有機溶媒中、制御された低温で行われるのか好ましい。

本発明化合物は、ＰＬＡ、酵素の活性およびリボキ／ゲナーセ酵素の活性を阻害する能力ならひに酵素的経路から生じる媒介物質を拮抗する能力によって、アラキドン酸の酸化生成物によって媒介される症状の治療において有用である。したかって、該化合物は、慢性関節リューマチ、炎症性腸疾患、変形性関節症、月建炎、滑液包炎、転摩（および関連皮膚炎）のような疾患および炎症を念む同様の症状の治療において適用される。さらにまた、それらは、Ｓ　ＲＳ−Ａの成分であるＬ　Ｔ　Ｃ、、Ｌ　Ｔ　Ｄ　４およびＬＴＥ、の影響を拮抗する能力によって、これらのロイコトリエンによって誘発された症状の阻害のために有用である。したかって、該化合物は、ＬＴＣ，、Ｌ　Ｔ　Ｄ　。

およびＬＴＥ、が誘導因子であるこれらの疾患の状態、例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支喘息および池のロイコトリエン媒介鼻−気管支閉塞性気道状態の予防および治療ならびにアレルギー性結膜炎のような池の即時過敏症反応において適用される。該化合物は、特に、アレルギー性気管支喘息の予防および治療において価値かある。

本発明化合物は細胞保護薬であり、主な副作用が胃腸刺激である慣用の非ステロイド系抗炎症薬と一緒に投与する場合に特に有用であると思われる。本発明化合物の細胞保護効果は、慣用の抗炎症薬の胃刺激性衝撃を有意に減少させる。この効果は、リボキ／ケナーゼを阻害することによるようにロイコトリエン類の生物学的効果を阻害し、および／またはこれらの物質の生合成を制御することができる本発明化合物の能力に基づいているたけてはなく、リボキノゲナーゼ経路の制御かアラキドン酸の酸化を／クロオキ／ゲナーゼ経路に「ンヤン）　（ｓｈｕｎｔ）Ｊ　Ｌ、細胞保護性プロスタグランジン類の形成の増加を生じる／ヤント効果にもよる。これらの生物学的効果のため、本発明化合物は、びらん性食道炎、炎症性腸疾患およびアルコールまたは非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）によって誘発される誘発性出血性病変、肝臓虚血、肝臓、膵臓、腎臓もしくは心筋組織の宵宮薬剤誘発損傷または壊死、四塩化炭素およびＤ−ガラクト−スアミンのような肝毒性薬物によって生じる肝臓実質損傷。

虚血性腎不全；疾病誘発肝臓障害、胆汁酸塩誘発膵臓または胃障害、損傷またはスＩ・レス誘発細胞損傷、およびグリセロール誘発腎不全のような症状を治療するのに特に有用となる。

本発明化合物をアレルキー性気道障害の治療において抗炎症剤および／または細胞保護薬として使用する場合、それらは錠剤、カプセルなどのような経口投与形態に製剤化することができる。該化合物は、単独で、または炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキンメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などのような慣用の担体と混合して投与することができる。希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤などを使用してもよい。

該化合物は、他の担体と共に、またはそれなしに被包され得る。全ての場合、固体および液体の両方の該組成物における有効成分の割合は、少なくとも経口投与についての所望の活性をそれらに与えることができるであろう。該化合物は非経口注射されてもよく、この場合、それらは、例えば溶液を等張にするのに充分な食塩水またはグルコースのような池の溶質を含有する無菌溶液の形態で使用される。吸入または吹送による投与について、該化合物は、水溶ｌαまたは部分水溶液に製剤化されてよく、次いで、エアロゾル形態で使用されることかできる。

投与要求量は、使用した個々の組成物、投与経路、生じた症状の重篤度および治療されている個々の対象によって変化する。治療は、通常、化合物の最適投与量よりも少ない少量の投与量で開始されるであろう。その後、環境下で最適効果が達成されるまで投与量を増加する。一般的に、本発明化合物は、有害性または有毒性の副作用を生じずに一般に有効な結果を得るであろう濃度で投与されるのが最も望ましく、一単位投与として投与することができ、または所望により、該投薬は一日に適切な回数投与される好都合なサブユニットに分割されてもよい。

本発明化合物のＰＬＡ、およびリボキンゲナーゼ阻害薬およびロイフトソエン拮抗効果、ならびに抗−炎症および潜在的胃刺激性効果は、以下の実施例においてさらに充分に記載される標準的な薬理学的方法によって示され得る。

これらの方法は、とりわけ、ラットのグリコーゲン誘因多形核白血球によるＬＴＢ４およびＰＧＥ、の合成を阻害するそれらの能力によって測定されるようなＰＬＡ、阻害薬としての本発明化合物の作用の特異性を示し、かつヒト起源ＰＬＡ、によって媒介されるアラキドン酸放出を阻害するそれらの能力を測定する。該薬理試験は、さらに、ｉｎ　ｖｉｖｏでアラキドン酸代謝のりボキ／ケナーゼおよびノクロオキ７ゲナーセ経路を阻害する本発明化合物の能力を示す。

以下の実施例は本発明の範囲内の化合物の調製および薬理試験を示す。

実施例１４−ヨードアニソール（４３，６５９，０１８７モル）、４−ブロモ−３−ニトロアセトフェノン（４０，６ｇ、０．１６６モル）および窒素下に維持した銅粉末（銅青銅、３６ｇ、ＯＳ６７モル）を撹拌した混合物を８０°Ｃで加熱した油浴中に置く。該温度をゆっくりと１ｉｏ’ｃまで上昇させ、該混合物をこの温度で５日間維持する（ＴＬＣ１８２ヘキサン−酢酸エチル）。冷却後、該混合物をジクロロメタンに溶解し、セライトバッドを介して濾過する。濾液および洗液を蒸発せさ、残留した濃厚な暗褐色曲状物（５８，４ｆｉ）をフラノ／ユクロマトグラフィーに付しく／ＩＪカメルク（Ｍｅｒｃｋ）　６０上て、ジクロロメタン中で前吸収させ、９１ヘキサン−酢酸エチルで溶離して、不純物を除去し、８：２ヘキサン−酢酸エチルで溶離して主生成物を回収する）、標記化合物（黄色固体、融点１２４〜１２６°Ｃ）１６、２９（３２％）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３．４００ＭＨｚ）　６２．６７（ｓ、３Ｈ，Ｃ０ＣＨ，）、３．８５（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）、６．９７（ｄ、２Ｈ，Ｊ　８．７４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．２７（ｄ、２Ｈ，Ｊ　８．７４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．５６（ｄ、Ｉ　Ｈ。

Ｊ　８Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．１５（ｄ、ＩＨ，Ｊ　８Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．３４（ｓ。

１１（、ＡｒＨ）。

ＭＳ（Ｅ　ｌ、ｍ／ｚ）：　２７１　（Ｍ）’。

Ｂ、４−アセチル−４゛−ヒドロキシ−２−ニトロビフェニル窒素下、ベンセン（４５ｊｌＱ）にＡ１２Ｂｒ＋（１２，６ｉ＋、４７．４ミリモル）を入れて撹拌した溶液に、ベンセン（１２ｄ）に工程Ａのメチルエーテル（５９，１８，４５ミｌＪモル）を入れた溶液を３０分間かけて滴下する。得られた溶液を室温で３５時間撹拌する。（ＴＬＣ１８・２ヘキサン−酢酸エチル）。該混合物を水浴中で冷却し、６Ｎ−ＨＣＱ（約３７１！のの滴下によって錯体を分解する。有機層を分離し、水性相をエーテル（３Ｘ）で再抽出する。合わせた抽出物を少量に濃縮し、２．５Ｎ−ＮａＯＨ（２×５０ｘ９＋１ＸＩＯ＊ので再度抽出する。塩基性抽出物を冷却し、ａＨＣＱで酸性化する（ｐＨ２まで）。

固体を回収し、乾燥する（４．２７９．９０％几さらなる精製なしで次工程において使用する。

ＮＭＲ（ＣＤＣ＆３、４００１ＶＩＨｚ）　δ　２，６　７（ｓ、３Ｈ，Ｃ０ＣＨ５）、５０３（幅広、ＩＨ，０ｆ−１）、６．９１（ｄ、２Ｈ，Ｊ　８．５６Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．２３（ｄ、２Ｈ，Ｊ　８．５７Ｈｚ、Ａｒ４（）、７．５５（ｄ、ＩＨ，Ｊ　７９Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．］　５（ｄ、ＬＨ，Ｊ　８．Ｉ　Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．３４　（ｓ。

ＩＨ，Ａ、ｒＨ）。

ＭＳ（Ｅｌ、ｍ／ｚ）：　２５７　（ｂ、ｐ、、Ｍ）’。

工程Ｂのフェノール（４，４９，１７，１２ミリモル）、無水状Ｈカリウム粉末（２，３７９，１７１２ミリモル）、１８−クラウン−６（０，４５３ｇ、１７１ミリモル）およびアセトニトリル（３８籾）の混合物を、窒素下、室温で１５分間撹拌する。２−クロロメチルキノリノ（３，３４ｇ、１８．８３ミリモル、塩酸塩から新しく調製した遊離塩基）を添加し、該混合物を１０時間還流する。

（ＴＬＣ１７，３ヘキサン−酢酸エチル）。１０％過剰の炭酸カリウム、１８− クラウン−６およびクロロメチルキノリンを添加し、さらに４時間還流を続ける。溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出する。抽出物を洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ４）。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付しくノリ力　メルク６０上で、ジクロロメタン中で前吸収され、極性を増大させるために７・３．１１および１：３ヘキサン−酢酸エチルで溶離し、次いで、純粋な酢酸エチルで溶離する）、純粋な標記化合物（２，５９ｇ）を得る。トルエンからの再結晶によって黄色固体を得る［融点１６０〜１６２°Ｃ（２，０５ｇ、３０％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、、４００ＭＨ７，）δ２．６６（ｓ、３Ｈ，Ｃ０ＣＨ５）、５．４３（ｓ、２Ｈ，０ＣＲ２Ａｒ）、７．１０（ｄ、２Ｈ，Ｊ　８．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．２７（ｄ、２Ｈ，Ｊ　８．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．５６（ｍ、　２　Ｈ，ＡｒＨ）、　７．６８（ｄ、ＩＨ，Ｊ　８．４９）＋ｚ、ＡｒＨ）、　７．　７　５（ｄ　ｔ、Ｉ　）Ｉ。

ＡｒＨ）、７．８４（ｄ、ＩＨ，Ｊ　８．ｌＨｚ、ＡｒＨ）、８．０９（ｄ、　Ｉ　ｌ（。

Ｊ　８．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．１４（ｄ　ｄ、Ｉ　Ｈ，ＡｒＨ）、８．２２（ｄ、ＬＨ，Ｊ　８．４９Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．３４（ｓ、１）（、ＡｒＨ）。

ＭＳ（Ｅｌ、ｍ／ｚ）：　３９８　（Ｍ）’、２５６．１５８．１４２（−ｂ、ｐ、）。

元素分析（Ｃ２４Ｈ，ＩＩＮ、Ｏ，）。

理論値：Ｃ７２゜３５；Ｈ４，５５，Ｎ　７．０３、測定値：Ｃ７１，９６，）（４，７５，Ｎ　６．８０゜ｉＲＨＣｆ２（７２戻ｆ２）およびエタノール（９９１ρ）の混合液中に塩化スズ（口Ｘ４９．４９．２１８．９ミリモル）を入れて撹拌した熱溶液に、実施例ＩＡのニトロ誘導体（ｌ　０．７９．３９５ミリモル）を４５分間かけて添加する。得られた黄色溶液を３．５時間還流する（ＴＬＣｌｌ　１ヘキサン−酢酸エチル）。エタノールを除去し、残留物を５０％Ｎａ０Ｈ（３６０ｘ（１）および水の混合物中に注ぐ。得られた固体を抽出しくジクロロメタン、３×）、抽出物を水で洗浄し、乾燥する（Ｎａ、５ｏ４）。溶媒を除去して、黄色固体（９，３１ｙ、９７８％）を得る［融点１５２〜１５４°Ｃ］。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ５．４００ＭＨｚ）：δ２．５９　（ｓ　＋　３８　、ＣＯＣＨ３）、３．８０（ｓ、３Ｈ，０ＣＲ３）、６．９７（ｄ、２Ｈ，Ｊ　８．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．２３（ｄ、ｌｌ−１，Ｊ　７．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４０（ｄ、２Ｈ，Ｊ　８．７Ｈｚ、Ａｒｔ（）、７．４８（ｄ、ＩＨ，Ｊ　７．３Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４９（Ｓ。

ＩＨ，ＡｒＨ）。

ＭＳ（Ｅ　Ｉ、ｍ／ｚ）：２４１　（ｂ、Ｉ）、、Ｍ）°、２２６　（Ｍ−ＣＨ、）’、１９８　（Ｍ−ＣＯＣＨ３）”、８３゜テトラヒドロフラン（２６峠）、水（９，８ｘＱ）およびＨＢＦ、（４８％、３５．１１のにアニリン（９２９，３８２ミリモル）を入れて撹拌した水冷混合物に、水（５１のに亜硝酸ナトｌ）ラム（２，８２９，４０８５ミリモル）を入れた溶液をゆっくりと添加する。

添加の間、内部温度を５°Ｃ以下に維持する。次いて、該混合物を０〜５°Ｃでさらに２０分間撹拌する。フルオロホウ酸ジアゾニウムを濾過シ、エーテル中１０％ＨＢＦ、および１０％メタノールで洗浄し、真空乾燥する。キ／レン（９５Ｒｆり中、７０’Ｃで加熱することによって塩を分解する。分解をした後、該混合物をさらに２．５時間還流する（ＴＬＣ，１：　ｌへ牛サンー酢酸エチル、ＵＶ）。キ／レンを除去し、残留物を酢酸エチル（３×）およびエーテルで抽出する。合わせた抽出物を１０％炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ，）。溶媒を除去して、琥珀色浦秋物（６，０３９）を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（ノリ力　メルク６０上で、ジクロロメタン中に前吸収し、９５５へ牛サンー酢酸エチルで溶離する）。黄色固体として標記化合物を得る［３１２〜４．７５ｇ（操作に依存して３３〜５１％）、融点１００〜１０１°Ｃ］。

ＮＭＲ（ＣＤＣｉ！３．４００ＭＨｚ）：６２．６２（ｓ、３Ｈ，Ｃ０ＣＨ５）、３．８６（ｓ、３Ｈ，ＯＣＨ，）、７．００（ｄ、２Ｈ，Ｊ　８．９Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．５０−７．８０（ｍ、５Ｈ，ＡｒＨ）。

ＭＳ（Ｅｌ、ｍ／ｚ）：　２４４（Ｍ）’、２２９　（ｂ、　ｐ、、Ｍ−ＣＨ３）’。

硫黄（０，４６８９，１４，６ミリモル）、モルホリン（２，５７ｚのおよび工程Ａのケトン（３，９５ｇ、１６．２ミリモル）の混合物を１７時間還流する（ＴＬＣ１酸処理した／リカプレート、８：２ヘキサン−酢酸エチル）。冷却後、氷酢酸（９９１の、硫酸（１６Ｒのおよび水（４νＱ）を添加し、再び３０時間還流する。次いで、水を添加し、該混合物をエーテル（３×）で抽出する。合わせた°抽出物を少量に濃縮し、１０％炭酸ナトリウムで抽出する。冷所て、該塩基性抽出物をａＨＣｇで注意深く酸性化する（ｐＨ２まで）。標記酸をエーテノ喧３×）で抽出し、抽出物を洗浄上乾燥する（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去して、１４０〜１４２°Ｃで溶融する黄褐色〜茶色の固体（２，３７９，５６３％）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆ！３．４００ＭＨの、６３．６８（ｓ、　２Ｈ，、ＣＨ，Ｃ００）、３．８５（ｓ、３Ｈ，○ＣＨ３）、６９６−７５０　（ｍ、　７　Ｈ，ＡｒＨ）。

ＭＳ（Ｅ　Ｉ、ｍ／ｚ）：　２６０　（Ｍ）’、２１５（ｂ、ｐ、、Ｍ−Ｃｏ。

Ｈ）°。

氷酢酸（１７ｚρ）に工程Ｃのメチルエーテル（１，３１９，５，０４ミリモル）を入れた溶液に、酢酸（２５ｚＯ中４８％ＨＢｒＧ１＠下し、混合物を４５時間還流する（ＴＬＣ１７３ヘキサン−酢酸エチル）。

少量の水を添加し、該混合物をエーテル（３Ｘ）で抽出する。抽出物を洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去し、黄褐色固体として標記化合物を得る（１．　ｌ　３ｇ、９２％）し融点２０８〜２１０’Ｃ］。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌｌ、４００ＭＨｚ）：６３．６１（Ｓ、２Ｈ。

ＣＨ，Ｃｏｏ）、６．８３（ｄ、２Ｈ，Ｊ　８．６４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７１−７．４２（ｍ、５Ｈ，ＡｒＨ）、９．６１（ｓ、Ｉ　Ｈ，Ｃ００Ｈ）。

ＭＳ（ＣＩ、ｍ／ｚ）：２４６（Ｍ）’、２０１（ｂ、　ｐ、、１ｖＬｃＯＯＨ）’。

Ｅ　２−フルオロ−４゛−ヒドロキシ−［１，ビービフェニル］−４−酢酸メチルエステルｐ−トルエンスルホン酸・Ｈ，○（ｏ、ｔ５９ｇ）を含有してし＼るメタノール（ＩＯＪＩのに工程りの酸（１，１ｇ、４４７ミリモル）を人りだ溶液を１５時間還流する（ＴＬＣ１酸処理したンリカプレート、ヘキサン−酢酸エチル７３）。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ４）。黄褐色固体（１，１６９、融点旨５〜１１８°Ｃ１定量収量）を、そのまま次工程に使用する。

ＮＭＲＣＣＤＣＱ３．４００Ｍ）（ｚ）：δ３．６５（ｓ、２）１゜Ｃｈｉ、Ｃｏｏ）、　３　、７３　（ｓ　、　３　Ｈ、ＣＯＯＣＨ３）、　６．８８（ｄ、２Ｈ。

Ｊ　８．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．１０（ｒｒ＋、２Ｈ，ＡｒＨ）、７．３２−７．４４（ｍ、３Ｈ，ＡｒＨ）。

Ｍ　Ｓ　（Ｅｌ、ｍ／ｚ）　：　２６０　（Ｍ）’、２０１　（ｂ、　ｐ、、Ｍ −ＣＯＯＣＨ３）’。

Ｆ　２−フルオロ−４”（２−キノリニルメトキシ）−１，１°−ビフェニル− ４−酢酸メチルエステル工程Ｅのフェノール（１，１６９，４，４６ミリモル）、無水炭酸カリウム粉末（０，６１６９，４，４６ミリモル）、１８−クラウン−６（０，１１，８ｇ、０４４５ミリモル）およびアセトニトリル（１０ｍのを撹拌した混合物を、窒素下、室温で１５分間撹拌する。次いで、２−クロロメチルキノリン（０，８７１ｇ、４，９ミリモル、塩酸塩から新しく調製した遊離塩基）を添加し、混合物を６５°Ｃで加熱した油浴中に５時間置く。１０％過剰の炭酸カリウム、１８−クラウン−６およびクロロメチルキノリンを添加し、さらに６時間加熱し続ける（ＴＬＣ１１９，１ジクロロメタン−メタノールまたは７：３ヘキサン−酢酸エチル）。溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出する。抽出物を洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ，）。

溶媒の除去によって黄褐色固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（／リカ　メルク６０上で、ジクロロメタンで前吸収され、７．３へキサノー酢酸エチルで溶離する）。か（して得られた標記化合物（１，５５ｇ、８７％）をメタノールから再結晶する。オフホワイト色の固体は９９〜１０１°Ｃで溶融する。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３．４００ＭＨｚ）：δ３．６４（ｓ、２Ｈ，ＣＨ，Ｃ０Ｏ）、３．７２（ｓ、３Ｈ，Ｃ００Ｃｔ１３）、５．４３（ｓ、２１−１μ）　Ｃ１４゜Ａｒ）、７，１．（ｍ、４１（、ＡｒＨ）、７．３５（ｔ、）、Ｈ，Ａｒ）（）、７４７（ｄ、２ｔ（、ＡｒＨ）、　７．５５（ｔ、１　Ｆ＋、Ａ、ｒＨ）、　７．　６　９（ｄ、１．　Ｈ，ＡｒＨ）、７．７４（ｔ、ＩＨ，ＡｒＨ）、７．８４（ｄ、Ｉ）（、ＡｒＨ）、８．０９（ｄ、Ｉ　Ｈ，ＡｒＨ）、８．２０（ｄ、ｉ　ｌ］、ＡｒＨ）。

ＭＳ（Ｅ　ｌ、ｍ／ｚ）：　４０１　（Ｍ）”、１４２、］　］、４　（ｂ、ｐ、）。

元素分析（Ｃ，ｓＨｙ。ＦＮＯ３）理論値　Ｃ７４，８０：、１４５．０２　、　Ｎ　３．４９、測定値・Ｃ７４，６８：）Ｉ　４．６５：Ｎ　３．４９゜乾燥テトラヒドロフラノ（２Ｃ１ｍのに工程Ｆのエステル（１，６９ｙ、４２１ミリモル）を入れた溶液を、窒素下、Ｉ　Ｎ−Ｌｉ０ｆ（（１２６ｍＱ）て滴下処理し、該混合物を室温で３時間撹拌する（ＴＩ−Ｃ１１９１ンクロロメタンーメタノールまたは１　ｌヘキ号ノー酢酸エチル）。溶媒を除去し、残留物を水で処理し、１０％酢酸で中和する（ｐＨ６，５まで）。該酸を酢酸エチル（多量必要）で抽出し、抽出物を乾燥しくＭｇＳ　Ｏ、＞、蒸発乾固して、オフホワイト色固体を得る（１，６５９、定量収量、融点１９０〜１９３°Ｃ（分解））。酢酸エチルから再結晶し、白色固体を得る（１．．３２ｇ、８０％、融点１９５〜１９６°Ｃ（分解））。分析試料を４０ ’Ｃで真空乾燥する。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、４００Ｍ）（ｚ）　６３．６２（Ｓ、２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＯ）、　５．４　１（ｓ、２Ｈ，ＣＨ，ＯＡ、ｒ）、　７．］　５（ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ）、７、４．１　（ｔ　、　１．　Ｈ，Ｊ　８１−（ｚ、　ＡｒＨ）、７．４８　（ｄ、　２　Ｈ，ＡｒＨ）、７゜６　１　（ｔ　、ｌ　）（、ＡｒＨ）、　７．　６　９（ｄ、１　Ｆ（、ＡｒＨ）、　７．７８（ｄｔ、１１−］、ＡｒＨ）、８．０１　（ｍ、　２　Ｈ，ＡｒＨ）、８．４２（ｄ、１）（、ＡｒＨ）、１、　２．　４　２（ｓ、Ｃｏｏｌイ）。

ＭＳ（十ＦＡＢ、ｍ／Ｚ）：　３８８　（Ｍ）’。

元素分析（Ｃ，、Ｈ，５ＦＮＯ３）理論値　Ｃ７４，４１：Ｈ４，６８；Ｎ　３．６２、測定値　Ｃ７４，２８；Ｈ４，４８：Ｈ３，６９゜３−［１−（２−半７ワニルメトキ７）ベンゾイル］ベンセン酢酸Ａ、３−メチル−［４°−メトキ／］−ベンゾフエノノ冷却器、機械的撹拌器および滴下漏斗を装着した３つロフラスコに、窒素下、マグネシウム削り屑１．９２５ｇ（７９，１９ｇ、ａ、）および該削り屑を覆うのに充分量のエーテルを入れる。次いて、エーテル（４Ｍ）に３−ブロモトルエン（１，５，７９ｇ、９２２８ミＩＪモル）を入れた溶液を数滴、ヨウ素の結晶と一緒に添加して、反応を開始する。次いで、残りの溶液を滴下し、はとんとのマグネ／ラムか消失するまで該混合物を還流する。冷却後、４−メトキノベンゾニトリルの溶ｉ（１（１０ｇ、７５１ミ’Ｊモル、ｐ、ｏ、て真空乾燥した）を一度に添加する。該混合物を２時間還流しくＴＬＣ１出発物質は存在しない）、冷却しく水浴）、冷水（１３０ｘＱ）で、次いで希Ｈ，Ｓｏ、（１：１、ｖ　／　ｖ、２５ｆｆのでゆっくりと処理する。該混合物を４時間還流することによって錯体の分解が完了する（ＴＬＣによって追跡する、８２エーテル−酢酸エチル）。室温で一晩撹拌した後、層を分離し、エーテル（３×）で抽出する。抽出物を５％ＮａＨＣ ○３で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、蒸発乾固する。粗物質（琥珀色油状物、１３．９３９）をフラッシュクロマトグラフィーによって精製しくノリ力　メルク−６０上で、８．２石油エーテルー酢酸エチルて溶離する）、淡黄色油状体として標記化合物を得る（１．２．５ｇ、７３．５％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３．４００ＭＨｚ）　δ２．４（ｓ、３Ｈ，ＣＨ：＋）、３９（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）、６．９６（ｄ、Ｊ　８．８Ｈｚ、２Ｈ，ＡｒＨ）、７゜３８（ｍ、　２Ｈ，ＡｒＨ）、７．５３（ｄ、Ｊ　６．９Ｈｚ、ＩＨ，ＡｒＨ）、７゜５７（ｓ、　ＩＨ，ＡｒＨ）、７．８２（ｄ、Ｊ　８，７Ｈｚ、２Ｈ，ＡｒＨ）。

ＭＳ（Ｅ　ｌ、　ｍ／ｚ）：　２２６　（Ｍ）’、１３５　（ｂ凱）、９１゜Ｂ、３−ブロモメチル−［４゛−メトキン］−ベンゾフェノン臭化エチレン（２６，５ｍ□（少量の過酸化ベンゾイルを含有している）に工程Ａのヘンシフエノン（１７，５ｇ、７７４ミリモル）を入れた溶液を加熱還流する。ａ合物をフォトランプ（３００Ｗ）で照射しつつ、臭化エチレン（１５肩のに臭素（１２７ｇ、７９６ミリモル）を入れた溶液を３０分間かけて滴下する。１７時間還流し続ける（ＴＬＣ１９１石油エーテルー酢酸エーテル、痕跡量の出発物質がまだ存在する）。溶媒を真空除去し、残留物（茶色油状物、３９．２２９）をフラノ／ユクロマトグラフィーによって精製しく／リカ　メルク−６０上で、／クロロメタン中で前吸収し、９１石油エーテル−酢酸エチルて溶離する）、所望の生成物（１，４，３６９、回収された未反応出発物質に基ついて６１％または７５％）および多少のｆｌ、合画分（約５．２０ｙ）と−緒に未反応出発物質（２，５９ｉｒ、約１５％）を得る。

淡黄色固体は５８〜６ピＣで溶融上そのままで次工程に使用する。

ＮＭＲ（ＣＤＣＣ３，４００ＭＨｚ）　δ３．８８（ｓ、３Ｈ，０ｃＨ３）、４．５２（ｓ、２）（、ＣＨ，Ｂｒ）、　６．９６（ｄ、Ｊ　８．８Ｈｚ、２）（、ＡｒＨ）７．４４（ｔ、ｌ　７．６ｔ（ｚ、ＩＨ，ＡｒＨ）、７．５８（ｄ、Ｊ　７．８Ｈｚ。

ＩＨ，ＡｒＨ）、　７．６６（ｄ、Ｊ　７．６Ｈｚ、ｌＨ，ＡｒＨ）、　７．７６（ｓ。

Ｉ　ｆ−１、Ａ　ｒｔ−（）、？、８　Ｂｄ、Ｊ　８．８Ｈｚ、ｉＨ，Ａｒ）（）。

ＭＳ（Ｅ　Ｉ、ｍ／ｚ）：　３０６／３０４　（ｌ臭素１Ｍ）゛、２２５．１３５　（ｂ、　ｐ、）。３８６／３８４／３８２に痕跡量の７ブロモ。

Ｃ，３−ノアメメチル−［４°−メトキ／］−ベンゾフエノン工程Ｂのブロモ化合物（１４ｇ、４５９ミリモル）をノオキサン（３０１のに溶解し、水（２８，５１＋のにＮａＣＮ（７ｇ）を入れた溶液を添加する。該混合物を６時間還流しくＴＬＣ１石浦エーテル−酢酸エチル８２）、所望により木炭処理し、エーテル（３×）で抽出する。

抽出物を乾燥しくＭｇＳＯ４）、蒸発乾固し、茶色の油状物（１３，４４ｇ）を得る。粗生成物をフラ、ツユクロマトグラフィーによって精製しくノリカ　メルク−６０上で、ジクロロメタン中で前吸収し、６４ヘキサン−酢酸エチルで溶離する）、淡黄色油状体として純粋な生成物（１０，６９９，９２％）を得、これを放置して固化させる。はぼ無色の固体は７０〜７ピＣで溶融する。

ＮＭＲ（ＣＤＣＣ３，４００ＭＨｚ）６３　、８０　（ｓ　、　２　Ｈ、ＣＨｘ　ＣＮ　）、３　８７（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ１）、６．９５（ｄ、Ｊ　８．６Ｈｚ、２Ｈ，ＡｒＨ）、７．４８（ｔ、Ｊ　７．７Ｈｚ、ＩＨ，ＡｒＨ）、７．５４（ｄ、Ｊ　７．６Ｈｚ。

ｌＨ，ＡｒＨ）、７．６８（ｓ＋ｄ、Ｊ　７．６Ｈｚ、２Ｈ，ＡｒＨ）、７．７９（ｄ、Ｊ　８．６Ｈｚ、２ｔ（、ＡｒＨ）。

ＭＳ（Ｅ　ｌ、ｍ／ｚ）：　２５１　（Ｍ）’、１３５　（ｂ、　ｐ、）。

Ｄ、３−［４−メトキンヘア゛／イル］−フェニル酢酸工程Ｃのニトリル（４ｇ、１５，９ミリモル）を４Ｏ％Ｎａ０Ｈ（４０夾のに溶解し、該溶液を、窒素下、７時間、加熱還流する（ＴＬＣ、トルエン−メタノール９．１）。水浴中で冷却しつつ、水を添加する。該溶ｌαを酢酸エチルで洗浄し、次いて、冷所て、濃）（ＣＱて酸性化する（ｐＨ２まて）。核酸を酢酸エチル（３Ｘ）で抽出し、抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、蒸発乾固し、粗生成物を得る（黄色固体、３５６ｇ、８２％）［融点１３８〜１４０’Ｃ］。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ（ｈ、４００ＭＨｚ）：δ３　、７２　（ｓ　、　２　Ｈ、ＣＨｒ　Ｃ００）、３．８８（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）、６．９５（ｄ、Ｊ　８．８Ｈｚ、２Ｈ。

ＡｒＨ）、７．４３（ｔ、ＩＨ，ＡｒＨ）、７．４８（ｄ、ＩＨ，ＡｒＨ）、７゜６５（ｄ、ＩＨ，ＡｒＨ）、７．６８（ｓ、ＬＨ，ＡｒＨ）、７．８１（ｄ、Ｊ８．６）（ｚ、２Ｈ，ＡｒＨ）。

ＭＳ（Ｅ　ｌ、ｍ／ｚ）：２７０　（Ｍ）’、２１１　（Ｍ−ＣＨ，Ｃ００Ｈ） ”、１３５　（ｂ、ｐ、）、１０７゜Ｅ、：ｌ−［４−ヒドロキシベンゾイル］−フェニル酢酸工程りの酸（８，１ｙ、０．０３０ミリモル）およびピリジン・塩酸塩（１３，８７９，０１２０モル）の均質混合物を、窒素下、２００〜２１０°Ｃて加熱した油浴中で７時間撹拌する（ＴＬＣ、トルエン−メタノール９１、ンクロロメタン＝メタノール９：ｌ）。冷却後、該混合物を／クロロメタンに溶解する。該溶液をｌＮ−ＮａＯＨて抽出し、該抽出物を、冷所で、濃ＨＣｆ２で酸性化し、酢酸エチル（３×）で抽出する。乾燥（ＭｇＳＯ，）後、溶媒を除去し、黄褐色固体として粗標記化合物を得る（７．６１９、定量収量）［融点１４７〜１４９℃」。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、４００ＭＨｚ）：６３．６７（ｓ、　２Ｈ。

ＣＨ３ＣＯＯ）、６．８８（ｄ、Ｊ　８．８４Ｈｚ、２Ｈ，ＡｒＨ）、約７５（ｍ、４　Ｈ，Ａｒ［（）、７．６５（ｄ、Ｊ　８．８ｆ（ｚ、２８．ＡｒＨ）、１０．４（Ｓ、］　Ｈ，ＯＨ）、約１２．３（ｓ、　ＩＨ，Ｃ００Ｈ）。

ＭＳ（ｍ／ｚ）：　２５７（Ｍ＋Ｈ）’、２１７．１３１．９１（ｂ、ｐ、）。

Ｆ　３−［４−ヒドロキノベンゾイル］−フェニル酢酸メチルエス１悲メタノール（７０ｊ＋のに工程Ｅの酸（８，５６ｇ、３３．４ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸・−水相物（１，０５９，５，６ミリモル）を入れた混合物を２．５時間還流する（ＴＬＣ，メタノール−トルエンＩ　９）。メタノールを蒸発し、残留物を酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄する。乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）後、溶媒を除去して、黄褐色固体を得ル（８，６８９，９６２％、融点１１１〜＋１３°Ｃ）。該粗生成物をそのまま次工程に使用する。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、、　４００ＭＨｚ）：　δ３．６９（ｓ、２Ｈ，ＣＨ，Ｃ０ ○）、３．６９（ｓ、３Ｈ’、Ｃ００ＣＨ，）、６．８６（ｄ、Ｊ　８．４Ｈｚ、２Ｈ，ＡｒＨ）、７．４１（ｔ、ＩＨ７７，５８Ｈｚ、Ｌ　Ｈ，ＡｒＨ）、７，４７（ｄ、Ｊ　７．５６Ｈｚ、ｌＩイ、ＡｒＨ）、　７．　６　２（ｄ、Ｊ　７．　４　ｆ（ｚ、ｌ　Ｈ。

ＡｒＨ）、７．６４（ｓ、１１−］、ＡｒＨ）、７．７４（ｄ、２Ｈ，Ｊ　８．４Ｈｚ。

ＡｒＨ）。

ＭＳ（ｍ／ｚ）　２７１（Ｍ＋Ｈ）’、２１７．１３１．９１（ｂ、ｐ、）。

Ｇ、３−［４−（２４ノリニルメトキノ）ヘンゾイル］ベンセン酢酸メチルエステルアセトニトリル（３５ｘＱ）に工程Ｆのフェノール（４ｇ、１４．８ミリモル）、無水に、Ｃ○、粉末（２，０５ｇ、１４．８ミリモル）および１８−クラウン −６（０，４９，１４８ミリモル）を入れた混合物を、窒素下、室温で１５分間撹拌する。２−クロロメチルキノリン（２゜９９．１６．２８ミリモル、塩酸塩から新しく調製した）を一度に添加し、該混合物を６５〜７０°Ｃに維持した油浴中で８時間加熱する（ＴＬＣ、トルエン−メタノール９．１）。１０％過剰のに２Ｃｏ、、クラウンエーテルおよびクロロメチルキノリンを添加し、さらに８時間加熱し続ける。アセトニトリルを蒸発させ、残留物を水および酢酸エチルの間で分配する。有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、蒸発させ、黄褐色固体（６，５７９）を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製しくシリカ　メルク−６０上で、ジクロロメタン中で前吸収し、石油エーテルー酢酸エチル７３で溶離する）、淡黄色固体として標記化合物を得る（５．０３ｇ、８２．７％）［融点９３〜９５℃］。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、、４００ＭＨｚ）：　６３．６７（ｓ、５Ｈ，ＣＨ，Ｃ０Ｏ＋　０ＣＨ３）、５．４５（ｓ、２Ｈ，ＡｒＣＨ，Ｏ）、７．０８（ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、２Ｈ，ＡｒＨ）、７．４０（ｔ、Ｊ　７．８１（ｚ、ＩＨ，ＡｒＨ）、７４６（ｄ、Ｊ　７．７Ｈｚ、ＩＨ，ＡｒＨ）、７．５５（ｔ、Ｊ　７．３Ｈｚ、ＩＨ。

Ａｒｔ（）、７．６−７．６６（ｍ、３）（、ＡｒＨ）、７．７−７．８２（ｍ、４１（ＡｒＨ）、８．０７（ｄ、ＩＨ，ＡｒＨ）　、８．２０（ｄ、Ｊ　８．４Ｈｚ。

ＩＨ，ＡｒＨ）。

ＭＳ（Ｅ　ｌ、ｍ／ｚ）：　４１１　（Ｍ）’、１４２、ｔ　２１　（ｂ、ｐ、）。

乾燥テトラヒドロメタン（６６＋Ｑ）に工程Ｇのエステル（５ｇ、１２１６ミリモル）を入れた溶液に、Ｉ　Ｎ−Ｌｉ０Ｈ（３７ｄ、３７ミリモル）を添加し、該混合物を、窒素下、室温で２５時間撹拌する（ＴＬＣ，トルエン−ＭｅＯＨ９：Ｉ）。テトラヒドロフランを蒸発させ、残留物を水で希釈し、１０％酢酸で酸性化しくｐＨ６，５まで）、酢酸エチル（３×）で抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇＳＯ３）、蒸発乾固する。粗生成物（４，９Ｕ、薄黄色固体）を酢酸エチルから再結晶し、純粋な標記化合物３．６５９（７５％）を得る（白色固体、融点１４６〜１４７°Ｃ）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｏ、４００ＭＨｚ）：δ３．６８（ｓ、２Ｈ，ＣＨ。

ＣＯＯ）、５．４８（ｓ、２Ｈ，ＡｒＣＨ，○）、７．２２（ｄ、２Ｈ，Ｊ　８゜８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４７　（ｍ、　Ｉ　Ｈ，ＡｒＨ＞、７．５３（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）、７．６２（ｍ、　２Ｈ，ＡｒＨ）、７．６９（ｄ、Ｊ　８．４Ｈｚ、ＩＨ，ＡｒＨ）７７４−７．８２（ｍ、３Ｈ，ＡｒＨ）、８．２　（ｍ、　２　Ｈ，ＡｒＨ）、８．４３（ｄ、Ｊ　８．５Ｈｚ、ＩＨ，ＡｒＨ）、１２．３９（ｌＨ，Ｃ００Ｈ）。

ＭＳ（Ｅ　Ｉ　、　ｍ／　ｚ）：　３９７（ｂ、　ｐ、、Ｍ）”、３８０（Ｍ− ＯＨ）’、１４２゜元素分析（Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　Ｏ、）理論値　Ｃ７５，５７゜Ｈ４，７８，Ｎ　３．５３、測定値：Ｃ７５，２２，Ｈ４，７６：Ｎ　３．３９゜実施例４３−［４−（２−ナフタレニルメトキン）ベンゾイル］ベンゼン酢酸Ａ、３−［４−（２−ナフタレニルメトキ７）ベンゾイル］ベンゼン実施例３　Ｆ　（７）７　工／　−ル（１９，３，’７　ミｌ／　モル）、無水Ｋ　ｔ　ＣＯ３粉末（０，４８ｇ、３７ミリモル）、１８−クラウン−６（０，０９８９，０，３７ミリモノリおよびアセトニトリル（１０ｘのの混合物を窒素下で１５分間撹拌する。２−ブロモメチルナフタレン（０，４９６ｇ、４．０７ミリモル）を添加し、該混合物を６５〜７０’Ｃで加熱した油浴中に１０時間装＜（ＴＬＣ、ジクロロメタン−酢酸エチル８２）。

１０％過剰のに、ＣＯ，、クラウンエーテルおよびブロモメチルナフタレンを添加し、さらに４時間加熱し続ける。アセトニトリルを蒸発させ、残留物を水に溶解し、酢酸エチル（３×）で抽出する。抽出物をｌＮ−ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇＳ　Ｏａ）、蒸発乾固する。粗生成物（１，４９９、ワックス固体）はそのまま次工程に使用する。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ！、４００ＭＨｚ）：６３　、７　（ｓ　、　５　Ｈ、ＯＣＨｓ　＋　ＣＨ，Ｃｏｏ）、５　、３２　（ｓ　、　２　Ｈ、Ａ　ｒ　ＣＨｔ　Ｏ）、７．０８（ｄ、Ｊ　８．７Ｈｚ、２Ｈ，Ａ、ｒＨ）、７．４−７．５６（ｍ、５Ｈ，ＡｒＨ）、７．６３−７゜６８（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）、７．８２−７．９２（ｍ、６Ｈ，ＡｒＨ）。

ＭＳ（ｍ／ｚ）：　４１０　（Ｍ）’、ｌ　４１　（ｂ、　Ｉ）、）。

工程Ａのエステル（１，２９ｙ、３８１５ミリモル）の溶液をｌＮ−ＬｉＯＨで滴下処理し、該混合物を窒素下で一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、冷所で、１０％酢酸で酸性化しくｐＨ３まで）、酢酸エチル（３×）で抽出する。抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、蒸発乾固する。残留物（１，２４９、定量収量）を比較的多量の熱酢酸エチル−ジクロロメタンに溶解し、次いで、半分の量に濃縮することによって再結晶する。沈殿物を回収し、４５°Ｃで真空乾燥する（０．６１０ｇ、４８．８％）［融点１５０〜１５２°Ｃ］。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ａ、４００ＭＨｚ）：δ３．７０（ｓ、２Ｈ，ＣＨ。

Ｃｏｏ）、５．４０（ｓ、２Ｈ，ＡｒＣＨ，）、７．２０（ｄ、２Ｈ，ＡｒＨ）、７．４５−７．６０（ｍ、７Ｈ，ＡｒＨ）、７．７５（ｄ、２Ｈ，ＡｒＨ）、７９５　（ｍ、　３　Ｈ，ＡｒＨ）、８．０２（ｓ、　Ｉ　Ｈ，ＡｒＨ）、１２．４７（幅広ｓ、Ｉ　Ｈ，Ｃ００Ｈ）。

ＭＳ（＋ＦＡＢ、ｍ／ｚ）：　３９７　（Ｍ＋Ｈ）’、２１７．１４１０元素分析（Ｃ２＠Ｈ、。０４）理論値：Ｃ７８，７８：Ｈ５，０９、測定値　Ｃ７８，１２；Ｈ５，１３゜水（３５ｍのにＫＣＮ（５９）を入れた溶液に、４−メトキンヘンズアルデヒド（２７，２９，０，２モル）、ベンズアルデヒド（２１，２９，０，２モル）および９５％エタノール（７０ｍのを添加する。該混合物を窒素下で４５時間還流し、エタノールを真空除去する。残留物に水（２００，ｗ□を添加し、減圧留去する（残存する未反応ベンズアルデヒドを除去する）。該方法を２回繰り返し、残留水をエタノールと一緒に共沸する。粗生成物（５６，３ｇ、燈色半固体）をフラッシュクロマトグラフィーによって精製しくノリカ　メルク−６０、ジクロロメタン−酢酸エチル中で前吸収し、ヘキサン−酢酸エチル８・２て溶離する）、淡黄色固体（２０，１９，４１，５％）を得る［融点９９〜１０１°Ｃ］。

ＮＭＲ（ＣＤＣＣ３、４００ＭＨｚ）：　δ３．８２　（ｓ　、３　Ｈ，ＯＣＨｓ）、６（ｄ、２Ｈ，Ｊ　８．９４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．２２−７．３８（ｍ、５Ｈ。

ＡｒＨ）、７．９１（ｄ、２Ｈ，Ｊ　８．９４Ｈｚ、ＡｒＨ）。

ＭＳ（ＣＩ、ｍ／　ｚ）：　２４３　（ｂ、　ｐ、、Ｍ＋Ｈ）’、２２５．１９７、Ｉ　３７　（Ｍ−ＰｈＣＯ）’。

Ｂ、４−メトキシベンゾイン・ヘミコハク酸塩トルエン（６ｊ＋のに４−メトキシベンゾイン（２０９，０，０８３ミリモル）および無水コハク酸（９１ｇ、００９１モル）を入れた混合物を、窒素下、１３５°Ｃ（内部温度）で７時間加熱する。該溶液を０５Ｎ−ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、有機層を分離し、０．５Ｎ−ＮａＨＣＯｓで再抽出する。合わせた抽出物をエーテルで洗浄し、次いで、冷所で、ａＨＣＱで酸性化する。遊離油状物を酢酸エチル（３×）で抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ，）。溶媒を除去して、黄色固体（２０，８９９，７３，８％）を得る［融点１０４〜１０８°Ｃ］。

さらなる精製を行わずに次工程において使用する。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３．４００ＭＨｚ）：６２．７２−２．８２（ｍｍ、　４Ｈ，ＣＨ，ＣＨ，Ｃｏｏ）、３　、８２　（ｓ　、　３　Ｈ、ＯＣＨ３）、６．８６（ｄ。

２　Ｈ，Ｊ　９．　Ｉ　Ｈｚ、　ＡｒＨ）、７．３４−７．４６（ｍ、５８．ＡｒＨ）、７９２（ｄ、２Ｈ，Ｊ　９．１．Ｈｚ、ＡｒＨ）。

ＭＳ（Ｅ　ＩＳｍ／ｚ）：　３４２　（Ｍ）”、１３５（ｂ、ｐ、）。

工程Ｂの粗４−メトキ／ヘンゾイン・ヘミコハク酸塩（２０゜８ｇ、０．０６１モル）、尿素（８７９，０，１４６モル）および酢酸（６０ｚＣ）の混合物を、窒素下、５５時間加熱還流する。該混合物を冷却し、氷水中に注く。遊離曲状物を酢酸エチル（３×）で抽出する。抽出物を、中性になるまで水で洗浄し、次いで、飽和炭酸ナトリウムで抽出する。合わせた水性抽出物を、冷所で、濃ＨＣＱで注意深く酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、蒸発乾固し、ワックス様黄色油状物（１９，６９）を得る。フラッシュクロマトグラフィーによる該残留物の精製によって（シリカ　メルク−６０上、溶離液、ジクロロメタンー酢酸エチル８：２）、薄黄色固体（］　４．３９．７２．７％）を得る［融点１００〜１０１°Ｃ］。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３．４００ＭＨｚ）：δ２．９６（ｔ、２Ｈ，ＣＨ，Ｃ）、３．２０（ｔ、２Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯ）、３．８３（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）、６９０（ｄ、２Ｈ，ＡｒＨ）、７．２８−７．３８（ｍ、　３　Ｈ，ＡｒＨ）、７．５４−７．６２（ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ）。

ＭＳ（Ｅ　Ｉ、ｍ／ｚ）：　３２３　（Ｍ）”、２７８　（ｂ、　ｐ、、Ｍ−Ｃ０酢酸（５５ｉＣ）に工程Ｃのメトキン酸（５６９，１７，３ミリモル）を入れた溶液に４８％ＨＢｒ（８４ｘのを添加し、該混合物を、窒素下、８時間加熱還流する（ＴＬＣｌｌ：ｌヘキサン−酢酸エチル）。

冷却後、水を添加し、該溶液を酢酸エチル（３×）で抽出する。抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、蒸発乾固する。残留物（茶色ワ油状ス様浦状物、５２５９．９９％）は、さらなる精製を行わずに次工程において使用される。分析的特徴付のために、少量の試料をフラノ／ユクロマトグラフィーに付す（シリカ　メルク− ６０上、溶離液　ジクロロメタン−メタノール９８．２および９５５）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、４００ＭＨｚ）：δ２．７５（ｔ、２Ｈ，、＋　７１４１−１ｚ、ＣＨ，Ｃ）、３．０２（ｔ、２Ｈ，Ｊ　７．ＩＨｚ、ＣＨ，Ｃｏｏ）、６．７７（ｄ、２Ｈ，Ｊ　８．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．３５（ｄ、２Ｈ，Ｊ　８．５５Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４１（ｔ、３Ｈ，Ｊ　７．１２Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．５０（ｄ、２Ｈ，Ｊ　７Ｈｚ、ＡｒＨ）、９６４（幅広Ｓ、交換可能）。

ＭＳ（Ｅ　Ｉ、ｍ／ｚ）：　３０９　（Ｍ）’、２６４　（Ｍ−ＣＯＯＨ）’、１２１．１０５．７７゜Ｅ、５−フェニル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキサゾールプロパン酸メチルエステル少量のｐ−トルエンスルホン酸・Ｈ、Ｏ（０，５８９）を含有しているメタノール（４０ｍＱ）に工程りの粗酸（５ｇ、１６１８ミリモル）を入れた溶液を２．５時間還流する。メタノールを蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび２０％ＮａＣＱの間で分配する。抽出物を洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、蒸発させて、ｌａ厚な油状物（約４８ｇ）を得る。

残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付しくシソ力　メルク−６０上、ジクロロメタン中で前吸収し、９０：１０〜７５：２５のジクロロメタン−酢酸エチル勾配液で溶離する）、白色固体（３，５６９，６８％）を得る［融点１１５〜１１６°Ｃ］。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、、４００ＭＨｚ）：６２．９２（ｔ、２Ｈ，Ｊ　７．４Ｈｚ、ＣＨ，Ｃ）、３．２０（ｔ、２Ｈ，Ｊ　７．４Ｈｚ、ＣＨ，Ｃｏｏ）、３゜７１（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）、６．７４（ｄ、２Ｈ，Ｊ　８．５９Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．２６−７．３６（ｍ、３Ｈ，ＡｒＨ）、７．４０（ｄ、２Ｈ，Ｊ　８．７Ｈｚ。

ＡｒＨ）、　７．５４（ｄ、２Ｈ，Ｊ　７．５６Ｈｚ、ＡｒＨ）。

ＭＳ（Ｅ　Ｉ、ｍ／ｚ）：　３２３　ぐＭ）゛、　２６４　（Ｍ−ＣＯＯＣＨ，）’、１０５．７７　（ｂ、ｐ、）。

Ｆ、５−フェニル−４−［４−（２−キメリニルメトキシ）フェニル］−２−オキサゾールプロパン酸メチルエステル工程Ｅのエステル（２，４６１Ｆ、７，６１ミリモル）、無水に、ＣＯ。

粉末（１，０５９，７，６０ミリモル）、１８−クラウン−６＜０．２２３９．０．８４３ミリモル）およびアセトニトリル（３３ｚＱＳｅｘ−ｓｉｅｖｅｓ）の混合物を、窒素下、室温で１５分間撹拌する。２−クロロメチルキノリン（塩酸塩から新しく製造した遊離塩基、１３５ｇ、７　６０．：リモル）を添加し、該混合物を６５°Ｃに加熱した油浴中に１０時間ｆｆｉ＜（ｉ！：６時間後、１０％過剰のクロロメチルキノリン、１８−クラウン−６およびＫ　、ＣＯ３を添加する）。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルおよび水の間で分配する。抽出物を洗浄しく食塩水）、乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、蒸発させて、黄色固体を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付しくノリカ　メルク−６０上、溶離液トルエン、次いてトルエン−メタノール９７．５　：　２．５）、！票記化合物を得る（３５ｇ、定量収量）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｇ３．４００ＭＨｚ）：δ２．９０（ｔ、２Ｈ，Ｊ約７゜２　Ｈｚ、　ＣＨｘ　Ｃ）、　３．１６（ｔ、２Ｈ，Ｊ　７．２Ｈｚ、ＣＨ，Ｃｏｏ）、　３゜７２（ｓ、３Ｈ，○ＣＨ，）、５−４１（ｓ、２Ｈ，ＡｒＣＨ，Ｏ）、７０２（ｄ、２Ｈ，Ｊ　８．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．２９−７．３６（ｍ、約４８．　ＡｒＨ）、７．５４−７．８４（ｍ、約５８．ＡｒＨ）、７．８３（ｄ、ＩＨ，Ｊ８．１　Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．０８（ｔ、１）１．Ｊ　８．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、８１９（ｄ、ＩＨ，Ｊ　８．５Ｈｚ、ＡｒＨ）。

ＭＳ（＋ＦＡＢ、ｍ／ｚ）：　４　８　７　（Ｍ＋Ｎａン’、４　６　５　（Ｍ＋Ｈ）°。

Ｇ　５−フェニル−１−［４−（２−キノリニルメトキン）フェニル」−２−オキサゾールプロパン酸乾燥テトラヒドロフラン（３７ｄ）に工程Ｆのエステル（３４ｇ、７３２ミリモル）を入れた溶液を、窒素下、ｌＮ−Ｌｉ○ｌ−１（２１゜９８ｘρ、３当量）で滴下処理し、室温で３時間撹拌する（ＴＬＣ、ジクロロメタン−メタノール９７３またはトルエン−メタノール９５．５）。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、冷所で、１０％酢酸で中和しくｐＨ５，５〜６まで）、酢酸エチルで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇＳ　Ｏ、）、蒸発させて、薄黄色固体を得る（３，１８９、定量収量）。粗生成物を熱酢酸エチル（透明溶液を得るのに充分なジクロロメタンを念有している）から再結晶して、結晶の第１クロツプを得る（２．６３９、融点（分解）１９２〜１９４°Ｃ）。母液を濃縮することによって第２クロツプを得る（０．３２７ｇ、融点（分解）１９２〜１９３ °Ｃ）。合計収率は８５８％である。

ｌ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ、　ｃｍ−リ：１．７２０（ＣＯ）。

ＮＭＲ（１）ＭＳ○−ｄ６．４００ＭＨｚ）：６２．７６（［，２）（、Ｊ７Ｈｚ、ＣＨ，Ｃ）、３．０３（ｔ、２Ｈ，Ｊ　７Ｈｚ、ＣＨｔＣＯＯ）、５３８（ｓ、２Ｈ，ＡｒＣＨ，Ｏ）、　７．ｌ　１　（ｄ、２　Ｈ，Ｊ　８．８　Ｈｚ、Ａｒｔ（）、７．３６−７．５６（ｍ、７Ｈ，ＡｒＨ）、７．６１（ｔ、　ＩＨ，ＡｒＨ）、７６９（ｄ、ＩＨ，Ｊ　８．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．７８（ｔ、Ｉｔ（、ＡｒＨ）、８゜００（ｔ、Ｊ　７．９Ｈｚ、２Ｈ，ＡｒＨ）、８．４２（ｄ、ＬＨ，Ｊ　８．５Ｈｚ。

ＡｒＨ）。

ＭＳ（ＥｌまたはＣＩ、ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ＋Ｈ）’、３　ｔ　Ｏ（ｂ、　ｐ、）。

元素分析（Ｃ，。Ｈ２，Ｎ、Ｏ，）・理論値：Ｃ７４，６５；Ｈ４，９２；Ｎ　６．２２、測定値：Ｃ７４，２０；Ｈ４，８６，Ｎ　６．００゜実施例６４、−［４，−［２−ナフタレニルメトキノコフェニル］−５−フェニル−実ｍ例５Ｅのヒドロキシエステル（１，５９，４，６ミリモル）、無水に、Ｃｏ３扮末（０，６３６９，４６ミリモル）、１８−クラウン−６（０，ｌ　２３９．０４６ミリモル）およびアセトニトリル（１８スのの混合物を、窒素下、室温で１５分間撹拌する。２−ブロモメチルナフタレン（１，１，３ｇ、５４１ミリモル）を添加し、該混合物を７０°Ｃに加熱した油浴中に８〜９時間置装　（Ｔ　Ｌ　Ｃ、ヘキサン−酢酸エチル９：１またはジクロロメタン−メタノール９，１）。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ，）。溶媒を除去して、黄褐色の固体（２１７９、定量酸ｌｌ）を得る。試料を少量に濃縮し、水浴中で冷却することによって、メタノール（透明溶液を得るのに充分なジクロロメタンを含有している）から再結晶する。白色固体を回収し、−晩、真空乾燥する［融点１３４〜１３５°Ｃ１゜Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ、　ｃｒ’）　：　ｌ　７４０　（Ｃｏ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３，４００ＭＨｚ）：δ２．８９（ｔ、２Ｈ，Ｊ　７．５Ｈｚ、ＣＨ，Ｃ）、３．１６（ｔ、２Ｈ，Ｊ　７．５Ｈｚ、ＣＨ，Ｃｏｏ）、３７１（ｓ、３Ｈ，ＯＣＨ＊）、５．２（ｓ、２Ｈ，ＡｒＣＨｔＯ）、７．００（ｄ。

２Ｈ，Ｊ　８．６Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．２５−７．３５（ｍ、３Ｈ，ＡｒＨ）、７４６−７．５８（ｍ、７Ｈ，ＡｒＨ）、７．８−７．９　（ｍ、　４　Ｈ，Ａｒｔ−１）。

ＭＳ（ＣＩ、ｍ／ｚ）：　４６４　（Ｍ＋Ｈ）’、３２４゜元素分析（Ｃ３，８２５Ｎｏ４）理論値：Ｃ７７，７３：Ｈ５，４，４：Ｎ　３．０２、測定値　Ｃ７７，４４：ｌ−（５，３６；Ｎ　３．０３゜１　Ｎ−Ｌｉ０Ｈ（９，ＥＩ＋２）を含有している乾燥テトラヒドロフラン（＋８ｆｆ１２）に工程Ａのエステル（１，，４９ｇ、３２１ミリモル）を入れた溶液を、窒素下、室温で一晩撹拌する（ＴＬＣ１７５２５ヘキサン−酢酸エチル）。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、希ＨＣＣで酸性化する（ｐ）（５まで）。該混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、蒸発させて、粗生成物（１，３９ｇ、融点１４５〜１５０”ｃ）を得る。精製のために、熱酢酸エチル（透明溶液を得るのに充分なジクロロメタンを含有している）に溶解し、半分の量に濃縮し、エーテルによって沈殿させる。白色固体は１５１〜１５２６Ｃで溶融する（１．０７ｇ、５８％）。

ｌ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ、　Ｇｘ−’）　：　ｌ　７２０　（Ｃｏ）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、４００ＭＨｚ）：６２．７８（ｔ、２Ｈ，ＣＨ。

Ｃ）、３．０３（ｔ、２ｆ（、Ｊ　７Ｈｚ、ＣＨ，Ｃ’Ｏ○）、５．２９（ｓ、　２　Ｈ。

ＡｒＣＨ，０）、７．１０（ｄ、２Ｈ，Ｊ　８．９Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．３４− ７゜６０（ｒｎ、　１０　Ｈ，ＡｒＨ）、７．９０−８．００（ｍ、４Ｈ，Ａｒ ’Ｈ）、１２２８（ｓ、Ｉ　Ｈ，Ｃ００Ｈ）。

ＭＳ（Ｅ　Ｉ　Ｓｍ／ｚ）：　４５０　（Ｍ＋Ｈ）’、３１０゜元素分析（Ｃ、，８２３Ｎ　Ｏ、）理論値　Ｃ７７，４８：Ｈ５，１５；Ｎ　３．１１、測定値　Ｃ７６，４０：Ｈ５，Ｉ６．Ｎ　３．０４゜実施例７４、−［４−［（］−］メチルーＩＨ−ペンゾイミタプール２−イル）メトキシ］フェニル］−５−フェニル−２−オキサゾールブロノクン酸実施例５Ｅのエステル（０５ｇ、１．５５ミリモル）、無水に、Ｃｏ３粉末（０，２１４９，１５５ミリモル）、１８−クラウン−６（０，０４１６ｇ、０．１５５ミリモル）およびアセトニトリノ喧６Ｉのの混合物を、窒素下、室温で１５分間撹拌する。２ −クロロメチル−１−メチルヘンゾイミタソール（０，３０７９，１７ミリモル）を添加し、該混合物を６５〜７０°Ｃで加熱した油浴中に４時装置＜（ＴＬＣ、ジクロロメタン−酢酸エチル９：１、ヨウ素可視化）。この時点で、１０％過剰のに、Ｃｏ３．２−クロロメチル−１−メチル−ベンゾイミダゾールおよび１８−クラウン−６を添加し、さらに１０時間加熱し続ける。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を洗浄し、乾燥しくＭｇＳ　Ｏ、）、蒸発乾固する。残留物（１，６４９）をフラノ／ユクロマトグラフイーによって精製しくノリカ　メルク−６０、少量のメタノールを含有しているジクロロメタン中で前吸収し、ジクロロメタン−酢酸エチル８・２で溶離する）、淡黄色固体１．０３ｇ（７１，２％）を得る［融点１４２〜１４４’Ｃ（分解）］。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３．４００ＭＨｚ）：δ２．８７（ｔ、２Ｈ，Ｊ　７．ＩＨｚ、ＣＨ，Ｃ）、３．１６（ｔ、２Ｈ，Ｊ　７．８Ｈｚ、ＣＨ＊Ｃ００）、３７２（ｓ、３Ｈ，Ｃ００ＣＨ＝）、３．９０（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ３）、５．４１（ｓ　、　２　Ｈ、Ａ　ｒ’ＣＨ！○）、７．、．０７（ｄ、２Ｈ，Ｊ　８．８　ＨＺＩ　Ａ　ｒ　Ｈ）、７゜２５−７．４０（ｍ、７Ｈ，ＡｒＨ）、７．５−７．６（ｍ、３Ｈ，ＡｒＨ）、７．７８（ｄ、ＬＨ，ＡｒＨ）。

ＭＳ（＋（、ｌ、ｍ／ｚ）：　４６８　（Ｍ＋Ｈ）゛、３２４．２９３．１４７゜１　Ｎ−Ｌｉ０Ｈ（６，４２ｘＱ）を含有しているテトラヒドロフラノ（１３１のに工程Ａのエステル（１ｇ、２．１４ミ’Ｊモル）を入れた溶液を、窒素下、室温で１時間撹拌する（ＴＬＣ、ジクロロメタン−エタノール９１）。溶媒を蒸発させ、水を添加し、１０％酢酸でｐＨを６５に調整する。淡黄色の沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空乾燥する。熱酢酸エチル（透明溶液を得るのに充分なメタノールを含有している）に溶解し、少量に濃縮−水浴中で冷却する。結晶を回収し、乾燥する（０．６４２ｇ、６６．２％、融点２２２〜２２４°Ｃ）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ、、４００ＭＨｚ）　６２．７６（ｔ、２Ｈ，Ｊ７　Ｈｚ、　ＣＨｒ　Ｃ）、３．０３（ｔ、２８．Ｊ　７Ｈｚ、ＣＨ３ＣＯＯ）、３．８６（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ，）、５．４３（ｓ、２Ｈ，ＡｒＣＨ，Ｏ）、 γ　１４−７．６６（ｍ、１３Ｈ，ＡｒＨ）。

ＭＳ（ＣＩＳｍ／ｚ）：　４５４　（Ｍ十Ｈ）’、１４７　（ｂ、　Ｔ）、）。

元素分析（Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　３０　、）　：理論値：Ｃ７１，，５１，、）（５，１１；Ｎ　９．２７、測定値：Ｃ７１，６２：Ｈ５，１７，Ｎ　９．４０゜実施例８化合物５−および１２−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥおよび１１−ＨＥＴＥ）ならびにＬＴＢ、は、リボキンゲナーゼカスケード中の初期のアラキドン酸酸化生成物であり、炎症およびアレルキー性応答のいくつかの態様を媒介することが判明した。

これは、ＬＴＢ、とも記される５、１２−ジＨＥＴＥに関して特に真実である［フォードーヒノチンソン（Ｆ　ｏｒｄ−Ｈ１ｔｃｈｉｎｓｏｎ）、Ｊ　、　Ｒｏｙ。

Ｓ　ｏｃ、　Ｍ　ｅｄ、、７４．８３１　（１９８１）参照］。アラキドン酸のＰＬＡ、−媒介放出を阻害する化合物は、これによって、リポキンゲナーゼカスケードを介して、アラキドン酸から種々のロイコトリエン生成物への酸化を有効に防止する。したかって、ＰＬＡ、阻害薬の作用の特異性は、外因性基質の存在下、化合物の、ラットのグリコーゲン−誘発多形核白血球（ＰＭＮ）によってＬＴＢ、の合成を阻害する能力を測定するこのアッセイにおいて、試験化合物の活性によって測定することができる。

該アッセイは以下のように行われる・６％グリコーゲンの注射を受けている（１．０ｆｆｃ腹腔内）雌性ウィスターラフト（１５０〜２００ｙ）からラットの多形核白血球（ＰＭＮｓ）を得る。ラットを、注射の１８〜２４時間後にｃｏ、１息によって殺し、誘発された細胞を、生理学的食塩水（０，９％ＮａＣのを使用する腹膜洗浄によって収穫する。滲出物を４００Ｘｇで１０分間遠心分離する。上澄液を廃棄し、細胞ベレットを、Ｃａ”およびＭ　ｇ　”を含有するＨＢＳＳならびに１０μＭＬ−７ステイン中、２．０Ｘ１０７細胞／ＩＱの濃度に再懸濁する。

細胞懸濁液のＩＲＱアリフートに、試験薬物または賦形剤を添加し、次いで、３７°Ｃで１０分間、前インキュベートする。次いで、Ａ２３１８７（ｌμＭ）、［３Ｈ］−ＡＡ　（３，０μＣＶｘＱ＞および非標識ＡＡ（１ＨＭ）を添加し、試料をさらに１０分間インキュベートする。

該反応を遠心分離および細胞ベレット化によって停止させる。次いで、以下のとおりの全流量１．４ｘＱの流量割合で２つの溶媒系を使用して、上澄液を、ｌ　５ＣＪＸ　４．６ｉｉＩ　Ｄスペルコシル（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ）ＬＣ−１８（スベルコ（Ｓ　ｕｐｅｌｃｏ））（３Ｍ）カラム上で、ＨＰＬＣ分析によって分析する：溶媒Ａ：　７０：３０１７．４ｘＭＨ，Ｐ○、：ＣＨ，ＣＮ溶媒Ｂ：　ＣＨ，ＣＮ勾配液：　（系は溶媒Ａで平衡化される）１５．０　１００　０２０、０　６５　３５４０．０　６５　３５４２．０　１０　９０５０．０　１．０　９０５０．１　１００　０ｉＩｄＱＩ化パーセントは線形で行われる。

注射、　各上澄液１４０μＱを、カラム上に直接注射し、オンライン放射能検出器［ラモナ（Ｒａｍｏｎａ）、ＩＮ／ＵＳ、フェアフィールド、ＮＪ］を使用して３Ｈアラキドン酸代謝産物をモニターする。

標準・　問題のエイコサノイド類１０−′〜２．０ＸＩＯ’ｄｐｍをＥｔＯＨカクテル９０μσ中に注射する。

薬物に暴露された刺激ＰＭＮの培地中で標１ｉ［’Ｈ］ロイコトリエンＢ、（ＬＴＢ、）によるコクロマトグラフイーを、薬物に暴露されていない刺激された細胞の培地中において見い出されたものと比較し、阻害パーセントを生じる。

結果は、与えられた化合物投与量での阻害パーセントとして、またはＩＣ，。値として表される。

このアッセイにおける本発明の化合物の試験によって以下の結果を得る。

第１表ケトプロフェン　−５０末（１０ＭＭで）１　９５（０，５μＭで）２　９１（０，５μＭで）３　８７（１０ＭＭで）３８（０，５μＭで）４　８（１０ＭＭで）５　９６（１０ＭＭで）６９５（１０ＭＭで）８１（０，５μＭで）６Ａ　９４（１０ＭＭで）６３（０，５μＭで）７　８５（１０ＭＭで）宜負の値はシクロオキ／ゲナーゼの増強作用（ＰＧＥ、合成）を示す。

実施例９実施例８の方法は、本発明化合物がアラキドン酸ンクロオキシゲナーセ酸化生成物ＰＧＥ、の合成を阻害する程度の測定のためにも使用される。

このアッセイにおいて、上記のとおり、実施例８の方法を行う。

しかし、シクロオキシゲナーゼ活性を測定するために、試料を真正な対照［３Ｈ］−ＰＧＥ、を用いて、コクロマトグラフィーに付す。

結果を実施例８におけると同様に計算し、以下に示す。

ケトプロフェン　８７　（１０ＭＭで）１　−１３”（０，５μＭで）２　−２２”（０，５μＭで）３　８　（１０ＭＭで） −８寡（０５μＭで）４　−３１”（Ｉ　ＯμＭテ）５　−２７５”（１，０ＭＭで）６　−１９１”（１０ＭＭで） −１２”（０，５μＭＴ）６Ａ　−７９”（１０μＭで） −２９°（０，５μＭで）７　−２６８”（ｉ、ＯμＭＴ）Ｘ負の値は／クロオキシゲナーセの増強作用（ＰＧＥ、合成）を示す。

を試験して、該試験化合物の、ヒトまたは非ヒト源由来のホスホリル−セＡ　を酵素の作用によってアラキドン酸含有基質からアラキドン酸の放出を阻害する能力を測定する。

このアッセイは以下のとおり行われる：１５ＲＱポリプロピレン管中に以下のものを添加するＣａＣＱｔ　（０，１Ｍ）”　５　５寡ＭトリスーＨ（Ｊ！（０，５Ｍ）ｐＨ７，５３２０１１００ＪＦ水“　２５薬物／賦形剤５　１　５０ＭＭ末基質添加の３０分前に室温で前インキュベートする。

＋　３Ｈ−アラキドン酸標識イー・コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）（より低い数）２ｆｆｆ２に脱イオン蒸留水２峠を添加することによって調製し、これに３Ｈ−アラキドン酸標識イー・コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）（より高い数）１肩Ｑを添加して、合計５ｍ基質（１００ナノモルのシン脂質を含有している）を得る。

！酵素活性のために必要とされる貯蔵０．１ｍ　ＣａＣＱ２゜３貯蔵０．５ｍ）リスマー塩基。

貯蔵０．５Ｍ１−リスマーＨＣＣ，ｐＨを７５（酵素にとって最適）（こ調整する。

４脱イオン蒸留水。

５ジメチルスルホキシド中で調製した貯蔵１０ａ＋Ｍ０ジメチルスルホキシドで１，２に希釈し、１００μＱアツセイ管にｌμＱを加える。

８２つのヒ）ＰＬＡ、酵素を使用するａ）卑情製ヒト血小板酸抽出物ＰＬＡ、（］ＯｍＭ酢酸すｌ−ＩＪウム緩衝液中、ｐＨ４，，５）。約２２００ｒｐｍで１０分間遠心分離することによって蛋白沈殿物を除去する。

ｂ）精製ヒト滑を夜。

振盪水浴中、３７°Ｃて１０分間、反応混合物１００μＱをインキュベートする。該反応を、テトラヒドロフラン２Ｍρの添加、次℃λで、渦巻によって停止する。ＮＨ，カラム＜１１００ｕ／ｘＱ　−アナリティケム・インターナショナル（Ａｎａｌｙｔｉｃｈｅｍ　Ｉ　ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ））をテトラヒドロフラン０．５ｘＱ、次いで、テトラヒドロフラン／水（２ｚ（：Ｏ，］ｘＣ１ｖ／ｖ）ｏ、５ｉＱで調整する。

試料をカラムに付し、それらを介してゆっくりと引く。カラ人中に残存する加水分解されたアラキドン酸を、テトラヒドロフラン／氷酢酸（２％）１ｆ１ρてそれらから溶出する。アラキドン酸をシンチレーションバイアルに移し、β−係数分析によって定量化する。「全カウント」試料は、テトラヒドロフラン１１ｗＱを添加するンンチレー／ヨンバイアル中に直接３Ｈ−アラキドン酸イー・コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）２５μりをピペットで入れることによって調製する。アクアゾル（ンンチレー／ヨンカクテル月ＯＲＱを全試料に添加する。

計算。

標準薬物の活性。

アラキドン酸　８．６　３．２モノアライド（Ｍｏｎｏａｌｉｄｅ）　２５．２　０．１４このアッセイにおいて試験すると、本発明化合物から以下の結果文　ヒト滑液。

寡寡負の値はＨ３Ｐの増強作用を示す。

実施例１１本発明化合物を、ｉｎ　ｖｉｖｏネズミのチモサン腹膜炎アッセイにおいてアラキドン酸代謝のリボキノゲナーゼおよび／またはンクロオキシケナーゼ経路を阻害する能力について評価する。

このアッセイは以下のとおり行われるプラスチックホックス中に６つのグループの雄性ＣＤ−１マウス（８週齢）を置く。動物に、発熱物質不含０９％食塩水中１％チモサンまたは食塩水（非刺激対照）のいずれかをＩＲＱ腹腔内注射する。

チモサン注射の１時間前に化合物を経口投与する。チモサン注射の２０分後に、該マウスをＣＯ２吸入によって窒息させ、腹膜腔を、ＣａＣＱ２、Ｍｇ５ｏＪ・７ＨｔｏおよびＭｇＣＱ、−６８，Ｏを含まない水冷ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）２＋ｕ２て洗浄する。各マウスからの腹膜洗浄液を注射器によって取り出し、水上に置いた５ｚＱのプラスチ、り試験管中に置き、容量を記す。ＥＬＩＳＡによる評価のための試料の調製は以下のとおりである。試料を８００Ｘｇで１５分間遠心分離し：上澄液１ｘ（ｌを水冷メタノールＢｘＱに添加し、７０° Ｃで一晩維持し、蛋白を沈殿させ；次いで、試料を８００Ｘｇで１５分間遠心分離し、次いで、サバント・スピード・バク・コンセントレータ−（Ｓ　ａｖａｎｔ　５ｐｅｅｄ　ｖａｃ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｏｒ）中で乾燥工程を行う。

該試料を氷冷ＥＬ　Ｉ　ＳＡ緩衝液ＩＪＩＱで再構成し、アッセイまで−７０℃ で貯蔵する。慣用のＥＬＩＳＡ法に従って、エイコサノイド類（ＬＴＣ，および６−ケドーＰＧＦ、、）についてのアッセイを行う。

経口試験されるべき化合物は０５％トウィーン（Ｔ　ｗｅｅｎ）　８０中に懸濁する。腹腔内試験されるべき化合物は０．９％食塩水中０５％メチルセルロース中に懸濁する。

洗浄液／マウス中の合計代謝産物レベルを計算し、対照（ｐ≦０゜０５）とのＬＳＤ比較による分散の一方向分析によって有意性を測定する。薬効は対照値からの変化率として表される。

このアッセイにおける標準薬物の活性は以下のとおりである。

ＢＷ７５５Ｃ＜１．０　２２．０フエニドン（ｐｈｅｎｉｄｏｎｅ）　２４　、０　＜　３０　、０インドメタンン　活性でない　０１２６イブプロフエン　活性でない　７０このアッセイにおいて試験すると、本発明化合物および抗炎症性化合物エトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）は以下の結果を示した。

第４表５　１０（腹腔内）８６　−２７”寡Ｘ　腹腔内投与。

寡ｘ負の値は増強作用を示す。

該結果から、本発明化合物はリポキンゲナーゼ経路への有効な阻害効果を示すが、７クロオキシゲナーゼ経路への阻害効果は示さないことが判明する。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成４年４月２３日ＪＰ　Ｌ　Ａ　２およびリボキンゲナーゼの阻害薬としての置換ベンゾイルベンゼン−、ビフェニル−および２−才キサシ−ルーアルカン酸誘導体３　特許出願人住所　アメリカ合衆国ニューヨーク州１００１７、ニューヨーク、サード・アベニュー６８５番名称　アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイソヨン４代理人住所　大阪府大阪市中央区域見２丁目１番６１号１９９１年１０月２１日６　添付書類の目録（１）補正書の翻訳文　１　通ル、イミダゾリル、ピリジル、ビランニル、ピリミンニル、ベンゾフラニル、ベンゾチェニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、ヘンゾイミタゾリル、キメキサリニル、キナゾリニルなとを包含する。特に好ましくは、キノリニル、ベンゾチアゾリルおよびヘンゾイミダ／リルである。

本発明化合物は、塩酸、臭化水素酸、スルホノ酸、硫酸、リン酸、硝酸、マレイン酸、ギ酸、安息香酸、アスコルビン酸、ノ寸モ酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リンコ酸、マンテル酸、桂皮酸、／　＜　＞レミチン酸、イタコン酸およびベンセンスルホン酸のような医薬的に許容される有機酸および無機酸から医薬的に許容される塩を形成することかできる。

カルホン酸である化合物は、カルホン酸のアルカリ金属およびアルカリ土類塩およびカルホン酸のアンモニアまたは塩基性アミンから誘導された医薬的に許容される陽イオン塩を形成する能力がある。

後者の例としては、アンモニウム、モノ−、シーおよびトリメチルアンモニウム、モノ−、シーおよびトリエチルアンモニウム、モノ国際調査報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式Ａ（ＣＨ２）ｎＯ−Ｂ［式中、Ａはフェノキシエチル、フェノキシフェニルまたは式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは−Ｎ−または▲数式、化学式、表等があります▼；Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｓ−または−Ｏ−であり；Ｒ１は水素、低級アルキルまたはフェニルであり；Ｒ２は水素または低級アルキルであるか；あるいはＲ１およびＲ２は一緒になってベンゼン環を形成し；Ｒ３は水素または低級アルキルである）で示される基であり；ｎは１〜２であり；Ｂは ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素または低級アルキルであり；Ｒ８はハロまたはニトロであり；Ｒ７は▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ８は低級アルキルであり；ｍは０〜３である］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
（２）１−［２−ニトロ−４′−（２−キノリニルメトキシ）−［１，１′−ビフェニル］４−イル］エタノンなる名称を有する請求項（１）記載の化合物。
（３）２−フルオロ−４′−（２−キノリニルメトキシ−［１，１′−ビフェニル］−４−酢酸なる名称を有する請求項（１）記載の化合物。
（４）３−［４−（２−キノリニルメトキシ）ベンゾイル］ベンゼン酢酸なる名称を有する請求項（１）記載の化合物。
（５）３−［４−（２−ナフタレニルメトキシ）ベンゾイル］ベンゼン酢酸なる名称を有する請求項（１）記載の化合物。
（６）５−フェニル−４−［４−（２−キノリニルメトキシ）−フェニル］−２ −オキサゾールプロパン酸なる名称を有する請求項（１）記載の化合物。
（７）４−［４−［２−ナフタレニルメトキシ］フェニル〕−５−フェニル−２ −オキサゾールプロパン酸なる名称を有する請求項（１）記載の化合物。
（８）４−［４−［２−ナフタレニルメトキシ］フェニル］−５−フェニル−２ −オキサゾールプロパン酸メチルエステルなる名称を有する請求項（１）記載の化合物。
（９）４−［４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メトキン］フェニル］−５−フェニル−２−オキサゾールプロパン酸なる名称を有する請求項（１）記載の化合物。
（１０）ａ）式Ａ（ＣＨ２）ｎ−Ｘ［式中、Ａおよびｎは上記定義と同じであり、Ｘは遊離基である〕で示される化合物で式 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｒ４、Ｒ６およびｍは上記定義と同じであり；Ｒ７は▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ８または▲数式、化学式、表等があります▼であり；−ＣＯＯＲ５はエステル官能基である〕で示される化合物をエーテル化し、所望により、生成物を加水分解して、Ｒ５が水素または低級アルキルである生成物を得るか；またはｂ）−ＣＯＯＲ５基（ここで、Ｒ５は低級アルコキシである）を含有する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで示される化合物を加水分解して、Ｒ５が水素である化合物またはその医薬的に許容される塩を得；ｃ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで示される化合物を医薬的に許容される塩に転換することを特徴とする請求項（１）記載の化合物の製造方法。
（１１）実質的に、実施例１Ｃ、２Ｆ、２Ｇ、３Ｇ、３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ｆ、５Ｇ、６Ａ、６Ｂ、７Ａおよび７Ｂのいずれか１つに記載された請求項（１０）記載の方法。