JP6153606B2 - ベンダムスチン誘導体および関連化合物、ならびにがん治療におけるその医学的使用 - Google Patents

ベンダムスチン誘導体および関連化合物、ならびにがん治療におけるその医学的使用 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、ベンダムスチン誘導体および関連化合物、ならびにその医学的使用に関する。
発明の背景
下記構造式を有するベンダムスチン(IUPAC名: 4-{5-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}ブタン酸)は、アルキル化剤と呼ばれる薬物のファミリーに属するナイトロジェンマスタードである。
Figure 0006153606
ベンダムスチンは慢性リンパ性白血病およびリンパ腫の処置に有効であることがわかっている。通常、ベンダムスチンは塩酸塩の形態で有効剤として使用される。しかし、細胞毒性および/または細胞増殖抑制性に関する有効性が、困難な課題および決定的な問題である。
通常、ベンダムスチン(HCl)は、DD 34727(特許文献1)およびJ. Chen et al., Org. Process Res. Dev. 2011, 15, p. 1063-1072(非特許文献1)に例えば開示されている方法によって調製される。さらに、DD 34727(特許文献1)では、下記構造式を有するベンダムスチン塩酸塩の誘導体が開示されている。
Figure 0006153606
この誘導体において、カルボン酸部分をベンゾイミダゾール環構造に連結する炭素鎖は、それぞれ1個のメチレン単位が短縮され、1個のメチレン単位が延長される。しかし、ベンダムスチンの上記高級同族体および低級同族体の抗増殖活性は報告されていない。
ベンダムスチン誘導体の必要性が依然として存在することから、本発明の目的は、有用な性質および治療効果を有するベンダムスチン関連化合物、ならびにその治療的使用を提供することにある。
DD 34727
J. Chen et al., Org. Process Res. Dev. 2011, 15, p. 1063-1072
この目的は、請求項1記載の式IXの化合物、請求項4記載の式VIIIの化合物、請求項5記載の式VIIの化合物、請求項10および17記載の方法、ならびに請求項18記載の薬学的組成物によって解決される。好ましい態様は以下およびサブクレームに記載される。
以下の項目において要約される本発明の様々な局面、有利な特徴および好ましい態様は、それぞれ単独または組み合わせで、本発明の目的を解決することに寄与する。
(1) 式IXの化合物またはその塩:
Figure 0006153606
式中、R1はアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり; R2はアルカンジイル、アリーレン、アルキルアリーレンまたはアリールアルカンジイルを表し; Y1およびY2は互いに独立して酸素または硫黄を表し、ビス(2-クロロエチル)アミノ基がベンゾイミダゾール環構造の4位、6位または7位に結合している。
本明細書において使用される「アルキル」および「アルカンジイル」という用語は、通常の意味、好ましくは1〜12個の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子、より好ましくは1〜6個の炭素原子を有する、直鎖状、分岐状または環状の炭化水素を意味する。
本明細書において使用される「アリール(アリーレン)」という用語は、通常の意味、好ましくは3〜12個の炭素原子を有する炭化水素アリール、好ましくは単一または縮合6員環、より好ましくはフェニルを意味する。
本明細書において使用される「アルキルアリール(アルキルアリーレン)」および「アリールアルカン(アリールアルカンジイル)」という用語は、上記アリール(アリーレン)部分が、アルキル鎖またはアルカンジイル鎖の近位端もしくは遠位端のうち一方、あるいはアルキル鎖またはアルカンジイル鎖の途中において、直鎖状もしくは分岐状の上記アルキル部分またはアルカンジイル部分に組み込まれることを意味する。例えば、R1では、近位端とは、式Iの化合物のベンゾイミダゾール環の窒素原子に隣接する末端を意味し、一方、遠位端とは、該窒素原子から最も遠いアルキル部分またはアリール部分の末端炭素を意味する。R2では、近位端とは、式IXの化合物の-CY1-Y2-カルボン酸基の-CY1-に隣接する末端を意味し、一方、遠位端とは、該-CY1-部分から最も遠いアルキル部分またはアルカンジイル部分の末端炭素を意味する。
ビス(2-クロロエチル)アミノ基がベンゾイミダゾール環構造の4位、6位または7位に結合している。以下の構造式IX'は、ビス(2-クロロエチル)アミノ基が6位にある一例を示す。
Figure 0006153606
他の例では、ビス(2-クロロエチル)アミノ基が6位の代わりに4位または7位に同様に結合している。
好ましくは、式IXの化合物の塩は薬学的に許容される塩を表す。
(2) ビス(2-クロロエチル)アミノ基がベンゾイミダゾール環構造の6位に結合している、項目(1)記載の式IXの化合物。
(3) R1がC1〜C3アルキルであり、R2がC1〜C3アルカンジイルを表し、Y1およびY2が酸素を表す、項目(1)または(2)記載の式IXの化合物。
「アルキル」、「アルカンジイル」という用語の意味に関しては、上記項目(1)に基づく説明を参照。
(4) R1がメチルであり、R2がプロパンジイルであり、Y1およびY2が酸素を表す、前記項目のいずれか一項記載の式IXの化合物。
項目(4)において定義される化合物は下記構造式を有する。
Figure 0006153606
以下においては、項目(4)において定義される置換基R1、R2、Y1およびY2を有する式IXの化合物を「イソ-X-ベンダムスチン」と呼び、Xは、式IXの化合物のベンゾイミダゾール環構造におけるN損失(N-lost)部分(ビス(2-クロロエチル)アミノ基)の位置を示し、すなわち6位または4位または7位を示す。例えば、N損失部分がベンゾイミダゾール環構造の6位に結合している式IX''の化合物は「6-イソ-ベンダムスチン」を表す。
以下において使用される「従来のベンダムスチン」という用語は、下記構造式を有するベンダムスチンを意味する:
Figure 0006153606
式中、N損失部分はベンゾイミダゾール環構造の5位にある。
(5) 式IXの化合物が塩基付加塩の形態であり、塩基が水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化亜鉛、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン(2-アミノエタノール)、ジエタノールアミン(2,2'-イミノビス(エタノール))、トリエタノールアミン(2,2',2''-ニトリロトリス(エタノール))、エチレンジアミン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリジン、モルホリン、1H-イミダゾール、N-メチル-グルカミン、L-リジン、コリン、L-アルギニン、ベネタミン(benethamine)、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、トロメタミン、2-(ジメチルアミノ)エタノール(デアノール)、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、ベンザチン、ヒドラバミンおよびベタインからなる群より選択される、前記項目のいずれか一項記載の化合物。あるいは、式IXの化合物は、項目(18)記載の酸付加塩の形態である。
(6) 式IXの化合物が塩、好ましくは、式IXの化合物1モルに対して水0.6〜1.4モル、より好ましくは水0.8〜1.2モルを含む塩の形態であり、さらに好ましくは、水を含む塩が水和物の形態である、前記項目のいずれか一項記載の化合物。
本明細書において使用される「水を含む」という語句は、式IXの化合物が(甚だしい)乾燥(例えば減圧乾燥および/または加熱下乾燥による)にもかかわらず上記で示した量の水を含むことを意味する。この水は、分子に単純に吸着されてもよく、その結晶格子に組み込まれてもよい。
「水和物」という用語は、化学量論的量または非化学量論的量の水が結晶性固体の結晶格子に組み込まれた、結晶性固体付加体を特定する。式IXの化合物の水和物は有機溶媒を含まなくてもよいが、有機溶媒がさらに組み込まれていてもよい。
好ましくは、式IX'''の化合物の薬学的に許容される結晶性塩は6-イソ-ベンダムスチン塩酸塩を表し、より好ましくは、この化合物は水和物を表す。
Figure 0006153606
さらに好ましくは、式IX'''の前記化合物は、以下の2θ値(それぞれ±0.5°)における信号を少なくとも有するX線回折(XRD)パターンを示す。
Figure 0006153606
(7) 式VIIIの化合物またはその塩:
Figure 0006153606
式中、R1およびR3は互いに独立してアルキル、アリールまたはアルキルアリールより選択され; R2はアルカンジイル、アリーレン、アルキルアリーレンまたはアリールアルカンジイルを表し; Y1およびY2は互いに独立して酸素または硫黄を表し、ビス(2-クロロエチル)アミノ基がベンゾイミダゾール環構造の4位、6位または7位に結合しており; R3はアミン部分-NR5R6で置換されていてもよく、R5およびR6は互いに独立して置換もしくは非置換アルキルを表し、あるいは、R5およびR6は一緒になって、R5とR6との間に位置する窒素と共に4員〜8員環構造を形成するC3〜C7アルキル鎖を表し、該環構造中の1個もしくは複数個の炭素原子は、窒素(N)、酸素(O)または硫黄(S)からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい。
「アルキル」、「アルカンジイル」、「アリール(アリーレン)」、「アルキルアリール(アルキルアリーレン)」および「アリールアルカン(アリールアルカンジイル)」という用語の意味に関しては、上記項目(1)に基づいて行われた説明を参照。式(VIII)の化合物のベンゾイミダゾール環におけるビス(2-クロロエチル)アミノ基の位置に関しては、式IXの化合物のビス(2-クロロエチル)アミノ基に関して項目(1)に基づいて行われた説明が同様に当てはまる。
好ましくは、任意的なアミン置換基-NR5R6は、-CY1-Y2-部分のY2から最も遠いR3の遠位端に位置する。以下の構造式VIII'は、R3がエチレンを表し、アミン部分-NR5R6が、-CY1-Y2-部分のY2から最も遠いエチレン部分の炭素に位置する例を示す。
Figure 0006153606
他の例では、R3は、エチレンの代わりに、アルカンジイル、アリーレンもしくはアルキルアリーレン、またはアリールアルカンジイルからなる一般群より選択される部分を表す。
好ましくは、式VIIIの化合物の塩は薬学的に許容される塩を表す。
(8) 式VIIの化合物またはその酸付加塩:
Figure 0006153606
式中、R1およびR3は互いに独立してアルキル、アリールまたはアルキルアリールより選択され; R2はアルカンジイル、アリーレン、アルキルアリーレンまたはアリールアルカンジイルを表し; Y1およびY2は互いに独立して酸素または硫黄を表し、ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ基がベンゾイミダゾール環構造の4位、6位または7位に結合しており; R3はアミン部分-NR5R6で置換されていてもよく、R5およびR6は互いに独立して置換もしくは非置換アルキルを表し、あるいは、R5およびR6は一緒になって、R5とR6との間に位置する窒素と共に4員〜8員環構造を形成するC3〜C7アルキル鎖を表し、該環構造中の1個もしくは複数個の炭素原子は、窒素(N)、酸素(O)または硫黄(S)からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい。
「アルキル」、「アルカンジイル」、「アリール(アリーレン)」、「アルキルアリール(アルキルアリーレン)」および「アリールアルカン(アリールアルカンジイル)」という用語の意味に関しては、上記項目(1)に基づいて行われた説明を参照。式(VIII)の化合物のベンゾイミダゾール環におけるビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ基の位置に関しては、式IXの化合物のビス(2-クロロエチル)アミノ基に関して項目(1)に基づいて行われた説明が同様に当てはまる。
(9) R3がアミン置換基-NR5R6で置換されており、R5およびR6が互いに独立してC1〜C4アルキルを表すか、またはR5とR6との間に位置する窒素と共に5〜7員環構造を形成する、項目(7)または(8)記載の化合物。
(10) R5およびR6が同一であってC1〜C3アルキルを表すか、あるいは、R4およびR5が、R5とR6との間に位置する窒素と共に5〜7員環構造を形成する、項目(7)〜(9)のいずれか一項記載の化合物。
(11) R5とR6との間に位置する窒素と共にR5およびR6が形成する環構造において、1個の炭素原子が1個の窒素原子または1個の酸素原子、好ましくは1個の酸素原子で置き換えられている、項目(7)〜(10)のいずれか一項記載の化合物。
(12) R5およびR6が形成する環構造において、さらなる窒素原子が置換されているか(-NR7-)または非置換であり(-NH-)、好ましくはアルキル、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキルからなる群より選択されるR7、より好ましくはアルキルで置換されている、項目(11)記載の化合物。
「アルキル」、「アリール」、「アルキルアリール」または「アリールアルキル」という用語の意味に関しては、上記項目(1)に基づく説明を参照。
(13) R5とR6との間に位置する窒素と共にR5およびR6が形成する環構造が5員環または6員環、好ましくは6員環の形態である、項目(7)〜(12)のいずれか一項記載の化合物。
(14) R5とR6との間に位置する窒素と共にR5およびR6が形成する環構造がピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリノからなる群より選択され、好ましくはピペラジンまたはモルホリノ、より好ましくはモルホリノである、項目(7)〜(13)のいずれか一項記載の化合物。
(15) R5とR6との間に位置する窒素と共にR5およびR6が形成する環構造の原子が非置換でもよく、あるいは、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルスルフィド、非置換アミノ(-NH2)、アルキルがC1〜C4アルキルであるジアルキルアミノからなる群より選択される置換基、好ましくはC1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよく、より好ましくは、環構造が非置換である、項目(7)〜(14)のいずれか一項記載の化合物。
(16) R1がC1〜C3アルキルであり、R2がC1〜C3アルカンジイルであり、R3がC1〜C3アルキルであり、Y1およびY2が酸素を表す、項目(7)〜(15)のいずれか一項記載の式VIIまたはVIIIの化合物。
(17) R1がメチルであり、R2がプロパンジイルであり、R3がエチルであり、Y1およびY2が酸素を表し、R3が-NR5R6で置換されていてもよく、R5およびR6が、R5とR6との間に位置する窒素と共にモルホリノ部分を形成する、項目(7)、(8)および(16)のいずれか一項記載の式VIIまたはVIIIの化合物。
モルホリノ部分の形態の-NR5R6でR3が置換された、項目(17)において定義される式VIIIの化合物は、下記構造式を有する。
Figure 0006153606
(18) 式IX、VIIIまたはVIIの化合物が酸付加塩の形態であり、酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、グルタミン酸、(+)-L-酒石酸、クエン酸、(-)-L-リンゴ酸、DL-乳酸、L-アスコルビン酸、コハク酸、アジピン酸、酢酸、ステアリン酸、炭酸、チオシアン酸、グリセロール-リン酸、L-アスパラギン酸、マレイン酸、フマル酸、ガラクタル酸、D-グルクロン酸、グリコール酸、D-グルコヘプトン酸、馬尿酸、D-グルコン酸、グルタル酸、セバシン酸、カプリン酸(デカン酸)、ラウリン酸、パルミチン酸、アルギン酸、安息香酸、ニコチン酸、プロピオン酸、カプリル酸(オクタン酸)、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、シクラミン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ドデシル硫酸(dodecylsulfuric acid)、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パモ酸(pannoic acid)(エンボン酸)、2-オキソグルタル酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、マロン酸、ゲンチジン酸、ラクトビオン酸、(-)-L-ピログルタミン酸、オレイン酸、(+)-ショウノウ酸、イソ酪酸およびオロト酸からなる群より選択される、前記項目のいずれか一項記載の式の化合物。
(19) 急性T細胞白血病、赤白血病、ユーイング骨肉腫、(ホルモン依存性)乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、髄芽腫、膠芽腫および星状細胞腫、悪性黒色腫、組織球性リンパ腫、膵がん、前立腺がん(鎖骨下リンパ節の転移)、大細胞気管支がん、結腸直腸腺がんおよび骨肉腫からなる群より選択される疾患、好ましくは、急性T細胞白血病、赤白血病、ユーイング骨肉腫、悪性黒色腫、組織球性リンパ腫、膵がん、前立腺がん(鎖骨下リンパ節の転移)、大細胞気管支がん、結腸直腸腺がんおよび骨肉腫からなる群より選択される疾患、より好ましくは、ユーイング骨肉腫、悪性黒色腫、膵がん、前立腺がん(鎖骨下リンパ節の転移)、結腸直腸腺がんおよび骨肉腫からなる群より選択される疾患の治療的処置における使用のための、その遊離酸/遊離塩基またはその薬学的に許容される塩の形態の項目(1)〜(7)および(9)〜(18)のいずれか一項記載の式IXおよびVIIIの化合物。
(20) 式Vの化合物またはその酸付加塩を調製するための方法であって:
Figure 0006153606
式中、R1はアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し; R2はアルカンジイル、アリーレン、アルキルアリーレンまたはアリールアルカンジイルを表し; R3はH、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し; Y1およびY2は互いに独立して酸素または硫黄を表し、ニトロ基がベンゾイミダゾール環構造の4位、6位または7位に結合している;
R3がアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表す場合、式IIの化合物と:
Figure 0006153606
式中、R1は上記定義の通りであり、ニトロ基がアニリン部分の3位、4位および6位のうちいずれか1つに結合している;
式III1の化合物とを反応させ:
Figure 0006153606
式中、R2、Y1およびY2は上記定義の通りであり、R3'はアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し、R4は-Y2-H、クロロ(-Cl)および-Y2-CY1-R2-CY1-Y2-R3'からなる群より選択される;
あるいは、R3がHを表す場合、式IIの化合物と式III2の化合物または式III3の化合物とを反応させるが:
Figure 0006153606
式中、R2、Y1およびY2は上記定義の通りであり、R4'は互いに独立して-Y2-Hまたはクロロ(-Cl)を表し、好ましくは、両方のR4'が-Y2-Hを表すか、または一方のR4'が-Y2-H、他方のR4'がクロロ(-Cl)であり、より好ましくは両方のR4'が-Y2-Hである;
但し、両方のR4'がクロロである式III3の化合物の場合、クロロ基をヒドロキシ基(-OH)に変換するために式IIのアミン化合物とアミドを形成しなかったクロロ基を加水分解する、方法。
「アルキル」、「アルカンジイル」、「アリール(アリーレン)」、「アルキルアリール(アルキルアリーレン)」および「アリールアルカン(アリールアルカンジイル)」という用語の意味に関しては、上記項目(1)に基づいて行われた説明を参照。式(V)の化合物のベンゾイミダゾール環におけるニトロ基の位置に関しては、式IXの化合物のビス(2-クロロエチル)アミノ基に関して項目(1)に基づいて行われた説明が同様に当てはまる。
式IIの化合物においては、以下の例示的構造式II'に示すように、ニトロ基がアニリン部分の3位、4位および6位のうちいずれか1つに結合している:
Figure 0006153606
式中、ニトロ基は4位にある。好ましくは、ニトロ基は式II'の化合物のアニリン部分の4位に位置している。
好ましくは、式III1の化合物または式III2の化合物、より好ましくは式III2の化合物が適用される。
(21) 式IVの中間体化合物またはその酸付加塩の単離なしに行われる、項目(20)記載の方法:
Figure 0006153606
式中、R1はアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し; R2はアルカンジイル、アリーレン、アルキルアリーレンまたはアリールアルカンジイルを表し; R3はH、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し; Y1およびY2は互いに独立して酸素または硫黄を表す。
(22) R1がC1〜C3アルキルであり、R2がC1〜C3アルカンジイルであり、R3がHまたはC1〜C3アルキルであり、Y1およびY2が酸素を表す、項目(20)または(21)記載の方法。
(23) R1がメチルであり、R2がプロパンジイルであり、R4がHまたはエチルであり、Y1およびY2が酸素を表し、好ましくは、R1がメチルであり、R2がプロパンジイルであり、R3がエチルであり、Y1およびY2が酸素を表す、項目(20)〜(22)のいずれか一項記載の方法。
(24) 式III1、III2およびIII3の化合物において、Y1およびY2が酸素を表し、かつ／またはR4が-Y2-CY1-R2-CY1-Y2-R3'である、項目(20)〜(23)のいずれか一項記載の方法。
好ましくは、式III2の化合物は、下記構造式を有するグルタル酸無水物である。
Figure 0006153606
(25) 式V'の化合物またはその酸付加塩を:
Figure 0006153606
式中、R1はアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し; R2はアルカンジイル、アリーレン、アルキルアリーレンまたはアリールアルカンジイルを表し; Y1およびY2は互いに独立して酸素または硫黄を表し、ニトロがベンゾイミダゾール環構造の4位、6位または7位に結合している;
R3'が上記定義の通りである式R3'-OHのアルコールとのエステル交換反応によって、
式V''の化合物またはその酸付加塩にさらに変換する:
Figure 0006153606
式中、R1、R2、Y1、Y2、およびニトロ基の位置は上記定義の通りであり、R3'がアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表す;
項目(20)〜(24)のいずれか一項記載の方法。
(26) エステル交換反応がプロトン供与体、好ましくは無機プロトン供与体、より好ましくはハロゲン化水素酸および硫酸(H2SO4)からなる群より選択される無機プロトン供与体、さらに好ましくはHClまたはH2SO4、特にH2SO4の存在下で行われる、項目(25)記載の方法。
本明細書において使用される「プロトン供与体」という用語は、プロトンの供与をもたらすブレンステッド酸を意味する。
(27) R3'がC1〜C3アルキル、好ましくはエチルである、項目(25)または(26)記載の方法。
(28) 項目(1)〜(18)のいずれか一項記載の式IX、VIIIまたはVIIの化合物を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法:
a) 項目(20)〜(27)のいずれか一項記載の方法に従って式Vの化合物を調製する工程、および
b) 式Vの化合物を式IX、VIIIまたはVIIの化合物のうちいずれか1つにさらに変換する工程。
「アルキル」、「アルカンジイル」、「アリール(アリーレン)」、「アルキルアリール(アルキルアリーレン)」および「アリールアルカン(アリールアルカンジイル)」という用語の意味、ならびに式IXの化合物のベンゾイミダゾール環におけるビス(2-クロロエチル)アミノ基の位置に関しては、上記項目(1)に基づいて行われた説明を参照。
式VIIIの化合物のベンゾイミダゾール環におけるビス(2-クロロエチル)アミノ基の位置に関しては、式IXの化合物のビス(2-クロロエチル)アミノ基に関して項目(1)に基づいて行われた説明が同様に当てはまる。
(29) 薬学的有効剤としてのその遊離酸/遊離塩基またはその薬学的に許容される塩の形態の項目(1)〜(7)および(9)〜(18)のいずれか一項記載の式IXおよび/またはVIIIの化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
本明細書において使用される「薬学的有効剤」という用語は、処置すべき対象、具体的にはヒトなどの哺乳動物の疾患の処置または予防向けに意図される任意の薬学的有効成分を意味する。一般に、対象の生理的状態に効果を示す任意の薬学的有効成分を意味する。
本明細書において使用される「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、有効剤の物理的および化学的特性に適合性のある、生理学的に無害または不活性で薬理学的に無効な任意の物質を意味する。好適な薬学的に許容される賦形剤は当技術分野において一般に公知である。
(30) 経口投与および/または非経口投与用の項目(29)記載の薬学的組成物。
[本発明1001]
以下の式IXの化合物またはその塩:
Figure 0006153606
式中、R 1 はアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり; R 2 はアルカンジイル、アリーレン、アルキルアリーレンまたはアリールアルカンジイルを表し; Y 1 およびY 2 は互いに独立して酸素または硫黄を表し、ビス(2-クロロエチル)アミノ基がベンゾイミダゾール環構造の4位、6位または7位に結合している。
[本発明1002]
式IXの化合物が塩基付加塩の形態であり、塩基が水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化亜鉛、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン(2-アミノエタノール)、ジエタノールアミン(2,2'-イミノビス(エタノール))、トリエタノールアミン(2,2',2''-ニトリロトリス(エタノール))、エチレンジアミン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリジン、モルホリン、1H-イミダゾール、N-メチル-グルカミン、L-リジン、コリン、L-アルギニン、ベネタミン(benethamine)、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、トロメタミン、2-(ジメチルアミノ)エタノール(デアノール)、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、ベンザチン、ヒドラバミンおよびベタインからなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
式IXの化合物が塩、好ましくは、式IXの化合物1モルに対して水0.6〜1.4モル、より好ましくは水0.8〜1.2モルを含む塩の形態であり、さらに好ましくは、水を含む塩が水和物の形態である、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
以下の式VIIIの化合物またはその塩:
Figure 0006153606
式中、R 1 およびR 3 は互いに独立してアルキル、アリールまたはアルキルアリールより選択され; R 2 はアルカンジイル、アリーレン、アルキルアリーレンまたはアリールアルカンジイルを表し; Y 1 およびY 2 は互いに独立して酸素または硫黄を表し、ビス(2-クロロエチル)アミノ基がベンゾイミダゾール環構造の4位、6位または7位に結合しており; R 3 はアミン部分-NR 5 R 6 で置換されていてもよく、R 5 およびR 6 は互いに独立して置換もしくは非置換アルキルを表し、あるいは、R 5 およびR 6 は一緒になって、R 5 とR 6 との間に位置する窒素と共に4員〜8員環構造を形成するC3〜C7アルキル鎖を表し、該環構造中の1個もしくは複数個の炭素原子は、窒素(N)、酸素(O)または硫黄(S)からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい。
[本発明1005]
以下の式VIIの化合物またはその酸付加塩:
Figure 0006153606
式中、R 1 およびR 3 は互いに独立してアルキル、アリールまたはアルキルアリールより選択され; R 2 はアルカンジイル、アリーレン、アルキルアリーレンまたはアリールアルカンジイルを表し; Y 1 およびY 2 は互いに独立して酸素または硫黄を表し、ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ基がベンゾイミダゾール環構造の4位、6位または7位に結合しており; R 3 はアミン部分-NR 5 R 6 で置換されていてもよく、R 5 およびR 6 は互いに独立して置換もしくは非置換アルキルを表し、あるいは、R 5 およびR 6 は一緒になって、R 5 とR 6 との間に位置する窒素と共に4員〜8員環構造を形成するC3〜C7アルキル鎖を表し、該環構造中の1個もしくは複数個の炭素原子は、窒素(N)、酸素(O)または硫黄(S)からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい。
[本発明1006]
構造的特徴(A)〜(D)のうち少なくとも1つを特徴とする、前記本発明のいずれかの化合物:
(A) R 1 がC1〜C6アルキルであり、R 2 がC1〜C6アルカンジイルであり、かつY 1 およびY 2 が酸素を表し; 好ましくはR 1 がC1〜C4アルキルであり、R 2 がC1〜C4アルカンジイルであり、かつY 1 およびY 2 が酸素を表す;
(B) R 1 がC1〜C3アルキルであり、R 2 がC1〜C3アルカンジイルであり、かつY 1 およびY 2 が酸素を表す;
(C) R 1 がメチルであり、R 2 がプロパンジイルであり、かつY 1 およびY 2 が酸素を表す; ならびに
(D) 式VIIIおよびVIIの化合物において、R 3 がC1〜C3アルキル、好ましくはエチルである。
[本発明1007]
R 3 が、R 5 とR 6 との間に位置する窒素と共にR 5 およびR 6 が形成する環構造の形態のアミン部分-NR 5 R 6 で置換され、該環構造が構造的特性i)〜v)のうち少なくとも1つを特徴とする、本発明1004〜1006のいずれかの式VIIIおよびVIIの化合物:
i) 1個の炭素原子が1個の窒素原子または1個の酸素原子、好ましくは1個の酸素原子で置き換えられている;
ii) さらなる窒素原子が置換されているか(-NR 7 -)または非置換であり(-NH-)、好ましくはアルキル、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキルからなる群より選択されるR 7 、より好ましくはアルキルで置換されている;
iii) 環構造が5員環または6員環、好ましくは6員環の形態である;
iv) 環構造がピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリノからなる群より選択され、好ましくはピペラジンまたはモルホリノ、より好ましくはモルホリノである;
v) 環構造の原子が非置換でもよく、あるいは、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルスルフィド、非置換アミノ(-NH 2 )、アルキルがC1〜C4アルキルであるジアルキルアミノからなる群より選択される置換基、好ましくはC1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよく、より好ましくは、環構造は非置換である。
[本発明1008]
式IX、VIIIまたはVIIの化合物が酸付加塩の形態であり、酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、グルタミン酸、(+)-L-酒石酸、クエン酸、(-)-L-リンゴ酸、DL-乳酸、L-アスコルビン酸、コハク酸、アジピン酸、酢酸、ステアリン酸、炭酸、チオシアン酸、グリセロール-リン酸、L-アスパラギン酸、マレイン酸、フマル酸、ガラクタル酸、D-グルクロン酸、グリコール酸、D-グルコヘプトン酸、馬尿酸、D-グルコン酸、グルタル酸、セバシン酸、カプリン酸(デカン酸)、ラウリン酸、パルミチン酸、アルギン酸、安息香酸、ニコチン酸、プロピオン酸、カプリル酸(オクタン酸)、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、シクラミン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ドデシル硫酸(dodecylsulfuric acid)、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パモ酸(pannoic acid)(エンボン酸)、2-オキソグルタル酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、マロン酸、ゲンチジン酸、ラクトビオン酸、(-)-L-ピログルタミン酸、オレイン酸、(+)-ショウノウ酸、イソ酪酸およびオロト酸からなる群より選択される、前記本発明のいずれかの式の化合物。
[本発明1009]
急性T細胞白血病、赤白血病、ユーイング骨肉腫、(ホルモン依存性)乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、髄芽腫、膠芽腫および星状細胞腫、悪性黒色腫、組織球性リンパ腫、膵がん、前立腺がん(鎖骨下リンパ節の転移)、大細胞気管支がん、結腸直腸腺がんおよび骨肉腫からなる群より選択される疾患、好ましくは、急性T細胞白血病、赤白血病、ユーイング骨肉腫、悪性黒色腫、組織球性リンパ腫、膵がん、前立腺がん(鎖骨下リンパ節の転移)、大細胞気管支がん、結腸直腸腺がんおよび骨肉腫からなる群より選択される疾患、より好ましくは、ユーイング骨肉腫、悪性黒色腫、膵がん、前立腺がん(鎖骨下リンパ節の転移)、結腸直腸腺がんおよび骨肉腫からなる群より選択される疾患の治療的処置における使用のための、その遊離酸/遊離塩基またはその薬学的に許容される塩の形態の本発明1001〜1004および1006〜1008のいずれかの式IXおよびVIIIの化合物。
[本発明1010]
以下の式Vの化合物またはその酸付加塩を調製するための方法であって:
Figure 0006153606
式中、R 1 はアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し; R 2 はアルカンジイル、アリーレン、アルキルアリーレンまたはアリールアルカンジイルを表し; かつR 3 はH、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し; Y 1 およびY 2 は互いに独立して酸素または硫黄を表し、ニトロ基がベンゾイミダゾール環構造の4位、6位または7位に結合している;
R 3 がアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表す場合、以下の式IIの化合物と:
Figure 0006153606
式中、R 1 は上記定義の通りであり、かつニトロ基がアニリン部分の3位、4位および6位のうちいずれか1つに結合している;
以下の式III 1 の化合物とを反応させ:
Figure 0006153606
式中、R 2 、Y 1 およびY 2 は上記のように定義され、かつR 3 'はアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し、かつR 4 は-Y 2 -H、クロロ(-Cl)および-Y 2 -CY 1 -R 2 -CY 1 -Y 2 -R 3 'からなる群より選択される;
あるいは、R 3 がHを表す場合、式IIの化合物と以下の式III 2 の化合物または式III 3 の化合物とを反応させるが:
Figure 0006153606
式中、R 2 、Y 1 およびY 2 は上記のように定義され、かつR 4 'は互いに独立して-Y 2 -Hまたはクロロ(-Cl)を表し、好ましくは、両方のR 4 'が-Y 2 -Hを表すか、または一方のR 4 'が-Y 2 -Hでありかつ他方のR 4 'がクロロ(-Cl)であり、より好ましくは両方のR 4 'が-Y 2 -Hである;
但し、両方のR 4 'がクロロである式III 3 の化合物の場合、クロロ基をヒドロキシ基(-OH)に変換するために式IIのアミン化合物とアミドを形成しなかったクロロ基を加水分解する、方法。
[本発明1011]
以下の式IVの中間体化合物またはその酸付加塩の単離なしに行われる、本発明1010の方法:
Figure 0006153606
式中、R 1 はアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し; R 2 はアルカンジイル、アリーレン、アルキルアリーレンまたはアリールアルカンジイルを表し; かつR 3 はH、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し; Y 1 およびY 2 は互いに独立して酸素または硫黄を表す。
[本発明1012]
R 1 がC1〜C3アルキルであり、R 2 がC1〜C3アルカンジイルであり、R 3 がHまたはC1〜C3アルキルであり、かつY 1 およびY 2 が酸素を表し、好ましくは、R 1 がメチルであり、R 2 がプロパンジイルであり、R 3 がHまたはエチルであり、かつY 1 およびY 2 が酸素を表し、好ましくは、R 1 がメチルであり、R 2 がプロパンジイルであり、R 3 がエチルであり、かつY 1 およびY 2 が酸素を表し、かつ/あるいは、式III 1 、III 2 およびIII 3 の化合物において、Y 1 およびY 2 が酸素を表し、かつ/あるいは、式III 1 の化合物において、R 4 が-Y 2 -CY 1 -R 2 -CY 1 -Y 2 -R 3 'である、本発明1010または1011の方法。
[本発明1013]
本発明1001〜1009のいずれかの式IX、VIIIまたはVIIの化合物を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法:
a) 本発明1010〜1012のいずれかの方法に従って式Vの化合物を調製する工程、および
b) 式Vの化合物を式IX、VIIIまたはVIIの化合物のいずれか1つにさらに変換する工程。
[本発明1014]
薬学的有効剤としてのその遊離酸/遊離塩基またはその薬学的に許容される塩の形態の本発明1001〜1004および1006〜1009のいずれかの式IXおよび/またはVIIIの化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1015]
経口投与および/または非経口投与用の本発明1014の薬学的組成物。
発明の詳細な説明
本発明をここで、さらなる好ましいおよびさらなる有利な態様および例を参照することでさらに詳細に説明するが、これらは例示目的でのみ提示されるものであり、本発明の範囲を限定するものとは理解されないものとする。
本発明の一局面によれば、ベンダムスチン類似体から誘導される非常に望ましい化合物が、式IXの化合物またはその塩の形態で提供される:
Figure 0006153606
式中、R1はアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり; R2はアルカンジイル、アリーレン、アルキルアリーレンまたはアリールアルカンジイルを表し; Y1およびY2は互いに独立して酸素または硫黄を表し、ビス(2-クロロエチル)アミノ基がベンゾイミダゾール環構造の4位、6位または7位に結合している。
驚くべきことに、本発明は、式IXの化合物のイソ-ベンダムスチン誘導体中のN-損失部分の新規4位、6位または7位が、N-損失部分がベンゾイミダゾール環構造の5位にある従来のベンダムスチンに比べて、電子効果および立体効果の両方の有益な改変をもたらすことを発見した。理論に拘束されることを望むものではないが、これらの改変された電子効果および／または立体効果によって、従来のベンダムスチン(HCl)に比べて良好な、さらには改善された、式IXの化合物の抗増殖効力がもたらされると考えられる。さらに、抗増殖効力およびさらなる有用な性質を、置換基R1、R2、Y1およびY2の好適な選択によってさらに微調整し、最終的には改善することができる。
本発明の別の局面によれば、式VIIもしくはVIIIの化合物、または(薬学的に許容される)その酸付加塩が提供される:
Figure 0006153606
式中、R1およびR3は互いに独立してアルキル、アリールまたはアルキルアリールより選択され; R2はアルカンジイル、アリーレン、アルキルアリーレンまたはアリールアルカンジイルを表し; Y1およびY2は互いに独立して酸素または硫黄を表し、ビス(2-クロロエチル)アミノ基またはビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ基がベンゾイミダゾール環構造の4位、6位または7位に結合しており; R3はアミン部分-NR5R6で置換されていてもよく、R5およびR6は互いに独立して置換もしくは非置換アルキルを表し、あるいは、R5およびR6は一緒になって、R5とR6との間に位置する窒素と共に4員〜8員環構造を形成するC3〜C7アルキル鎖を表し、該環構造中の1個もしくは複数個の炭素原子は、窒素(N)、酸素(O)または硫黄(S)からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい。
式VIIIの化合物に関しては、理論に拘束されることを望むものではないが、これらの化合物が従来のベンダムスチンに比べて良好な、さらには改善された抗増殖効力を示すと考えられる。特に、式VIIIのエステル化合物によって、ベンダムスチン(HCl)に比べて改善された水性媒体中での溶解性と増大した細胞膜通過との組み合わせによる、遊離酸の形態のベンダムスチンに比べて改善された細胞取り込みがもたらされると考えられる。したがって、式VIIIの化合物は、より良好に(経口、非経口)投与される有用な薬学的有効成分を表す。
式VIIの化合物は、イソ-ベンダムスチン誘導体などの薬学的有効成分を調製するための有用な中間体化合物を表す。
好ましい態様によれば、式IX、VIIIおよびVIIの化合物のうちいずれか1つを、それぞれ単独または組み合わせでの構造的修飾(A)〜(C)で有利に構造的に修飾することができる:
(A) R1がC1〜C6アルキルであり、R2がC1〜C6アルカンジイルであり、Y1およびY2が酸素を表し; 好ましくはR1がC1〜C4アルキルであり、R2がC1〜C4アルカンジイルであり、Y1およびY2が酸素を表す;
(B) R1がC1〜C3アルキルであり、R2がC1〜C3アルカンジイルであり、Y1およびY2が酸素を表す;
(C) R1がメチルであり、R2がプロパンジイルであり、Y1およびY2が酸素を表す。
これにより、特に好適な選択が置換基R1、R2、Y1およびY2について決定される。
別の好ましい態様によれば、式VIIIおよびVIIの化合物において、R3はC1〜C3アルキル、好ましくはエチルである。こうして、R3の特に好適な選択が決定される。
さらなる好ましい態様によれば、式VIIIおよびVIIの化合物において、R3はアミン部分-NR5R6で置換されている。好ましくは、前記アミン部分は、R5とR6との間に位置する窒素と共にR5およびR6が形成する環構造の形態であり、以下の構造的特性(i)〜(v)のうち少なくとも1つをそれぞれ単独または組み合わせで有する:
(i) 1個の炭素原子が1個の窒素原子または1個の酸素原子、好ましくは1個の酸素原子で置き換えられている;
(ii) さらなる窒素原子が置換されているか(-NR7-)または非置換であり(-NH-)、好ましくはアルキル、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキルからなる群より選択されるR7、より好ましくはアルキルで置換されている;
(iii) 環構造が5員環または6員環、好ましくは6員環の形態である;
(iv) 環構造がピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリノ、好ましくはピペラジンまたはモルホリノからなる群より選択される;
(v) 環構造の原子が非置換でもよく、あるいは、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルスルフィド、非置換アミノ(-NH2)、アルキルがC1〜C4アルキルであるジアルキルアミノからなる群より選択される置換基、好ましくはC1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよく、より好ましくは、環構造は非置換である。
理論に拘束されることを望むものではないが、構造的修飾(i)〜(v)が水溶液中での溶解性および細胞毒性に関する有効性に関して特に有利な修飾をもたらすと考えられる。
本発明の特定の態様によれば、その遊離酸/遊離塩基またはその薬学的に許容される塩の形態の式VIIIおよびIXの化合物は、急性T細胞白血病(ジャーカット、TI B-152)、赤白血病(HEL 92.1.7、TIB-180)、ユーイング骨肉腫(SK-ES1、HTB-86)、(ホルモン依存性)乳がん(MCF-7、HTB-22)、子宮頸がん(多剤耐性KB-V1)、結腸直腸がん、髄芽腫(Daoy、HTB-186)、膠芽腫(U-118MG、HTB-15; LN-18、CRL-2610)および星状細胞腫(SW1783、HTB-13)、悪性黒色腫(SK-MeI3、HTB-69)、組織球性リンパ腫(U-937; CRL-1593.2)、膵がん(Capan-1、HTB-80)、前立腺がん(鎖骨下リンパ節の転移)(LnCapクローンFGC、CRL-1740)、大細胞気管支がん(NCI-H460、HTB-177)、結腸直腸腺がん(HT-29、HTB-38)、骨肉腫(MG-63、CRL-1427)からなる群より選択される疾患の治療的処置用の医薬として使用することができ、括弧内の頭字語は、各がん実体を代表する細胞系および対応するATCC番号を意味する。
一例として、式VII''の化合物から出発する式IX'''の6-イソ-ベンダムスチン異性体の合成を下記スキーム1に示す。
Figure 0006153606
スキーム1から理解できるように、式VII''の化合物を、塩素化剤として例えばオキシ塩化リンを使用する塩素化によって式VIII''の化合物に変換することができ、引き続く工程において、式VIII''の化合物を、例えばHCl水溶液によるエステル開裂に供することで、式IX'''の化合物の6-イソ-ベンダムスチン塩酸塩水和物を得る。
下記スキーム2に示すように、式VII''の前駆体化合物を、例えば容易に入手可能な出発原料4-ニトロベンゼン-1,2-ジアミン(式I''の化合物)から出発する合成経路によって効率的に調製することができる。
Figure 0006153606
本発明の別の局面によれば、式Vの化合物またはその酸付加塩を調製するための方法であって:
Figure 0006153606
式中、R1はアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し; R2はアルカンジイル、アリーレン、アルキルアリーレンまたはアリールアルカンジイルを表し; R3はH、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し; Y1およびY2は互いに独立して酸素または硫黄を表し、ニトロ基がベンゾイミダゾール環構造の4位、6位または7位に結合している;
R3がアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表す場合、式IIの化合物と:
Figure 0006153606
式中、R1は上記定義の通りであり、ニトロ基がアニリン部分の3位、4位および6位のうちいずれか1つに結合している;
式III1の化合物とを反応させ:
Figure 0006153606
式中、R2、Y1およびY2は上記定義の通りであり、R3'はアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し、R4は-Y2-H、クロロ(-Cl)および-Y2-CY1-R2-CY1-Y2-R3'からなる群より選択される;
あるいは、R3がHを表す場合、式IIの化合物と式III2の化合物または式III3の化合物とを反応させるが:
Figure 0006153606
式中、R2、Y1およびY2は上記定義の通りであり、R4'は互いに独立して-Y2-Hまたはクロロ(-Cl)を表し、好ましくは、両方のR4'が-Y2-Hを表すか、または一方のR4'が-Y2-H、他方のR4'がクロロ(-Cl)であり、より好ましくは両方のR4'が-Y2-Hである;
但し、両方のR4'がクロロである式III3の化合物の場合、クロロ基をヒドロキシ基(-OH)に変換するために式IIのアミン化合物とアミドを形成しなかったクロロ基を加水分解する、方法が提供される。
驚くべきことに、本発明者らは、式IIの化合物は、式IIの化合物と式III1、III2またはIII3の化合物とを反応させる際に式Vの化合物のイミダゾール構造を容易に形成することを発見した。特に、式IIの化合物の3位、4位および6位のニトロ基は、従来のベンダムスチンのベンゾイミダゾール部分を合成するための出発原料として通常は適用される、下記構造式(式中、ベンゼン環内の位置はそれぞれの番号によって示される)を有するN2-メチル-4-ニトロ-1,2-ジアミンなどに比べて著しく改善された、式IIの化合物のアミノ基の反応性をもたらす。
Figure 0006153606
しかし、例えば先行技術文献DD 34727およびJ. Chen et al., Org. Process Res. Dev. 2011, 15, p. 1063-1072から理解できるように、N2-メチル-4-ニトロ-1,2-ジアミンとグルタル酸無水物とを反応させる際に、N2-メチル-4-ニトロ-1,2-ジアミンの相対的に低い反応性が理由で、ベンゾイミダゾール環構造は形成されず、むしろ、下記構造式を有するアミド化合物が単離される。
Figure 0006153606
上述の先行技術の方法とは対照的に、本方法によって、中間体アミド化合物の単離を省略することが可能になり、むしろ、アニリン部分の3位、4位および6位のニトロ基が付与する電子効果および/または立体効果による式IIの化合物の改善された反応性のおかげで、式Vのイミダゾール化合物を直接得ることができる。この知見は、式Vの化合物から調製される式IXの化合物の薬理活性および場合によってはさらなる性質に関しても、従来のベンダムスチンに比べて電子効果および立体効果が著しくなるであろうことを示唆している。
本発明のさらに別の局面によれば、項目(1)〜(11)のいずれか一項記載の式IX、VIIIまたはVIIの化合物を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法が提供される:
a) 項目(13)〜(20)のいずれか一項記載の方法に従って式Vの化合物を調製する工程、および
b) 式Vの化合物を式IX、VIIIまたはVIIの化合物のうちいずれか1つにさらに変換する工程。
本発明のこの局面に関しては、N損失基(ビス(2-クロロエチル)アミノ)に変換可能な置換基が合成経路の初期段階で式Vの化合物のベンゾイミダゾール環構造の4位、6位または7位に導入されるおかげで、式Vの化合物を式IXの化合物のベンダムスチン異性体に変換するための引き続く反応工程を、従来のベンダムスチンの調製に関して先行技術において公知の反応工程に類似して行うことができる。すなわち、引き続く前記反応工程は、反応条件および/または反応経路の面倒な修正を必要としない。
本発明の別の局面によれば、薬学的有効剤としてのその遊離酸/遊離塩基またはその薬学的に許容される塩の形態の式IXの化合物および/または式VIIIの化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物が提供される。
好ましくは、好適な薬学的に許容される賦形剤は、結合剤、崩壊剤、バルクポリマー、滑剤、潤滑剤および保存料からなる群より選択されるが、それに限定されるわけではない。
本明細書において使用される「結合剤」という用語は、薬学的有効剤の粒子間の接着を改善する結合剤を意味する。
本明細書において使用される「崩壊剤」という用語は、水と接触する際に薬学的組成物を急速に崩壊させてより小さな断片にする剤であって、薬学的組成物の溶解、特にその中に含まれる薬学的有効剤の溶解を改善する剤を意味する。
本明細書において使用される「バルクポリマー」という用語は、薬学的組成物に適量で通常は加えられるポリマー充填剤を意味する。
本明細書において使用される「滑剤および潤滑剤」という用語は、調合助剤および加工助剤として作用する成分を意味する。
本明細書において使用される「保存料」という用語は、薬学的組成物の分解、例えば微生物分解または細菌分解を防止する、物質および物質混合物を意味する。
以下の実施例によって本発明をさらに示す。実施例は例示目的のみで示されるものであり、本発明を限定するようには決して意図されていない。実施例および修正例または他のその等価物は、本開示全体を考慮すれば当業者には明らかになろう。
実施例1
N2-メチル-4-ニトロベンゼン-1,2-ジアミン(II')
下記構造式を有するN2-メチル-4-ニトロベンゼン-1,2-ジアミンを以下のように調製した。
Figure 0006153606
500mL丸底フラスコに4-ニトロベンゼン-1,2-ジアミン(40.0g、260mmol)、ヨウ化メチル(13mL、210mmol)およびDMF(300mL)を添加した。飽和炭酸ナトリウム溶液(60mL)を攪拌下で加え、混合物を18時間攪拌した。濾過後、溶液を減圧濃縮乾固させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン = 7:3)で精製してN2-メチル-4-ニトロベンゼン-1,2-ジアミンを赤色油状物の形態で得た。収量: 27.9g(63%)。
Figure 0006153606
実施例2
エチル 4-(1-メチル-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ブタン酸(V')
下記構造式を有するエチル 4-(1-メチル-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ブタン酸を以下のように調製した。
Figure 0006153606
N2-メチル-4-ニトロベンゼン-1,2-ジアミン(9.65g、57.7mmol)と酢酸エチル(170ml)とを混合し、グルタル酸無水物(7.47g、65.4mmol)を加えた。混合物を還流温度に5.5時間加熱したところ、1時間後に橙色反応液から黄橙色析出物が観察された。次に懸濁液を氷上で45分間冷却した後、減圧濾過した。収集した析出物を氷冷EtOAc(3x5ml)および氷冷EtOH(2x5ml)で洗浄してエチル 4-(1-メチル-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ブタン酸6.16g(41%)を黄色固体の形態で得た。
Figure 0006153606
実施例3
4-(1-メチル-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ブタン酸エチル 硫酸エチル(V'')
下記構造式を有する4-(1-メチル-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ブタン酸エチル 硫酸エチルを以下のように調製した。
Figure 0006153606
5-{[2-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル]アミノ}-5-オキソペンタン酸(6.06g、23.09mmol)をエタノール(40ml)に懸濁させ、還流温度に加熱した。50分後、H2SO4(1.82ml、34.07mmol)を15分かけて加えた。得られた溶液を0℃に徐冷した。10℃で濃厚懸濁液が得られ、これを40〜43℃に再昇温させ、0℃に再冷却してより良好な攪拌可能混合物を得た。氷上で30分攪拌後、懸濁液を減圧濾過し、氷冷エタノール(3x5ml)で洗浄して4-(1-メチル-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ブタン酸エチル 硫酸エチル6.65(69%)を帯黄白色固体の形態で得た。
実施例4
4-(1-メチル-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ブタン酸エチル(V''')
下記構造式を有する4-(1-メチル-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ブタン酸エチルを以下のように調製した。
Figure 0006153606
4-(1-メチル-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ブタン酸エチル 硫酸エチル(6.60g、15.8mmol)を水(330ml)に懸濁させた。NaOH(50%、2.04g)を水(10ml)で希釈し、10分かけて加えた。懸濁液を室温で1時間攪拌し、減圧濾過し、水(2x10ml)で洗浄した。60℃で1時間乾燥後、4-(1-メチル-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ブタン酸エチルの遊離塩基4.23g(92%)を帯黄白色粉末の形態で得た。
Figure 0006153606
実施例5
4-(6-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ブタン酸エチル(VI'')
下記構造式を有する4-(6-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ブタン酸エチルを以下のように調製した。
Figure 0006153606
水素化反応器に4-(1-メチル-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ブタン酸エチル(4.2g、14.4mmol)およびエタノール(300ml)を添加した。溶解完了および容器の不活性化後、Pd担持活性炭触媒(5%、湿式、340mg)を加え、水素化(4.5bar、60℃)を4時間行った(さらなるH2消費なし)。触媒を濾去し、溶媒の蒸発後、粗4-(6-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ブタン酸エチル4.0gを得て、引き続きエタノール(20ml)から再結晶した。減圧乾燥(40℃)後に再結晶工程の母液から2.73g(72.5%)およびさらなる0.87g(23%)を得た。
Figure 0006153606
実施例6
4-{6-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}ブタン酸エチル(VII'')
下記構造式を有する4-{6-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}ブタン酸エチルを以下のように調製した。
Figure 0006153606
4-(6-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ブタン酸エチル(1.0g、3.83mmol)を酢酸(3.0ml)および水(8.5ml)に溶解させた。エチレンオキシドガスを溶液中に4時間の間隔で加え、室温でさらに15時間攪拌した。オキシランの2回目の供給を行い、攪拌をさらに6時間続けた。反応に続いてTLC(DCM中10%メタノール)を行った。反応後、K2CO3(6g)の水(20ml)溶液に反応液を0〜5℃で滴下した。緻密な非晶質の固体を伴う懸濁液を濾過し、得られた濾過ケークを水(2x10ml)で洗浄し、一定の気流下にて40℃で終夜乾燥させた(1.21g、90%)。
HPLC純度: 95.9相対面積%
Figure 0006153606
実施例7
6-イソ-ベンダムスチンエチルエステル(IUPAC命名法による呼称: 4-{6-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}ブタン酸エチル)(VIII'')
下記構造式を有する6-イソ-ベンダムスチンエチルエステルを以下のように調製した。
Figure 0006153606
磁気攪拌子と油圧弁付き還流冷却器とを備えた丸底フラスコに、オキシ塩化リン(2.0mL、21.9mmol)を添加し、内温65℃に加熱した。4-{6-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}ブタン酸エチル(1.0g、2.9mmol)を13分以内に数回に分けて加えた。添加が完了した後、混合物を還流温度に加熱し、攪拌をさらに10分間続けた。混合物を室温に到達させ、1,2-ジメトキシエタン(2.3mL)を攪拌下で加えた。
第2の丸底フラスコに炭酸水素カリウム(10.7g、107mmol)および飲用水(13mL)を添加した。生成物溶液を炭酸水素塩に攪拌下で20分以内にゆっくりと加え、内温を約18〜28℃に維持した。懸濁液を飲用水(10mL)で希釈し、6-イソ-ベンダムスチンエチルエステルを濾過によって固体として単離し、飲用水(4x2.5mL)で洗浄し、さらに精製せずに次の合成工程に使用した。
収量(湿潤): 1.73g
Figure 0006153606
HPLC純度: 94.1相対面積%
LC-MS (ESI+): m/z = 386.0 (M + H+; 相対強度100%)
実施例8
水約3.8重量%を含有する6-イソ-ベンダムスチン塩酸塩(IUPAC命名法による呼称: 4-{6-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}ブタン酸塩酸塩)(IX''')
水約3.8重量%を含有する下記構造式を有する6-イソ-ベンダムスチン塩酸塩を以下のように調製した。
Figure 0006153606
丸底フラスコに粗6-イソ-ベンダムスチンエチルエステル(1.5g、湿潤生成物)および塩酸(37%、5.0mL)を添加した。溶液を浴温60℃でロータリーエバポレーターによって4時間減圧濃縮した。粘稠濃縮物を約38℃に冷却し、逆浸透水(10mL)を加えた。混合物を激しく攪拌して乳濁液を得て、これを容器のガラス壁をこすることで凝固させた。攪拌を周囲温度でさらに15分間続け、析出物を濾過により単離し、逆浸透水(3x0.4mL)で洗浄し、一定の気流下で終夜乾燥させた後、水約3.8重量%を含有する6-イソ-ベンダムスチン塩酸塩を無色固体の形態で得た。
収量: 0.54g(46%)
Figure 0006153606
;おそらくは溶媒交換が理由で酸性プロトンの強度が減少した。
Figure 0006153606
IR (KBr): スペクトル参照; 波数 = 1719 (COOH)
カールフィッシャー滴定による含水量: 3.8%(1分子当たり水1分子を含有する6-イソ-ベンダムスチン塩酸塩の含水量計算値: 4.4%)
滴定による塩化物含有量: 8.5%(一塩酸塩の塩化物含有量計算値: 8.6%)
HPLC純度: 98.6相対面積%
NMR純度: 99%超(6-イソ-ベンダムスチンHCl H2Oについて計算)
LC-MS (ESI+): TICおよびスペクトル参照; m/z = 358.1 (M - Cl- - H2O; 相対強度100%)
融点(未補正): 174〜176.5℃(融点顕微鏡によって手動で実施; 中間体の融解/再結晶は視認できなかった)
DSC(加熱速度: 10 K/分): 第1の融解ピーク112.4℃(開始: 106.1℃); 最小再結晶温度119.8℃(開始: 117.1℃); 第2の融解ピーク187.7℃(開始: 185.2℃)
10個の最も強力な信号の粉末X線回折(XRD)データ(2θ値およびD値は小数点第二位で四捨五入し、I/I0値は小数点第一位で四捨五入する):
Figure 0006153606

Claims (24)

  1. 以下の式IXの化合物またはその塩:
    Figure 0006153606
    式中、R1はアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり; R2はアルカンジイル、アリーレン、アルキルアリーレンまたはアリールアルカンジイルを表し; Y1およびY2はそれぞれ酸素を表し、ビス(2-クロロエチル)アミノ基がベンゾイミダゾール環構造の6位に結合している。
  2. 塩の形態である、請求項1記載の式IXの化合物。
  3. 塩が水和物である、請求項2記載の式IXの化合物。
  4. 塩が化合物1モルに対して水0.6〜1.4モルを含む、請求項2記載の式IXの化合物。
  5. 塩が化合物1モルに対して水0.8〜1.2モルを含む、請求項4記載の式IXの化合物。
  6. 塩基付加塩の形態であり、塩基が水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化亜鉛、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン(2-アミノエタノール)、ジエタノールアミン(2,2'-イミノビス(エタノール))、トリエタノールアミン(2,2',2''-ニトリロトリス(エタノール))、エチレンジアミン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリジン、モルホリン、1H-イミダゾール、N-メチル-グルカミン、L-リジン、コリン、L-アルギニン、ベネタミン(benethamine)、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、トロメタミン、2-(ジメチルアミノ)エタノール(デアノール)、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、ベンザチン、ヒドラバミンおよびベタインからなる群より選択される、請求項1記載の式IXの化合物。
  7. 以下の式VIIIの化合物またはその塩:
    Figure 0006153606
    式中、R1およびR3は互いに独立してアルキル、アリールまたはアルキルアリールより選択され; R2はアルカンジイル、アリーレン、アルキルアリーレンまたはアリールアルカンジイルを表し; Y1およびY2はそれぞれ酸素を表し、ビス(2-クロロエチル)アミノ基がベンゾイミダゾール環構造の6位に結合しており; R3はアミン部分-NR5R6で置換されていてもよく、R5およびR6は互いに独立して置換もしくは非置換アルキルを表し、あるいは、R5およびR6は一緒になって、R5とR6との間に位置する窒素と共に4員〜8員環構造を形成するC3〜C7アルキル鎖を表し、該環構造中の1個もしくは複数個の炭素原子は、窒素(N)、酸素(O)または硫黄(S)からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい。
  8. 以下の式VIIの化合物またはその酸付加塩:
    Figure 0006153606
    式中、R1およびR3は互いに独立してアルキル、アリールまたはアルキルアリールより選択され; R2はアルカンジイル、アリーレン、アルキルアリーレンまたはアリールアルカンジイルを表し; Y1およびY2はそれぞれ酸素を表し、ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ基がベンゾイミダゾール環構造の6位に結合しており; R3はアミン部分-NR5R6で置換されていてもよく、R5およびR6は互いに独立して置換もしくは非置換アルキルを表し、あるいは、R5およびR6は一緒になって、R5とR6との間に位置する窒素と共に4員〜8員環構造を形成するC3〜C7アルキル鎖を表し、該環構造中の1個もしくは複数個の炭素原子は、窒素(N)、酸素(O)または硫黄(S)からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい。
  9. 構造的特徴(A)〜(D)のうち少なくとも1つを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物:
    (A) R1がC1〜C6アルキルであり、かつ、R2がC1〜C6アルカンジイルである;
    (B) R1がC1〜C3アルキルであり、かつ、R2がC1〜C3アルカンジイルである;
    (C) R1がメチルであり、R2がプロパンジイルである; ならびに
    (D) 式VIIIおよびVIIの化合物において、R3がC1〜C3アルキルである。
  10. 構造的特徴(A)および(D)のうち少なくとも1つを特徴とする、請求項9記載の化合物:
    (A) R 1 がC 1 〜C 4 アルキルであり、かつ、R 2 がC 1 〜C 4 アルカンジイルである;ならびに
    (D) 式VIIIおよびVIIの化合物において、R 3 がエチルである。
  11. R3が、R5とR6との間に位置する窒素と共にR5およびR6が形成する環構造の形態のアミン部分-NR5R6で置換され、該環構造が構造的特性(i)〜(v)のうち少なくとも1つを特徴とする、請求項7〜10のいずれか一項記載の式VIIIまたはVIIの化合物:
    (i) 1個の炭素原子が1個の窒素原子または1個の酸素原子で置き換えられている;
    (ii) さらなる窒素原子が置換されているか(-NR7-)または非置換である(-NH-);
    (iii) 環構造が5員環または6員環の形態である;
    (iv) 環構造がピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリノからなる群より選択される;
    (v) 環構造の原子が非置換でもよく、あるいは、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルスルフィド、非置換アミノ(-NH2)、および、アルキルがC1〜C4アルキルであるジアルキルアミノからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい。
  12. 構造的特性(i)〜(v)のうち少なくとも1つを特徴とする、請求項11記載の式VIIIまたはVIIの化合物:
    (i) 1個の炭素原子が1個の酸素原子で置き換えられている;
    (ii) さらなる窒素原子がアルキル、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキルからなる群より選択されるR 7 で置換されている;
    (iii) 環構造が6員環の形態である;
    (iv) 環構造がピペラジンまたはモルホリノより選択される;および
    (v) 環構造の原子が非置換でもよく、あるいはC 1 〜C 4 アルキルまたはC 1 〜C 4 アルコキシより選択される置換基で置換されていてもよい。
  13. 構造的特性(ii)、(iv)および(v)のうち少なくとも1つを特徴とする、請求項12記載の式VIIIまたはVIIの化合物:
    (ii) さらなる窒素原子がアルキルより選択されるR 7 で置換されている;
    (iv) 環構造がモルホリノである;および
    (v) 環構造の原子が非置換である。
  14. 酸付加塩の形態であり、酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、グルタミン酸、(+)-L-酒石酸、クエン酸、(-)-L-リンゴ酸、DL-乳酸、L-アスコルビン酸、コハク酸、アジピン酸、酢酸、ステアリン酸、炭酸、チオシアン酸、グリセロール-リン酸、L-アスパラギン酸、マレイン酸、フマル酸、ガラクタル酸、D-グルクロン酸、グリコール酸、D-グルコヘプトン酸、馬尿酸、D-グルコン酸、グルタル酸、セバシン酸、カプリン酸(デカン酸)、ラウリン酸、パルミチン酸、アルギン酸、安息香酸、ニコチン酸、プロピオン酸、カプリル酸(オクタン酸)、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、シクラミン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ドデシル硫酸(dodecylsulfuric acid)、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パモ酸(pannoic acid)(エンボン酸)、2-オキソグルタル酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、マロン酸、ゲンチジン酸、ラクトビオン酸、(-)-L-ピログルタミン酸、オレイン酸、(+)-ショウノウ酸、イソ酪酸およびオロト酸からなる群より選択される、請求項1〜13のいずれか一項記載の式IX、VIIIまたはVIIの化合物。
  15. 急性T細胞白血病、赤白血病、ユーイング骨肉腫、(ホルモン依存性)乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、髄芽腫、膠芽腫および星状細胞腫、悪性黒色腫、組織球性リンパ腫、膵がん、前立腺がん(鎖骨下リンパ節の転移)、大細胞気管支がん、結腸直腸腺がんおよび骨肉腫からなる群より選択される疾患の治療的処置における使用のための、その遊離酸/遊離塩基またはその薬学的に許容される塩の形態の請求項1〜14のいずれか一項記載の式IXまたはVIIIの化合物。
  16. 疾患が、ユーイング骨肉腫、悪性黒色腫、膵がん、前立腺がん(鎖骨下リンパ節の転移)、結腸直腸腺がんおよび骨肉腫からなる群より選択される、請求項15記載の式IXまたはVIIIの化合物。
  17. 以下の式Vの化合物またはその酸付加塩を調製するための方法であって:
    Figure 0006153606
    式中、R1はアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し; R2はアルカンジイル、アリーレン、アルキルアリーレンまたはアリールアルカンジイルであり; かつR3はH、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し; Y1およびY2はそれぞれ酸素を表し、ニトロ基がベンゾイミダゾール環構造の6位に結合している;
    R3がアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表す場合、以下の式IIの化合物と:
    Figure 0006153606
    式中、R1は上記のように定義され、かつニトロ基がアニリン部分の3位、4位および6位のうちいずれか1つに結合している;
    以下の式III1の化合物とを反応させ:
    Figure 0006153606
    式中、R2、Y1およびY2は上記のように定義され、かつR3'はアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し、かつR4は-Y2-H、クロロ(-Cl)および-Y2-CY1-R2-CY1-Y2-R3'からなる群より選択される;
    あるいは、R3がHを表す場合、式IIの化合物と以下の式III2の化合物または式III3の化合物とを反応させるが:
    Figure 0006153606
    式中、R2、Y1およびY2は上記のように定義され、かつR4'は互いに独立して-Y2-Hまたはクロロ(-Cl)を表す;
    但し、両方のR4'がクロロである式III3の化合物の場合、クロロ基をヒドロキシ基(-OH)に変換するために式IIのアミン化合物とアミドを形成しなかったクロロ基を加水分解する、方法。
  18. 両方のR 4 'が-Y 2 -Hを表すか、または一方のR 4 'が-Y 2 -Hでありかつ他方のR 4 'がクロロ(-Cl)である、請求項17記載の方法。
  19. 両方のR 4 'が-Y 2 -Hである、請求項18記載の方法。
  20. 以下の式IVの中間体化合物またはその酸付加塩の単離なしに行われる、請求項17〜19のいずれか一項記載の方法:
    Figure 0006153606
    式中、R1はアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し; R2はアルカンジイル、アリーレン、アルキルアリーレンまたはアリールアルカンジイルを表し; かつR3はH、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し; Y1およびY2はそれぞれ酸素を表す。
  21. R1がC1〜C3アルキルであり、R2がC1〜C3アルカンジイルであり、かつR3がHまたはC1〜C3アルキルである、請求項17〜20のいずれか一項記載の方法。
  22. R 1 がメチルであり、R 2 がプロパンジイルであり、かつR 3 がHまたはエチルであり、かつ/あるいは、式III 1 の化合物において、R 4 が-Y 2 -CY 1 -R 2 -CY 1 -Y 2 -R 3 'である、請求項21記載の方法。
  23. 請求項1〜16のいずれか一項記載の式IX、VIIIまたはVIIの化合物を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法:
    (a) 請求項17〜22のいずれか一項記載の方法に従って式Vの化合物を調製する工程、および
    (b) 式Vの化合物を式IX、VIIIまたはVIIの化合物のいずれか1つにさらに変換する工程。
  24. 薬学的有効剤としてのその遊離酸/遊離塩基またはその薬学的に許容される塩の形態の請求項1〜16のいずれか一項記載の式IXおよび/またはVIIIの化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、経口投与および/または非経口投与用の薬学的組成物。
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