JP5745501B2 - ベンズアニリド誘導体 - Google Patents
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Description
また、COX−1阻害を主たる阻害活性とする塩基性化合物が、特許文献2に開示されている。しかしながら、特許文献2に開示される化合物は、尿の着色が問題となっている(非特許文献2)。
本発明はまた、胃腸障害が低減されており、かつ高い鎮痛作用を有する化合物を提供することを目的としている。
1. 一般式I
(式中、R1はアルキル、アルケニル、水素、ベンジルおよびフェネチルから選択され、R2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルから選択され、R3は水素、アシル、メシル(Ms)から選択される。WはCHまたはN、X−YはCO−NHまたはNH−COを表す。)
で示されるベンズアニリド誘導体またはその塩。
2.R1が低級アルキル、R2が低級アルコキシまたはトリフルオロメチル、R3が水素、メシル、アセチルから選択される、前項1記載のベンズアニリド誘導体またはその塩。
3.R3が水素である、前項1または2に記載のベンズアニリド誘導体またはその塩。
4.NHR3の位置が5位である、前項1〜3のいずれかに記載のベンズアニリド誘導体またはその塩。
5.X−YがCO−NHである、前項1〜4のいずれかに記載のベンズアニリド誘導体またはその塩。
6.前項1〜5のいずれかに記載のベンズアニリド誘導体またはその塩からなるCOX−1選択的阻害剤。
7.前項1〜5のいずれかに記載のベンズアニリド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。
8.鎮痛剤、血小板凝集阻害剤、解熱剤、血管新生抑制剤から選択される薬剤である前項7に記載の医薬組成物。
9.鎮痛剤である前項8に記載の医薬組成物。
また本発明の化合物は、マウスを用いた試験により、高い鎮痛効果を有することが明らかになった。しかも、本発明の化合物には胃腸障害作用および毒性も認められなかった。
さらに本発明の化合物は、構造上、着色尿の問題も解決されている。
本発明の化合物であるベンズアニリド誘導体は、既知のシクロオキシゲナーゼ1選択的阻害剤であるモフェゾラックと異なり、塩基性の化合物であることから、鎮痛剤の選択の幅を広げ、鎮痛治療の発展に寄与するものである。
さらに、本発明の化合物は、研究用試薬としても有用である。
本発明において「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を意味する。本発明における「ハロゲン」は、フッ素または塩素が好ましい。
また、R2としては、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルから選択されることが好ましく、トリフルオロメチルが特に好ましい。
さらに、R3としては、水素が好ましい。
Wは、好ましくはCHである。
X−Yは、好ましくはCO−NHである。
また各置換基の位置としては、R2が2位または3位または4位、好ましくは2位または3位であり、NHR3が4位または5位、好ましくは5位である。
本発明の化合物を経口的に投与する場合、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤などの固形製剤、あるいは液剤、シロップ剤などの液体製剤等として製剤化して使用することができる。特に顆粒剤及び散剤は、カプセル剤として単位投与剤形とすることができる。液体製剤の場合は、使用する際に再溶解させる乾燥生成物の形態であってもよい。
固形製剤は製剤上一般に使用される結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤などの添加剤を含有することができる。また液体製剤は製剤上一般に使用される安定剤、緩衝剤、矯味剤、保存剤、芳香剤、着色剤などの添加剤を含有することができる。
化合物1a〜1t、2a、2bの合成スキームを図1に示した。
メタノール(50mL)に5−ニトロサリチル酸(3.66g、20mmol)、濃硫酸(1mL)を溶解後、100℃で21時間加熱還流した。TLCプレート(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1)で反応の終了を確認した後、水(100mL)にあけ酢酸エチル(100mL×3)で抽出後、有機層を水(100mL)、飽和食塩水(100mL)で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の粗生成物(3.40g)を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:3)を行い、白色結晶の中間体1(2.87g、73%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.54 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 9.2, 2
.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.91 (3H, s).
無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に中間体1(394mg、2mmol)、炭酸カリウム(552mg、4mmol)、ヨードメタン(374μL、6mmol)を溶解後、アルゴン雰囲気下、60℃で2時間加熱撹拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:4)で反応の終了を確認した後、水(40mL)にあけ酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機層を水(40mL)、飽和食塩水(40mL)で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の中間体2a(383mg、91%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.49 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 9.2, 3.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.98 (3H, s), 3.84 (3H, s).
中間体2a(383mg、1.81mmol)にメタノール(20mL)、2規定の水酸化ナトリウム(20mL)に溶解後、60℃で20分間加熱撹拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1)で反応の終了を確認した後、減圧下にて溶媒留去した。2規定の塩酸で酸性にした後、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機層を水(40mL)、飽和食塩水(40mL)で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の中間体3a(350mg、98%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 13.31 (1H, br s), 8.46 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.40 (
1H, dd, J = 9.2, 3.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.97 (3H, s).
無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に中間体3a(221mg、1.12mmol)、4−アミノベンゾトリフルオリド(139μL、1.12mmol)、1―ヒドロキシベンゾトリアゾール(166mg、1.23mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(258mg、1.34mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で24時間撹拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)で反応の終了を確認した後、2規定の塩酸(30mL)にあけ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を水(30mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の粗生成物(200mg)を得た。酢酸エチル/n‐ヘキサンで再結晶を行い、白色結晶の中間体4a(161mg、61%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.68 (1H, s), 8.44-8.40 (2H, m), 7.94 (2H, d, J = 8.6, 3.0 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 10.0Hz), 4.02 (3H, s).
中間体4a(89mg、0.25mmol)を酢酸エチル(5mL)に溶解後、10%パラジウム活性化炭素(触媒量)を加え、4時間水素雰囲気下で室温攪拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n‐ヘキサン=1:1)で反応終了を確認後、セライト濾過を行った。減圧下で溶媒留去し、白色結晶(72mg、89%)を得た。酢酸エチル/n‐ヘキサンで再結晶を行い、白色針状結晶の目的の化合物1aを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.42 (1H, br s), 8.25 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 4.91 (2H, br s), 4.05 (2H, q, J = 6.9 Hz).
Mp 146.0-148.0℃.
中間体2aと同様にスキームG−1に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.48 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 9.2, 3.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.84 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz).
中間体3aと同様にスキームG−2に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.11 (1H, br s), 9.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 9.2, 3.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.64 (3H, t, J = 7.0 Hz).
中間体4aと同様にスキームG−3に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.62 (1H, br s), 8.43 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.31 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.40 (3H, t, J = 6.9 Hz).
化合物1aと同様にスキームG−4に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.42 (1H, br s), 8.25 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 4.91 (2H, br s), 4.05 (2H, q, J = 6.9 Hz).
Mp 183.0-185.0℃.
中間体2aと同様にスキームG−1に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 9.2, 3.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.12 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.91 (2H, m), 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz).
中間体3aと同様にスキームG−2に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.01 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.4 Hz).
中間体4aと同様にスキームG−3に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.65 (1H, br s), 8.42-8.40 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.20 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.79 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz).
化合物1aと同様にスキームG−4に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.43 (1H, br s), 7.91 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 4.91 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.96 (2H, t, J = 6.2 Hz), 1.75 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz)
Mp 145.0-147.0℃.
中間体2aと同様にスキームG−1に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.68 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.76 (1H, sep, J = 6.1 Hz), 1.44 (6H, d, J = 6.1 Hz).
中間体3aと同様にスキームG−2に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.55 (1H, br s), 8.43 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 8.22 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48-7.45 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.94 (1H, sep, J = 5.9 Hz), 1.37 (6H, d, J = 5.9 Hz).
中間体4aと同様にスキームG−3に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.55 (1H, br s), 8.43 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 8.22 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48-7.45 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.94 (1H, sep, J = 5.9 Hz), 1.37 (6H, d, J = 5.9 Hz).
化合物1aと同様にスキームG−4に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.46 (1H, br s), 8.26 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 4.96 (2H, br s), 4.46 (1H, sep, J = 6.1 Hz), 1.27 (6H, d, J = 6.1 Hz).
Mp 153.0-155.0℃.
中間体4aと同様にスキームG−3に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.65 (1H, br s), 8.44 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.61 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, m), 4.02 (3H, s).
化合物1aと同様にスキームG−4に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.37 (1H, br s), 8.24 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 4.94 (2H, br s), 3.79 (3H, s).
Mp 126.0-128.0℃.
中間体4aと同様にスキームG−3に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.60 (1H, br s), 8.44 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 8.22 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.31 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.40 (3H, t, J = 6.9 Hz).
化合物1aと同様にスキームG−4に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.42 (1H, br s), 8.25 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 4.91 (2H, br s), 4.05 (2H, q, J = 6.9 Hz).
Mp 183.0-185.0℃.
中間体4aと同様にスキームG−3に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.61 (1H, br s), 8.42 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 8.21 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.21 (2H, t, J = 6.3 Hz), 1.79 (2H. m), 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz).
化合物1aと同様にスキームG−4に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.40 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.6, 2.9 Hz), 4.91 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.74 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz).
Mp 154.0-156.0℃.
中間体4aと同様にスキームG−3に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.55 (1H, br s), 8.43 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 8.22 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48-7.45 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.94 (1H, sep, J = 5.9 Hz), 1.37 (6H, d, J = 5.9 Hz).
化合物1aと同様にスキームG−4に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.46 (1H, br s), 8.26 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 4.96 (2H, br s), 4.46 (1H, sep, J = 6.1 Hz), 1.27 (6H, d, J = 6.1 Hz).
Mp 153.0-155.0℃.
中間体4aと同様にスキームG−3に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ: 9.83 (1H, br s), 9.18 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.72 (3H, t, J = 7.0).
化合物1aと同様にスキームG−4に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.30 (1H, br s), 7.62 (2H, dd, J = 7.0, 2.0 Hz), 7.61 (1H, s), 7.31 (2H, dd, J = 7.0, 2.0 Hz), 6.87-6.79 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.60 (2H, br s), 1.58 (3H, t, J = 7.0).
Mp 134.1-135.1℃.
中間体4aと同様にスキームG−3に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.83 (1H, s), 9.18 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 7.78 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.48 (1H, dddd, J = 8.1, 2.0, 1.1, 1.0 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.14 1H, dddd, J = 8.1, 2.0, 1.1, 1.0 Hz), 7.13 (1H, td, J = 9.0 Hz), 4.43 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.72 (3H, t, J = 6.9 Hz).
化合物1aと同様にスキームG−4に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.30 (1H, s), 7.96 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.13 (1H, dddd, J = 8.1, 2.9, 1.9, 1.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 5.22 (2H, s), 4.06 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.35 (3H, t, J = 6.9 Hz).
Mp. 187.8-189.4 oC.
中間体4aと同様にスキームG−3に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.12 (1H, s), 9.21 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.35 (1H, td, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.16 1H, d, J = 9.2 Hz), 7.11 (1H, td, J = 7.9, 1.5 Hz), 4.46 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.65 (3H, t, J = 6.9 Hz).
化合物1aと同様にスキームG−4に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.50 (1H, s), 8.44 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.4, 1.3 Hz), 7.40-7.36 (2H, m), 7.15 (1H, td, J = 7.4, 1.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.12 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.40 (3H, t, J = 6.9 Hz).
中間体4aと同様にスキームG−3に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.25 (1H, br s), 8.44 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 7.6, 1.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.37 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.12 (1H, tt, J = 7.6, 1.0 Hz), 4.31 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.43 (3H, t, J = 6.9 Hz).
化合物1aと同様にスキームG−4に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.20 (1H, br s), 7.70 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.34 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.08 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 4.91 (2H, br s), 4.07 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.38 (3H, t, J = 6.9 Hz).
Mp 147.0-149.0℃.
中間体4aと同様にスキームG−3に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.18 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.31 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.29 (3H, s), 1.42 (3H, t, J = 6.8 Hz).
化合物1aと同様にスキームG−4に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.12 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 4.91 (2H, s), 4.06 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.27 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 6.9 Hz).
Mp 161.2-162.7℃.
中間体4aと同様にスキームG−3に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.18 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.33 (2H, q, J = 9.0 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.18 (3H, t, J = 8.0 Hz).
化合物1aと同様にスキームG−4に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13 (1H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 4.90 (2H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.33 (2H, q, J = 7.5 Hz) 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.5 Hz).
Mp 105.2-107.4℃.
中間体4aと同様にスキームG−3に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.19 (1H, br s), 8.43 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.87 (1H, sep, J = 6.9 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz).
化合物1aと同様にスキームG−4に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.12 (1H, br s), 7.59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 4.90 (2H, s), 4.07 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.84 (1H, sep, J = 6.9 Hz), 1.37 (3H, t, J = 6.8 Hz) , 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz).
Mp 146.0-147.5℃.
中間体4aと同様にスキームG−3に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ: 10.92 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.43-8.39 (3H, m), 7.84 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.31 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.39 (3H, t, J = 6.9).
化合物1aと同様にスキームG−4に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.98 (1H, s), 9.23 (1H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.73 (3H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 5.41 (2H, s), 4.07 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.38 (3H, t, J = 6.9 Hz).
Mp 169.7-170.8℃.
中間体4aと同様にスキームG−3に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13 (1H, br s), 8.44 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 9.2, 3.0 Hz), 7.63 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.1 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.75 (3H, s), 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz).
化合物1aと同様にスキームG−4に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.06 (1H, br s), 7.61 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 4.90 (2H, s), 4.06 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.74 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 6.9 Hz).
Mp 131.0-132.5℃.
中間体4aと同様にスキームG−3に従い、合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.38 (1H, s), 9.21 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.5, 1.0 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.36 (3H, s), 1.63 (3H, t, J = 7.0 Hz).
化合物1aと同様にスキームG−4に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.84 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.07 (1H, td, J = 7.5, 1.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.35 (3H, s), 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz).
Mp. 152.1-153.9℃.
中間体4aと同様にスキームG−3に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.32 (1H, br s), 8.43 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.76-7.71 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.24-7.19 (2H, m), 4.31 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.41 (3H, t, J = 6.9 Hz).
化合物1aと同様にスキームG−4に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.20 (1H, br s), 7.75-7.69 (2H, m), 7.21-7.15 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 4.90 (2H, br s), 4.06 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz).
Mp 153.5-155.0℃.
中間体4aと同様にスキームG−3に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.36 (1H, s), 9.18 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.72 (3H, t, J = 7.0 Hz).
化合物1aと同様にスキームG−4に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.81 (1H, s), 8.43 (1H, dd, J = 9.0, 4.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.48-7.42 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.60 (2H, s), 1.59 (3H, t, J = 7.0 Hz).
Mp 156.2-158.4℃.
無水ピリジン(3mL)に、中間体としての化合物1s(50mg、0.18mmol)、メシルクロライド(28μL、0.36mmol)を溶解後、2時間室温撹拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n-ヘキサン=2:1)により反応の終了を確認後、2規定の塩酸で酸性にし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を水(30mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の粗生成物(61mg、95%)を得た。酢酸エチル/n‐ヘキサンで再結晶を行い、白色針状結晶の目的の化合物2aを得た。
テトラヒドロフラン(1mL)に、中間体としての化合物1s(50mg、0.18mmol)、無水酢酸(19μL、0.20mmol)を溶解後、30分間室温撹拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1)により反応の終了を確認後、水にあけ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を水(30mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の粗生成物(55mg、96%)を得た。酢酸エチル/n‐ヘキサンで再結晶を行い、桃色針状結晶の目的の化合物2bを得た。
化合物3の合成スキームを図2に示した。
無水N,N-ジメチルホルムアミド(6mL)に中間体3b(211mg、1.0mmol)、3−アミノフェノール(109mg、1.0mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(149mg、1.1mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(211mg、1.1mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で24時間撹拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)で反応の終了を確認した後、2規定の塩酸(30mL)にあけ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を水(30mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、淡黄色結晶の粗生成物(643mg)を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)を行い、白色結晶の中間体5(205mg、68%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.13 (1H, s), 9.46 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 3.0 Hz
), 8.36 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 2.
0 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, td, J = 8.0, 1,0 Hz), 6.52-6.50 (1H,
m), 4.30 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz).
無水N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に中間体5(205mg、0.68mmol)、炭酸カリウム(141mg、1.02mmol)、ヨードメタン(63μL、1.02mmol)を溶解後、アルゴン雰囲気下、60℃で24時間加熱撹拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1)で反応の終了を確認した後、水(40mL)にあけ酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機層を水(40mL)、飽和食塩水(40mL)で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、黄色結晶の粗生成物(113mg)を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2)を行い、白色結晶の中間体6(54mg、25%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.81 (1H, s), 9.19 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 7.51 (1H, s), 7.26 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.0, 2.5 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.85 (3H, s), 1.71 (3H, t, J = 7.0 Hz).
中間体6(54mg、0.17mmol)を酢酸エチル(10mL)、メタノール(10mL)に溶解後、10%パラジウム活性化炭素(触媒量)を加え、2時間水素雰囲気下で室温攪拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n‐ヘキサン=1:1)で反応終了を確認後、セライト濾過を行った。減圧下で溶媒留去し、白色結晶の粗生成物(39mg)を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1)を行い、白色結晶(26mg、53%)を得た。結晶酢酸エチル/n‐ヘキサンで再結晶を行い、淡黄色針状晶の目的の化合物3を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 10.27 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.53 (1H, t, J = 2.5 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.84 (3H, s), 1.58 (3H, t, J = 7.0 Hz).
Mp 145.5-146.8℃.
化合物4の合成スキームを図3に示した。
中間体3b(422mg、2.0mmol)にトルエン(3mL)を加え、塩化チオニル(160μL、2.2mmol)、無水N,N-ジメチルホルムアミド(一滴)を加え、アルゴン置換後、100℃で10分加熱攪拌した。反応液をメタノールに入れ、TLCプレート(メタノール:ジクロロメタン=1:10)により反応の終了を確認後、トルエンと共沸した。濃アンモニア水(2mL)を入れ、6時間室温撹拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1)により反応の終了を確認後、酢酸エチル(30mL・3)で抽出した。有機層を水(30mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の粗生成物(283mg)を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=4:1)を行い、白色結晶の中間体7(299mg、71%)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 9.12 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.66 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.11 (1H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.60 (3H, t, J = 7.0 Hz).
2−アミノベンゾトリフルオリド(248μL、2.0mmol)を濃塩酸(4.0mL)に攪拌しながら混合し、0〜5℃まで温度を下げ、そこへ亜硝酸ナトリウム(172mg、2.5mmol)を水(4.0mL)に溶かした水溶液を5℃以上に昇温しないようにしながら滴下し、15分攪拌した。ヨウ化カリウム(664mg、4.0mmol)を水(4mL)に溶かし、0〜5℃で滴下した。TLCプレート(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:4)により反応の終了を確認後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を水(30mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、茶色オイル状の残渣(901mg)を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン)を行い、紫色オイル状の中間体8(442mg、81%)を得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3): 8.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 8.0, 1.0, 0.5 Hz), 7,44 (1H, td, J = 8.0, 0.5 Hz), 7.20 (1H, td, J = 8.0, 1.0 Hz).
中間体7(210mg、1.0mmol)、中間体8(323mg、1.19mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解後、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(23mg、0.04mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9mg、0.01mmol)、炭酸セシウム(358mg、1.1mmol)を加え20時間加熱還流した。TLCプレート(酢酸エチル:n‐ヘキサン=1:2)で反応終了を確認後、セライト濾過を行った。減圧下にて溶媒留去し、水(30mL)にあけ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を水(30mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、黄色結晶の粗生成物(373mg)を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n‐ヘキサン=1:3)を行い、白色結晶の中間体9(193mg、54%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.97 (1H, s), 9.21 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.0 Hz) 7.63 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.29 (1H, t, J = 8.0 Hz) 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7.0 Hz).
中間体9(120mg、0.34mmol)を酢酸エチル(10mL)に溶解後、10%パラジウム活性化炭素(触媒量)を加え、90分間水素雰囲気下で室温攪拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n‐ヘキサン=1:1)で反応終了を確認後、セライト濾過を行った。減圧下で溶媒留去し、白色結晶(88mg、80%)を得た。結晶酢酸エチル/n‐ヘキサンで再結晶を行い、白色針状晶の目的の化合物4を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 10.30 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz).
Mp 149.8-150.5℃.
化合物5の合成スキームを図4に示した。
水素化ナトリウムをn−ヘキサンで処理後、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に懸濁し、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)に溶かした2−ヒドロキシ−4−ニトロサリチル酸(366mg、2.0mmol)、硫酸ジメチル(474μL、5.0mmol)、炭酸カリウム(触媒量)を加え、60℃で20分間加熱撹拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:3)で反応の終了を確認した後、水(30mL)にあけ酢酸エチル(30mL×3)で抽出後、有機層を水(30mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、黄色結晶の中間体10(513g、q.y.)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.92-7.82 (3H, m), 4.01 (3H, s), 3.94 (3H, s).
中間体10(422mg、2.14mmol)にメタノール(20mL)、2規定の水酸化ナトリウム(20mL)に溶解後、60℃で15分間加熱撹拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:3)で反応の終了を確認した後、減圧下にて溶媒留去した。2規定の塩酸で酸性にした後、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機層を水(40mL)、飽和食塩水(40mL)で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の中間体11(347mg、88%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 13.34 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 1.9 Hz), 7.83 (1H, s), 3.95 (3H, s).
無水N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に中間体11(347mg、1.8mmol)、4−アミノベンゾトリフルオリド(223μL、1.8mmol)、1―ヒドロキシベンゾトリアゾール(338mg、2.5mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(479mg、2.5mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)で反応の終了を確認した後、2規定の塩酸(30mL)にあけ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を水(30mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の粗生成物(700mg)を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n‐ヘキサン=1:3)を行い、白色結晶の中間体12(390mg、63%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.75 (1H, br s), 7.95-7.91 (4H, m), 7.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.99 (3H, s).
中間体5(170mg、0.50mmol)を酢酸エチル(10mL)に溶解後、10%パラジウム活性化炭素(触媒量)を加え、60分間水素雰囲気下で室温攪拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n‐ヘキサン=1:1)で反応終了を確認後、セライト濾過を行った。減圧下で溶媒留去し、白色結晶(140mg、90%)を得た。結晶酢酸エチル/n‐ヘキサンで再結晶を行い、淡黄色針状晶の目的の化合物5を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.03 (1H, br s), 7.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.4 Hz), 6.30 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.25 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 5.94 (2H, br s), 3.92 (3H, s).
Mp 172.4-173.0℃.
化合物6a、6bの合成スキームを図5に示した。
無水ジクロロメタン(5mL)に2−ヒドロキシ−4−ニトロ安息香酸(183mg、1.0mmol)、4−アミノベンゾトリフルオリド(161mg、1.0mmol)、1―ヒドロキシベンゾトリアゾール(135mg、1.0mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(191mg、1.0mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で24時間撹拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:3)で反応の終了を確認した後、2規定の塩酸(30mL)にあけ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を水(30mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n‐ヘキサン=1:3)を行い、白色結晶の中間体13a(81mg、27%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.77 (1H, br s), 10.81 (1H, s), 7.97-7.91 (3H, m), 7.78-7.72 (4H, m).
中間体13a(170mg、0.23mmol)を酢酸エチル(10mL)に溶解後、10%パラジウム活性化炭素(触媒量)を加え、12時間水素雰囲気下で室温攪拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n‐ヘキサン=1:1)で反応終了を確認後、セライト濾過を行った。減圧下で溶媒留去し、白色結晶の粗生成物(70mg)を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1)を行い、白色結晶(45mg、66%)を得た。結晶酢酸エチル/n‐ヘキサンで再結晶を行い、白色針状晶の目的化合物6aを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.11 (1H, br s), 10.23 (1H, br s), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.96 (2H, br s).
Mp 230.0-232.0℃
中間体13aと同様にスキームG−5に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.75 (1H, br s), 7.95-7.91 (4H, m), 7.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.99 (3H, s).
化合物6aと同様にスキームG−6に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.67 (1H, br s), 7.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.77-6.72 (2H, m), 4.75 (2H, br s).
Mp 259.2-259.9℃
Cayman社製シクロオキシゲナーゼ阻害剤スクリーニングアッセイキット(760111)を用いて、シクロオキシゲナーゼ1(COX−1)およびシクロオキシゲナーゼ2(COX−2)に対する阻害活性値IC50を算出した。
鎮痛試験には、一般的な試験法であるマウスを用いた酢酸ライジング試験を用いた。マウス一群8−9匹に対し、経口投与により化合物を10mg/kg投与し、その55分後に痛み刺激を与える物質として0.7%酢酸溶液を腹腔内投与した(0.1mL/10g)。酢酸溶液を投与後、5分後から15分間に渡りマウス特有のライジング行動の回数をカウントした。なおこれは、マウスに酢酸溶液のような刺激物質を投与すると、独特な苦悶症状であるライジング行動が発現することを利用した試験である。
ラットを用いた胃腸障害の試験を行った。ラットに対し、絶食下化合物1fを100mg/kg、イントメタシンを10mg/kg経口投与し、5h後にジエチルエーテル処死したラットを解剖し、胃および十二指腸を摘出した。生理食塩水で洗浄後、胃潰瘍・十二指腸潰瘍を確認した。
化合物7の合成スキームを図7に示した。
テトラヒドロフラン(2mL)に5-amino-2-ethoxy-N-(3-trifluoromethylphenyl)benzamide(150mg、0.46mmol)、無水酢酸(57μL、0.60mmol)を加え、室温で90分撹拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n−ヘキサン=2:1)で反応の終了を確認した後、反応液を水(10mL)にあけ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の粗生成物(146mg)を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=2:1)を行い、白色結晶の目的化合物(121mg、72%)を得た。酢酸エチル/n−ヘキサンで再結晶を行い、白色針状晶の目的の化合物7(08RF4−4)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.35 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 8.01 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.16 (3H, s), 1.68 (3H, t, 7.0 Hz).
化合物8および9の合成スキームを図8に示した。
無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に5−ニトロサリチル酸(916mg、5.0mmol)、ベンジルブロミド(1.78mL、15.0mmol)、炭酸カリウム(2.07g、15.0mmol)、ヨウ化カリウム(8.3mg、0.05mmol)を加え、120℃で1時間加熱撹拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4)で反応の終了を確認した後、2規定の塩酸(10mL)にあけ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を水(30mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、淡黄色結晶の粗生成物(2.53g)を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:8→1:1)を行い、白色結晶の中間体14(1.70g、94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.44-7.32 (10H, m), 7.09 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.36 (2H, s), 5.27 (2H, s).
中間体14(1.70g、4.68mmol)にメタノール(40mL)、2規定の水酸化ナトリウム(20mL)、テトラヒドロフラン(20mL)に溶解後、60℃で1時間加熱撹拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2)で反応の終了を確認した後、減圧下にて溶媒留去した。2規定の塩酸で酸性にした後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を水(30mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の中間体15(1.45g、q.y.)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 13.32 (1H, br s), 8.48 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.53-7.31 (5H, m), 5.39 (2H, s).
無水N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に中間体15(1.05g、3.84mmol)、3−アミノベンゾトリフルオリド(476μL、3.84mmol)、1―ヒドロキシベンゾトリアゾール(570mg、4.22mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(808mg、4.22mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で22時間撹拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4)で反応の終了を確認した後、2規定の塩酸(20mL)にあけ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を水(30mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、黄色結晶の粗生成物(1.60g)を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2→1:1→3:1)を行い、白色結晶の中間体16(1.14g、71%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.88 (1H, s), 9.25 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.73-7.53 (5H, m), 7.41-7.23 (3H, m), 7.15 (1H, s), 5.36 (2H, s).
無水ジクロロメタン(7mL)に中間体16(1.14g、2.74mmol)、ジメチルスルフィド(801μL、10.96mmol)、塩化アルミニウム(1.10mg、8.22mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で2時間撹拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)で反応の終了を確認した後、水(50mL)にあけ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を水(50mL)、飽和食塩水(50mL)で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、黄色結晶の粗生成物(1.44g)を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1)を行い、淡黄色結晶の中間体17(841mg、94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 12.81 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.43 (1H, s), 8.37 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 8.02 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.0 Hz).
中間体17(150mg、0.46mmnol)を酢酸エチル(4mL)に溶解後、10%パラジウム活性化炭素(触媒量)を加え、5時間水素雰囲気下で室温攪拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n‐ヘキサン=1:1)で反応終了を確認後、セライト濾過を行った。減圧下で溶媒留去し、茶結晶の粗生成物(140mg)を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2→1:1)を行い、茶色結晶(118mg、87%)を得た。酢酸エチル/n‐ヘキサンで再結晶を行い、白色針状結晶の目的の化合物8(08RF4−51)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.65 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.0, 1.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 4.86 (2H, br s).
メタノール(4mL)に化合物8(95mg、0.32mmnol)、炭酸カリウム(56mg、0.40mmol)、無水酢酸(79μL、0.80mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n‐ヘキサン=2:1)で反応の終了を確認した後、減圧下にて溶媒留去した。水(20mL)にあけ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、油状の茶色粗生成物(109g)を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1)を行い、透明な油状化合物の中間体18(109mg、90%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.73 (1H, s), 10.23 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.61 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 2.18 (3H, s), 2.08 (3H, s).
中間体18(55mg、0.14mmol)にメタノール(2mL)、2規定の水酸化ナトリウム(2mL)に溶解後、室温で5分撹拌した。TLCプレート(酢酸エチル:n-ヘキサン=5:1)で反応の終了を確認した後、2規定の塩酸で酸性にし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の粗生成物(80mg)を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1)を行い、白色結晶(29mg、61%)を得た。酢酸エチル/n‐ヘキサンで再結晶を行い、白色針状結晶の目的の化合物9(08RF4−55)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 11.09 (1H, s), 10.66 (1H, s), 9.91 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.62 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.0 Hz), 2.02 (3H, s).
Claims (8)
- 一般式I
(式中、R1はアルキルであり、R 2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルから選択され、R3は水素、アシル、メシルから選択される。WはCH、X−YはCO−NHを表す。)
で示されるベンズアニリド誘導体またはその塩。 - R1が低級アルキル、R2が低級アルコキシまたはトリフルオロメチル、R3が水素、メシル、アセチルから選択される、請求項1記載のベンズアニリド誘導体またはその塩。
- R3が水素である、請求項1または2に記載のベンズアニリド誘導体またはその塩。
- NHR3の位置が5位である、請求項1〜3のいずれかに記載のベンズアニリド誘導体またはその塩。
- 請求項1〜4のいずれかに記載のベンズアニリド誘導体またはその塩からなるCOX−1選択的阻害剤。
- 請求項1〜4のいずれかに記載のベンズアニリド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。
- 鎮痛剤、血小板凝集阻害剤、解熱剤、血管新生抑制剤から選択される薬剤である請求項6に記載の医薬組成物。
- 鎮痛剤である請求項7に記載の医薬組成物。
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